JP3545338B2 - 金属タンパク質(metalloprotein)インヒビターとしてのアズレンヒドロキサム酸誘導体 - Google Patents
金属タンパク質(metalloprotein)インヒビターとしてのアズレンヒドロキサム酸誘導体 Download PDFInfo
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Description
【0001】
本発明は、一般式(I):
【0002】
【化2】
【0003】
〔式中、
R1及びR3は、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、1〜15個の炭素原子を含む、直鎖若しくは分枝鎖の、飽和若しくは不飽和の脂肪族基(これは、1個以上の置換基を担持してもよい);アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルメルカプト、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルケニル、アルキニル、アルケニルオキシ、アルケニルメルカプト、アルキニルオキシ、アルキニルメルカプト、アルキルカルボニルアミノ、ジアルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、ホルミル、アルキルカルボニル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、カルボキシアルキル、アルキルオキシカルボニルアルキル、アルケニルオキシカルボニルアルキル、アルキニルオキシカルボニルアルキル、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル若しくはアジド基;又はフェニル若しくはフェニルカルボニル(これらは、1個以上の同一であるか又は異なる置換基を担持してもよい)、7〜15個のC原子を含む、単環、二環若しくは三環の炭素環基、又は単環、二環若しくは三環の複素環系を表し、
R2は、水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、1〜15個の炭素原子を含む、直鎖若しくは分枝鎖の、飽和若しくは不飽和の脂肪族基(これは、1個以上の置換基を担持してもよい);アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルメルカプト、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルケニル、アルキニル、アルケニルオキシ、アルケニルメルカプト、アルキニルオキシ、アルキニルメルカプト、アルキルカルボニルアミノ、ジアルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、ホルミル、アルキルカルボニル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、カルボキシアルキル、アルキルオキシカルボニルアルキル、アルケニルオキシカルボニルアルキル、アルキニルオキシカルボニルアルキル、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル若しくはアジド基;又はフェニル若しくはフェニルカルボニル(これらは、1個以上の同一であるか又は異なる置換基を担持してもよい)、7〜15個のC原子を含む、単環、二環若しくは三環の炭素環基、又は単環、二環若しくは三環の複素環系を表し、
R4は、R8XON(R7)COCH2−を表し、
R5及びR6は、それぞれ個々に、水素、1〜15個の炭素原子を含む、直鎖若しくは分枝の、飽和若しくは不飽和の脂肪族基(これは、1個以上の置換基を担持してもよい)、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルメルカプト、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルケニル、アルキニル、アルケニルオキシ、アルケニルメルカプト、アルキニルオキシ、アルキニルメルカプト、アルキルカルボニルアミノ、ジアルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、ホルミル、アルキルカルボニル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、カルボキシアルキル、アルキルオキシカルボニルアルキル、アルケニルオキシカルボニルアルキル、アルキニルオキシカルボニルアルキル、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル若しくはアジド基;又はフェニル若しくはフェニルカルボニル(これらは、1個以上の同一であるか又は異なる置換基を担持してもよい)、7〜15個のC原子を含む、単環、二環若しくは三環の炭素環基、又は単環、二環若しくは三環の複素環系を表し、
R7は、水素又はアルキルを表し、
Xは、原子価結合、アルキレン、カルボニル又はカルボニルアルキレンを表し、
R8は、アルキル(これは、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノから選択される、1個以上の同一であるか又は異なる置換基を担持してもよい)、1,3−ジオキソラン−4−イル(場合により2位でモノ−又はジ置換されている)、PO(R11)(R12)又はPO(OR13)(OR14)を表し、そして、Xが、原子価結合以外を表すとき、R8はまた、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルカノイルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルカノイルオキシアルキル、カルボキシビニル、場合により置換されているアミノアルカノイルオキシ、アミノアルキルフェニル若しくはアミノアルキルベンゾイルオキシ、アルカノイルオキシアルコキシ又はNR9R10も表し、
R9及びR10は、それぞれ個々に、水素若しくはアルキル(これは、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノから選択される、1個以上の同一であるか又は異なる置換基を担持してもよい)を表すか、又はR9は、水素を表し、かつR10は、ヒドロキシ、イミダゾリン−2−イル若しくはテトラゾール−5−イルを表すか、又はR9及びR10は、これらが結合している窒素原子と一緒に、複素環(これは、場合により窒素又は酸素で中断されており、かつアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、オキソ、カルボキシ、アミノカルボニル又はアルコキシカルボニルにより置換されていてもよく、かつベンゾイド(benzoid)環と縮合してもよい)を形成し、
R11及びR12は、同一であるか又は異なり、かつアルキルを表し、そして
R13及びR14は、それぞれ個々に、水素又はアルキルを表す〕で示される新規なアズレン誘導体、並びにその互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体及び生理学的に適合性の塩又はエステル、及びインビボで加水分解若しくは代謝されて式(I)の化合物になる物質に関する。
【0004】
本発明はまた、上記化合物の製造方法、このような化合物を含む医薬、及び医薬の製造におけるこれらの化合物の使用に関する。
【0005】
驚くべきことに、一般式(I)の化合物は、経口的に活性な金属タンパク質インヒビターである。金属タンパク質は、多くの生理学的及び病態生理学的プロセスにおいて重要な役割を演じる。よって金属タンパク質は、これらの基質に応じて種々の群に分割される。多くの金属タンパク質は、タンパク質を加水分解する(金属プロテアーゼ)が、一方他のものは、エステル基を切断する(例えば、ホスホジエステラーゼ)。金属プロテアーゼの例は、アンギオテンシン変換酵素(ACE)及び中性エンドペプチダーゼ(NEP、EC3.4.24.11)であり、そしてこれらは、一連の血圧調節ペプチド(例えば、アンギオテンシンI及びANF(心房性ナトリウム排泄増加因子))の代謝に関係する。ACEは、血圧低下性アンギオテンシンIIへのアンギオテンシンIの切断を触媒する。NEPは、血管拡張ペプチドのANFの分解に関与している。エンドセリン変換酵素(ECE)は、内因性の不活性な巨大エンドセリンを、有効な血管収縮物質のエンドセリン−1(21個のアミノ酸からなるペプチド)に切断する。これらの酵素の阻害は、高血圧、心不全、腎不全及び卒中の処置に治療上重要な意義を有する。BMP−1(骨形成タンパク質1)は、線維性コラーゲンへのプロコラーゲンの変換において、ある役割を演じる金属プロテアーゼとして認識されてきた。この酵素のインヒビターは、線維症及び硬化性プロセスの処置に適しており、かつまた創傷の治癒における瘢痕形成に有利に影響しうる(Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1996, 93, 5127, Science 1996, 271, 360)。
【0006】
ACEインヒビターは既に治療上使用されているが(例えば、カプトプリル、エナラプリル、Exp. Opin. Ther. Pat. 1996, 6, 1147)、NEP及びECE(参考文献:NEP:Pharmacol. Rev. 1993, 45, 87;ECE:Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6, 2317、ホスホラミド型インヒビターの参考文献)のような金属プロテアーゼについては、有害な副作用がなく、かつ経口的に利用可能な臨床的に有用な活性物質は知られていない。これまでのところ、BMP−1に対する低分子量インヒビターは知られていない。
【0007】
マトリックス金属プロテアーゼ(MMP)は、金属プロテアーゼの一群を代表する。種々の群の金属プロテアーゼが知られている。このような1つの群は、マトリックス金属プロテアーゼ(MMP)として知られている。正常組織では、細胞外マトリックスの合成と分解の間に平衡が存在する。細胞外マトリックスは、少なくとも3群のプロテアーゼ、即ちコラゲナーゼ、ゼラチナーゼ及びストロムライシンにより合成される。通常は、例えば、α2−マクログロブリン及びTIMP(金属プロテアーゼの組織インヒビター)のような、これらの酵素の特異的インヒビターは、細胞外マトリックスの過剰な分解が起こらないようにする。関連する群のプロテアーゼは、アダマライシン(adamalysin)を含み、これらの最も顕著なメンバーは、TNF−α変換酵素(TACE)である(Mossら, Nature 1996, 385, 733)。
【0008】
少なくとも11個の異なるが、極めて一致するマトリックス金属プロテアーゼ、とりわけ間質繊維芽細胞コラゲナーゼ(MMP−1、HFC)、好中球コラゲナーゼ(MMP−8、HNC)、2つのゼラチナーゼ、ストロムライシン(例えば、HSL−1)及びマトリライシン(matrilysin)が性状解析されてきた(Birkedal−Hansen, H., Moore, W.G.I., Bodden, M.K., Windsor, L.J., Birkedahl−Hansen, B., DeCarlo, A., Engler, J.A., Crit. Rev. Oral Biol. Med. 1993, 4, 197−250)。これらのプロテイナーゼは、一連の構造及び機能上の性質を共有するが、その基質特異性が異なる。HNCとHFCだけが、I、II及びIII型の未変性の三重らせんコラーゲンを切断する。これによって、元の長さの3/4及び1/4の断片が生じる。このコラーゲンの融点は、この分解により低下する。続いて、他のマトリックス分解酵素によって攻撃されることがある。
【0009】
これらのマトリックスの制御されない過剰な分解は、例えば、慢性関節リウマチ、変形性関節症、多発性硬化症、腫瘍転移、角膜潰瘍、炎症性プロセス及び骨と歯の種々の疾患のような、これら自体が現れる多くの病状に典型的である。
【0010】
これらの病気の病因は、金属プロテイナーゼインヒビターの投与により正の作用を受けるはずである。このような化合物の幾つかは、文献に見い出されよう(総説は、例えば、Nigel R.A., Beeleyら, Curr. Opin. Ther. Patents 1994, 4(1), 7に見い出される)。これらは主として、亜鉛結合基としてヒドロキサム酸、チオール又はホスフィン残基を有するペプチドである(とりわけ例えば、グリコメド(Glycomed)のWO−A−9209563、ホフマンラロシュ(Hoffmann−La Roche)のEP−A−497192、セルテック(Celltech)のWO−A−489577、ビーチャム(Beecham)のEP−A−320118、サール(Searle)のUS−A−4595700)。
【0011】
ホスホジエステラーゼ(PDE)は、細胞内の調節作用をする環状ヌクレオチド(cAMP又はCGMP)を不活性なモノヌクレオチドに加水分解するタンパク質の一群である。PDEイソ酵素の分布は、個々の型の細胞において異なっている。即ち、このイソフォームは、単球/マクロファージ(プロ炎症性腫瘍壊死因子α(TNFα)の大部分を合成する細胞)においてかなり顕著である。触媒中心の亜鉛結合ドメインは、この酵素について検出されており、更には、その活性が2価カチオンに依存性であり(J. Biol. Chem. 1994, 269, 22477)、ロリプラム(rolipram)は、PDE4を阻害し、そのためインビトロ及びインビボでTNFαの合成の阻害を引き起こす(J. Med. Chem. 1998, 41, 266)。しかし、ロリプラムの更なる開発は、強い副作用により一気に崩壊した(Pharmacol. Toxicol. 1996, 78, 44)。選択的活性プロフィールに基づく改善した適合性を有する、PDE−インヒビターは、TNFα合成のインヒビターとして大きな役割を演じうる。更には、PDEは、細胞内cAMPを増大させることによって、気管支の平滑筋組織を拡張しうるため、例えば、テオフィリンによる喘息の処置に治療的に利用される。
【0012】
腫瘍壊死因子α(TNFα)は、多数の病気において病因としての重要性を有するプロ炎症性サイトカインである。臨床的には、TNFαに対する中和抗体が、慢性関節リウマチの患者における症候の迅速かつ明白な改善を引き起こすことは、Elliotら(Lancet 1994, 344, 1105−1110)による多施設ランダム化二重盲検試験において証明されている。一方、Dullemenら(Gastroenterology 1995, 109, 129−135)により、臨床的データが公表されており、これは、クローン病の患者におけるそのような抗体の治療活性を証明している。
【0013】
更には、動物実験において、ロリプラムは、同様にTNFαの合成をブロックするが、多発性硬化症の動物モデルにおいて非常に良好な活性を有することが証明されている。更に別のTNFα阻害性物質であるサリドマイドは、慢性移植片対宿主疾患の処置のために、結節ライの及びエリテマトーデスの患者の処置において、臨床的に使用されてきた。更に、この物質は、HIVの増殖を抑制することが示されてきた。
【0014】
TNFαは、以下の症状:変形性関節疾患、慢性関節リウマチ、炎症、アレルギー、ARDS、喘息、心筋梗塞、慢性心不全、HIV感染症、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、皮膚炎、放射線角化症(actinokeratoses)、脈管炎、敗血症ショック、移植拒絶、多発性硬化症、潰瘍、糖尿病、慢性移植片対宿主疾患、ライ及び他の感染性疾患、エリテマトーデス、歯周炎、及び他の病気の症例において直接の病因的な重要性を有すると考えられる。
【0015】
モノクローナル抗TNFα抗体の臨床的使用は、非経口でのみ奏功しうる。この医薬は、製造コストが高くつき、かつ複雑な流通管理(冷蔵ネットワーク、貯蔵、使用期限など)を必要とする。更に、2回〜4回の注射を受けた患者の50%で、中和HACA(ヒト抗キメラ抗体)の出現が立証された。これは、障害のない時期がどんどん短くなることを意味する。抗TNFα治療成分としてのロリプラムの開発は、その催吐性により不利になっている。サリドマイドの催奇形性副作用及び弱いTNFα遮断性は、同様にこの物質の臨床的開発における問題になると考えられる。
【0016】
上述のように、一般式(I)の化合物は、経口的に利用可能な金属タンパク質のインヒビターである。これらは、TNFα合成を阻害するが、このことは、対応する症候の症例における抗炎症活性の阻害を意味する。TNFα合成阻害は、以下の実験手順により、インビトロだけでなくインビボでも証明された:
【0017】
インビトロ実験手順
TNFα合成測定法
ヒト白血球は、フィコール勾配にかけたヘパリン添加全血から入手し、処方添加物を含むRPMI 1640培地で洗浄して、1×106個細胞/mlの細胞数まで同じ培地で調整した。10倍濃度の試験すべき物質20μl、4μg/mlのLPS溶液20μl及び調整細胞懸濁液160μlを、96ウェル培養プレートの個々のウェル中で37℃で2時間インキュベートした。実験は、二重測定で行った。インキュベーション後、プレートは注意深く振盪及び遠心分離した。各50μlの2つの試料を、TNFαの分析のために清澄な培養上清から取り出した。
【0018】
酵素免疫測定法による細胞上清中のTNFαの分析
ヌンク−マキシソルブ(Nunc−Maxisorb)プレートを、マウス抗ヒトTNFα抗体(1μg/ml、50μl/ウェル、ディアノヴァ/ファーミンゲン(Dianova/Pharmingen)18631D、炭酸緩衝液、pH9.5)でコーティングして、自由結合能を、ゼラチン−及び血清アルブミン−含有ブロッキング緩衝液で飽和させた。プレートを洗浄後、二重測定で各ケースでアナライト25μl、更には各プレートに一連の標準濃度をピペットで入れた。アナライトの検出のために、ビオチン化マウス抗ヒトTNFα抗体(4μl/ml 25μl/ウェル、ディアノヴァ/ファーミンゲン(Dianova/Pharmingen)18642D、ブロッキング緩衝液)25μlを加え、プレートを室温で2時間振盪した。洗浄後、インキュベーションは、ストレプトアビジン−アルカリホスファターゼ結合体(50μl/ウェル)と共に、そして最後にリン酸4−ニトロフェニルと共に行い、そして評価は光度計で行った。測定試料の濃度は、同時測定の標準濃度からの検量線に基づくコンピュータプログラムを用いて測定した。
【0019】
IC50の決定
個々の試料の阻害百分率は、測定試料について得られたTNFα濃度を非阻害試料と比較することにより計算した。IC50は、インヒビター値の濃度相関からコンピュータにより測定した。
【0020】
インビボ実験手順
D−ガラクトサミン(DGalN)700mg/kg及びリポ多糖類(LPS)70μg/kgの腹腔内注射の15分前に、指示試験物質をNMRIマウスに腹腔内又は経口投与した。DGalN/LPSの注射の90分後、マウスから採血して、そこから得られる血清を酵素免疫測定法(EIA)によるTNFの分析のために凍結乾燥した。EIAは、上述のものと同様に行った。しかし抗マウスTNFα抗体を使用した。
【0021】
結果:
【0022】
【表1】
【0023】
本発明の目的である一般式(I)の化合物は、更に詳細に以下に記載される。本発明は、一般式(I):
【0024】
【化3】
【0025】
〔式中、R1及びR3は、それぞれ個々に、水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、1〜15個の炭素原子を含む、直鎖若しくは分枝鎖の、飽和若しくは不飽和の脂肪族基(これは、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキルアミノ、ジ−C1−C6−アルキルアミノ、C1−C6−アルキルメルカプト、C1−C6−アルキルスルフィニル、C1−C6−アルキルスルホニル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、C2−C6−アルケニルオキシ、C2−C6−アルケニルメルカプト、C2−C6−アルキニルオキシ、C2−C6−アルキニルメルカプト、C1−C6−アルキルカルボニルアミノ、C1−C6−アルキルアミノカルボニル、ホルミル、C1−C6−アルキルカルボニル、カルボキシル、C1−C6−アルコキシカルボニル、C2−C6−アルケニルオキシカルボニル、C2−C6−アルキニルオキシカルボニル、カルボキシ−C1−C6−アルキル、C1−C6−アルキルオキシカルボニル−C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニルオキシカルボニル−C1−C6−アルキル、C2−C6−アルキニルオキシカルボニル−C1−C6−アルキル、ベンジルオキシ、フェニルメルカプト、フェニルオキシ、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、アジド、ホルミルアミノ及びフェニルから選択される、1個以上の置換基を担持してもよい)、
C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキルアミノ、ジ−C1−C6−アルキルアミノ、C1−C6−アルキルメルカプト、C1−C6−アルキルスルフィニル、C1−C6−アルキルスルホニル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、C2−C6−アルケニルオキシ、C2−C6−アルケニルメルカプト、C2−C6−アルキニルオキシ、C2−C6−アルキニルメルカプト、C1−C6−アルキルカルボニルアミノ、ジ−C1−C6−アルキルカルボニルアミノ、C1−C6−アルキルアミノカルボニル、ホルミル、C1−C6−アルキルカルボニル、カルボキシル、C1−C6−アルコキシカルボニル、C2−C6−アルケニルオキシカルボニル、C2−C6−アルキニルオキシカルボニル、カルボキシ−C1−C6−アルキル、C1−C6−アルキルオキシカルボニル−C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニルオキシカルボニル−C1−C6−アルキル、C2−C6−アルキニルオキシカルボニル−C1−C6−アルキル、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル又はアジド基、
フェニル若しくはフェニルカルボニル(これらは、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキルアミノ、ジ−C1−C6−アルキルアミノ、C1−C6−アルキルメルカプト、C1−C6−アルキルスルフィニル、C1−C6−アルキルスルホニル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、C2−C6−アルケニルオキシ、C2−C6−アルケニルメルカプト、C2−C6−アルキニルオキシ、C2−C6−アルキニルメルカプト、C1−C6−アルキルカルボニルアミノ、C1−C6−アルキルアミノカルボニル、ホルミル、C1−C6−アルキルカルボニル、カルボキシル、C1−C6−アルコキシカルボニル、C2−C6−アルケニルオキシカルボニル、C2−C6−アルキニルオキシカルボニル、カルボキシ−C1−C6−アルキル、C1−C6−アルキルオキシカルボニル−C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニルオキシカルボニル−C1−C6−アルキル、C2−C6−アルキニルオキシカルボニル−C1−C6−アルキル、ベンジルオキシ、フェニルメルカプト、フェニルオキシ、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、アジド、ホルミルアミノ、カルボキシ及びフェニルから選択される、1個以上の同一であるか又は異なる置換基を担持してもよい)、又は
7〜15個のC原子を含む、単環、二環若しくは三環の炭素環基、又は単環、二環若しくは三環の複素環系(不飽和又は芳香族の炭素環及び複素環は、場合により部分的又は完全に水素化されている)を表し、
R2は、水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、1〜15個の炭素原子を含む、直鎖若しくは分枝鎖の、飽和若しくは不飽和の脂肪族基(これは、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキルアミノ、ジ−C1−C6−アルキルアミノ、C1−C6−アルキルメルカプト、C1−C6−アルキルスルフィニル、C1−C6−アルキルスルホニル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、C2−C6−アルケニルオキシ、C2−C6−アルケニルメルカプト、C2−C6−アルキニルオキシ、C2−C6−アルキニルメルカプト、C1−C6−アルキルカルボニルアミノ、C1−C6−アルキルアミノカルボニル、ホルミル、C1−C6−アルキルカルボニル、カルボキシル、C1−C6−アルコキシカルボニル、C2−C6−アルケニルオキシカルボニル、C2−C6−アルキニルオキシカルボニル、カルボキシ−C1−C6−アルキル、C1−C6−アルキルオキシカルボニル−C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニルオキシカルボニル−C1−C6−アルキル、C2−C6−アルキニルオキシカルボニル−C1−C6−アルキル、ベンジルオキシ、フェニルメルカプト、フェニルオキシ、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、アジド、ホルミルアミノ及びフェニルから選択される、1個以上の置換基を担持してもよい)、
C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキルアミノ、ジ−C1−C6−アルキルアミノ、C1−C6−アルキルメルカプト、C1−C6−アルキルスルフィニル、C1−C6−アルキルスルホニル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、C2−C6−アルケニルオキシ、C2−C6−アルケニルメルカプト、C2−C6−アルキニルオキシ、C2−C6−アルキニルメルカプト、C1−C6−アルキルカルボニルアミノ、ジ−C1−C6−アルキルカルボニルアミノ、C1−C6−アルキルアミノカルボニル、ホルミル、C1−C6−アルキルカルボニル、カルボキシル、C1−C6−アルコキシカルボニル、C2−C6−アルケニルオキシカルボニル、C2−C6−アルキニルオキシカルボニル、カルボキシ−C1−C6−アルキル、C1−C6−アルキルオキシカルボニル−C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニルオキシカルボニル−C1−C6−アルキル、C2−C6−アルキニルオキシカルボニル−C1−C6−アルキル、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル又はアジド基、
フェニル若しくはフェニルカルボニル(これらは、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキルアミノ、ジ−C1−C6−アルキルアミノ、C1−C6−アルキルメルカプト、C1−C6−アルキルスルフィニル、C1−C6−アルキルスルホニル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、C2−C6−アルケニルオキシ、C2−C6−アルケニルメルカプト、C2−C6−アルキニルオキシ、C2−C6−アルキニルメルカプト、C1−C6−アルキルカルボニルアミノ、C1−C6−アルキルアミノカルボニル、ホルミル、C1−C6−アルキルカルボニル、カルボキシル、C1−C6−アルコキシカルボニル、C2−C6−アルケニルオキシカルボニル、C2−C6−アルキニルオキシカルボニル、カルボキシ−C1−C6−アルキル、C1−C6−アルキルオキシカルボニル−C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニルオキシカルボニル−C1−C6−アルキル、C2−C6−アルキニルオキシカルボニル−C1−C6−アルキル、ベンジルオキシ、フェニルメルカプト、フェニルオキシ、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、アジド、ホルミルアミノ、カルボキシ及びフェニルから選択される、1個以上の同一であるか又は異なる置換基を担持してもよい)、又は
7〜15個のC原子を含む、単環、二環若しくは三環の炭素環基、又は単環、二環若しくは三環の複素環系(不飽和又は芳香族の炭素環及び複素環は、場合により部分的又は完全に水素化されている)を表し、
R4は、R8XON(R7)COCH2−を表し、
R5及びR6は、それぞれ個々に、水素、1〜15個の炭素原子を含む、直鎖若しくは分枝鎖の、飽和若しくは不飽和の脂肪族基(これは、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキルアミノ、ジ−C1−C6−アルキルアミノ、C1−C6−アルキルメルカプト、C1−C6−アルキルスルフィニル、C1−C6−アルキルスルホニル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、C2−C6−アルケニルオキシ、C2−C6−アルケニルメルカプト、C2−C6−アルキニルオキシ、C2−C6−アルキニルメルカプト、C1−C6−アルキルカルボニルアミノ、C1−C6−アルキルアミノカルボニル、ホルミル、C1−C6−アルキルカルボニル、カルボキシル、C1−C6−アルコキシカルボニル、C2−C6−アルケニルオキシカルボニル、C2−C6−アルキニルオキシカルボニル、カルボキシ−C1−C6−アルキル、C1−C6−アルキルオキシカルボニル−C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニルオキシカルボニル−C1−C6−アルキル、C2−C6−アルキニルオキシカルボニル−C1−C6−アルキル、ベンジルオキシ、フェニルメルカプト、フェニルオキシ、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、アジド、ホルミルアミノ及びフェニルから選択される、1個以上の置換基を担持してもよい)、
C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキルアミノ、ジ−C1−C6−アルキルアミノ、C1−C6−アルキルメルカプト、C1−C6−アルキルスルフィニル、C1−C6−アルキルスルホニル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、C2−C6−アルケニルオキシ、C2−C6−アルケニルメルカプト、C2−C6−アルキニルオキシ、C2−C6−アルキニルメルカプト、C1−C6−アルキルカルボニルアミノ、ジ−C1−C6−アルキルカルボニルアミノ、C1−C6−アルキルアミノカルボニル、ホルミル、C1−C6−アルキルカルボニル、カルボキシル、C1−C6−アルコキシカルボニル、C2−C6−アルケニルオキシカルボニル、C2−C6−アルキニルオキシカルボニル、カルボキシ−C1−C6−アルキル、C1−C6−アルキルオキシカルボニル−C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニルオキシカルボニル−C1−C6−アルキル、C2−C6−アルキニルオキシカルボニル−C1−C6−アルキル、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル又はアジド基、
フェニル若しくはフェニルカルボニル(これらは、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキルアミノ、ジ−C1−C6−アルキルアミノ、C1−C6−アルキルメルカプト、C1−C6−アルキルスルフィニル、C1−C6−アルキルスルホニル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、C2−C6−アルケニルオキシ、C2−C6−アルケニルメルカプト、C2−C6−アルキニルオキシ、C2−C6−アルキニルメルカプト、C1−C6−アルキルカルボニルアミノ、C1−C6−アルキルアミノカルボニル、ホルミル、C1−C6−アルキルカルボニル、カルボキシル、C1−C6−アルコキシカルボニル、C2−C6−アルケニルオキシカルボニル、C2−C6−アルキニルオキシカルボニル、カルボキシ−C1−C6−アルキル、C1−C6−アルキルオキシカルボニル−C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニルオキシカルボニル−C1−C6−アルキル、C2−C6−アルキニルオキシカルボニル−C1−C6−アルキル、ベンジルオキシ、フェニルメルカプト、フェニルオキシ、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、アジド、ホルミルアミノ、カルボキシ及びフェニルから選択される、1個以上の同一であるか又は異なる置換基を担持してもよい)、又は
7〜15個のC原子を含む、単環、二環若しくは三環の炭素環基、又は単環、二環若しくは三環の複素環系(不飽和又は芳香族の炭素環及び複素環は、場合により部分的又は完全に水素化されている)を表し、
R7は、水素又はC1−C6−アルキルを表し、
Xは、原子価結合、C1−C6−アルキレン、カルボニル又はC1−C6−カルボニルアルキレンを表し、
R8は、C1−C6−アルキル(これは、ヒドロキシ、C1−C6−アルコキシ、アミノ、C1−C6−アルキルアミノ及びジ−C1−C6−アルキルアミノから選択される、1個以上の置換基を担持してもよい)、1,3−ジオキソラン−4−イル(場合により2位でモノ−又はジ置換されている)、PO(R11)(R12)又はPO(OR13)(OR14)を表し、そしてXが、原子価結合以外を表すとき、R8はまた、ヒドロキシ、C1−C6−アルコキシ、ヒドロキシ−C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルカノイルオキシ、C1−C6−アルキルカルボニルアミノ、C1−C6−アルコキシカルボニルオキシ、C1−C6−アルカノイルオキシ−C1−C6−アルキル、カルボキシビニル、場合によりN−置換されたアミノ−C1−C6−アルカノイルオキシ、アミノ−C1−C6−アルキルフェニル若しくはアミノ−C1−C6−アルキルベンゾイル基、C1−C6−アルカノイルオキシ−C1−C6−アルコキシ及びNR9R10も表し、
R9及びR10は、それぞれ個々に、水素、C1−C6−アルキル(これは、ヒドロキシ、C1−C6−アルコキシ、アミノ、C1−C6−アルキルアミノ及びジ−C1−C6−アルキルアミノから選択される、1個以上の同一であるか又は異なる置換基を担持してもよい)を表すか、又はR9は、水素を表し、かつR10は、ヒドロキシ、イミダゾリン−2−イル若しくはテトラゾール−5−イルを表すか、又はR9及びR10は、これらが結合している窒素原子と一緒に、複素環(場合により窒素又は酸素で中断されており、かつC1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−C6−アルキル、オキソ、カルボキシ、アミノカルボニル又はC1−C6−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよく、かつベンゾイド(benzoid)環と縮合してもよい)を形成し、
R11及びR12は、同一であるか又は異なり、かつC1−C6−アルキルを表し、そして
R13及びR14は、それぞれ個々に、水素又はC1−C6−アルキルを表す〕で示される化合物、並びにその互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体及び生理学的に適合性の塩又はエステル、及びインビボで加水分解又は代謝されて式(I)の化合物になる物質に関する。
【0026】
脂肪族基は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルのような、1〜15個、好ましくは1〜10個の炭素原子を含む、直鎖、分枝鎖又は環状のアルキル、アルケニル又はアルキニル基である。不飽和基は、例えば、ビニル、アリル、ジメチルアリル、ブテニル、イソブテニル、ペンテニル、エチニル又はプロピニルである。
【0027】
C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキルアミノ、ジ−C1−C6−アルキルアミノ、C1−C6−アルキルメルカプト、C1−C6−アルキルスルフィニル、C1−C6−アルキルスルホニル、C1−C6−アルキルカルボニルアミノ、C1−C6−アルキルアミノカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニル、カルボキシ−C1−C6−アルキル、C1−C6−アルキルオキシカルボニル−C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニルオキシカルボニル−C1−C6−アルキル、C2−C6−アルキニルオキシカルボニル−C1−C6−アルキル、C1−C6−アルカノイルオキシ、C1−C6−アルコキシカルボニルオキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル、C1−C6−アルカノイルオキシ−C1−C6−アルキル、アミノ−C1−C6−アルカノイルオキシ、アミノ−C1−C6−アルキル−フェニル、アミノ−C1−C6−アルキル−ベンゾイル、C1−C6−アルカノイルオキシ−C1−C6−アルコキシ又はヒドロキシ−C1−C6−アルキル中のC1−C6−アルキル基は、直鎖、分枝鎖又は環状基、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−又はtert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、sec−ブチルオキシ、tert−ブチルオキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロピルオキシカルボニル、ブチルオキシカルボニル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルボキシプロピル、メトキシカルボニルエチル、エトキシカルボニルエチル、メトキシカルボニルプロピル、エトキシカルボニルプロピル、カルボキシメトキシ、カルボキシエトキシ、カルボキシプロピルオキシ、メトキシカルボニルメトキシ、エトキシカルボニルエトキシ、プロポキシカルボニルメトキシ、メトキシカルボニルエトキシ、エトキシカルボニルエトキシ、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、メチルメルカプト、エチルメルカプト及びプロピルメルカプトを表す。
【0028】
C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、C2−C6−アルケニルオキシ、C2−C6−アルケニルメルカプト、C2−C6−アルキニルオキシ、C2−C6−アルキニルメルカプト、C2−C6−アルケニルオキシカルボニル、C2−C6−アルキニルオキシカルボニル、C2−C6−アルケニルオキシカルボニル−C1−C6−アルキル、C2−C6−アルキニルオキシカルボニル−C1−C6−アルキル中のC2−C6−アルケニル及びC2−C6−アルキニル基は、直鎖、分枝鎖又は環状基である。ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、エチニル、プロパルギル、ビニルオキシ、アリルオキシ、プロパルギルオキシ、アリルオキシカルボニル、プロパルギルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルメチル、アリルオキシカルボニルエチル、アリルオキシカルボニルプロピル、プロパルギルオキシカルボニルメチル、プロパルギルオキシカルボニルエチル及びプロパルギルオキシカルボニルプロピルが好ましい。
【0029】
7〜15個のC原子を含む炭素環は、単環、二環又は三環式であってよく、かつ各環に5〜7個の炭素原子があってよい。この環は、芳香族であるか、又は部分的若しくは全体的に飽和していてもよい。ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、フルオレニル、インデニル、アセナフチレニル、ノルボルニル、アダマンチル、C3−C7−シクロアルキル又はC5−C8−シクロアルケニルが好ましい。更にこの炭素環は、1〜9個の炭素原子を含む、直鎖又は分枝鎖の、飽和又は不飽和脂肪族基、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキルアミノ、ジ−C1−C6−アルキルアミノ、C1−C6−アルキルメルカプト、C1−C6−アルキルスルフィニル、C1−C6−アルキルスルホニル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、C2−C6−アルケニルオキシ、C2−C6−アルケニルメルカプト、C2−C6−アルキニルオキシ、C2−C6−アルキニルメルカプト、C1−C6−アルキルカルボニルアミノ、C1−C6−アルキルアミノカルボニル、カルボニル、C1−C6−アルキルカルボニル、カルボキシル、C1−C6−アルコキシカルボニル、C2−C6−アルケニルオキシカルボニル、C2−C6−アルキニルオキシカルボニル、カルボキシ−C1−C6−アルキル、C1−C6−アルキルオキシカルボニル−C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニルオキシカルボニル−C1−C6−アルキル、C2−C6−アルキニルオキシカルボニル−C1−C6−アルキル、ベンジルオキシ、フェニルメルカプト、フェニルオキシ、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、アジド、ホルミルアミノ及びフェニルから選択される、1〜3個の置換基を担持してもよい。
【0030】
C1−C6−アルキレン及びC1−C6−アルキレンカルボニル中のアルキレン基は、例えば、メチレン、1,1−エチレン、1,2−エチレン、1,1−プロピレン、1,2−プロピレン、1,3−プロピレン、1,1−ブチレン、1,2−ブチレン、1,3−ブチレン、1,4−ブチレン、1,1−ペンチレン及び1,1−へキシレンである。
【0031】
単環、二環又は三環の複素環系については、例えば、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン、ピロール、ピラゾール、ピペリジン、モルホリン、イミダゾール、トリアゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、フラザン、フラン、チオフェン、インドール、キノリン、イソキノリン、クマロン、チオナフテン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、クロメン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、メチレンジオキシベンゼン、カルバゾール、アクリジン、フェノキサジン、フェノチアジン、フェナジン又はプリン系のような、窒素、酸素又は硫黄のような1〜4個の同一であるか又は異なるヘテロ原子を含む、5〜7員環を有する、飽和又は不飽和環系(不飽和又は芳香族の炭素環及び複素環は、場合により部分的又は完全に水素化されている)を理解すべきである。更にこの複素環系は、1〜9個の炭素原子を含む、直鎖又は分枝鎖の、飽和又は不飽和脂肪族基、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキルアミノ、ジ−C1−C6−アルキルアミノ、C1−C6−アルキルメルカプト、C1−C6−アルキルスルフィニル、C1−C6−アルキルスルホニル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、C2−C6−アルケニルオキシ、C2−C6−アルケニルメルカプト、C2−C6−アルキニルオキシ、C2−C6−アルキニルメルカプト、C1−C6−アルキルカルボニルアミノ、C1−C6−アルキルアミノカルボニル、ホルミル、C1−C6−アルキルカルボニル、カルボキシル、C1−C6−アルコキシカルボニル、C2−C6−アルケニルオキシカルボニル、C2−C6−アルキニルオキシカルボニル、カルボキシ−C1−C6−アルキル、C1−C6−アルキルオキシカルボニル−C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニルオキシカルボニル−C1−C6−アルキル、C2−C6−アルキニルオキシカルボニル−C1−C6−アルキル、ベンジルオキシ、フェニルメルカプト、フェニルオキシ、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、アジド、ホルミルアミノ及びフェニルから選択される、1個以上の同一であるか又は異なる置換基を担持してもよい。ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ヘキサヒドロアゼピン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオフェン、4,5−ジヒドロイミダゾール、ピロール、イミダゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、1H−アゼピン、3H−アゼピン、1,2−ジアゼピン、1,4−ジアゼピン、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、ピロリジノン、イミダゾリジノン、ピペリジノン、インドール、プリン、キノリン及びイソキノリンが好ましい。
【0032】
一般式(I)の好ましい化合物は、R1及び/又はR3が、水素又はC1−C6−アルコキシカルボニルを表し、R2が、水素、アミノ、C1−C6−アルキルカルボニルアミノ、ジ−C1−C6−アルキルカルボニルアミノを表し、R5及びR6が、水素又はC1−C6−アルコキシを表し、R7が、水素又はC1−C6−アルキルを表し、Xが、原子価結合、C1−C6−アルキレン、カルボニル又はC1−C6−カルボニルアルキレンを表し、R8が、C1−C6−アルキル(これは、ヒドロキシ、C1−C6−アルコキシ、アミノ、C1−C6−アルキルアミノ及びジ−C1−C6−アルキルアミノから選択される、1個以上の同一であるか又は異なる置換基により置換されていてもよい)、2,2−ジ−C1−C6−アルキル−1,3−ジオキソラン−4−イル又はPO(OR13)(OR14)を表し、そして、Xが、原子価結合以外を表すとき、R8はまた、ヒドロキシ、C1−C6−アルコキシ、ヒドロキシ−C1−C6−アルコキシ又はNR9R10も表し、ここで、R9及びR10は、水素、C1−C6−アルキル(これは、ヒドロキシ及びC1−C6−アルコキシから選択される、1個以上の同一であるか又は異なる置換基を担持してもよい)を表すか、又はR9及びR10は、これらが結合している窒素原子と一緒に、複素環(これは、場合により窒素又は酸素で中断されており、かつC1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−C6−アルキル、オキソ、カルボキシ、アミノカルボニル又はC1−C6−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよく、かつベンゾイド(benzoid)環と縮合してもよい)を形成し、そして
R13及びR14が、同一であるか又は異なり、かつ水素又はC1−C6−アルキルを表す化合物である。
【0033】
特に好ましい置換基は、R1及び/又はR3には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル及びt−ブトキシカルボニル、特にエトキシカルボニルであり、R2には、アミノであり、R5及びR6には、水素であり、R7には、水素又はメチルであり、Xには、カルボニルメチレン、エチレン又は原子価結合であり、R8には、2,3−ジヒドロキシプロピル、2−ヒドロキシ−3−メトキシプロピル、2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル、3−ジメチルアミノ−2−ヒドロキシプロピルであるか、又はXが、原子価結合のほかのものを表すときはまたヒドロキシ、エトキシ若しくはNR9R10(ここで、R9及びR10は、それぞれ個々に、メトキシエチル、メチル若しくはヒドロキシエチルを表すか、又はR9及びR10は、窒素原子と一緒に、ピロリジン、ピペリジン又はモルホリン環を形成する)でもある。
【0034】
一般式(I)の化合物の生理学的に適合性の塩の下で、例えば、ギ酸塩、酢酸塩、カプロン酸塩、オレイン酸塩、乳酸塩、又は18個までの炭素原子を含むカルボン酸の塩、又はクエン酸塩、マロン酸塩及び酒石酸塩のようなジカルボン酸及びトリカルボン酸の塩、又は10個までの炭素原子を含むアルカンスルホン酸塩、又はp−トルエンスルホン酸塩、又はサリチル酸塩、又はトリフルオロ酢酸塩、又は塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸若しくはリン酸の塩のような生理学に適合性の鉱酸の塩を理解すべきである。遊離カルボキシル基を有する式(I)の化合物はまた、生理学的に適合性の塩基との塩を形成することができる。このような塩の例には、ナトリウム、カリウム、カルシウム又はテトラメチルアンモニウム塩のような、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム及びアルキルアンモニウム塩がある。
【0035】
式(I)の化合物の純粋なエナンチオマーは、ラセミ体分割(光学活性な酸又は塩基との塩形成による)により、又は合成において光学活性な出発物質を使用することにより得ることができる。
【0036】
式(I)の化合物は、溶媒和、特に水和してもよい。水和は、製造過程で行うことができるか、又は当初無水の式(I)の化合物の吸湿性の結果として徐々に起こりうる。
【0037】
式(I)の化合物は、全ての通常の非毒性の薬剤学的に許容しうる担体物質、補助剤及び添加剤中の、液体若しくは固体剤型で、又はエーロゾルの剤型で、経口、経腸、非経口、局所、鼻内、経肺又は直腸内投与することができる。「非経口」という用語は、皮下、静脈内及び筋肉内注射又は注入を包含する。経口投与剤型は、例えば、W.A. Ritschel, Die Tablette, 1996, Aulendorfに記載されており、そして例えば、錠剤、カプセル剤、糖衣錠、シロップ剤、液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤などであってよく、これらは、例えば、香味料、甘味料、着色料及び保存料のような群からの1つ以上の添加剤を含んでもよい。経口投与剤型は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム;デンプン、マンニトール、メチルセルロース、タルク、高分散性ケイ酸、高分子量脂肪酸(例えば、ステアリン酸)、落花生油(ground nut oil)、オリーブ油、パラフィン、ミグリオール、ゼラチン、寒天、ステアリン酸マグネシウム、蜜ロウ、セチルアルコール、レシチン、グリセロール、動物及び植物脂肪及び固体高分子量ポリマー(例えば、ポリエチレングリコール)のような、錠剤、カプセル剤、糖衣錠などの製造に適した、非毒性の薬剤学的に許容しうる担体物質と一緒に、活性成分を含む。錠剤、カプセル剤、糖衣錠などは、胃内の有害な副作用を防止するため、又は胃腸管における遅延した吸収による長い活性の持続を与えるために、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルのような適切なコーティングを与えてもよい。使用される好ましい注射媒体は、安定化剤及び可溶化剤のような、通常の添加剤を含む、滅菌注射用の水性又は油性の液剤又は懸濁液である。このような添加剤は、例えば、水、等張性食塩水、1,3−ブタンジオール、脂肪酸(例えば、オレイン酸)、モノ−及びジグリセリド又はミグリオールであってよい。直腸内投与には、常温で固体であり、かつ直腸内温度では液体である、例えば、ココアバター及びポリエチレングリコールのような、全ての適切な非刺激性添加剤を使用することができる。エーロゾルとしての投与には、従来の薬剤担体媒体が使用される。従来の薬剤添加剤を含む、クリーム剤、チンキ剤、ゲル剤、液剤又は懸濁剤などが、外用適用に使用される。
【0038】
用量は、投与の様式、種、年齢及び/又は個別の症状のような、種々の因子により左右されてよい。投与すべき活性物質の1日用量は、0.01mg〜約100mg/kg体重、好ましくは0.1〜10mg/kg体重であり、そして1回の投薬で、又は数回の分割投薬で投与することができる。
【0039】
式(I)の化合物の製造は、それ自体既知であり、文献(例えば、Houben−Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart;Organic Reactions, John Wiley & Sons Inc., New Yorkのような標準的研究)に記載されている方法により、それぞれの反応について既知で適しており、そしてEP 97110533.3にも記載されている反応条件を用いて行われる。用途もまた、それ自体既知の種々のものからなっていてよいが、ここでは更に詳細には触れない。更には、式(I)の化合物は、それ自体既知の方法により、異なる式(I)の化合物に変換することができる。
【0040】
式(I)の化合物の製造のための本発明の方法は、
a)式(I)〔式中、R1、R2、R3、R5及びR6は、上記と同義であり、そしてR4は、HON(R7)COCH2−(ここで、R7は、上記と同義である)を表す〕の化合物、又はそのアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属塩を、R8−X−基〔式中、X及びR8は、上記と同義である〕を与える化合物と反応させること、あるいは
b)式(I)〔式中、R4は、カルボキシメチル又はそこから誘導される反応性基を表す〕の化合物を、化合物:R8XON(R7)H〔式中、X、R7及びR8は、上記と同義である〕と反応させること、
そして次に、必要に応じて、得られた式(I)の化合物を、請求項に定義された異なる式(I)の化合物に変換し、かつ必要に応じて、式(I)の化合物を、薬理学的に適合性の塩に変換すること、
からなる。
【0041】
R8−X−基を与える化合物として、上記選択肢a)では、例えば、化合物:R8−X−Y〔式中、X及びR8は、上記と同義であり、そしてYは、例えば、ハロゲン(好ましくは塩素又は臭素)、アジド、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アシルオキシ、イミダゾリル、メシルオキシ、トシルオキシ又はブロシルオキシ、並びに例えば、硫酸塩及びリン酸塩のような無機基のような、アルキル化又はアシル化反応において脱離基として関与する残基を表す〕が考慮される。Yはまた、アルコール性ヒドロキシ基を表してもよく、この場合に反応は、ジシクロヘキシルカルボジイミド又はN,N′−カルボニルジイミダゾールのような、脱水剤の存在下で行われる。
【0042】
アミン:R8Hは、カルバモイル基:R8−X−(実施例33を参照のこと)の導入のために、N,N′−カルボニルジイミダゾールと化合させる。必要に応じて、対応するイソシアナートを使用することができる(実施例29を参照のこと)。
【0043】
本反応は便利には、例えばメタノール、エタノール、プロパノール若しくはイソプロパノールのような、低級アルコール、又はジエチルエーテル若しくはテトラヒドロフランのようなエーテル又はジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド又はジメチルアセトアミドのような溶媒中で、あるいは上述の溶媒の混合物中で、0℃と溶液の沸点の間の温度で、場合により例えば、水酸化ナトリウム若しくは炭酸カリウム、アルカリアルコラート又は第3級アミンのような、塩基の存在下で行われる。
【0044】
化合物:R8−X−Y及びR8−XON(R7)Hは、文献から既知であるか、又は市販の物質から文献からの方法により調製することができる。2−アミノ−6−〔(ヒドロキシカルバモイル)−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチルは、EP 97110533.3から知られている。
【0045】
本発明の範囲で好ましいものは、以下の化合物、更には実施例において指定された化合物、及び請求の範囲に述べられた全ての置換基の意味の組合せにより誘導される化合物である:
2−アミノ−6−〔(ジメチル−ホスフィノイルメトキシカルバモイル)−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル;
2−アミノ−6−〔(ジエトキシ−ホスホリルオキシカルバモイル)−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル;
2−アミノ−6−〔(2,2−ジメチル−プロパノイルオキシ)−メトキシカルバモイル−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル;
2−アミノ−6−(エトキシメトキシカルバモイル−メチル)−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル;
2−アミノ−6−〔(3−ヒドロキシ−プロポキシカルバモイル)−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル;
2−アミノ−6−{〔2−(ジメチル−ホスフィノイル)−エトキシカルバモイル〕−メチル}−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル;
2−アミノ−6−〔(1−ピロリジン−1−イル−エトキシカルバモイル)−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル;
2−アミノ−6−〔(1−エトキシ−1−メチル−エトキシカルバモイル)−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル;
2−アミノ−6−〔(3−ピロリジン−1−イル−プロポキシカルバモイル)−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル;
2−アミノ−6−{〔3−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロポキシカルバモイル〕−メチル}−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル;
2−アミノ−6−〔(ピロリジン−1−イルカルボニルオキシカルバモイル)−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル;
2−アミノ−6−〔(2−ヒドロキシ−エトキシカルボニルメトキシカルバモイル)−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル;
2−アミノ−6−(カルボキシメトキシカルバモイル−メチル)−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル;
2−アミノ−6−{〔(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルカルバモイル)−メトキシカルバモイル〕−メチル}−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル;
2−アミノ−6−{〔(1H−テトラゾール−5−イルカルバモイル)−メトキシカルバモイル〕−メチル}−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル;
2−アミノ−6−(ヒドロキシカルバモイルメトキシカルバモイル−メチル)−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル;
2−アミノ−6−〔(4−ヒドロキシ−ブトキシカルバモイル)−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル;
2−アミノ−6−{〔2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−エトキシカルバモイル〕−メチル}−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル;
2−アミノ−6−{〔2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−エトキシカルバモイル〕−メチル}−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル;
2−アミノ−6−{〔(ジメチル−ホスフィノイルメトキシ)−メチル−カルバモイル〕−メチル}−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル;
2−アミノ−6−〔(メチル−ホスホノメトキシ−カルバモイル)−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル;
2−アミノ−6−{〔(ジエトキシ−ホスホリルメトキシ)−メチル−カルバモイル〕−メチル}−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル;
2−アミノ−6−{〔メチル−(3−ピロリジン−1−イル−プロポキシ)−カルバモイル〕−メチル}−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル;
2−アミノ−6−({〔3−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロポキシ〕−メチルカルバモイル}−メチル)−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル;
2−アミノ−6−{〔メチル−(2−オキソ−2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−カルバモイル〕−メチル}−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル;
2−アミノ−6−〔(エトキシカルボニルメトキシ−メチル−カルバモイル)−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル;
2−アミノ−6−〔(カルボキシメトキシ−メチル−カルバモイル)−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル;
2−アミノ−6−〔(ヒドロキシカルバモイルメトキシ−メチル−カルバモイル)−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル;
2−アミノ−6−{〔(2−エトキシ−エトキシ)−メチル−カルバモイル〕−メチル}−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル;
2−アミノ−6−({〔2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−エトキシ〕−メチル−カルバモイル}−メチル)−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル;
2−アミノ−6−{〔(2−ヒドロキシ−エトキシ)−メチル−カルバモイル〕−メチル}−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル;
2−アミノ−6−({〔2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−エトキシ〕−メチル−カルバモイル}−メチル)−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル;
2−アミノ−6−{〔エチル−(2−オキソ−2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−カルバモイル〕−メチル}−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル;
2−アミノ−6−({〔(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルカルバモイル)−メトキシ〕−エチル−カルバモイル}−メチル)−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル;及び
2−アミノ−6−({〔2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−エトキシ〕−エチル−カルバモイル}−メチル)−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル。
【0046】
以下の実施例により本発明を説明するが、本発明を限定するものではない:
【0047】
【実施例】
実施例1
2−アミノ−6−〔(2−オキソ−2−ピペリジン−1−イル−エトキシカルバモイル)−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル
2−アミノ−6−〔(ヒドロキシカルバモイル)−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル・ナトリウム0.96g(2.5mmol)、メタノール50ml、N−クロロアセチル−ピペリジン0.4g(2.5mmol)及びヨウ化ナトリウム20mgの混合物を20時間加熱還流した。次に、混合物を濃縮して、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。イソヘキサン:酢酸エチル(1:1)での溶出によって、融点153〜155℃の標題化合物0.42g(理論値の35%)を得た。
【0048】
実施例2
2−アミノ−6−〔(2−オキソ−2−ピロリジン−1−イル−エトキシカルバモイル)−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル
実施例1に記載された方法と同様に、2−アミノ−6−〔(ヒドロキシカルバモイル)−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル・ナトリウム及びN−クロロアセチル−ピロリジンから、融点168〜170℃の標題化合物を収率24%で得た。
【0049】
実施例3
2−アミノ−6−〔(2−オキソ−2−モルホリン−4−イル−エトキシカルバモイル)−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル
実施例1に記載された方法と同様に、2−アミノ−6−〔(ヒドロキシカルバモイル)−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル・ナトリウム及びN−クロロアセチル−モルホリンから、融点196〜198℃の標題化合物を収率33%で得た。
【0050】
実施例4
2−アミノ−6−{〔2−オキソ−2−(N,N−ビス−2−メトキシエチル−アミノ)−エトキシカルバモイル〕−メチル}−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル
実施例1に記載された方法と同様に、2−アミノ−6−〔(ヒドロキシカルバモイル)−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル・ナトリウム及びN−クロロアセチル−N,N−ビス−2−メトキシエチル−アミンから、融点109〜112℃の標題化合物を収率31%で得た。
【0051】
実施例5
2−アミノ−6−〔(2−オキソ−2−N,N−ジメチルアミノ−エトキシカルバモイル)−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル
実施例1に記載された方法と同様に、2−アミノ−6−〔(ヒドロキシカルバモイル)−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル・ナトリウム及び2−クロロ−N,N−ジメチルアセトアミドから、融点177〜179℃の標題化合物を収率27%で得た。
【0052】
実施例6
2−アミノ−6−〔(2−オキソ−2−エトキシ−エトキシカルバモイル)−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル
実施例1に記載された方法と同様に、2−アミノ−6−〔(ヒドロキシカルバモイル)−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル・ナトリウム及びブロモ酢酸エチルから、標題化合物を収率24%でロウ状物として得た。
【0053】
実施例7
2−アミノ−6−〔(2−ヒドロキシ−エトキシカルバモイル)−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル
実施例1に記載された方法と同様に、2−アミノ−6−〔(ヒドロキシカルバモイル)−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル・ナトリウム及び2−ブロモ−エタノールから、融点190〜192℃の標題化合物を収率15%で得た。
【0054】
実施例8
2−アミノ−6−〔(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル−メトキシカルバモイル)−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル
実施例1に記載された方法と同様に、2−アミノ−6−〔(ヒドロキシカルバモイル)−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル・ナトリウム及び2,2−ジメチル−4−(4−メチル−ベンゼンスルホニルオキシ−メチル)−1,3−ジオキソランから、融点135〜137℃の標題化合物を収率15%で得た。
【0055】
実施例9
2−アミノ−6−〔(2,3−ジヒドロキシ−プロポキシカルバモイル)−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル
実施例8に記載された化合物を希塩酸と反応させ、次にクロマトグラフィー精製によって、融点151〜153℃の標題化合物を収率13%で得た。
【0056】
実施例10
2−アミノ−6−〔(2−ヒドロキシ−3−メトキシ−プロポキシカルバモイル)−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル
実施例1に記載された方法と同様に、2−アミノ−6−〔(ヒドロキシカルバモイル)−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル・ナトリウム及び2−メトキシメチル−オキシランから、標題化合物を収率15%でロウ状物として得た。
【0057】
実施例11
2−アミノ−6−{〔2−オキソ−2−(N,N−ビス−2−ヒドロキシエチル−アミノ)−エトキシカルバモイル〕−メチル}−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル
実施例1に記載された方法と同様に、2−アミノ−6−〔(ヒドロキシカルバモイル)−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル・ナトリウム及びN−クロロアセチル−N,N−ビス−2−ヒドロキシエチル−アミンから、標題化合物を収率23%でロウ状物として得た。
【0058】
実施例12
2−アミノ−6−{〔(N,N−ジメチルアミノ)−カルボニルオキシ−カルバモイル〕−メチル}−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル
実施例1に記載された方法と同様に、但しメタノールの代わりにN,N−ジメチルホルムアミドを使用して、2−アミノ−6−〔(ヒドロキシカルバモイル)−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル・ナトリウム及びクロロギ酸ジメチルアミドから、融点167〜169℃の標題化合物を収率17%で得た。
【0059】
実施例13
2−アミノ−6−{〔2−オキソ−2−(N,N−ビス−2−メトキシエチル−アミノ)−N−メチル−エトキシカルバモイル〕−メチル}−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル
実施例1に記載された方法と同様に、2−アミノ−6−〔(N−メチル−ヒドロキシカルバモイル)−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル・ナトリウム及びN−クロロアセチル−N,N−ビス−2−メトキシエチル−アミンから、標題化合物を収率60%でロウ状物として得た。
【0060】
実施例14
2−アミノ−6−〔(2−ピペリジン−1−イル−エトキシカルバモイル)−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル
実施例1に記載された方法と同様に、2−アミノ−6−〔(ヒドロキシカルバモイル)−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル・ナトリウム及び臭化2−ピペリジノ−エチルから、融点163〜165℃の標題化合物を収率7%で得た。
【0061】
実施例15
2−アミノ−6−〔(3−ジメチルアミノ−2−ヒドロキシ−プロポキシカルバモイル)−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル
2−アミノ−6−〔(ヒドロキシカルバモイル)−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル・ナトリウム1.14g(3mmol)、エタノール50ml、トリエチルアミン0.1ml及びエピクロロヒドリン0.25mlの混合物を20時間加熱還流し、次に濃縮して、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。イソヘキサン:酢酸エチル(1:1)での溶出によって、目的のエポキシド0.2gを得て、これを過剰のエタノール性ジメチルアミン溶液で処理した。室温で1日静置後、混合物をシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。イソヘキサン:酢酸エチル(1:1)での溶出によって、標題化合物60mg(理論値の4%)をロウ状物として得た。
【0062】
実施例16
2−アミノ−6−〔(ジエトキシ−ホスホリルメトキシカルバモイル)−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル
テトラヒドロフラン50ml中の2−アミノ−6−カルボキシメチル−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル2.5mmolの溶液を、N,N−カルボニルジイミダゾール2.5mmolで45℃で少量ずつ処理した。混合物を30分間撹拌し、テトラヒドロフラン20ml中のジエトキシホスホリルメトキシアミン(L. Maier, Phosphorus, Sulphur, and Silicon 1993, Vol. 76, 119−122)2.5mmolの溶液を加え、生じる混合物を3時間加熱還流した。この混合物を濃縮して、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。イソヘキサン:酢酸エチル(1:1)での溶出によって、融点146〜147℃の標題化合物78%を得た。
【0063】
実施例17
2−アミノ−6−(ホスホノメトキシカルバモイル−メチル)−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル
実施例26に記載された方法と同様に、2−アミノ−6−カルボキシメチル−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル及びホスホノメトキシアミン(L. Maier, Phosphorus, Sulfur, and Silicon 1993, Vol. 76, 119−122)から、標題化合物を無定形粉末として得た。
【0064】
実施例18
2−アミノ−6−〔(2−オキソ−2−ピロリジン−1−イル−N−メチル−エトキシカルバモイル)−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル
実施例1に記載された方法と同様に、2−アミノ−6−〔(N−メチル−ヒドロキシカルバモイル)−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル・ナトリウム及びN−クロロアセチル−ピロリジンから、標題化合物を収率77%でロウ状物として得た。
【0065】
実施例19
2−アミノ−6−〔(2−アミノ−2−オキソ−エトキシカルバモイル)−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル
実施例1に記載された方法と同様に、2−アミノ−6−〔(ヒドロキシカルバモイル)−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル・ナトリウム及び2−クロロアセトアミドから、融点208〜210℃の標題化合物を収率26%で得た。
【0066】
実施例20
2−アミノ−6−{〔2−(モルホリン−1−イル)−エトキシカルバモイル〕−メチル}−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル
実施例1に記載された方法と同様に、2−アミノ−6−〔(ヒドロキシカルバモイル)−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル・ナトリウム及び塩化2−モルホリノ−エチルから、融点198〜200℃の標題化合物を収率37%で得た。
【0067】
実施例21
2−アミノ−6−{〔3−(N,N−ビス−2−メトキシエチル−アミノ)−プロポキシカルバモイル〕−メチル}−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル 実施例1に記載された方法と同様に、2−アミノ−6−〔(ヒドロキシカルバモイル)−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル・ナトリウム及び塩化3−(N,N−ビス−2−メトキシエチル−アミノ)−プロピルから、融点113〜115℃の標題化合物を収率49%で得た。
【0068】
実施例22
2−アミノ−6−{〔(3−オキソ−3−エトキシ)−2−プロポキシカルバモイル〕−メチル}−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル
実施例1に記載された方法と同様に、2−アミノ−6−〔(ヒドロキシカルバモイル)−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル・ナトリウム及び2−ブロモ−プロピオン酸エチルから、融点173〜175℃の標題化合物を収率40%で得た。
【0069】
実施例23
2−アミノ−6−{〔(3−(ピペリジン−1−イル)−プロポキシカルバモイル〕−メチル}−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル
実施例1に記載された方法と同様に、2−アミノ−6−〔(ヒドロキシカルバモイル)−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル・ナトリウム及び塩化3−ピペリジノ−プロピルから、融点174〜176℃の標題化合物を収率43%で得た。
【0070】
実施例24
2−アミノ−6−〔(3−ジエチルアミノ−プロポキシカルバモイル)−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル
実施例1に記載された方法と同様に、2−アミノ−6−〔(ヒドロキシカルバモイル)−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル・ナトリウム及び塩化3−ジエチルアミノ−プロピルから、融点125〜127℃の標題化合物を収率42%で得た。
【0071】
実施例25
2−アミノ−6−{〔(3−アミノ−3−オキソ)−2−プロポキシカルバモイル〕−メチル}−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル
実施例1に記載された方法と同様に、2−アミノ−6−〔(ヒドロキシカルバモイル)−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル・ナトリウム及び2−クロロ−プロピオンアミドから、融点232〜234℃の標題化合物を収率19%で得た。
【0072】
実施例26
2−アミノ−6−{〔(2−メチルアミノ−2−オキソ)−エトキシカルバモイル〕−メチル}−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル
実施例1に記載された方法と同様に、2−アミノ−6−〔(ヒドロキシカルバモイル)−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル・ナトリウム及びクロロ酢酸N−メチルアミドから、融点194〜196℃の標題化合物を収率24%で得た。
【0073】
実施例27
2−アミノ−6−{〔(2−エチルアミノ−2−オキソ)−エトキシカルバモイル〕−メチル}−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル
実施例1に記載された方法と同様に、2−アミノ−6−〔(ヒドロキシカルバモイル)−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル・ナトリウム及びクロロ酢酸N−エチルアミドから、融点176〜178℃の標題化合物を収率21%で得た。
【0074】
実施例28
2−アミノ−6−{〔(2−n−ブチルアミノ−2−オキソ)−エトキシカルバモイル〕−メチル}−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル
実施例1に記載された方法と同様に、2−アミノ−6−〔(ヒドロキシカルバモイル)−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル・ナトリウム及びクロロ酢酸N−n−ブチルアミドから、融点148〜150℃の標題化合物を収率33%で得た。
【0075】
実施例29
2−アミノ−6−{〔(N−メチルアミノ)−カルボニルオキシ−カルバモイル〕−メチル}−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル
2−アミノ−6−〔(ヒドロキシカルバモイル)−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル0.2g(0.55mmol)、ジメチルスルホキシド5ml及びイソシアン酸メチル35μl(0.6mmol)の混合物を室温で18時間撹拌した。次に、混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出して、抽出物をシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。酢酸エチルでの溶出によって、融点222〜224℃の標題化合物60mg(理論値の36%)を得た。
【0076】
実施例30
2−アミノ−6−{〔(N−n−ブチルアミノ)−カルボニルオキシ−カルバモイル〕−メチル}−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル
実施例29に記載された方法と同様に、2−アミノ−6−〔(ヒドロキシカルバモイル)−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル及びイソシアン酸n−ブチルから、融点178〜179℃の標題化合物を収率47%で得た。
【0077】
実施例31
2−アミノ−6−{〔(4−メチル−ピペラジノ)−カルボニルオキシ−カルバモイル〕−メチル}−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル
N,N′−カルボニルジイミダゾール90mgを、2−アミノ−6−〔(ヒドロキシカルバモイル)−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル0.2g(0.55mmol)及びジクロロメタン20mlの混合物に加え、生じる混合物を室温で2時間撹拌し、ここにN−メチル−ピペラジン61μl(0.55mmol)を滴下により加え、得られた混合物を1時間撹拌した。混合物を濃縮して、残渣を酢酸エチルで粉砕し、標題化合物152mg(理論値の57%)をロウ状物として単離した。
【0078】
実施例32
2−アミノ−6−{〔(1−モルホリノ)−カルボニルオキシ−カルバモイル〕−メチル}−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル
実施例31に記載された方法と同様に、2−アミノ−6−〔(ヒドロキシカルバモイル)−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル及びモルホリンから、標題化合物を収率61%でロウ状物として得た。
【0079】
実施例33
2−アミノ−6−{〔(4−アミノ−ブチルアミノ)−カルボニルオキシ−カルバモイル〕−メチル}−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル
N,N′−カルボニルジイミダゾール45mgを、2−アミノ−6−〔(ヒドロキシカルバモイル)−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル0.1g(0.28mmol)及びジクロロメタン10mlの混合物に加え、生じる混合物を室温で2時間撹拌し、N−メチルジイソプロピルアミン36mg及び4−(N−トリチルアミノ)−ブチルアミン107mg(0.28mmol)で処理して、1時間撹拌した。混合物を濃縮して、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。酢酸メチル:ヘプタン(3:1)での溶出によって、トリチル化合物100mgを得て、これをジクロロメタン3mlに溶解して、トリフルオロ酢酸500μlで処理した。10分間撹拌後、混合物を濃縮して、残渣をジエチルエーテルで粉砕した。融点150〜150℃の標題化合物68mg(理論値の51%)を単離した。
【0080】
実施例34
2−アミノ−6−〔(エトキシカルボニルオキシ−カルバモイル)−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル
実施例12に記載された方法と同様に、2−アミノ−6−〔(ヒドロキシカルバモイル)−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル及びクロロギ酸エチルから、標題化合物を収率47%で油状物として得た。
本発明は、一般式(I):
【0002】
【化2】
【0003】
〔式中、
R1及びR3は、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、1〜15個の炭素原子を含む、直鎖若しくは分枝鎖の、飽和若しくは不飽和の脂肪族基(これは、1個以上の置換基を担持してもよい);アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルメルカプト、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルケニル、アルキニル、アルケニルオキシ、アルケニルメルカプト、アルキニルオキシ、アルキニルメルカプト、アルキルカルボニルアミノ、ジアルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、ホルミル、アルキルカルボニル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、カルボキシアルキル、アルキルオキシカルボニルアルキル、アルケニルオキシカルボニルアルキル、アルキニルオキシカルボニルアルキル、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル若しくはアジド基;又はフェニル若しくはフェニルカルボニル(これらは、1個以上の同一であるか又は異なる置換基を担持してもよい)、7〜15個のC原子を含む、単環、二環若しくは三環の炭素環基、又は単環、二環若しくは三環の複素環系を表し、
R2は、水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、1〜15個の炭素原子を含む、直鎖若しくは分枝鎖の、飽和若しくは不飽和の脂肪族基(これは、1個以上の置換基を担持してもよい);アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルメルカプト、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルケニル、アルキニル、アルケニルオキシ、アルケニルメルカプト、アルキニルオキシ、アルキニルメルカプト、アルキルカルボニルアミノ、ジアルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、ホルミル、アルキルカルボニル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、カルボキシアルキル、アルキルオキシカルボニルアルキル、アルケニルオキシカルボニルアルキル、アルキニルオキシカルボニルアルキル、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル若しくはアジド基;又はフェニル若しくはフェニルカルボニル(これらは、1個以上の同一であるか又は異なる置換基を担持してもよい)、7〜15個のC原子を含む、単環、二環若しくは三環の炭素環基、又は単環、二環若しくは三環の複素環系を表し、
R4は、R8XON(R7)COCH2−を表し、
R5及びR6は、それぞれ個々に、水素、1〜15個の炭素原子を含む、直鎖若しくは分枝の、飽和若しくは不飽和の脂肪族基(これは、1個以上の置換基を担持してもよい)、アルコキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルメルカプト、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルケニル、アルキニル、アルケニルオキシ、アルケニルメルカプト、アルキニルオキシ、アルキニルメルカプト、アルキルカルボニルアミノ、ジアルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、ホルミル、アルキルカルボニル、カルボキシル、アルコキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、カルボキシアルキル、アルキルオキシカルボニルアルキル、アルケニルオキシカルボニルアルキル、アルキニルオキシカルボニルアルキル、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル若しくはアジド基;又はフェニル若しくはフェニルカルボニル(これらは、1個以上の同一であるか又は異なる置換基を担持してもよい)、7〜15個のC原子を含む、単環、二環若しくは三環の炭素環基、又は単環、二環若しくは三環の複素環系を表し、
R7は、水素又はアルキルを表し、
Xは、原子価結合、アルキレン、カルボニル又はカルボニルアルキレンを表し、
R8は、アルキル(これは、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノから選択される、1個以上の同一であるか又は異なる置換基を担持してもよい)、1,3−ジオキソラン−4−イル(場合により2位でモノ−又はジ置換されている)、PO(R11)(R12)又はPO(OR13)(OR14)を表し、そして、Xが、原子価結合以外を表すとき、R8はまた、ヒドロキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルカノイルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルカノイルオキシアルキル、カルボキシビニル、場合により置換されているアミノアルカノイルオキシ、アミノアルキルフェニル若しくはアミノアルキルベンゾイルオキシ、アルカノイルオキシアルコキシ又はNR9R10も表し、
R9及びR10は、それぞれ個々に、水素若しくはアルキル(これは、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノから選択される、1個以上の同一であるか又は異なる置換基を担持してもよい)を表すか、又はR9は、水素を表し、かつR10は、ヒドロキシ、イミダゾリン−2−イル若しくはテトラゾール−5−イルを表すか、又はR9及びR10は、これらが結合している窒素原子と一緒に、複素環(これは、場合により窒素又は酸素で中断されており、かつアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、オキソ、カルボキシ、アミノカルボニル又はアルコキシカルボニルにより置換されていてもよく、かつベンゾイド(benzoid)環と縮合してもよい)を形成し、
R11及びR12は、同一であるか又は異なり、かつアルキルを表し、そして
R13及びR14は、それぞれ個々に、水素又はアルキルを表す〕で示される新規なアズレン誘導体、並びにその互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体及び生理学的に適合性の塩又はエステル、及びインビボで加水分解若しくは代謝されて式(I)の化合物になる物質に関する。
【0004】
本発明はまた、上記化合物の製造方法、このような化合物を含む医薬、及び医薬の製造におけるこれらの化合物の使用に関する。
【0005】
驚くべきことに、一般式(I)の化合物は、経口的に活性な金属タンパク質インヒビターである。金属タンパク質は、多くの生理学的及び病態生理学的プロセスにおいて重要な役割を演じる。よって金属タンパク質は、これらの基質に応じて種々の群に分割される。多くの金属タンパク質は、タンパク質を加水分解する(金属プロテアーゼ)が、一方他のものは、エステル基を切断する(例えば、ホスホジエステラーゼ)。金属プロテアーゼの例は、アンギオテンシン変換酵素(ACE)及び中性エンドペプチダーゼ(NEP、EC3.4.24.11)であり、そしてこれらは、一連の血圧調節ペプチド(例えば、アンギオテンシンI及びANF(心房性ナトリウム排泄増加因子))の代謝に関係する。ACEは、血圧低下性アンギオテンシンIIへのアンギオテンシンIの切断を触媒する。NEPは、血管拡張ペプチドのANFの分解に関与している。エンドセリン変換酵素(ECE)は、内因性の不活性な巨大エンドセリンを、有効な血管収縮物質のエンドセリン−1(21個のアミノ酸からなるペプチド)に切断する。これらの酵素の阻害は、高血圧、心不全、腎不全及び卒中の処置に治療上重要な意義を有する。BMP−1(骨形成タンパク質1)は、線維性コラーゲンへのプロコラーゲンの変換において、ある役割を演じる金属プロテアーゼとして認識されてきた。この酵素のインヒビターは、線維症及び硬化性プロセスの処置に適しており、かつまた創傷の治癒における瘢痕形成に有利に影響しうる(Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1996, 93, 5127, Science 1996, 271, 360)。
【0006】
ACEインヒビターは既に治療上使用されているが(例えば、カプトプリル、エナラプリル、Exp. Opin. Ther. Pat. 1996, 6, 1147)、NEP及びECE(参考文献:NEP:Pharmacol. Rev. 1993, 45, 87;ECE:Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6, 2317、ホスホラミド型インヒビターの参考文献)のような金属プロテアーゼについては、有害な副作用がなく、かつ経口的に利用可能な臨床的に有用な活性物質は知られていない。これまでのところ、BMP−1に対する低分子量インヒビターは知られていない。
【0007】
マトリックス金属プロテアーゼ(MMP)は、金属プロテアーゼの一群を代表する。種々の群の金属プロテアーゼが知られている。このような1つの群は、マトリックス金属プロテアーゼ(MMP)として知られている。正常組織では、細胞外マトリックスの合成と分解の間に平衡が存在する。細胞外マトリックスは、少なくとも3群のプロテアーゼ、即ちコラゲナーゼ、ゼラチナーゼ及びストロムライシンにより合成される。通常は、例えば、α2−マクログロブリン及びTIMP(金属プロテアーゼの組織インヒビター)のような、これらの酵素の特異的インヒビターは、細胞外マトリックスの過剰な分解が起こらないようにする。関連する群のプロテアーゼは、アダマライシン(adamalysin)を含み、これらの最も顕著なメンバーは、TNF−α変換酵素(TACE)である(Mossら, Nature 1996, 385, 733)。
【0008】
少なくとも11個の異なるが、極めて一致するマトリックス金属プロテアーゼ、とりわけ間質繊維芽細胞コラゲナーゼ(MMP−1、HFC)、好中球コラゲナーゼ(MMP−8、HNC)、2つのゼラチナーゼ、ストロムライシン(例えば、HSL−1)及びマトリライシン(matrilysin)が性状解析されてきた(Birkedal−Hansen, H., Moore, W.G.I., Bodden, M.K., Windsor, L.J., Birkedahl−Hansen, B., DeCarlo, A., Engler, J.A., Crit. Rev. Oral Biol. Med. 1993, 4, 197−250)。これらのプロテイナーゼは、一連の構造及び機能上の性質を共有するが、その基質特異性が異なる。HNCとHFCだけが、I、II及びIII型の未変性の三重らせんコラーゲンを切断する。これによって、元の長さの3/4及び1/4の断片が生じる。このコラーゲンの融点は、この分解により低下する。続いて、他のマトリックス分解酵素によって攻撃されることがある。
【0009】
これらのマトリックスの制御されない過剰な分解は、例えば、慢性関節リウマチ、変形性関節症、多発性硬化症、腫瘍転移、角膜潰瘍、炎症性プロセス及び骨と歯の種々の疾患のような、これら自体が現れる多くの病状に典型的である。
【0010】
これらの病気の病因は、金属プロテイナーゼインヒビターの投与により正の作用を受けるはずである。このような化合物の幾つかは、文献に見い出されよう(総説は、例えば、Nigel R.A., Beeleyら, Curr. Opin. Ther. Patents 1994, 4(1), 7に見い出される)。これらは主として、亜鉛結合基としてヒドロキサム酸、チオール又はホスフィン残基を有するペプチドである(とりわけ例えば、グリコメド(Glycomed)のWO−A−9209563、ホフマンラロシュ(Hoffmann−La Roche)のEP−A−497192、セルテック(Celltech)のWO−A−489577、ビーチャム(Beecham)のEP−A−320118、サール(Searle)のUS−A−4595700)。
【0011】
ホスホジエステラーゼ(PDE)は、細胞内の調節作用をする環状ヌクレオチド(cAMP又はCGMP)を不活性なモノヌクレオチドに加水分解するタンパク質の一群である。PDEイソ酵素の分布は、個々の型の細胞において異なっている。即ち、このイソフォームは、単球/マクロファージ(プロ炎症性腫瘍壊死因子α(TNFα)の大部分を合成する細胞)においてかなり顕著である。触媒中心の亜鉛結合ドメインは、この酵素について検出されており、更には、その活性が2価カチオンに依存性であり(J. Biol. Chem. 1994, 269, 22477)、ロリプラム(rolipram)は、PDE4を阻害し、そのためインビトロ及びインビボでTNFαの合成の阻害を引き起こす(J. Med. Chem. 1998, 41, 266)。しかし、ロリプラムの更なる開発は、強い副作用により一気に崩壊した(Pharmacol. Toxicol. 1996, 78, 44)。選択的活性プロフィールに基づく改善した適合性を有する、PDE−インヒビターは、TNFα合成のインヒビターとして大きな役割を演じうる。更には、PDEは、細胞内cAMPを増大させることによって、気管支の平滑筋組織を拡張しうるため、例えば、テオフィリンによる喘息の処置に治療的に利用される。
【0012】
腫瘍壊死因子α(TNFα)は、多数の病気において病因としての重要性を有するプロ炎症性サイトカインである。臨床的には、TNFαに対する中和抗体が、慢性関節リウマチの患者における症候の迅速かつ明白な改善を引き起こすことは、Elliotら(Lancet 1994, 344, 1105−1110)による多施設ランダム化二重盲検試験において証明されている。一方、Dullemenら(Gastroenterology 1995, 109, 129−135)により、臨床的データが公表されており、これは、クローン病の患者におけるそのような抗体の治療活性を証明している。
【0013】
更には、動物実験において、ロリプラムは、同様にTNFαの合成をブロックするが、多発性硬化症の動物モデルにおいて非常に良好な活性を有することが証明されている。更に別のTNFα阻害性物質であるサリドマイドは、慢性移植片対宿主疾患の処置のために、結節ライの及びエリテマトーデスの患者の処置において、臨床的に使用されてきた。更に、この物質は、HIVの増殖を抑制することが示されてきた。
【0014】
TNFαは、以下の症状:変形性関節疾患、慢性関節リウマチ、炎症、アレルギー、ARDS、喘息、心筋梗塞、慢性心不全、HIV感染症、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、皮膚炎、放射線角化症(actinokeratoses)、脈管炎、敗血症ショック、移植拒絶、多発性硬化症、潰瘍、糖尿病、慢性移植片対宿主疾患、ライ及び他の感染性疾患、エリテマトーデス、歯周炎、及び他の病気の症例において直接の病因的な重要性を有すると考えられる。
【0015】
モノクローナル抗TNFα抗体の臨床的使用は、非経口でのみ奏功しうる。この医薬は、製造コストが高くつき、かつ複雑な流通管理(冷蔵ネットワーク、貯蔵、使用期限など)を必要とする。更に、2回〜4回の注射を受けた患者の50%で、中和HACA(ヒト抗キメラ抗体)の出現が立証された。これは、障害のない時期がどんどん短くなることを意味する。抗TNFα治療成分としてのロリプラムの開発は、その催吐性により不利になっている。サリドマイドの催奇形性副作用及び弱いTNFα遮断性は、同様にこの物質の臨床的開発における問題になると考えられる。
【0016】
上述のように、一般式(I)の化合物は、経口的に利用可能な金属タンパク質のインヒビターである。これらは、TNFα合成を阻害するが、このことは、対応する症候の症例における抗炎症活性の阻害を意味する。TNFα合成阻害は、以下の実験手順により、インビトロだけでなくインビボでも証明された:
【0017】
インビトロ実験手順
TNFα合成測定法
ヒト白血球は、フィコール勾配にかけたヘパリン添加全血から入手し、処方添加物を含むRPMI 1640培地で洗浄して、1×106個細胞/mlの細胞数まで同じ培地で調整した。10倍濃度の試験すべき物質20μl、4μg/mlのLPS溶液20μl及び調整細胞懸濁液160μlを、96ウェル培養プレートの個々のウェル中で37℃で2時間インキュベートした。実験は、二重測定で行った。インキュベーション後、プレートは注意深く振盪及び遠心分離した。各50μlの2つの試料を、TNFαの分析のために清澄な培養上清から取り出した。
【0018】
酵素免疫測定法による細胞上清中のTNFαの分析
ヌンク−マキシソルブ(Nunc−Maxisorb)プレートを、マウス抗ヒトTNFα抗体(1μg/ml、50μl/ウェル、ディアノヴァ/ファーミンゲン(Dianova/Pharmingen)18631D、炭酸緩衝液、pH9.5)でコーティングして、自由結合能を、ゼラチン−及び血清アルブミン−含有ブロッキング緩衝液で飽和させた。プレートを洗浄後、二重測定で各ケースでアナライト25μl、更には各プレートに一連の標準濃度をピペットで入れた。アナライトの検出のために、ビオチン化マウス抗ヒトTNFα抗体(4μl/ml 25μl/ウェル、ディアノヴァ/ファーミンゲン(Dianova/Pharmingen)18642D、ブロッキング緩衝液)25μlを加え、プレートを室温で2時間振盪した。洗浄後、インキュベーションは、ストレプトアビジン−アルカリホスファターゼ結合体(50μl/ウェル)と共に、そして最後にリン酸4−ニトロフェニルと共に行い、そして評価は光度計で行った。測定試料の濃度は、同時測定の標準濃度からの検量線に基づくコンピュータプログラムを用いて測定した。
【0019】
IC50の決定
個々の試料の阻害百分率は、測定試料について得られたTNFα濃度を非阻害試料と比較することにより計算した。IC50は、インヒビター値の濃度相関からコンピュータにより測定した。
【0020】
インビボ実験手順
D−ガラクトサミン(DGalN)700mg/kg及びリポ多糖類(LPS)70μg/kgの腹腔内注射の15分前に、指示試験物質をNMRIマウスに腹腔内又は経口投与した。DGalN/LPSの注射の90分後、マウスから採血して、そこから得られる血清を酵素免疫測定法(EIA)によるTNFの分析のために凍結乾燥した。EIAは、上述のものと同様に行った。しかし抗マウスTNFα抗体を使用した。
【0021】
結果:
【0022】
【表1】
【0023】
本発明の目的である一般式(I)の化合物は、更に詳細に以下に記載される。本発明は、一般式(I):
【0024】
【化3】
【0025】
〔式中、R1及びR3は、それぞれ個々に、水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、1〜15個の炭素原子を含む、直鎖若しくは分枝鎖の、飽和若しくは不飽和の脂肪族基(これは、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキルアミノ、ジ−C1−C6−アルキルアミノ、C1−C6−アルキルメルカプト、C1−C6−アルキルスルフィニル、C1−C6−アルキルスルホニル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、C2−C6−アルケニルオキシ、C2−C6−アルケニルメルカプト、C2−C6−アルキニルオキシ、C2−C6−アルキニルメルカプト、C1−C6−アルキルカルボニルアミノ、C1−C6−アルキルアミノカルボニル、ホルミル、C1−C6−アルキルカルボニル、カルボキシル、C1−C6−アルコキシカルボニル、C2−C6−アルケニルオキシカルボニル、C2−C6−アルキニルオキシカルボニル、カルボキシ−C1−C6−アルキル、C1−C6−アルキルオキシカルボニル−C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニルオキシカルボニル−C1−C6−アルキル、C2−C6−アルキニルオキシカルボニル−C1−C6−アルキル、ベンジルオキシ、フェニルメルカプト、フェニルオキシ、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、アジド、ホルミルアミノ及びフェニルから選択される、1個以上の置換基を担持してもよい)、
C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキルアミノ、ジ−C1−C6−アルキルアミノ、C1−C6−アルキルメルカプト、C1−C6−アルキルスルフィニル、C1−C6−アルキルスルホニル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、C2−C6−アルケニルオキシ、C2−C6−アルケニルメルカプト、C2−C6−アルキニルオキシ、C2−C6−アルキニルメルカプト、C1−C6−アルキルカルボニルアミノ、ジ−C1−C6−アルキルカルボニルアミノ、C1−C6−アルキルアミノカルボニル、ホルミル、C1−C6−アルキルカルボニル、カルボキシル、C1−C6−アルコキシカルボニル、C2−C6−アルケニルオキシカルボニル、C2−C6−アルキニルオキシカルボニル、カルボキシ−C1−C6−アルキル、C1−C6−アルキルオキシカルボニル−C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニルオキシカルボニル−C1−C6−アルキル、C2−C6−アルキニルオキシカルボニル−C1−C6−アルキル、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル又はアジド基、
フェニル若しくはフェニルカルボニル(これらは、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキルアミノ、ジ−C1−C6−アルキルアミノ、C1−C6−アルキルメルカプト、C1−C6−アルキルスルフィニル、C1−C6−アルキルスルホニル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、C2−C6−アルケニルオキシ、C2−C6−アルケニルメルカプト、C2−C6−アルキニルオキシ、C2−C6−アルキニルメルカプト、C1−C6−アルキルカルボニルアミノ、C1−C6−アルキルアミノカルボニル、ホルミル、C1−C6−アルキルカルボニル、カルボキシル、C1−C6−アルコキシカルボニル、C2−C6−アルケニルオキシカルボニル、C2−C6−アルキニルオキシカルボニル、カルボキシ−C1−C6−アルキル、C1−C6−アルキルオキシカルボニル−C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニルオキシカルボニル−C1−C6−アルキル、C2−C6−アルキニルオキシカルボニル−C1−C6−アルキル、ベンジルオキシ、フェニルメルカプト、フェニルオキシ、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、アジド、ホルミルアミノ、カルボキシ及びフェニルから選択される、1個以上の同一であるか又は異なる置換基を担持してもよい)、又は
7〜15個のC原子を含む、単環、二環若しくは三環の炭素環基、又は単環、二環若しくは三環の複素環系(不飽和又は芳香族の炭素環及び複素環は、場合により部分的又は完全に水素化されている)を表し、
R2は、水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、1〜15個の炭素原子を含む、直鎖若しくは分枝鎖の、飽和若しくは不飽和の脂肪族基(これは、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキルアミノ、ジ−C1−C6−アルキルアミノ、C1−C6−アルキルメルカプト、C1−C6−アルキルスルフィニル、C1−C6−アルキルスルホニル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、C2−C6−アルケニルオキシ、C2−C6−アルケニルメルカプト、C2−C6−アルキニルオキシ、C2−C6−アルキニルメルカプト、C1−C6−アルキルカルボニルアミノ、C1−C6−アルキルアミノカルボニル、ホルミル、C1−C6−アルキルカルボニル、カルボキシル、C1−C6−アルコキシカルボニル、C2−C6−アルケニルオキシカルボニル、C2−C6−アルキニルオキシカルボニル、カルボキシ−C1−C6−アルキル、C1−C6−アルキルオキシカルボニル−C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニルオキシカルボニル−C1−C6−アルキル、C2−C6−アルキニルオキシカルボニル−C1−C6−アルキル、ベンジルオキシ、フェニルメルカプト、フェニルオキシ、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、アジド、ホルミルアミノ及びフェニルから選択される、1個以上の置換基を担持してもよい)、
C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキルアミノ、ジ−C1−C6−アルキルアミノ、C1−C6−アルキルメルカプト、C1−C6−アルキルスルフィニル、C1−C6−アルキルスルホニル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、C2−C6−アルケニルオキシ、C2−C6−アルケニルメルカプト、C2−C6−アルキニルオキシ、C2−C6−アルキニルメルカプト、C1−C6−アルキルカルボニルアミノ、ジ−C1−C6−アルキルカルボニルアミノ、C1−C6−アルキルアミノカルボニル、ホルミル、C1−C6−アルキルカルボニル、カルボキシル、C1−C6−アルコキシカルボニル、C2−C6−アルケニルオキシカルボニル、C2−C6−アルキニルオキシカルボニル、カルボキシ−C1−C6−アルキル、C1−C6−アルキルオキシカルボニル−C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニルオキシカルボニル−C1−C6−アルキル、C2−C6−アルキニルオキシカルボニル−C1−C6−アルキル、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル又はアジド基、
フェニル若しくはフェニルカルボニル(これらは、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキルアミノ、ジ−C1−C6−アルキルアミノ、C1−C6−アルキルメルカプト、C1−C6−アルキルスルフィニル、C1−C6−アルキルスルホニル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、C2−C6−アルケニルオキシ、C2−C6−アルケニルメルカプト、C2−C6−アルキニルオキシ、C2−C6−アルキニルメルカプト、C1−C6−アルキルカルボニルアミノ、C1−C6−アルキルアミノカルボニル、ホルミル、C1−C6−アルキルカルボニル、カルボキシル、C1−C6−アルコキシカルボニル、C2−C6−アルケニルオキシカルボニル、C2−C6−アルキニルオキシカルボニル、カルボキシ−C1−C6−アルキル、C1−C6−アルキルオキシカルボニル−C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニルオキシカルボニル−C1−C6−アルキル、C2−C6−アルキニルオキシカルボニル−C1−C6−アルキル、ベンジルオキシ、フェニルメルカプト、フェニルオキシ、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、アジド、ホルミルアミノ、カルボキシ及びフェニルから選択される、1個以上の同一であるか又は異なる置換基を担持してもよい)、又は
7〜15個のC原子を含む、単環、二環若しくは三環の炭素環基、又は単環、二環若しくは三環の複素環系(不飽和又は芳香族の炭素環及び複素環は、場合により部分的又は完全に水素化されている)を表し、
R4は、R8XON(R7)COCH2−を表し、
R5及びR6は、それぞれ個々に、水素、1〜15個の炭素原子を含む、直鎖若しくは分枝鎖の、飽和若しくは不飽和の脂肪族基(これは、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキルアミノ、ジ−C1−C6−アルキルアミノ、C1−C6−アルキルメルカプト、C1−C6−アルキルスルフィニル、C1−C6−アルキルスルホニル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、C2−C6−アルケニルオキシ、C2−C6−アルケニルメルカプト、C2−C6−アルキニルオキシ、C2−C6−アルキニルメルカプト、C1−C6−アルキルカルボニルアミノ、C1−C6−アルキルアミノカルボニル、ホルミル、C1−C6−アルキルカルボニル、カルボキシル、C1−C6−アルコキシカルボニル、C2−C6−アルケニルオキシカルボニル、C2−C6−アルキニルオキシカルボニル、カルボキシ−C1−C6−アルキル、C1−C6−アルキルオキシカルボニル−C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニルオキシカルボニル−C1−C6−アルキル、C2−C6−アルキニルオキシカルボニル−C1−C6−アルキル、ベンジルオキシ、フェニルメルカプト、フェニルオキシ、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、アジド、ホルミルアミノ及びフェニルから選択される、1個以上の置換基を担持してもよい)、
C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキルアミノ、ジ−C1−C6−アルキルアミノ、C1−C6−アルキルメルカプト、C1−C6−アルキルスルフィニル、C1−C6−アルキルスルホニル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、C2−C6−アルケニルオキシ、C2−C6−アルケニルメルカプト、C2−C6−アルキニルオキシ、C2−C6−アルキニルメルカプト、C1−C6−アルキルカルボニルアミノ、ジ−C1−C6−アルキルカルボニルアミノ、C1−C6−アルキルアミノカルボニル、ホルミル、C1−C6−アルキルカルボニル、カルボキシル、C1−C6−アルコキシカルボニル、C2−C6−アルケニルオキシカルボニル、C2−C6−アルキニルオキシカルボニル、カルボキシ−C1−C6−アルキル、C1−C6−アルキルオキシカルボニル−C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニルオキシカルボニル−C1−C6−アルキル、C2−C6−アルキニルオキシカルボニル−C1−C6−アルキル、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル又はアジド基、
フェニル若しくはフェニルカルボニル(これらは、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキルアミノ、ジ−C1−C6−アルキルアミノ、C1−C6−アルキルメルカプト、C1−C6−アルキルスルフィニル、C1−C6−アルキルスルホニル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、C2−C6−アルケニルオキシ、C2−C6−アルケニルメルカプト、C2−C6−アルキニルオキシ、C2−C6−アルキニルメルカプト、C1−C6−アルキルカルボニルアミノ、C1−C6−アルキルアミノカルボニル、ホルミル、C1−C6−アルキルカルボニル、カルボキシル、C1−C6−アルコキシカルボニル、C2−C6−アルケニルオキシカルボニル、C2−C6−アルキニルオキシカルボニル、カルボキシ−C1−C6−アルキル、C1−C6−アルキルオキシカルボニル−C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニルオキシカルボニル−C1−C6−アルキル、C2−C6−アルキニルオキシカルボニル−C1−C6−アルキル、ベンジルオキシ、フェニルメルカプト、フェニルオキシ、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、アジド、ホルミルアミノ、カルボキシ及びフェニルから選択される、1個以上の同一であるか又は異なる置換基を担持してもよい)、又は
7〜15個のC原子を含む、単環、二環若しくは三環の炭素環基、又は単環、二環若しくは三環の複素環系(不飽和又は芳香族の炭素環及び複素環は、場合により部分的又は完全に水素化されている)を表し、
R7は、水素又はC1−C6−アルキルを表し、
Xは、原子価結合、C1−C6−アルキレン、カルボニル又はC1−C6−カルボニルアルキレンを表し、
R8は、C1−C6−アルキル(これは、ヒドロキシ、C1−C6−アルコキシ、アミノ、C1−C6−アルキルアミノ及びジ−C1−C6−アルキルアミノから選択される、1個以上の置換基を担持してもよい)、1,3−ジオキソラン−4−イル(場合により2位でモノ−又はジ置換されている)、PO(R11)(R12)又はPO(OR13)(OR14)を表し、そしてXが、原子価結合以外を表すとき、R8はまた、ヒドロキシ、C1−C6−アルコキシ、ヒドロキシ−C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルカノイルオキシ、C1−C6−アルキルカルボニルアミノ、C1−C6−アルコキシカルボニルオキシ、C1−C6−アルカノイルオキシ−C1−C6−アルキル、カルボキシビニル、場合によりN−置換されたアミノ−C1−C6−アルカノイルオキシ、アミノ−C1−C6−アルキルフェニル若しくはアミノ−C1−C6−アルキルベンゾイル基、C1−C6−アルカノイルオキシ−C1−C6−アルコキシ及びNR9R10も表し、
R9及びR10は、それぞれ個々に、水素、C1−C6−アルキル(これは、ヒドロキシ、C1−C6−アルコキシ、アミノ、C1−C6−アルキルアミノ及びジ−C1−C6−アルキルアミノから選択される、1個以上の同一であるか又は異なる置換基を担持してもよい)を表すか、又はR9は、水素を表し、かつR10は、ヒドロキシ、イミダゾリン−2−イル若しくはテトラゾール−5−イルを表すか、又はR9及びR10は、これらが結合している窒素原子と一緒に、複素環(場合により窒素又は酸素で中断されており、かつC1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−C6−アルキル、オキソ、カルボキシ、アミノカルボニル又はC1−C6−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよく、かつベンゾイド(benzoid)環と縮合してもよい)を形成し、
R11及びR12は、同一であるか又は異なり、かつC1−C6−アルキルを表し、そして
R13及びR14は、それぞれ個々に、水素又はC1−C6−アルキルを表す〕で示される化合物、並びにその互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体及び生理学的に適合性の塩又はエステル、及びインビボで加水分解又は代謝されて式(I)の化合物になる物質に関する。
【0026】
脂肪族基は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルのような、1〜15個、好ましくは1〜10個の炭素原子を含む、直鎖、分枝鎖又は環状のアルキル、アルケニル又はアルキニル基である。不飽和基は、例えば、ビニル、アリル、ジメチルアリル、ブテニル、イソブテニル、ペンテニル、エチニル又はプロピニルである。
【0027】
C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキルアミノ、ジ−C1−C6−アルキルアミノ、C1−C6−アルキルメルカプト、C1−C6−アルキルスルフィニル、C1−C6−アルキルスルホニル、C1−C6−アルキルカルボニルアミノ、C1−C6−アルキルアミノカルボニル、C1−C6−アルコキシカルボニル、カルボキシ−C1−C6−アルキル、C1−C6−アルキルオキシカルボニル−C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニルオキシカルボニル−C1−C6−アルキル、C2−C6−アルキニルオキシカルボニル−C1−C6−アルキル、C1−C6−アルカノイルオキシ、C1−C6−アルコキシカルボニルオキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C6−アルキル、C1−C6−アルカノイルオキシ−C1−C6−アルキル、アミノ−C1−C6−アルカノイルオキシ、アミノ−C1−C6−アルキル−フェニル、アミノ−C1−C6−アルキル−ベンゾイル、C1−C6−アルカノイルオキシ−C1−C6−アルコキシ又はヒドロキシ−C1−C6−アルキル中のC1−C6−アルキル基は、直鎖、分枝鎖又は環状基、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−又はtert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、sec−ブチルオキシ、tert−ブチルオキシ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロピルオキシカルボニル、ブチルオキシカルボニル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルボキシプロピル、メトキシカルボニルエチル、エトキシカルボニルエチル、メトキシカルボニルプロピル、エトキシカルボニルプロピル、カルボキシメトキシ、カルボキシエトキシ、カルボキシプロピルオキシ、メトキシカルボニルメトキシ、エトキシカルボニルエトキシ、プロポキシカルボニルメトキシ、メトキシカルボニルエトキシ、エトキシカルボニルエトキシ、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、メチルメルカプト、エチルメルカプト及びプロピルメルカプトを表す。
【0028】
C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、C2−C6−アルケニルオキシ、C2−C6−アルケニルメルカプト、C2−C6−アルキニルオキシ、C2−C6−アルキニルメルカプト、C2−C6−アルケニルオキシカルボニル、C2−C6−アルキニルオキシカルボニル、C2−C6−アルケニルオキシカルボニル−C1−C6−アルキル、C2−C6−アルキニルオキシカルボニル−C1−C6−アルキル中のC2−C6−アルケニル及びC2−C6−アルキニル基は、直鎖、分枝鎖又は環状基である。ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、エチニル、プロパルギル、ビニルオキシ、アリルオキシ、プロパルギルオキシ、アリルオキシカルボニル、プロパルギルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルメチル、アリルオキシカルボニルエチル、アリルオキシカルボニルプロピル、プロパルギルオキシカルボニルメチル、プロパルギルオキシカルボニルエチル及びプロパルギルオキシカルボニルプロピルが好ましい。
【0029】
7〜15個のC原子を含む炭素環は、単環、二環又は三環式であってよく、かつ各環に5〜7個の炭素原子があってよい。この環は、芳香族であるか、又は部分的若しくは全体的に飽和していてもよい。ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル、フルオレニル、インデニル、アセナフチレニル、ノルボルニル、アダマンチル、C3−C7−シクロアルキル又はC5−C8−シクロアルケニルが好ましい。更にこの炭素環は、1〜9個の炭素原子を含む、直鎖又は分枝鎖の、飽和又は不飽和脂肪族基、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキルアミノ、ジ−C1−C6−アルキルアミノ、C1−C6−アルキルメルカプト、C1−C6−アルキルスルフィニル、C1−C6−アルキルスルホニル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、C2−C6−アルケニルオキシ、C2−C6−アルケニルメルカプト、C2−C6−アルキニルオキシ、C2−C6−アルキニルメルカプト、C1−C6−アルキルカルボニルアミノ、C1−C6−アルキルアミノカルボニル、カルボニル、C1−C6−アルキルカルボニル、カルボキシル、C1−C6−アルコキシカルボニル、C2−C6−アルケニルオキシカルボニル、C2−C6−アルキニルオキシカルボニル、カルボキシ−C1−C6−アルキル、C1−C6−アルキルオキシカルボニル−C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニルオキシカルボニル−C1−C6−アルキル、C2−C6−アルキニルオキシカルボニル−C1−C6−アルキル、ベンジルオキシ、フェニルメルカプト、フェニルオキシ、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、アジド、ホルミルアミノ及びフェニルから選択される、1〜3個の置換基を担持してもよい。
【0030】
C1−C6−アルキレン及びC1−C6−アルキレンカルボニル中のアルキレン基は、例えば、メチレン、1,1−エチレン、1,2−エチレン、1,1−プロピレン、1,2−プロピレン、1,3−プロピレン、1,1−ブチレン、1,2−ブチレン、1,3−ブチレン、1,4−ブチレン、1,1−ペンチレン及び1,1−へキシレンである。
【0031】
単環、二環又は三環の複素環系については、例えば、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン、ピロール、ピラゾール、ピペリジン、モルホリン、イミダゾール、トリアゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、フラザン、フラン、チオフェン、インドール、キノリン、イソキノリン、クマロン、チオナフテン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、クロメン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン、メチレンジオキシベンゼン、カルバゾール、アクリジン、フェノキサジン、フェノチアジン、フェナジン又はプリン系のような、窒素、酸素又は硫黄のような1〜4個の同一であるか又は異なるヘテロ原子を含む、5〜7員環を有する、飽和又は不飽和環系(不飽和又は芳香族の炭素環及び複素環は、場合により部分的又は完全に水素化されている)を理解すべきである。更にこの複素環系は、1〜9個の炭素原子を含む、直鎖又は分枝鎖の、飽和又は不飽和脂肪族基、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、C1−C6−アルコキシ、C1−C6−アルキルアミノ、ジ−C1−C6−アルキルアミノ、C1−C6−アルキルメルカプト、C1−C6−アルキルスルフィニル、C1−C6−アルキルスルホニル、C2−C6−アルケニル、C2−C6−アルキニル、C2−C6−アルケニルオキシ、C2−C6−アルケニルメルカプト、C2−C6−アルキニルオキシ、C2−C6−アルキニルメルカプト、C1−C6−アルキルカルボニルアミノ、C1−C6−アルキルアミノカルボニル、ホルミル、C1−C6−アルキルカルボニル、カルボキシル、C1−C6−アルコキシカルボニル、C2−C6−アルケニルオキシカルボニル、C2−C6−アルキニルオキシカルボニル、カルボキシ−C1−C6−アルキル、C1−C6−アルキルオキシカルボニル−C1−C6−アルキル、C2−C6−アルケニルオキシカルボニル−C1−C6−アルキル、C2−C6−アルキニルオキシカルボニル−C1−C6−アルキル、ベンジルオキシ、フェニルメルカプト、フェニルオキシ、ニトロ、シアノ、ハロ、トリフルオロメチル、アジド、ホルミルアミノ及びフェニルから選択される、1個以上の同一であるか又は異なる置換基を担持してもよい。ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ヘキサヒドロアゼピン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオフェン、4,5−ジヒドロイミダゾール、ピロール、イミダゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、1H−アゼピン、3H−アゼピン、1,2−ジアゼピン、1,4−ジアゼピン、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、ピロリジノン、イミダゾリジノン、ピペリジノン、インドール、プリン、キノリン及びイソキノリンが好ましい。
【0032】
一般式(I)の好ましい化合物は、R1及び/又はR3が、水素又はC1−C6−アルコキシカルボニルを表し、R2が、水素、アミノ、C1−C6−アルキルカルボニルアミノ、ジ−C1−C6−アルキルカルボニルアミノを表し、R5及びR6が、水素又はC1−C6−アルコキシを表し、R7が、水素又はC1−C6−アルキルを表し、Xが、原子価結合、C1−C6−アルキレン、カルボニル又はC1−C6−カルボニルアルキレンを表し、R8が、C1−C6−アルキル(これは、ヒドロキシ、C1−C6−アルコキシ、アミノ、C1−C6−アルキルアミノ及びジ−C1−C6−アルキルアミノから選択される、1個以上の同一であるか又は異なる置換基により置換されていてもよい)、2,2−ジ−C1−C6−アルキル−1,3−ジオキソラン−4−イル又はPO(OR13)(OR14)を表し、そして、Xが、原子価結合以外を表すとき、R8はまた、ヒドロキシ、C1−C6−アルコキシ、ヒドロキシ−C1−C6−アルコキシ又はNR9R10も表し、ここで、R9及びR10は、水素、C1−C6−アルキル(これは、ヒドロキシ及びC1−C6−アルコキシから選択される、1個以上の同一であるか又は異なる置換基を担持してもよい)を表すか、又はR9及びR10は、これらが結合している窒素原子と一緒に、複素環(これは、場合により窒素又は酸素で中断されており、かつC1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−C6−アルキル、オキソ、カルボキシ、アミノカルボニル又はC1−C6−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよく、かつベンゾイド(benzoid)環と縮合してもよい)を形成し、そして
R13及びR14が、同一であるか又は異なり、かつ水素又はC1−C6−アルキルを表す化合物である。
【0033】
特に好ましい置換基は、R1及び/又はR3には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル及びt−ブトキシカルボニル、特にエトキシカルボニルであり、R2には、アミノであり、R5及びR6には、水素であり、R7には、水素又はメチルであり、Xには、カルボニルメチレン、エチレン又は原子価結合であり、R8には、2,3−ジヒドロキシプロピル、2−ヒドロキシ−3−メトキシプロピル、2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル、3−ジメチルアミノ−2−ヒドロキシプロピルであるか、又はXが、原子価結合のほかのものを表すときはまたヒドロキシ、エトキシ若しくはNR9R10(ここで、R9及びR10は、それぞれ個々に、メトキシエチル、メチル若しくはヒドロキシエチルを表すか、又はR9及びR10は、窒素原子と一緒に、ピロリジン、ピペリジン又はモルホリン環を形成する)でもある。
【0034】
一般式(I)の化合物の生理学的に適合性の塩の下で、例えば、ギ酸塩、酢酸塩、カプロン酸塩、オレイン酸塩、乳酸塩、又は18個までの炭素原子を含むカルボン酸の塩、又はクエン酸塩、マロン酸塩及び酒石酸塩のようなジカルボン酸及びトリカルボン酸の塩、又は10個までの炭素原子を含むアルカンスルホン酸塩、又はp−トルエンスルホン酸塩、又はサリチル酸塩、又はトリフルオロ酢酸塩、又は塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸若しくはリン酸の塩のような生理学に適合性の鉱酸の塩を理解すべきである。遊離カルボキシル基を有する式(I)の化合物はまた、生理学的に適合性の塩基との塩を形成することができる。このような塩の例には、ナトリウム、カリウム、カルシウム又はテトラメチルアンモニウム塩のような、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム及びアルキルアンモニウム塩がある。
【0035】
式(I)の化合物の純粋なエナンチオマーは、ラセミ体分割(光学活性な酸又は塩基との塩形成による)により、又は合成において光学活性な出発物質を使用することにより得ることができる。
【0036】
式(I)の化合物は、溶媒和、特に水和してもよい。水和は、製造過程で行うことができるか、又は当初無水の式(I)の化合物の吸湿性の結果として徐々に起こりうる。
【0037】
式(I)の化合物は、全ての通常の非毒性の薬剤学的に許容しうる担体物質、補助剤及び添加剤中の、液体若しくは固体剤型で、又はエーロゾルの剤型で、経口、経腸、非経口、局所、鼻内、経肺又は直腸内投与することができる。「非経口」という用語は、皮下、静脈内及び筋肉内注射又は注入を包含する。経口投与剤型は、例えば、W.A. Ritschel, Die Tablette, 1996, Aulendorfに記載されており、そして例えば、錠剤、カプセル剤、糖衣錠、シロップ剤、液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤などであってよく、これらは、例えば、香味料、甘味料、着色料及び保存料のような群からの1つ以上の添加剤を含んでもよい。経口投与剤型は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム;デンプン、マンニトール、メチルセルロース、タルク、高分散性ケイ酸、高分子量脂肪酸(例えば、ステアリン酸)、落花生油(ground nut oil)、オリーブ油、パラフィン、ミグリオール、ゼラチン、寒天、ステアリン酸マグネシウム、蜜ロウ、セチルアルコール、レシチン、グリセロール、動物及び植物脂肪及び固体高分子量ポリマー(例えば、ポリエチレングリコール)のような、錠剤、カプセル剤、糖衣錠などの製造に適した、非毒性の薬剤学的に許容しうる担体物質と一緒に、活性成分を含む。錠剤、カプセル剤、糖衣錠などは、胃内の有害な副作用を防止するため、又は胃腸管における遅延した吸収による長い活性の持続を与えるために、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルのような適切なコーティングを与えてもよい。使用される好ましい注射媒体は、安定化剤及び可溶化剤のような、通常の添加剤を含む、滅菌注射用の水性又は油性の液剤又は懸濁液である。このような添加剤は、例えば、水、等張性食塩水、1,3−ブタンジオール、脂肪酸(例えば、オレイン酸)、モノ−及びジグリセリド又はミグリオールであってよい。直腸内投与には、常温で固体であり、かつ直腸内温度では液体である、例えば、ココアバター及びポリエチレングリコールのような、全ての適切な非刺激性添加剤を使用することができる。エーロゾルとしての投与には、従来の薬剤担体媒体が使用される。従来の薬剤添加剤を含む、クリーム剤、チンキ剤、ゲル剤、液剤又は懸濁剤などが、外用適用に使用される。
【0038】
用量は、投与の様式、種、年齢及び/又は個別の症状のような、種々の因子により左右されてよい。投与すべき活性物質の1日用量は、0.01mg〜約100mg/kg体重、好ましくは0.1〜10mg/kg体重であり、そして1回の投薬で、又は数回の分割投薬で投与することができる。
【0039】
式(I)の化合物の製造は、それ自体既知であり、文献(例えば、Houben−Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart;Organic Reactions, John Wiley & Sons Inc., New Yorkのような標準的研究)に記載されている方法により、それぞれの反応について既知で適しており、そしてEP 97110533.3にも記載されている反応条件を用いて行われる。用途もまた、それ自体既知の種々のものからなっていてよいが、ここでは更に詳細には触れない。更には、式(I)の化合物は、それ自体既知の方法により、異なる式(I)の化合物に変換することができる。
【0040】
式(I)の化合物の製造のための本発明の方法は、
a)式(I)〔式中、R1、R2、R3、R5及びR6は、上記と同義であり、そしてR4は、HON(R7)COCH2−(ここで、R7は、上記と同義である)を表す〕の化合物、又はそのアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属塩を、R8−X−基〔式中、X及びR8は、上記と同義である〕を与える化合物と反応させること、あるいは
b)式(I)〔式中、R4は、カルボキシメチル又はそこから誘導される反応性基を表す〕の化合物を、化合物:R8XON(R7)H〔式中、X、R7及びR8は、上記と同義である〕と反応させること、
そして次に、必要に応じて、得られた式(I)の化合物を、請求項に定義された異なる式(I)の化合物に変換し、かつ必要に応じて、式(I)の化合物を、薬理学的に適合性の塩に変換すること、
からなる。
【0041】
R8−X−基を与える化合物として、上記選択肢a)では、例えば、化合物:R8−X−Y〔式中、X及びR8は、上記と同義であり、そしてYは、例えば、ハロゲン(好ましくは塩素又は臭素)、アジド、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アシルオキシ、イミダゾリル、メシルオキシ、トシルオキシ又はブロシルオキシ、並びに例えば、硫酸塩及びリン酸塩のような無機基のような、アルキル化又はアシル化反応において脱離基として関与する残基を表す〕が考慮される。Yはまた、アルコール性ヒドロキシ基を表してもよく、この場合に反応は、ジシクロヘキシルカルボジイミド又はN,N′−カルボニルジイミダゾールのような、脱水剤の存在下で行われる。
【0042】
アミン:R8Hは、カルバモイル基:R8−X−(実施例33を参照のこと)の導入のために、N,N′−カルボニルジイミダゾールと化合させる。必要に応じて、対応するイソシアナートを使用することができる(実施例29を参照のこと)。
【0043】
本反応は便利には、例えばメタノール、エタノール、プロパノール若しくはイソプロパノールのような、低級アルコール、又はジエチルエーテル若しくはテトラヒドロフランのようなエーテル又はジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド又はジメチルアセトアミドのような溶媒中で、あるいは上述の溶媒の混合物中で、0℃と溶液の沸点の間の温度で、場合により例えば、水酸化ナトリウム若しくは炭酸カリウム、アルカリアルコラート又は第3級アミンのような、塩基の存在下で行われる。
【0044】
化合物:R8−X−Y及びR8−XON(R7)Hは、文献から既知であるか、又は市販の物質から文献からの方法により調製することができる。2−アミノ−6−〔(ヒドロキシカルバモイル)−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチルは、EP 97110533.3から知られている。
【0045】
本発明の範囲で好ましいものは、以下の化合物、更には実施例において指定された化合物、及び請求の範囲に述べられた全ての置換基の意味の組合せにより誘導される化合物である:
2−アミノ−6−〔(ジメチル−ホスフィノイルメトキシカルバモイル)−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル;
2−アミノ−6−〔(ジエトキシ−ホスホリルオキシカルバモイル)−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル;
2−アミノ−6−〔(2,2−ジメチル−プロパノイルオキシ)−メトキシカルバモイル−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル;
2−アミノ−6−(エトキシメトキシカルバモイル−メチル)−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル;
2−アミノ−6−〔(3−ヒドロキシ−プロポキシカルバモイル)−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル;
2−アミノ−6−{〔2−(ジメチル−ホスフィノイル)−エトキシカルバモイル〕−メチル}−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル;
2−アミノ−6−〔(1−ピロリジン−1−イル−エトキシカルバモイル)−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル;
2−アミノ−6−〔(1−エトキシ−1−メチル−エトキシカルバモイル)−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル;
2−アミノ−6−〔(3−ピロリジン−1−イル−プロポキシカルバモイル)−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル;
2−アミノ−6−{〔3−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロポキシカルバモイル〕−メチル}−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル;
2−アミノ−6−〔(ピロリジン−1−イルカルボニルオキシカルバモイル)−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル;
2−アミノ−6−〔(2−ヒドロキシ−エトキシカルボニルメトキシカルバモイル)−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル;
2−アミノ−6−(カルボキシメトキシカルバモイル−メチル)−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル;
2−アミノ−6−{〔(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルカルバモイル)−メトキシカルバモイル〕−メチル}−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル;
2−アミノ−6−{〔(1H−テトラゾール−5−イルカルバモイル)−メトキシカルバモイル〕−メチル}−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル;
2−アミノ−6−(ヒドロキシカルバモイルメトキシカルバモイル−メチル)−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル;
2−アミノ−6−〔(4−ヒドロキシ−ブトキシカルバモイル)−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル;
2−アミノ−6−{〔2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−エトキシカルバモイル〕−メチル}−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル;
2−アミノ−6−{〔2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−エトキシカルバモイル〕−メチル}−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル;
2−アミノ−6−{〔(ジメチル−ホスフィノイルメトキシ)−メチル−カルバモイル〕−メチル}−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル;
2−アミノ−6−〔(メチル−ホスホノメトキシ−カルバモイル)−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル;
2−アミノ−6−{〔(ジエトキシ−ホスホリルメトキシ)−メチル−カルバモイル〕−メチル}−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル;
2−アミノ−6−{〔メチル−(3−ピロリジン−1−イル−プロポキシ)−カルバモイル〕−メチル}−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル;
2−アミノ−6−({〔3−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−プロポキシ〕−メチルカルバモイル}−メチル)−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル;
2−アミノ−6−{〔メチル−(2−オキソ−2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−カルバモイル〕−メチル}−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル;
2−アミノ−6−〔(エトキシカルボニルメトキシ−メチル−カルバモイル)−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル;
2−アミノ−6−〔(カルボキシメトキシ−メチル−カルバモイル)−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル;
2−アミノ−6−〔(ヒドロキシカルバモイルメトキシ−メチル−カルバモイル)−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル;
2−アミノ−6−{〔(2−エトキシ−エトキシ)−メチル−カルバモイル〕−メチル}−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル;
2−アミノ−6−({〔2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−エトキシ〕−メチル−カルバモイル}−メチル)−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル;
2−アミノ−6−{〔(2−ヒドロキシ−エトキシ)−メチル−カルバモイル〕−メチル}−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル;
2−アミノ−6−({〔2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−エトキシ〕−メチル−カルバモイル}−メチル)−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル;
2−アミノ−6−{〔エチル−(2−オキソ−2−ピロリジン−1−イル−エトキシ)−カルバモイル〕−メチル}−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル;
2−アミノ−6−({〔(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−イルカルバモイル)−メトキシ〕−エチル−カルバモイル}−メチル)−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル;及び
2−アミノ−6−({〔2−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−エトキシ〕−エチル−カルバモイル}−メチル)−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル。
【0046】
以下の実施例により本発明を説明するが、本発明を限定するものではない:
【0047】
【実施例】
実施例1
2−アミノ−6−〔(2−オキソ−2−ピペリジン−1−イル−エトキシカルバモイル)−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル
2−アミノ−6−〔(ヒドロキシカルバモイル)−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル・ナトリウム0.96g(2.5mmol)、メタノール50ml、N−クロロアセチル−ピペリジン0.4g(2.5mmol)及びヨウ化ナトリウム20mgの混合物を20時間加熱還流した。次に、混合物を濃縮して、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。イソヘキサン:酢酸エチル(1:1)での溶出によって、融点153〜155℃の標題化合物0.42g(理論値の35%)を得た。
【0048】
実施例2
2−アミノ−6−〔(2−オキソ−2−ピロリジン−1−イル−エトキシカルバモイル)−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル
実施例1に記載された方法と同様に、2−アミノ−6−〔(ヒドロキシカルバモイル)−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル・ナトリウム及びN−クロロアセチル−ピロリジンから、融点168〜170℃の標題化合物を収率24%で得た。
【0049】
実施例3
2−アミノ−6−〔(2−オキソ−2−モルホリン−4−イル−エトキシカルバモイル)−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル
実施例1に記載された方法と同様に、2−アミノ−6−〔(ヒドロキシカルバモイル)−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル・ナトリウム及びN−クロロアセチル−モルホリンから、融点196〜198℃の標題化合物を収率33%で得た。
【0050】
実施例4
2−アミノ−6−{〔2−オキソ−2−(N,N−ビス−2−メトキシエチル−アミノ)−エトキシカルバモイル〕−メチル}−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル
実施例1に記載された方法と同様に、2−アミノ−6−〔(ヒドロキシカルバモイル)−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル・ナトリウム及びN−クロロアセチル−N,N−ビス−2−メトキシエチル−アミンから、融点109〜112℃の標題化合物を収率31%で得た。
【0051】
実施例5
2−アミノ−6−〔(2−オキソ−2−N,N−ジメチルアミノ−エトキシカルバモイル)−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル
実施例1に記載された方法と同様に、2−アミノ−6−〔(ヒドロキシカルバモイル)−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル・ナトリウム及び2−クロロ−N,N−ジメチルアセトアミドから、融点177〜179℃の標題化合物を収率27%で得た。
【0052】
実施例6
2−アミノ−6−〔(2−オキソ−2−エトキシ−エトキシカルバモイル)−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル
実施例1に記載された方法と同様に、2−アミノ−6−〔(ヒドロキシカルバモイル)−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル・ナトリウム及びブロモ酢酸エチルから、標題化合物を収率24%でロウ状物として得た。
【0053】
実施例7
2−アミノ−6−〔(2−ヒドロキシ−エトキシカルバモイル)−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル
実施例1に記載された方法と同様に、2−アミノ−6−〔(ヒドロキシカルバモイル)−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル・ナトリウム及び2−ブロモ−エタノールから、融点190〜192℃の標題化合物を収率15%で得た。
【0054】
実施例8
2−アミノ−6−〔(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル−メトキシカルバモイル)−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル
実施例1に記載された方法と同様に、2−アミノ−6−〔(ヒドロキシカルバモイル)−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル・ナトリウム及び2,2−ジメチル−4−(4−メチル−ベンゼンスルホニルオキシ−メチル)−1,3−ジオキソランから、融点135〜137℃の標題化合物を収率15%で得た。
【0055】
実施例9
2−アミノ−6−〔(2,3−ジヒドロキシ−プロポキシカルバモイル)−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル
実施例8に記載された化合物を希塩酸と反応させ、次にクロマトグラフィー精製によって、融点151〜153℃の標題化合物を収率13%で得た。
【0056】
実施例10
2−アミノ−6−〔(2−ヒドロキシ−3−メトキシ−プロポキシカルバモイル)−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル
実施例1に記載された方法と同様に、2−アミノ−6−〔(ヒドロキシカルバモイル)−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル・ナトリウム及び2−メトキシメチル−オキシランから、標題化合物を収率15%でロウ状物として得た。
【0057】
実施例11
2−アミノ−6−{〔2−オキソ−2−(N,N−ビス−2−ヒドロキシエチル−アミノ)−エトキシカルバモイル〕−メチル}−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル
実施例1に記載された方法と同様に、2−アミノ−6−〔(ヒドロキシカルバモイル)−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル・ナトリウム及びN−クロロアセチル−N,N−ビス−2−ヒドロキシエチル−アミンから、標題化合物を収率23%でロウ状物として得た。
【0058】
実施例12
2−アミノ−6−{〔(N,N−ジメチルアミノ)−カルボニルオキシ−カルバモイル〕−メチル}−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル
実施例1に記載された方法と同様に、但しメタノールの代わりにN,N−ジメチルホルムアミドを使用して、2−アミノ−6−〔(ヒドロキシカルバモイル)−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル・ナトリウム及びクロロギ酸ジメチルアミドから、融点167〜169℃の標題化合物を収率17%で得た。
【0059】
実施例13
2−アミノ−6−{〔2−オキソ−2−(N,N−ビス−2−メトキシエチル−アミノ)−N−メチル−エトキシカルバモイル〕−メチル}−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル
実施例1に記載された方法と同様に、2−アミノ−6−〔(N−メチル−ヒドロキシカルバモイル)−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル・ナトリウム及びN−クロロアセチル−N,N−ビス−2−メトキシエチル−アミンから、標題化合物を収率60%でロウ状物として得た。
【0060】
実施例14
2−アミノ−6−〔(2−ピペリジン−1−イル−エトキシカルバモイル)−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル
実施例1に記載された方法と同様に、2−アミノ−6−〔(ヒドロキシカルバモイル)−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル・ナトリウム及び臭化2−ピペリジノ−エチルから、融点163〜165℃の標題化合物を収率7%で得た。
【0061】
実施例15
2−アミノ−6−〔(3−ジメチルアミノ−2−ヒドロキシ−プロポキシカルバモイル)−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル
2−アミノ−6−〔(ヒドロキシカルバモイル)−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル・ナトリウム1.14g(3mmol)、エタノール50ml、トリエチルアミン0.1ml及びエピクロロヒドリン0.25mlの混合物を20時間加熱還流し、次に濃縮して、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。イソヘキサン:酢酸エチル(1:1)での溶出によって、目的のエポキシド0.2gを得て、これを過剰のエタノール性ジメチルアミン溶液で処理した。室温で1日静置後、混合物をシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。イソヘキサン:酢酸エチル(1:1)での溶出によって、標題化合物60mg(理論値の4%)をロウ状物として得た。
【0062】
実施例16
2−アミノ−6−〔(ジエトキシ−ホスホリルメトキシカルバモイル)−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル
テトラヒドロフラン50ml中の2−アミノ−6−カルボキシメチル−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル2.5mmolの溶液を、N,N−カルボニルジイミダゾール2.5mmolで45℃で少量ずつ処理した。混合物を30分間撹拌し、テトラヒドロフラン20ml中のジエトキシホスホリルメトキシアミン(L. Maier, Phosphorus, Sulphur, and Silicon 1993, Vol. 76, 119−122)2.5mmolの溶液を加え、生じる混合物を3時間加熱還流した。この混合物を濃縮して、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。イソヘキサン:酢酸エチル(1:1)での溶出によって、融点146〜147℃の標題化合物78%を得た。
【0063】
実施例17
2−アミノ−6−(ホスホノメトキシカルバモイル−メチル)−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル
実施例26に記載された方法と同様に、2−アミノ−6−カルボキシメチル−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル及びホスホノメトキシアミン(L. Maier, Phosphorus, Sulfur, and Silicon 1993, Vol. 76, 119−122)から、標題化合物を無定形粉末として得た。
【0064】
実施例18
2−アミノ−6−〔(2−オキソ−2−ピロリジン−1−イル−N−メチル−エトキシカルバモイル)−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル
実施例1に記載された方法と同様に、2−アミノ−6−〔(N−メチル−ヒドロキシカルバモイル)−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル・ナトリウム及びN−クロロアセチル−ピロリジンから、標題化合物を収率77%でロウ状物として得た。
【0065】
実施例19
2−アミノ−6−〔(2−アミノ−2−オキソ−エトキシカルバモイル)−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル
実施例1に記載された方法と同様に、2−アミノ−6−〔(ヒドロキシカルバモイル)−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル・ナトリウム及び2−クロロアセトアミドから、融点208〜210℃の標題化合物を収率26%で得た。
【0066】
実施例20
2−アミノ−6−{〔2−(モルホリン−1−イル)−エトキシカルバモイル〕−メチル}−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル
実施例1に記載された方法と同様に、2−アミノ−6−〔(ヒドロキシカルバモイル)−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル・ナトリウム及び塩化2−モルホリノ−エチルから、融点198〜200℃の標題化合物を収率37%で得た。
【0067】
実施例21
2−アミノ−6−{〔3−(N,N−ビス−2−メトキシエチル−アミノ)−プロポキシカルバモイル〕−メチル}−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル 実施例1に記載された方法と同様に、2−アミノ−6−〔(ヒドロキシカルバモイル)−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル・ナトリウム及び塩化3−(N,N−ビス−2−メトキシエチル−アミノ)−プロピルから、融点113〜115℃の標題化合物を収率49%で得た。
【0068】
実施例22
2−アミノ−6−{〔(3−オキソ−3−エトキシ)−2−プロポキシカルバモイル〕−メチル}−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル
実施例1に記載された方法と同様に、2−アミノ−6−〔(ヒドロキシカルバモイル)−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル・ナトリウム及び2−ブロモ−プロピオン酸エチルから、融点173〜175℃の標題化合物を収率40%で得た。
【0069】
実施例23
2−アミノ−6−{〔(3−(ピペリジン−1−イル)−プロポキシカルバモイル〕−メチル}−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル
実施例1に記載された方法と同様に、2−アミノ−6−〔(ヒドロキシカルバモイル)−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル・ナトリウム及び塩化3−ピペリジノ−プロピルから、融点174〜176℃の標題化合物を収率43%で得た。
【0070】
実施例24
2−アミノ−6−〔(3−ジエチルアミノ−プロポキシカルバモイル)−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル
実施例1に記載された方法と同様に、2−アミノ−6−〔(ヒドロキシカルバモイル)−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル・ナトリウム及び塩化3−ジエチルアミノ−プロピルから、融点125〜127℃の標題化合物を収率42%で得た。
【0071】
実施例25
2−アミノ−6−{〔(3−アミノ−3−オキソ)−2−プロポキシカルバモイル〕−メチル}−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル
実施例1に記載された方法と同様に、2−アミノ−6−〔(ヒドロキシカルバモイル)−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル・ナトリウム及び2−クロロ−プロピオンアミドから、融点232〜234℃の標題化合物を収率19%で得た。
【0072】
実施例26
2−アミノ−6−{〔(2−メチルアミノ−2−オキソ)−エトキシカルバモイル〕−メチル}−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル
実施例1に記載された方法と同様に、2−アミノ−6−〔(ヒドロキシカルバモイル)−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル・ナトリウム及びクロロ酢酸N−メチルアミドから、融点194〜196℃の標題化合物を収率24%で得た。
【0073】
実施例27
2−アミノ−6−{〔(2−エチルアミノ−2−オキソ)−エトキシカルバモイル〕−メチル}−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル
実施例1に記載された方法と同様に、2−アミノ−6−〔(ヒドロキシカルバモイル)−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル・ナトリウム及びクロロ酢酸N−エチルアミドから、融点176〜178℃の標題化合物を収率21%で得た。
【0074】
実施例28
2−アミノ−6−{〔(2−n−ブチルアミノ−2−オキソ)−エトキシカルバモイル〕−メチル}−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル
実施例1に記載された方法と同様に、2−アミノ−6−〔(ヒドロキシカルバモイル)−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル・ナトリウム及びクロロ酢酸N−n−ブチルアミドから、融点148〜150℃の標題化合物を収率33%で得た。
【0075】
実施例29
2−アミノ−6−{〔(N−メチルアミノ)−カルボニルオキシ−カルバモイル〕−メチル}−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル
2−アミノ−6−〔(ヒドロキシカルバモイル)−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル0.2g(0.55mmol)、ジメチルスルホキシド5ml及びイソシアン酸メチル35μl(0.6mmol)の混合物を室温で18時間撹拌した。次に、混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出して、抽出物をシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。酢酸エチルでの溶出によって、融点222〜224℃の標題化合物60mg(理論値の36%)を得た。
【0076】
実施例30
2−アミノ−6−{〔(N−n−ブチルアミノ)−カルボニルオキシ−カルバモイル〕−メチル}−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル
実施例29に記載された方法と同様に、2−アミノ−6−〔(ヒドロキシカルバモイル)−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル及びイソシアン酸n−ブチルから、融点178〜179℃の標題化合物を収率47%で得た。
【0077】
実施例31
2−アミノ−6−{〔(4−メチル−ピペラジノ)−カルボニルオキシ−カルバモイル〕−メチル}−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル
N,N′−カルボニルジイミダゾール90mgを、2−アミノ−6−〔(ヒドロキシカルバモイル)−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル0.2g(0.55mmol)及びジクロロメタン20mlの混合物に加え、生じる混合物を室温で2時間撹拌し、ここにN−メチル−ピペラジン61μl(0.55mmol)を滴下により加え、得られた混合物を1時間撹拌した。混合物を濃縮して、残渣を酢酸エチルで粉砕し、標題化合物152mg(理論値の57%)をロウ状物として単離した。
【0078】
実施例32
2−アミノ−6−{〔(1−モルホリノ)−カルボニルオキシ−カルバモイル〕−メチル}−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル
実施例31に記載された方法と同様に、2−アミノ−6−〔(ヒドロキシカルバモイル)−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル及びモルホリンから、標題化合物を収率61%でロウ状物として得た。
【0079】
実施例33
2−アミノ−6−{〔(4−アミノ−ブチルアミノ)−カルボニルオキシ−カルバモイル〕−メチル}−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル
N,N′−カルボニルジイミダゾール45mgを、2−アミノ−6−〔(ヒドロキシカルバモイル)−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル0.1g(0.28mmol)及びジクロロメタン10mlの混合物に加え、生じる混合物を室温で2時間撹拌し、N−メチルジイソプロピルアミン36mg及び4−(N−トリチルアミノ)−ブチルアミン107mg(0.28mmol)で処理して、1時間撹拌した。混合物を濃縮して、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。酢酸メチル:ヘプタン(3:1)での溶出によって、トリチル化合物100mgを得て、これをジクロロメタン3mlに溶解して、トリフルオロ酢酸500μlで処理した。10分間撹拌後、混合物を濃縮して、残渣をジエチルエーテルで粉砕した。融点150〜150℃の標題化合物68mg(理論値の51%)を単離した。
【0080】
実施例34
2−アミノ−6−〔(エトキシカルボニルオキシ−カルバモイル)−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル
実施例12に記載された方法と同様に、2−アミノ−6−〔(ヒドロキシカルバモイル)−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル及びクロロギ酸エチルから、標題化合物を収率47%で油状物として得た。
Claims (15)
- 一般式(I):
R1及びR3は、それぞれ独立に、C 1 −C 6 −アルコキシカルボニルを表し、
R2は、アミノ、C1−C6−アルキルカルボニルアミノ又はジ−C1−C6−アルキルカルボニルアミノを表し、
R4は、R8XON(R7)COCH2−を表し、
R5及びR6は、それぞれ個々に、水素又はC1−C6−アルコキシを表し、
R7は、水素又はC1−C6−アルキルを表し、
Xは、原子価結合、C1−C6−アルキレン、カルボニル又はカルボニルC1−C6−アルキレンを表し、
R8は、C1−C6−アルキル(これは、ヒドロキシ、C1−C6−アルコキシ、アミノ、C1−C6−アルキルアミノ及びジC1−C6−アルキルアミノから選択される、1個以上の同一であるか又は異なる置換基を担持してもよい)、2,2−ジ−C1−C6−アルキル−1,3−ジオキソラン−4−イル又はPO(OR13)(OR14)を表し、そして、Xが、原子価結合以外を表すとき、R8はまた、ヒドロキシ、C1−C6−アルコキシ、ヒドロキシ−C1−C6−アルコキシ又はNR9R10も表し、
R9及びR10は、それぞれ個々に、水素若しくはC1−C6−アルキル(これは、ヒドロキシ及びC1−C6−アルコキシから選択される、1個以上の同一であるか又は異なる置換基を担持してもよい)を表すか、又はR9及びR10は、これらが結合している窒素原子と一緒に、複素環(これは、場合により窒素又は酸素で中断されており、かつC1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−C1−C6−アルキル、オキソ、カルボキシ、アミノカルボニル又はC1−C6−アルコキシカルボニルにより置換されていてもよく、かつベンゾイド環と縮合してもよい)を形成し、そして
R13及びR14は、それぞれ個々に、水素又はC1−C6−アルキルを表す〕で示されるアズレン誘導体、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、若しくは、生理学的に適合性の塩。 - R1及び/又はR3が、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はt−ブトキシカルボニルを表し、R2が、アミノを表し、R5及びR6が、水素を表し、R7が、水素又はメチルを表し、Xが、カルボニルメチレン、エチレン又は原子価結合を表し、R8が、2,3−ジヒドロキシプロピル、2−ヒドロキシ−3−メトキシプロピル、2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル、3−ジメチルアミノ−2−ヒドロキシプロピルを表すか、又はXが、原子価結合以外を表すとき、ヒドロキシ、エトキシ又はNR9R10も表し、ここで、R9及びR10は、それぞれ個々に、メトキシエチル、メチル若しくはヒドロキシエチルを表すか、又はR9及びR10は、窒素原子と一緒に、ピロリジン、ピペリジン又はモルホリン環を形成する、請求項1記載の化合物。
- 2−アミノ−6−{〔2−オキソ−2−(N,N−ビス−2−メトキシエチル−アミノ)−エトキシカルバモイル〕−メチル}−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチルである、請求項2記載の化合物。
- 2−アミノ−6−{〔2−(モルホリン−1−イル)−エトキシカルバモイル〕−メチル}−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチルである、請求項2記載の化合物。
- 2−アミノ−6−{〔(4−メチル−ピペラジノ)−カルボニルオキシ−カルバモイル〕−メチル}−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチルである、請求項2記載の化合物。
- 2−アミノ−6−〔(2−オキソ−2−ピペリジン−1−イル−エトキシカルバモイル)−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル、
2−アミノ−6−〔(2−オキソ−2−ピロリジン−1−イル−エトキシカルバモイル)−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル、
2−アミノ−6−〔(2−オキソ−2−モルホリン−4−イル−エトキシカルバモイル)−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル、
2−アミノ−6−〔(2−オキソ−2−N,N−ジメチルアミノ−エトキシカルバモイル)−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル、
2−アミノ−6−〔(2−オキソ−2−エトキシ−エトキシカルバモイル)−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル、
2−アミノ−6−〔(2−ヒドロキシ−エトキシカルバモイル)−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル、
2−アミノ−6−〔(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル−メトキシカルバモイル)−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル、
2−アミノ−6−〔(2,3−ジヒドロキシ−プロポキシカルバモイル)−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル、
2−アミノ−6−〔(2−ヒドロキシ−3−メトキシ−プロポキシカルバモイル)−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル、
2−アミノ−6−{〔2−オキソ−2−(N,N−ビス−2−ヒドロキシエチル−アミノ)−エトキシカルバモイル〕−メチル}−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル、
2−アミノ−6−{〔(N,N−ジメチルアミノ)−カルボニルオキシ−カルバモイル〕−メチル}−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル、
2−アミノ−6−{〔2−オキソ−2−(N,N−ビス−2−メトキシエチル−アミノ)−N−メチル−エトキシカルバモイル〕−メチル}−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル、
2−アミノ−6−〔(2−ピペリジン−1−イル−エトキシカルバモイル)−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル、
2−アミノ−6−〔(3−ジメチルアミノ−2−ヒドロキシ−プロポキシカルバモイル)−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル、
2−アミノ−6−〔(ジエトキシ−ホスホリルメトキシカルバモイル)−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル、
2−アミノ−6−(ホスホノメトキシカルバモイル−メチル)−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル、及び
2−アミノ−6−〔(2−オキソ−2−ピロリジン−1−イル−N−メチル−エトキシカルバモイル)−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチルから選択される、請求項2記載の化合物。 - 2−アミノ−6−〔(2−アミノ−2−オキソ−エトキシカルバモイル)−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル、
2−アミノ−6−{〔3−(N,N−ビス−2−メトキシエチル−アミノ)−プロポキシカルバモイル〕−メチル}−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル、
2−アミノ−6−{〔(3−オキソ−3−エトキシ)−2−プロポキシカルバモイル〕−メチル}−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル、
2−アミノ−6−{〔(3−(ピペリジン−1−イル)−プロポキシカルバモイル〕−メチル}−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル、
2−アミノ−6−〔(3−ジエチルアミノ−プロポキシカルバモイル)−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル、
2−アミノ−6−{〔(3−アミノ−3−オキソ)−2−プロポキシカルバモイル〕−メチル}−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル、
2−アミノ−6−{〔(2−メチルアミノ−2−オキソ)−エトキシカルバモイル〕−メチル}−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル、
2−アミノ−6−{〔(2−エチルアミノ−2−オキソ)−エトキシカルバモイル〕−メチル}−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル、
2−アミノ−6−{〔(2−n−ブチルアミノ−2−オキソ)−エトキシカルバモイル〕−メチル}−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル、
2−アミノ−6−{〔(N−メチルアミノ)−カルボニルオキシ−カルバモイル〕−メチル}−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル、
2−アミノ−6−{〔(N−n−ブチルアミノ)−カルボニルオキシ−カルバモイル〕−メチル}−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル、
2−アミノ−6−{〔(1−モルホリノ)−カルボニルオキシ−カルバモイル〕−メチル}−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル、
2−アミノ−6−{〔(4−アミノ−ブチルアミノ)−カルボニルオキシ−カルバモイル〕−メチル}−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチル、及び
2−アミノ−6−〔(エトキシカルボニルオキシ−カルバモイル)−メチル〕−アズレン−1,3−ジカルボン酸ジエチルから選択される、請求項2記載の化合物。 - 薬剤学的に活性な物質としての使用のための、請求項1〜7のいずれか1項記載の化合物。
- 炎症性疾患の処置用の、請求項1〜7のいずれか1項記載の化合物。
- 請求項1〜7のいずれか1項記載の化合物の製造方法であって、
式(I)〔式中、R1、R2、R3、R5及びR6は、請求項1〜7のいずれか1項におけるのと同義であり、そしてR4は、HON(R7)COCH2−(ここで、R7は、請求項1〜7のいずれか1項におけるのと同義である)を表す〕の化合物、又はそのアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属塩を、R8−X−Y〔式中、X及びR8は、請求項1〜7のいずれか1項におけるのと同義であり、Yは、アルキル化又はアシル化反応において離脱基として関与する残基、無機基又はアルコール性ヒドロキシ基を表す〕の化合物と反応させること、
そして次に、必要に応じて、得られた式(I)の化合物を、請求項1〜7のいずれか1項に定義される異なる式(I)の化合物に変換し、かつ、必要に応じて、式(I)の化合物を、薬理学的に適合性の塩に変換すること、
を特徴とする方法。 - 請求項1〜7のいずれか1項記載の化合物の製造方法であって、
式(I)〔式中、R4は、カルボキシメチル又はそこから誘導される反応性基を表す〕の化合物を、化合物:R8XON(R7)H〔式中、X、R7及びR8は、請求項1〜7のいずれか1項におけるのと同義である〕と反応させること、
そして次に、必要に応じて、得られた式(I)の化合物を、請求項1〜7のいずれか1項に定義される異なる式(I)の化合物に変換し、かつ、必要に応じて、式(I)の化合物を、薬理学的に適合性の塩に変換すること、
を特徴とする方法。 - 請求項1〜7のいずれか1項記載の化合物、及び治療上不活性な担体を含む、薬剤調製物。
- 請求項1〜7のいずれか1項記載の化合物、及び治療上不活性な担体を含む、炎症性疾患の処置及び予防のための、薬剤調製物。
- 請求項10又は11記載の方法により製造される、請求項1〜7のいずれか1項記載の化合物。
- 炎症性疾患の処置及び予防用の医薬の製造のための、請求項1〜7のいずれか1項記載の化合物の薬効成分としての使用。
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