JP3126733B2 - 皮膚・角膜疾患治療剤 - Google Patents

皮膚・角膜疾患治療剤

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JP3126733B2 JP03518024A JP51802491A JP3126733B2 JP 3126733 B2 JP3126733 B2 JP 3126733B2 JP 03518024 A JP03518024 A JP 03518024A JP 51802491 A JP51802491 A JP 51802491A JP 3126733 B2 JP3126733 B2 JP 3126733B2
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隆夫 名古屋
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Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は皮膚・角膜疾患治療剤、更に詳細にはCPB−
Ｉ又はリコンビナントCPB−Ｉを有効成分とし、創傷や
乾癬等の皮膚や角膜における疾患の治療に有用な皮膚・
角膜疾患治療剤に関する。
背景技術 従来、皮膚や角膜などの疾患、特に創傷に対する治癒
効果を有する数多くの物質が提供されている。例えば、
表皮成長因子（EGF）（Exp.Cell Res.,164−１−10,198
6）、酸性及び塩基性線維芽細胞成長因子（acid及びbas
ic FGF）（J.Surg.Res.,45,145−153,1988）、形質転換
因子（TGF−α及びTGF−β）（特開平２−167231号公
報、Science,233,532−534,1986）及びインシュリン様
成長因子（IGF−Ｉ及びII）等の成長因子（BIO/Techonl
ogy,135−140,1985）、フィブロネクチン、ラミニン、
ビトロネクチン（Ann.Rev.Biochem.,52,961,1983）等の
接着因子、レチノイド及び類縁化合物（Am.J.Ophthalmo
l.,95,353−358,1983:Ann.Ophthal.,19,175−180,198
7）等の化学物質が知られている。皮膚の創傷治癒過程
においては、肉芽の新生、脈管形成及び表皮の新生を伴
うが、それぞれ、線維芽細胞、血管内皮細胞、表皮細胞
（ケラチノサイト）の増殖及び伸展が必要であり、上述
の因子や化学物質の有効性が知られている。
角膜の上皮、実質及び内皮の治癒過程では、それぞれ
上皮細胞の伸展・増殖、実質細胞の老廃物の貧食・細胞
外マトリックスの産生、内皮細胞の伸展を伴う。
近年、白内障治療手段、角膜移植及びコンタクトレン
ズ装着による内皮細胞の障害が認められるようになり、
内皮細胞の重要性が指摘されている。ヒトの内皮細胞は
増殖しないか、又は増殖しにくいと言われており、治癒
過程では、細胞の伸展・接着が重要である。現在のとこ
ろ、増殖能を有するウサギの培養内皮細胞を用いて、EG
FやFGFが増殖を促進することは報告されているが、有効
な治療薬は未だ見出されておらず、内皮細胞の伸展・接
着を促進するような薬剤が望まれるところである。
一方、皮膚疾患、特に、慢性皮膚疾患である乾癬の臨
床像としては、白血球の湿潤（J.Invest.Dermatol.,68,
43−50,1977）、表皮の肥厚（J.Invest.Dermatol.,50,2
54−258,1968）及び不完全角化（J.Invest.Dermatol.,7
0,294−297,1978）が、また、生化学的所見としては、
乾癬様所見を示す発癌物質であるフォルボールエステル
（TPA）を塗布したマウスの皮膚の研究により、プロテ
インキナーゼＣ（PKC）活性化（J.Invest.Dermatol.,9
3,379−386,1989）、アラキドン酸及びプロスタグラン
ジンの遊離の増大（Biochem.Biophys.Res.Commun.,92,7
49−756,1980）、オルニチンデヒドロゲナーゼ及びトラ
ンスグルタミナーゼ活性の誘導（Cancer Res.,39,4183
−4188,1979;Bicohem.Biophys.Res.Commun.,97,700−70
8,1980）、及びインターロイキン１の増大（J.Invest.D
ermatol.,88,499A,1987）が知られている。
斯かる乾癬の局所的治療はステロイド軟膏、PUVA療法
が、全身的治療には食餌療法、ビタミンD2、ビタミンB
12、エトレチノイド等が用いられている。また、最近で
は、ケラチノサイトの抗増殖作用を有するTGF−β（特
開平２−167231号公報）や抗炎症作用を有するサイクロ
スポリンＡ（JAMA,256,3110−3116,1986）が、乾癬治療
薬として研究されてきているが、これらの作用機序は未
だ明らかにはなっていない。
創傷や乾癬等の皮膚・角膜疾患の治療薬としては、前
述した因子や化学物質などが知られているが、その効果
は未だ満足のゆくものではなかった。
また、従来の治療剤の治療効果を増大させ、皮膚・角
膜疾患を早期治癒又は完治させるには、作用機序の異な
る治療剤を併用することが考えられるが、未だ満足すべ
きものは得られていなかった。
従って、本発明の目的は、従来の薬物とは異なる作用
機序を有し、かつ優れた治療効果を有する皮膚・角膜疾
患治療剤を提供することにある。
斯かる実状において、本発明者らは鋭意研究を行った
結果、抗血液凝固物質であるCPB−Ｉが優れた皮膚・角
膜疾患治療作用を有し、かつその作用機序は従来の薬物
とは異なることを見出し、本発明を完成した。
発明の開示 本発明は、CPB−Ｉ若しくはリコンビナントCPB−Ｉを
有効成分とする皮膚・角膜創傷治療剤又は乾癬治療剤に
係るものである。
図面の簡単な説明 図１（１）〜（３）は、それぞれ試験例１におけるHN
EK、HUVEC及びFlow2000の伸展に対する作用についての
試験結果を示す図面である。
図２（１）〜（３）は、それぞれ試験例２におけるFl
ow2000、HUVEC及びHNEKの接着に対する作用についての
試験結果を示す図面である。
図３は、試験例４におけるPKC活性に対する作用につ
いての試験結果を示す図面である。
図４は、試験例５におけるPKC活性に対する作用につ
いての試験結果を示す図面である。
発明を実施するための最良の形態 本発明皮膚・角膜疾患治療剤の有効成分であるCPB−
Ｉはヒト胎盤をはじめとする生体内の組織及び分泌液に
広く分布し（Chem.Pharma.Bull,38,1957−1960,199
0）、また細胞内では細胞質に存在する抗血液凝固作用
等の生理活性を有する物質である。
CPB−Ｉはヒトあるいは動物の臓器から抽出すること
ができ（特開昭62−174023号公報）、このようにして得
られたCPB−Ｉは以下の性質を有する。
分子量（SDS−ポリアクリルアミドゲル電気泳動
法、還元状態） 34,000±2,000 等電点（アンフォライトを用いる等電点カラム電気
泳動法） 4.7±0.1 安定性 （イ）50℃、30分加熱処理で失活 （ロ）pH4〜10で安定 （ハ）血漿中37℃、30分で安定 血液凝固系に対する作用 （イ）カルシウム再加凝固時間を延長 （ロ）プロトロンビン時間を延長 （ハ）活性化部分トロンボプラスチン時間を延長 アミノ酸分析 アミノ酸分析で、アスパラギン酸、スレオニン、セリ
ン、グルタミン酸、プロリン、グリシン、アラニン、シ
スチン、バリン、メチオニン、イソロイシン、ロイシ
ン、チロシン、フェニルアラニン、ヒスチジン、リジン
及びアルギニンの存在が認められる。
また、CPB−Ｉはヒト又は動物のCPB−Ｉをコードする
遺伝子断片を用いて、遺伝子組換え技術により大腸菌で
発現させることができる（特開昭64−20095号公報）。
このように遺伝子組換えにより得られたCPB−Ｉ（以
下、これを「リコンビナントCPB−Ｉ」という）は下記
のアミノ酸配列を有する。
また、リコンビナントCPB−Ｉは大腸菌以外にも酵母
を使用しても製造することができる（特開平３−219875
号公報）。
斯くして得られたCPB−Ｉ及びリコンビナントCPB−Ｉ
は皮膚・角膜疾患治療作用を有する。
例えば、CPB−Ｉ又はリコンビナントCPB−Ｉの創傷に
対する治療作用をヒト皮膚組織由来の培養細胞を用いて
検討したところ、これらはケラチノサイトの伸展を促進
し、またケラチノサイト及び血管内皮細胞に対してはフ
ィブロネクチンに匹敵又は同等の接着因子としての作用
を有する。また、ラット皮膚の欠損創に用いた場合は、
表皮及び肉芽の新生を促進する。
これらの結果よりCPB−Ｉ及びリコンビナントCPB−Ｉ
は創傷においては、表皮新生を促進し、ひいては、肉芽
の新生を促し、全体的な治癒促進を示すと考えられ、ま
た従来の創傷治癒物質とは、その作用機序も異なると考
えられる。
また、従来の創傷治癒物質は、皮膚の創傷だけでな
く、角膜の創傷にも使用されており、また、角膜は発生
学的に構築する細胞の種類も皮膚と類似している（上
皮、実質及び内皮細胞）ことからCPB−Ｉの作用が期待
できる。
そこで、ウサギの培養角膜内皮細胞を用いて、CPB−
Ｉの伸展・接着に対する作用を検討した。伸展において
は、EGFやフィブロネクチンに匹敵する効果が認めら
れ、またEGFとの併用効果も認められ、作用機序がEGFと
異なることも示唆された。また、接着に対する効果はフ
ィブロネクチンには及ばないものの、接着作用を有する
ことも認められた。以上のことから、CPB−Ｉを角膜移
植時、ドナー角膜片用の保存液に添加することにより角
膜内皮細胞の維持や、白内障手術時の眼内潅流液や前房
内注入剤に添加することにより、角膜内皮細胞の保護や
創傷治癒を、ひいては角膜の治癒を促進することが期待
できる。
一方、慢性皮膚疾患である乾癬は、未だその発生機序
が明らかになっていないためにモデル動物が存在しな
い。しかし、マウスの皮膚に発癌物質であるTPAを塗布
すれば、乾癬様所見を示し、生化学的側面からはPKCの
活性化、アラキドン酸及びプロスタグランジンの遊離の
増大、オルニチンデヒドロゲナーゼ及びトランスグルタ
ミナーゼ活性の誘導、及びインターロイキン１の増大が
生じることが知られている。また、ケラチノサイトの培
養は、低濃度のカルシウム（＜0.15mM）で行うが、カル
シウム濃度を1mM以上にすると、数日のうちに角化する
ことが知られている（Cell,19,245−254,1980）。この
時、細胞内カルシウム濃度が上昇し（Carcinogenesis,1
0,777−780,1989）、続いてデスモゾームが数時間で形
成されることも知られている（Cell.19,245−254,198
0）。TPAはPKCを活性化し（J.Invest.Dermatol.,92,175
−178,1989）、培養ケラチノサイトに対しては、一部の
細胞のみ角化させ、他の細胞には増殖促進作用を示すこ
と（Cancer Res.,42,2344−2349,1982）が知られてお
り、マウスの皮膚に対する作用と一致している。
そこで、CPB−Ｉ及びリコンビナントCPB−Ｉの乾癬に
対する治療作用は、生物学的側面から培養ヒトケラチノ
サイトを用いて検討した。すなわち、CPB−Ｉ又はリコ
ンビナントCPB−Ｉの細胞内PKC活性に対する作用及びTP
AによるPKC活性化に対する作用を検討したところ、これ
らは可溶性PKC活性を減少させ、また、TPAによるPKCの
活性化を抑制した。
CPB−Ｉ及びリコンビナントCPB−Ｉの乾癬治療におけ
る作用機序は明らかではないが、従来の乾癬治療剤であ
るサイクロスポリンＡはPKC活性には影響を与えない
（J.Invest.Dermatol.,93,379−386,1989）ことを考慮
すると、これらは従来とは異なる作用機序を有している
と推察される。
従って、CPB−Ｉ及びリコンビナントCPB−Ｉはそれぞ
れ単独でも皮膚・角膜疾患治療に用いることができる
が、他の皮膚・角膜疾患治療剤と併用して用いることに
より、更なる効果の増大が期待できる。
CPB−Ｉ及びリコンビナントCPB−Ｉは本発明の皮膚・
角膜疾患治療剤中100gに対して0.01〜100mg、特に１〜1
00mgの範囲で配合されることが好ましい。
本発明の皮膚・角膜疾患治療剤の剤形は、通常製剤に
用いられるものであれば特に限定されず、緩衝溶液、ゲ
ル、クリーム、軟膏、点眼液、眼軟膏等の形態とするこ
とができる。
ドナー角膜片用の保存液としては、例えば、現在使用
されているEP−II（科研製薬（株）製）にCPB−Ｉを添
加した形態で用いることができる。また、眼内潅流液や
前房内注入剤としては、例えば、現在それぞれ使用され
ているOpegard MA（千寿製薬社製）、BSS（アルコンラ
ボ社製）、BSS Plus（アルコンラボ社製）やヒアルロン
酸ナトリウム水溶液等にCPB−Ｉを添加した形態で用い
ることができる。
実施例 以下に試験例及び実施例を挙げて本発明を更に詳細に
説明する。
尚、本試験例及び実施例においてCPB−Ｉは特開昭62
−174023号の実施例１で得られたものを、またリコンビ
ナントCPB−Ｉは特開昭64−20095号の実施例４で得られ
たものを使用した。
試験例１ 伸展に対する作用 （１）正常ヒト表皮角化細胞（HNEK）、（２）正常ヒ
ト血管内皮細胞（HUVEC）、（３）ヒト胎児肺由来線維
芽細胞（Flow2000）及び（４）ウサギ角膜内皮細胞〔Ne
w Zealand White Rabbitの角膜から、Raymond G.M.らの
方法（Raymond G.M.et al.,Invest.Ophthalmol.Vis.Sc
i.,27:474−479（1986））に従って培養した〕を、それ
ぞれウシ下垂体エキス（BPE）を含む角化細胞増殖培地
（KGM）（Clonetics社製）、内皮細胞増殖培地（EGM）
（Clonetics社製）、10％ウシ胎児血清（FCS）を含むEa
gle's Minimum Essential Medium（E'MEM）及び10％FCS
と10ng/mlのマウスEGFを含むMedium 199中でコンフルエ
ントになるまで培養した。そして、中心線から半面の細
胞をrubberpolicemanで掻き取り、それぞれの培養液で
ウェルを洗浄後、CPB−Ｉを含む培養液に交換し、交換
日、２日後にそれぞれのウェルを顕微鏡下録画した。録
画面上にて、HNEK及びウサギ角膜内皮細胞では伸展した
細胞の切線からの距離、HUVEC及びFlow2000では切線か
らのある距離内に存在する伸展した細胞数を計測した。
ウサギ角膜内皮細胞についての結果を表１に、他の細胞
についての結果を図１に示す。
その結果、CPB−Ｉは角膜内皮細胞の伸展を促進させ
る効果を有し、EGFとの併用効果も認められた。また図
１よりCPB−ＩはHNEKの伸展を促進させることがわか
る。
試験例２ 接着に対する作用 CPB−Ｉ、フィブロネクチン（Fibronectin）又はウシ
血清アルブミン（BSA）でコーティングしたプレート
に、それぞれKGM、MCDB151、E'MEN及びMedium 199に懸
濁したHNEK、HUVEC、Flow2000及びウサギ角膜内皮細胞
をウェル当り1000個播種し、各時間にハンクス緩衝液で
ウェルに接着していない細胞を洗い去り、20％中性緩衝
ホルマリン液で固定後へマトキシリン・エオジン（H.
E.）染色し、顕微鏡下、接着している細胞数を計測し
た。ウサギ角膜内皮細胞についての結果を表２に、他の
細胞についての結果を図２に示す。
表２及び図２よりCPB−Ｉは明確な細胞接着作用を有
していることがわかる。
試験例３ ラット欠損創に対する作用 ８週齢のWister系雄性ラットをエーテル麻酔し、背部
を電気カミソリで剃毛した後、トレパン（夏目製作所）
にて直径9mmの皮膚を切除することにより、欠損創を作
製した。この欠損部位に欠損創製作日より４日間、朝夕
２回CPB−Ｉのリン酸緩衝液（PBS）（対照群ではPBS）
を50μｌ塗布した。欠損創作製４日後に背部皮膚を切り
取り10％中性緩衝ホルマリン液で固定した後、欠損中心
部を通る横断面パラフィン切片を作製し、ヘマトキシリ
ン・エオジン（H.E.）染色組織標本を作製した。H.E.染
色組織標本の顕微鏡下写真撮影を行い、23倍に拡大し再
生表皮の長さを測定した。新生肉芽の面積は、23倍に拡
大した写真を複写後、新生肉芽部分を切り取り、その重
量を測定して、算出した。肉芽中の新生血管数は顕微鏡
下、計測した。その結果を表３に示す。
表３よりCPB−Ｉは表皮を再生させ、肉芽を新生させ
ることがわかる。
試験例４ PKC活性に対する作用 HNEKを70〜80％コンフルエントになるまで培養後、CP
B−Ｉを含むKGM培地に交換し、図３に示した量のCPB−
Ｉを添加し、30分培養後細胞を採取し、ホモゲナイズ
後、可溶性画分と膜画分に分け、PKC assay system（Am
ersham社製）を用いて、PKC活性を測定した。３回試験
した平均値を図３に示す。図３よりCPB−ＩはPKC活性を
低下させることがわかる。
試験例５ PKC活性化に対する作用 HNEKを70〜80％コンフルエントになるまで培養後、CP
B−Ｉ（10μg/ml）を含むKGM培地で30分培養後、10ng/m
lのTPAを加え、図４に示した時間培養後細胞を採取し、
ホモゲナイズ後、可溶性画分と膜画分に分け、PKC assa
y system（Amersham社製）を用いて、PKC活性を測定し
た（図４）。
図４よりCPB−ＩはTPAによるPKC活性化を抑制するこ
とがわかる。
実施例１ 下記組成のクリーム配合剤を常法により製造した。
（組成） CPB−Ｉ １〜100mg 白色ワセリン 4.0g 軽質流動パラフィン 6.0g セタノール 3.0g ステアリルアルコール 3.0g ミリスチン酸イソプロピル 4.0g 乳化剤 3.5g 精製水 全量 100.0g また、CPB−ＩのかわりにリコンビナントCPB−Ｉを使
用して、同様なクリーム配合剤を製造した。
実施例２ 下記組成のゲル配合剤を常法により製造した。
（組成） CPB−Ｉ １〜100mg カルボキシビニルポリマー 0.5g メチルセルロース 0.2g グリセリン 5.0g 水酸化ナトリウム 適量 精製水 全量 100.0g また、CPB−ＩのかわりにリコンビナントCPB−Ｉを使
用して、同様なゲル配合剤を製造した。
実施例３ 下記組成の眼軟膏を常法により製造した。
（組成） CPB−Ｉ １〜100mg 精製ラノリン 10.0g 白色ワセリン 全量 100.0g また、CPB−ＩのかわりにリコンビナントCPB−Ｉを使
用して、同様な眼軟膏を製造した。
実施例４ 下記組成の点眼剤を常法により製造した。
（組成） CPB−Ｉ １〜100mg 10％塩化ベンザルコニウム液 0.05ml 等張リン酸緩衝液（pH7.4） 全量 100.0g また、CPB−ＩのかわりにリコンビナントCPB−Ｉを使
用して、同様な点眼剤を製造した。
産業上の利用可能性 本発明皮膚・角膜疾患治療剤の有効成分であるCPB−
Ｉ及びリコンビナントCPB−Ｉは、優れた肉芽の新生促
進作用及び角膜内皮細胞、表皮細胞等の伸展作用を有
し、PKC活性を低下させる作用を有する。また、従来の
皮膚・角膜疾患治療剤とは異なる作用機序を有するた
め、併用が可能であり、治療効果の向上が期待できる。
従って、本発明の皮膚・角膜疾患治療剤は、あらゆる
皮膚や角膜の疾患、特に創傷及び乾癬の治療に対して極
めて有用なものである。
フロントページの続き (56)参考文献 特開 平２−5869（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 38/00 - 38/42 A61P 17/00 - 17/16 A61P 27/00 - 27/14 ＢＩＯＳＩＳ（ＤＩＡＬＯＧ) ＢＩＯＴＥＣＨＡＢＳ（ＳＴＮ) ＣＡ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＷＰＩ（ＤＩＡＬＯＧ)

Claims (1)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】CPB−Ｉ若しくはリコンビナントCPB−Ｉを
    有効成分とする皮膚・角膜創傷治療剤又は乾癬治療剤。
JP03518024A 1990-11-20 1991-11-19 皮膚・角膜疾患治療剤 Expired - Fee Related JP3126733B2 (ja)

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