JP3531170B2 - 止痒剤 - Google Patents
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Description
技術分野
本発明は、各種の痒みを伴う疾患における痒みの治療
に有用なオピオイドκ受容体作動性化合物およびこれを
含んでなる止痒剤に関する。 背景技術 痒み（そう痒）は、皮膚特有の感覚で、炎症を伴う様
々な皮膚疾患に多く見られるが、ある種の内科系疾患
（悪性腫瘍、糖尿病、肝疾患、腎不全、腎透析、痛風、
甲状腺疾患、血液疾患、鉄欠乏）や妊娠、寄生虫感染が
原因となる場合や、ときには薬剤性や心因性で起きるこ
ともある。 痒みは主観的な感覚であるため数量的に客観的に評価
することが難しく、痒みの発現メカニズムはまだ十分に
解明されていない。 現在のところ、痒みを引き起こす刺激物質としては、
ヒスタミン、サブスタンスＰ、ブラジキニン、プロテイ
ナーゼ、プロスタグランジン、オピオイドペプチドなど
が知られている。痒みとしての知覚は、これらの痒み刺
激物質が表皮−真皮境界部に存在する多刺激対応性の神
経終末（痒み受容器）に作用し、生じたインパルスが脊
髄視床路→視床→大脳皮質の順に達することで起こると
考えられている（宮地良樹著、皮膚そう痒治療へのアプ
ローチ、p.22、1996、先端医学社）。 痒みは患者本人にとっては非常に不快な症状であり、
重度の場合には日常生活を営むのにも重大な障害となっ
てくる。痒みの治療には、まず第一に皮膚炎や原因とな
る基礎疾患の治療が必要となるが、特に皮膚疾患の場合
には、掻破によってその症状が悪化するため、痒みその
ものに対する治療も同時に行う必要がある。 掻破は、それによって皮膚が傷つけられて皮膚のバリ
ヤー機能が障害されて、物理的刺激や化学的刺激に対す
る侵襲や細菌感染を受けやすくなるということで、皮膚
炎の最大の増悪因子となる。また、皮膚表皮は薄く弱く
なってしまうため、神経が過敏となって、さらに痒みを
感じやすくなり、その結果、また掻破を繰り返すという
悪循環に陥ることも多い。 たとえば、就寝中に痒みを感じて皮膚を掻く時間は、
健常人では全睡眠時間の0.1％に過ぎないものの、重症
のアトピー性皮膚炎患者では平均24％にも達している。
仮に８時間睡眠とすると、約２時間も皮膚を掻きむしっ
ていることになり、この就寝中の掻破がアトピー性皮膚
炎を増悪させ、アトピー皮疹形成の一因になっているこ
とが明らかになってきた（日経メディカル、1996年７月
10日号、p13）。 このように、特に強い痒みを伴う皮膚疾患において
は、そう痒を治療すること自体がそのまま根本治療にも
つながると考えられる。 そう痒が治療対象となる具体的な皮膚疾患としては、
アトピー性皮膚炎、神経性皮膚炎、接触皮膚炎、脂漏性
皮膚炎、自己感作性皮膚炎、毛虫皮膚炎、皮脂欠乏症、
老人性皮膚そう痒、虫刺症、光線過敏症、蕁麻疹、痒
疹、疱疹、膿痂疹、湿疹、白癬、苔癬、乾癬、疥癬、尋
常性座瘡などが挙げられる。また、そう痒を伴う内臓疾
患としては、悪性腫瘍、糖尿病、肝疾患、腎不全、腎透
析、妊娠が特に問題となる。 このようなそう痒の治療には、内服剤として抗ヒスタ
ミン剤、抗アレルギー剤などが主に用いられ、また外用
剤としては、抗ヒスタミン剤、副腎皮質ステロイド外用
剤、非ステロイド系抗消炎剤、カンフル、メントール、
フェノール、サリチル酸、タール、クロタミトン、カプ
サイシンなど保湿剤（尿素、ヒルドイド、ワセリンな
ど）が用いられる。しかし内服剤の場合、作用発現まで
に時間のかかることや、中枢神経抑制作用（眠気、倦怠
感）、消化器系に対する障害などの副作用が問題となっ
ている。一方、外用剤の場合では、止痒効果が十分でな
いことや特にステロイド外用剤では長期使用における副
腎機能低下やリバウンドなどの副作用が問題となってい
る。 オピオイドと痒みについては、オピオイドが鎮痛作用
を有する一方で痒みのケミカルメディエーターとしても
機能することが知られていた。β−エンドルフィンやエ
ンケファリンのような内因性オピオイドペプチドが痒み
を起こすことが報告された（B.FjellerActa,Dermato−V
enereol.,61（suppl.97）,1−34,1981）のを始めとし
て、モルヒネやオピオイド化合物を硬膜外や髄腔内に投
与した場合も副作用として痒みが惹起されることが明ら
かとなった（J.H.Jaffe and W.R.Martin,Goodman an
d Gilman′ｓ Pharmacological Basis of Therapu
tics,Macmillan,New York,1985）。その一方で、モル
ヒネの髄腔内投与によって惹起された痒みがモルヒネ拮
抗薬であるナロキソンによって抑制されたこと（J.Bern
stein et al.,J.Invest.Dermatol.,78,82−83,1982）
や肝障害の胆汁鬱血患者で内因性オピオイドペプチドの
上昇によって惹起された強い痒みが、オピオイド拮抗薬
であるナルメフェンによって抑制されたこと（J.R.Thor
nton and M.S.Losowsky,Br.Med.J.,297,1501−1504,1
988）も明らかとなり、統一的見解として、オピオイド
系作動薬は痒みを惹起する作用があり、逆にその拮抗薬
には止痒作用があるとされた。また最近でも、アトピー
性皮膚炎の子供の血清中のβ−エンドルフィン濃度が健
常児のそれより有意に高いことが見いだされ、オピオイ
ド拮抗薬がアトピー性皮膚炎の痒みに有効であろうこと
が報告された（S.Georgala et al.,J.Dermatol.Sci.,
８,125−128,1994）。 このように、従来よりオピオイド系作動薬は痒みを惹
起し、その拮抗薬が止痒剤としての可能性があるとされ
てきた。しかし、オピオイド系拮抗薬を止痒剤として応
用することは現在までのところ実用化されていない。 本発明の目的は、上記の問題点を解決した止痒作用が
極めて速くて強いオピオイドκ受容体作動薬およびこれ
を含んでなる止痒剤を提供することにある。 発明の開示 本発明はオピオイドκ受容体作動性化合物およびこれ
を有効成分とする止痒剤である。 図面の簡単な説明 図１は実施例11の結果を示したものである。 発明を実施するための最良の形態 オピオイド受容体には、μ、δ、およびκ受容体の存
在が知られており、それぞれを選択的に刺激する内因性
オピオイドペプチドが既に発見されている。即ち、先に
述べたμおよびδ受容体作動薬として同定されたβ−エ
ンドルフィンやエンケファリン、およびκ受容体作動性
の内因性オピオイドペプチドとして同定されたダイノル
フィンである。しかし、ダイノルフィン自体を含め、κ
受容体作動薬の痒みに対する作用は何ら明らかにされて
おらず、本発明によって初めて明らかにされた。 本発明でいうκ受容体作動薬はオピオイドκ受容体に
作動性を示すものであればその化学構造的特異性にとら
われるものではないが、μおよびδ受容体よりもκ受容
体に高選択性であることが好ましい。より具体的には、
オピオイドκ受容体作動性を示すモルヒナン誘導体また
はその薬理学的に許容される酸付加塩が挙げられ、中で
も一般式（Ｉ） ［式中、 は二重結合又は単結合を表し、R1は炭素数１から５のア
ルキル、炭素数４から７のシクロアルキルアルキル、炭
素数５から７のシクロアルケニルアルキル、炭素数６か
ら12のアリール、炭素数７から13のアラルキル、炭素数
４から７のアルケニル、アリル、炭素数１から５のフラ
ン−２−イルアルキルまたは炭素数１から５のチオフェ
ン−２−イルアルキルを表し、R2は水素、ヒドロキシ、
ニトロ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、炭素数
１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルキルまた
は−NR9R10を表し、R9は水素または炭素数１から５のア
ルキルを表し、R10は水素、炭素数１から５のアルキル
または−Ｃ（＝Ｏ）R11を表し、R11は、水素、フェニル
または炭素数１から５のアルキルを表し、R3は水素、ヒ
ドロキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシまたは
炭素数１から５のアルコキシを表し、Ａは−XC（＝Ｙ）
−、−XC（＝Ｙ）Ｚ−、−Ｘ−または−XSO2−（ここで
Ｘ、Ｙ、Ｚは各々独立してNR4、ＳまたはＯを表し、R4
は水素、炭素数１から５の直鎖もしくは分岐アルキルま
たは炭素数６から12のアリールを表し、式中R4は同一ま
たは異なっていてもよい）を表し、Ｂは原子価結合、炭
素数１から14の直鎖もしくは分岐アルキレン（ただし炭
素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノ
イルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、
アミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチルおよびフ
ェノキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の
置換基により置換されていてもよく、１から３個のメチ
レン基がカルボニル基でおきかわっていてもよい）、２
重結合および／または３重結合を１から３個含む炭素数
２から14の直鎖もしくは分岐の非環状不飽和炭化水素
（ただし炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５
のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭
素、ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメ
チルおよびフェノキシからなる群から選ばれた少なくと
も一種以上の置換基により置換されていてもよく、１か
ら３個のメチレン基がカルボニル基でおきかわっていて
もよい）、またはチオエーテル結合、エーテル結合およ
び／もしくはアミノ結合を１から５個含む炭素数１から
14の直鎖もしくは分岐の飽和もしくは不飽和炭化水素
（ただしヘテロ原子は直接Ａに結合することはなく、１
から３個のメチレン基がカルボニル基でおきかわってい
てもよい）を表し、R5は水素または下記の基本骨格： のいずれかを持つ有機基（ただし炭素数１から５のアル
キル、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５の
アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、
ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、イソチオシアナト、
トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチレン
ジオキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の
置換基により置換されていてもよい）を表し、R6は水
素、R7は水素、ヒドロキシ、炭素数１から５のアルコキ
シまたは炭素数１から５のアルカノイルオキシ、もしく
は、R6とR7は一緒になって−Ｏ−、−CH2−、−Ｓ−を
表し、R8は水素、炭素数１から５のアルキルまたは炭素
数１から５のアルカノイルを表す。また、一般式（Ｉ）
は（＋）体、（−）体、（±）体を含む］で表されるオ
ピオイドκ受容体作動性化合物またはその薬理学的に許
容される酸付加塩であり、または一般式（II） ［式中、 は二重結合又は単結合を表し、R1は炭素数１から５のア
ルキル、炭素数４から７のシクロアルキルアルキル、炭
素数５から７のシクロアルケニルアルキル、炭素数７か
ら13のアラルキル、炭素数４から７のアルケニルまたは
アリルを表し、R2は水素、ヒドロキシ、ニトロ、炭素数
１から５のアルカノイルオキシ、炭素数１から５のアル
コキシまたは炭素数１から５のアルキルを表し、R3は水
素、ヒドロキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ
または炭素数１から５のアルコキシを表し、R4は水素、
炭素数１から５の直鎖もしくは分枝アルキルまたは炭素
数６から12のアリールを表し、Ａは炭素数１から６のア
ルキレン、−CH＝CH−、または−Ｃ≡Ｃ−を表し、R5は
下記の基本骨格： のいずれかを持つ有機基（ただし炭素数１から５のアル
キル、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５の
アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、
ヨウ素、ニトロ、シアノ、イソチオシアナト、トリフル
オロメチル、トリフルオロメトキシ、メチレンジオキシ
からなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基に
より置換されていてもよい）を表し、R6は炭素数１から
５のアルキルまたはアリルであり、X-はその薬理学的に
許容される対イオン付加塩を表す。また、一般式（II）
は（＋）体、（−）体、（±）体を含む］で表されるオ
ピオイドκ受容体作動性化合物であり、または一般式
（III） ［式中、 は二重結合又は単結合を表し、R1は炭素数１から５のア
ルキル、炭素数４から７のシクロアルキルアルキル、炭
素数５から７のシクロアルケニルアルキル、炭素数７か
ら13のアラルキル、炭素数４から７のアルケニルまたは
アリルを表し、R2は水素、ヒドロキシ、ニトロ、炭素数
１から５のアルカノイルオキシ、炭素数１から５のアル
コキシまたは炭素数１から５のアルキルを表し、R3は水
素、ヒドロキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ
または炭素数１から５のアルコキシを表し、R4は水素、
炭素数１から５の直鎖もしくは分岐アルキルまたは炭素
数６から12のアリールを表し、Ａは炭素数１から６のア
ルキレン、−CH＝CH−または−Ｃ≡Ｃ−を表し、R5は下
記の基本骨格： のいずれかを持つ有機基（ただし炭素数１から５のアル
キル、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５の
アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、
ヨウ素、ニトロ、シアノ、イソチオシアナト、トリフル
オロメチル、トリフルオロメトキシ、メチレンジオキシ
からなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基に
より置換されていてもよい）を表す。また、一般式（II
I）は（＋）体、（−）体、（±）体を含む］で表され
るオピオイドκ受容体作動性化合物またはその薬理学的
に許容される酸付加塩である。 モルヒナン誘導体以外の止痒用途に用いる物質として
は一般式（IV） ［式中、Ｒは２つの水素または−Ｏ−CH2CH2CH2−であ
り、ＸおよびＹは水素または塩素であり、ＺはＯまたは
Ｓを表す。また、一般式（IV）は（＋）体、（−）体、
（±）体を含む］で表されるオピオイドκ受容体作動性
化合物またはその薬理学的に許容される酸付加塩であ
り、または一般式（Ｖ） ［式中、Ｘは水素、塩素またはトリフルオロメチルであ
り、Ｙは水素または塩素であり、ＺはCH2、−OCH2CH2O
−またはNCO2CH3を表す。また、一般式（Ｖ）は（＋）
体、（−）体、（±）体を含む］で表されるオピオイド
κ受容体作動性化合物またはその薬理学的に許容される
酸付加塩であり、または一般式（VI） ［式中、X,Yは水素または塩素であり、ＺはCH2、Ｏまた
はＳを表す。また、一般式（VI）は（＋）体、（−）
体、（±）体を含む］で表されるオピオイドκ受容体作
動性化合物またはその薬理学的に許容される酸付加塩で
あり、または一般式（VII） ［式中、X,Yは水素または塩素を表す。また、一般式（V
II）は（＋）体、（−）体、（±）体を含む］で表され
るオピオイドκ受容体作動性化合物またはその薬理学的
に許容される酸付加塩である。これらκ受容体作動薬は
一種のみならず数種を有効成分として使用され得る。 治療対象となる具体的なそう痒を伴う皮膚疾患として
は、アトピー性皮膚炎、神経性皮膚炎、接触皮膚炎、脂
漏性皮膚炎、自己感作性皮膚炎、毛虫皮膚炎、皮脂欠乏
症、老人性皮膚そう痒、虫刺症、光線過敏症、蕁麻疹、
痒疹、疱疹、膿痂疹、湿疹、白癬、苔癬、乾癬、疥癬、
尋常性座瘡などが挙げられる。また、そう痒を伴う内臓
疾患としては、悪性腫瘍、糖尿病、肝疾患、腎不全、腎
透析、妊娠に起因するそう痒が特に対象として挙げられ
る。さらに、眼科や耳鼻咽喉科の疾患に伴うで痒みにも
適用し得る。 本κ受容体作動薬の一般式（Ｉ）に示す化合物中、R1
としては炭素数１から５のアルキル、炭素数４から７の
シクロアルキルアルキル、炭素数５から７のシクロアル
ケニルアルキル、炭素７から13のアラルキル、炭素数４
から７のアルケニル、アリル、炭素数１から５のフラン
−２−イル−アルキル、炭素１から５のチオフェン−２
−イル−アルキルが好ましく、特にメチル、エチル、プ
ロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピルメチル、
アリル、ベンジル、フェネチル、フラン−２−イル−メ
チル、チオフェン−２−イル−メチルが好ましい。 R2としては、水素、ヒドロキシ、ニトロ、アセトキ
シ、メトキシ、メチル、エチル、プロピル、アミノ、ジ
メチルアミノ、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノが好
ましく、さらに水素、ヒドロキシ、ニトロ、アセトキ
シ、メトキシ、メチル、ジメチルアミノ、特に水素、ヒ
ドロキシ、アセトキシ、メトキシが好ましい。 R3としては、水素、ヒドロキシ、アセトキシ、メトキ
シが好ましく、特にヒドロキシ、アセトキシ、メトキシ
が好ましい。 Ａとしては、具体的には、−NR4C（＝Ｏ）−、−NR4C
（＝Ｓ）−、−NR4C（＝Ｏ）Ｏ−、−NR4C（＝Ｏ）NR4
−、−NR4C（＝Ｓ）NR4−、−NR4C（＝Ｏ）Ｓ−、−OC
（＝Ｏ）−、−OC（＝Ｏ）Ｏ−、−SC（＝Ｏ）−、−NR
4−、−Ｏ−、−NR4SO2−、−OSO2−が好ましく、特に
−NR4C（＝Ｏ）−、−NR4C（＝Ｓ）−、−NR4C（＝Ｏ）
Ｏ−、−NR4C（＝Ｏ）NR4−、−NR4C（＝Ｓ）NR4−、−
NR4SO2−が好ましい。あるいは、−XC（＝Ｙ）−（ここ
で、ＸはNR4、Ｓ、またはＯを表し、ＹはＯを表し、R4
は水素または炭素数１から５のアルキルを表す）、−XC
（＝Ｙ）Ｚ−、−Ｘ−、または−XSO2−（ここで、Ｘは
NR4を表し、ＹはＯまたはＳを表し、ＺはNR4またはＯを
表し、R4は水素または炭素数１から５のアルキルを表
す）、さらには−XC（＝Ｙ）−または−XC（＝Ｙ）Ｚ−
（ここで、ＸはNR4を表し、ＹはＯを表し、ＺはＯを表
し、R4は炭素数１から５のアルキルを表す）が好まし
い。中でも−XC（＝Ｙ）−（ここで、ＸはNR4を表し、
ＹはＯを表し、R4は炭素数１から５のアルキルを表す）
が好ましい。 R4としては、水素、炭素数１から５の直鎖または分枝
アルキルが好ましく、特に炭素１から５の直鎖または分
枝アルキル、中でもメチル、エチル、プロピル、ブチ
ル、イソブチルが好ましい。 Ｂとしては、−（CH2）ｎ−（ｎ＝０〜10）、−（C
H2）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−（ｎ＝１〜４）、−CH＝CH−（CH
2）ｎ−（ｎ＝０〜４）、−Ｃ≡Ｃ−（CH2）ｎ−（ｎ＝
０〜４）、−CH2−Ｏ−、−CH2−Ｓ−、−（CH2）２−
Ｏ−CH2−、−CH＝CH−CH＝CH−（CH2）ｎ−（ｎ＝０〜
４）が好ましく、特に−（CH2）ｎ−（ｎ＝１〜３）、
−CH＝CH−（CH2）ｎ−（ｎ＝０〜４）、−Ｃ≡Ｃ−（C
H2）ｎ−（ｎ＝０〜４）、−CH2−Ｏ−、−CH2−Ｓ−が
好適な例として挙げられる。中でも炭素数１から３の直
鎖アルキレン、−CH＝CH−、−Ｃ≡Ｃ−、−CH2O−、ま
たは−CH2S−がさらに好ましい。特に−CH＝CH−または
−Ｃ≡Ｃ−が好ましい。（もちろん、これら好ましい例
には上述の各種置換基による置換、置き換えがあるもの
も含まれる。） R5としては、水素または下記の基本骨格： のいずれかを持つ有機基（ただし炭素数１から５のアル
キル、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５の
アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、
ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、イソチオシアナト、
トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチレン
ジオキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の
置換基により置換されていてもよい）が好ましく、また
上記R5の中でも水素、フェニル、チエニル、フラニル
（ただしこれら有機基は炭素数１から５のアルキル、炭
素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノ
イルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、
アミノ、ニトロ、シアノ、イソチオシアナト、トリフル
オロメチル、トリフルオロメトキシ、メチレンジオキシ
からなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基に
より置換されていてもよい）が好ましい。 より具体的な例としては水素、フェニル、２−メチル
フェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、
3,4−ジメチルフェニル、3,5−ジメチルフェニル、２−
メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキ
シフェニル、3,4−ジメトキシフェニル、３−ヒドロキ
シフェニル、４−ヒドロキシフェニル、3,4−ジヒドロ
キシフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフ
ェニル、４−フルオロフェニル、3,4−ジフルオロフェ
ニル、パーフルオロフェニル、２−クロロフェニル、３
−クロロフェニル、４−クロロフェニル、2,4−ジクロ
ロフェニル、3,4−ジクロロフェニル、2,4,5−トリクロ
ロフェニル、2,4,6−トリクロロフェニル、２−ブロモ
フェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、
２−ニトロフェニル、３−ニトロフェニル、４−ニトロ
フェニル、２−アミノフェニル、３−アミノフェニル、
４−アミノフェニル、２−トリフルオロメチルフェニ
ル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオ
ロメチルフェニル、２−トリフルオロメトキシフェニ
ル、３−トリフルオロメトキシフェニル、４−トリフル
オロメトキシフェニル、3,4−メチレンジオキシフェニ
ル、２−フラニル、３−フラニル、２−チエニル、３−
チエニル、シクロペンチル、シクロヘキシルが好ましい
が、もちろんこれらに限られるものではない。 R6、R7としては、一緒になって−Ｏ−、−CH2−、−
Ｓ−が好ましく、特に一緒になって−Ｏ−が好ましい。 R8としては、水素、炭素数１から５のアルキル、炭素
数１から５のアルカノイルが好ましく、中でも水素、メ
チル、エチル、プロピルが好適な例として挙げられ、特
に水素が好ましい。 これら一般式（Ｉ）に示すκ受容体作動薬は、日本特
許第2525552号に示される方法に従って製造することが
できる。 また、一般式（II）に示す化合物は、モルヒナン系の
新規な４級アンモニウム塩誘導体で、オピオイドκ受容
体作動薬である。式中、R1としては炭素数１から５のア
ルキル、炭素数４から７のシクロアルキルアルキル、炭
素数５から７のシクロアルケニルアルキル、炭素数７か
ら13のアラルキル、炭素数４から７のアルケニル、アリ
ルが好ましく、特にメチル、エチル、プロピル、ブチ
ル、イソブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチル
メチル、シクロペンチルメチル、シクロペンテニルメチ
ル、シクロヘキセニルメチル、ベンジル、フェネチル、
トランス−２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、
アリルが好ましい。さらに好適にはメチル、エチル、プ
ロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピルメチル、
ベンジル、フェネチル、アリルである。 R2としては水素、ヒドロキシ、ニトロ、アセトキシ、
メトキシ、メチル、エチル、プロピルが好ましく、特に
水素、ヒドロキシ、アセトキシ、メトキシが好ましい。 R3としては水素、ヒドロキシ、炭素数１から５のアル
カノイルオキシ、炭素数１から５のアルコキシが好まし
く、特に水素、ヒドロキシ、アセトキシ、メトキシが好
ましい。 R4としては、水素、炭素数１から５の直鎖または分岐
アルキル、炭素数６から12のアリールが好ましく、特に
炭素数１から５の直鎖または分岐アルキル、中でもメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チルが好ましい。 Ａとしては、炭素数１から６のアルキレン、−CH＝CH
−、−Ｃ≡Ｃ−が好ましく、中でも−CH＝CH−、−Ｃ≡
Ｃ−が好ましい。 R5としては、下記の基本骨格： のいずれかを持つ有機基（ただし炭素数１から５のアル
キル、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５の
アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、
ヨウ素、ニトロ、シアノ、イソチオシアナト、トリフル
オロメチル、トリフルオロメトキシ、メチレンジオキシ
からなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基に
より置換されていてもよい）が好ましく、特にフェニ
ル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−ク
ロロフェニル、3,4−ジクロロフェニル、２−フルオロ
フェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニ
ル、3,4−ジフルオロフェニル、２−ブロモフェニル、
３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、２−ニトロ
フェニル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、
２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメ
チルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−
トリフルオロメトキシフェニル、３−トリフルオロメト
キシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、２
−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフ
ェニル、3,4−ジメチルフェニル、２−メトキシフェニ
ル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、3,
4−ジメトキシフェニル、２−ヒドロキシフェニル、３
−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、3,4
−ジヒドロキシフェニル、３−フラニル、２−フラニ
ル、３−チエニル、２−チエニル、シクロペンチル、シ
クロヘキシルが好ましいが、もちろんこれらに限られる
ものではない。 R6としては、炭素数１から５のアルキル、アリルが好
ましく、特にメチルが好ましい。 薬理学的に好ましい対イオン付加塩X-としては、ヨウ
化物イオン、臭素化物イオン、塩素化物イオン、メタン
スルホナート等が好まれるが、もちろんこれらに限られ
るものではない。 一般式（II）の化合物の具体例を表１に示す。なお、
一般式（II）の化合物は（＋）体、（−）体、（±）体
を包含する。 本発明の一般式（II）の化合物は、具体的には以下の
方法によって得ることができる。 一般的にはチャート１に示すように、一般式（VIII）
（R1、R2、R3、R4、R5およびＡは一般式（II）の定義に
同じ）で表される17位３級アミンをハロゲン化アルキ
ル、メタンスルホン酸エステルなどのアルキル化剤で４
級アンモニウム塩化することにより得ることができる。 このアルキル化に用いる一般式（VIII）の17位３級ア
ミン体は、日本特許第2525552号に示される方法に従っ
て製造することができる。 一般式（VIII）の17位３級アミンを４級アンモニウム
塩に転化するのに使用できるアルキル化剤は多数存在す
る。ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピル、ヨ
ウ化ブチル、ヨウ化アリル、メタンスルホン酸メチル、
ジメチル硫酸は比較的、迅速に反応して４級アンモニウ
ム塩を生成するので便利である。しかしながら、その他
のアルキル化剤、例えば臭化メチル、臭化エチル、臭化
プロピル、臭化ブチル、臭化アリル、塩化メチル、塩化
エチル、塩化プロピル、塩化ブチルおよび塩化アリルな
どを用いてもよい。溶媒としては、メチレンクロリド、
クロロホルム、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジメ
チルホルムアミド、アセトニトリル、メタノール、エタ
ノール、プロパノール、第３ブタノールまたはアセトン
を単独あるいは混合して反応媒質として用いてよい。反
応温度は、０℃〜溶媒の沸点、より好ましくは室温〜溶
媒の沸点の温度で、１日間〜14日間、より好ましくは１
日間〜10日間、封管あるいは常圧で行う。前記アルキル
化剤は３級アミン１当量に対し１当量の割合で用いても
よく、あるいは例えば0.1当量〜5.0当量過剰あるいはそ
れ以上の過剰のアルキル化剤を用いてもよい。また、塩
基として、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭
酸カリウム、炭酸ナトリウムを３級アミン１当量に対し
て１当量の割合で用いてもよく、あるいは例えば0.1当
量〜5.0当量過剰あるいはそれ以上の過剰の塩基を用い
てもよい。 また、一般式（III）に示す化合物は、新規なモルヒ
ナン17位Ｎ−オキシド誘導体で、オピオイドκ受容体作
動薬である。式中、R1としては炭素数１から５のアルキ
ル、炭素数４から７のシクロアルキルアルキル、炭素数
５から７のシクロアルケニルアルキル、炭素数７から13
のアラルキル、炭素数４から７のアルケニル、アリルが
好ましく、特にメチル、エチル、プロピル、ブチル、イ
ソブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチ
ル、シクロペンチルメチル、シクロペンテニルメチル、
シクロヘキセニルメチル、ベンジル、フェネチル、トラ
ンス−２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、アリ
ルが好ましい。さらに好適にはメチル、エチル、プロピ
ル、ブチル、イソブチル、シクロプロピルメチル、ベン
ジル、フェネチル、アリルが挙げられる。 R2としては水素、ヒドロキシ、ニトロ、アセトキシ、
メトキシ、メチル、エチル、プロピルが好ましく、特に
水素、ヒドロキシ、アセトキシ、メトキシが好ましい。 R3としては水素、ヒドロキシ、アセトキシ、メトキシ
が好ましい。 R4としては、水素、炭素数１から５の直鎖または分岐
アルキル、フェニルが好ましく、特に炭素数１から５の
直鎖または分岐アルキル、中でもメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルが好ましい。 Ａとしては、炭素数１から６のアルキレン、−CH＝CH
−、−Ｃ≡Ｃ−が好ましく、中でも−CH＝CH−、−Ｃ≡
Ｃ−が好ましい。 R5としては、下記の基本骨格： のいずれかを持つ有機基（ただし炭素数１から５のアル
キル、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５の
アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、
ヨウ素、ニトロ、シアノ、イソチオシアナト、トリフル
オロメチル、トリフルオロメトキシ、メチレンジオキシ
からなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基に
より置換されていてもよい）が好ましく、特にフェニ
ル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−ク
ロロフェニル、3,4−ジクロロフェニル、２−フルオロ
フェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニ
ル、3,4−ジフルオロフェニル、２−ブロモフェニル、
３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、２−ニトロ
フェニル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、
２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメ
チルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−
トリフルオロメトキシフェニル、３−トリフルオロメト
キシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、２
−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフ
ェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニ
ル、４−メトキシフェニル、２−フラニル、３−フラニ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシルが好ましいが、も
ちろんこれらに限られるものではない。 一般式（III）の化合物の具体例を表２に示す。な
お、一般式（III）の化合物は（＋）体、（−）体、
（±）体を包含する。 本発明の一般式（III）で示される化合物は具体的に
は以下の方法で得ることができる。 一般的にはチャート２に示すように、一般式（IX）
（R1、R2、R3、R4、R5およびＡは一般式（III）の定義
に同じ）で表される17位３級アミンを、ｍ−クロロ過安
息香酸、過蟻酸、過酢酸、過安息香酸、トリフルオロ過
酢酸、過マレイン酸および過フタル酸などの有機過酸で
酸化することにより得ることができるがこれらに限られ
るものではない。 この酸化に用いる17位３級アミン体（IX）は、日本特
許第2525552号に示される方法に従って製造することが
できる。17位３級アミン体（IX）を３級アミンＮ−オキ
シド体（III）に転化するのに使用できる酸化剤は多数
存在する。ｍ−クロロ過安息香酸は一般的に迅速に反応
してＮ−オキシドを生成するので便利である。しかしな
がら、その他の有機過酸、例えば過蟻酸、過酢酸、過安
息香酸、トリフルオロ過酢酸、過マレイン酸および過フ
タール酸などを用いてもよい。あるいはまた、３級アミ
ンを酸、例えば蟻酸、酢酸またはトリフルオロ酢酸に溶
解し、そして３％〜50％濃度、好ましくは30％〜50％濃
度の水性過酸化水素を添加することにより酸化剤を反応
系内で生成させてもよい。溶媒としては、ハロゲン系溶
媒、例えばメチレンクロリド、クロロホルム、または1,
2−ジクロロエタン、あるいは芳香族系溶媒、例えばベ
ンゼンまたはトルエン、あるいはエーテル系溶媒、例え
ばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン、あるい
はアルコール系溶媒、例えばメタノール、エタノール、
プロパノール、または第３ブタノールを反応媒質として
用いてもよく、あるいは、酸化剤を反応系内で生成させ
る場合には、その酸を所望により反応媒質として用いて
もよい。 前述の如き有機過酸を用いる代わりに、過酸化水素な
どの過酸化物を用いてもよい。水性過酸化水素を単独で
３％〜50％の濃度で用いてもよく、あるいは、それを前
掲の例の如き溶媒中で用いてもよい。使用し得るその他
の酸化剤には、オゾン、第３ブチルヒドロペルオキシ
ド、およびクメンヒドロペルオキシドが含まれる。 一般に、酸化剤は０℃〜溶媒の沸点、より特定的には
室温〜溶媒の沸点の温度で、数分〜３日間、より特定的
には１時間〜24時間用いられる。前記過酸化物は３級ア
ミン１当量に対し過酸化物１当量の割合で用いてもよ
く、あるいは例えば10％〜100％過剰あるいはそれ以上
の過剰の過酸化物を用いてもよい。反応終了時に過剰の
過酸化物が存在している場合（ヨウ素・殿粉紙により極
めて容易に検出される）には、無機還元剤例えば重亜硫
酸ナトリウムまたは亜硫酸ナトリウム、金属触媒例えば
炭素またはアルミナに担持した５％白金またはパラジウ
ム、または有機還元剤、例えばジメチルスルフィドを添
加することにより処理することができる。 ３級アミンオキシドの製造に使用できるその他の酸化
剤としては、溶媒（例えばクロロホルム、メチレンクロ
リド、フレオンまたはメタノール）中のオゾン、シリカ
ゲルに吸着したオゾン、および所望により触媒例えばバ
ナジウム化合物の存在下でのヒドロペルオキシド、例え
ば第３ブチルヒドロペルオキシドが挙げられる。 コストが重要となる場合、例えば工業規模で製造する
場合、好ましい反応剤は第３ブタノールを溶媒とする30
％〜50％水性過酸化水素である。例えば数kgのモルヒナ
ン誘導体（一般式（IX））は、それを沸騰第３ブタノー
ル中の50％水性過酸化水素と2.5時間反応させることに
よりモルヒナン−Ｎ−オキシド誘導体（一般式（II
I））に酸化することができる。 また、本κ受容体作動薬の一般式（IV）に示す化合物
の中では、トランス−２−（3,4−ジクロロフェニル）
−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（１−ピロリジニル）シクロ
ヘキシル］アセタミド、トランス−Ｎ−メチル−Ｎ−
［２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル］ベンゾ
［ｂ］チオフェン−４−アセタミド、（５β,7β,8α）
−3,4−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［７−（１−ピロ
リジニル）−１−オキサスピロ［4,5］デク−８−イ
ル］ベンゼンアセタミド、（５β,7β,8α）−Ｎ−メチ
ル−Ｎ−［７−（１−ピロリジニル）−１−オキサスピ
ロ［4,5］デク−８−イル］ベンゾ［ｂ］フラン−４−
アセタミド、（５β,7β,8α）−Ｎ−メチル−Ｎ−［７
−（１−ピロリジニル）−１−オキサスピロ［4,5］デ
ク−８−イル］ベンゼンアセタミドが好ましい。これら
一般式（IV）に示すκ受容体作動薬は、J.Szmuszkovicz
et al.,J.Med.Chem.,25,1125（1982）、D.C.Horwell
et al.,U.S.Patent Appl.558737（1983）、J.Szmus
zkovicz et al.,Eur.Patent Appl.EP126612（198
4）、P.R.Halfpenny,D.C.Horwell et al.,J.Med.Che
m.,33,286（1990）に示される方法に従って製造するこ
とができる。 本κ受容体作動薬の一般式（Ｖ）に示す化合物の中で
は、メチル ４−［（3,4−ジクロロフェニル）アセチ
ル］−３−［（１−ピロリジニル）メチル］−１−ピペ
ラジンカルボキシレート、１−［（４−トリフルオロメ
チルフェニル）アセチル］−２−［（１−ピロリジニ
ル）メチル］ピペリジン、１−［（3,4−ジクロロフェ
ニル）アセチル］−２−［（１−ピロリジニル）メチ
ル］ピペリジン、１−［（3,4−ジクロロフェニル）ア
セチル］−4,4−エチレンジオキシ−２−［（１−ピロ
リジニル）メチル］ピペリジンが好ましい。これら一般
式（Ｖ）に示すκ受容体作動薬はA.Naylor et al.,J.
Med.Chem.,36,2075（1993）、V.Vecchietti et al.,
J.Med.Chem.,34,397（1991）、ibid.Eur.Patent Appl.
EP232,612（1987）,EP260,041（1988）,EP275,696（198
8）、D.I.C.Scopes et al.,J.Med.Chem.,35,490（199
2）に示される方法に従って製造することができる。 本κ受容体作動薬の一般式（VI）に示す化合物の中で
は、３−（１−ピロリジニルメチル）−４−［5,6−ジ
クロロ−１−インダンカルボニル］−テトラヒドロ−1,
4−チアジンが好ましい。これら一般式（VI）に示すκ
受容体作動薬は、WO 94/05646に示される方法に従って
製造することができる。 本κ受容体作動薬の一般式（VIII）に示す化合物の中
では、２−（3,4−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−
Ｎ−［１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチ
ル］アセタミドが好ましい。これら一般式（VII）に示
すκ受容体作動薬は、J.J.Barlow et al.,J.Med.Che
m.,34,3149（1991）に示される方法に従って製造するこ
とができる。 上記κ受容体作動薬の中で、一般式（Ｉ）、（II
I）、（IV）、（Ｖ）、（VI）および（VII）で表される
物質に対する薬理学的に好ましい酸付加塩としては、塩
酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸
塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸
塩、シュウ酸塩、グルタル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸
塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、マレイン酸塩、安息香
酸塩、フタル酸塩等の有機カルボン酸塩、メタンスルホ
ン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンセンスルホン酸塩、
ｐ−トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等
の有機スルホン酸塩等があげられ、中でも塩酸塩、臭化
水素酸塩、リン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩等
が好まれるが、もちろんこれらに限られるものではな
い。 これらκ受容体作動薬は、医薬品用途にまで純化さ
れ、必要な安全性試験に合格した後、そのまま、または
公知の薬理学的に許容される酸、担体、賦形剤などと混
合した医薬組成物として、経口または非経口的に投与す
ることができる。 経口剤として錠剤やカプセル剤も用いるが、皮膚疾患
治療用としては外用剤が好ましい。外用剤としては、油
脂（好ましくは植物油、動物油、臘、脂肪酸、脂肪アル
コール、鉱油、テレビン油、ワセリン等）、溶媒（好ま
しくは水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコ
ール、イソプロピルアルコール、エーテル等）、保存剤
（好ましくはパラオキシ安息香酸エステル、安息香酸、
サリチル酸、ソルビン酸、ベンザルコニウム、ベンゼト
ニウム、プロピレングリコール、クロロブタノール、ベ
ンジルアルコール、エタノール等）、安定剤（好ましく
はトコフェロール、ブチルヒドロキシアニソール、ジブ
チルヒドロキシトルエン、亜硫酸塩、エデト酸二ナトリ
ウム等）、陰イオン性界面活性剤（好ましくはカリ石
鹸、薬用石鹸、ウンデシレン酸亜鉛、ステアリン酸カル
シウム、ステアリン酸マグネシウム、モノステアリン酸
アルミニウム、リノール酸カルシウム、ラウリル硫酸ナ
トリウム等）、非イオン性界面活性剤（好ましくはモノ
ステアリン酸グリセリル、ソルビタン脂肪酸部分エステ
ル類、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシ
ル40、マクロゴール類、ラウロマクロゴール、ポリオキ
シエチレン160ポリオキシプロピレン30グリコール、ポ
リオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソ
ルビタン脂肪酸部分エステル類等）、陽イオン性界面活
性剤（好ましくは塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼト
ニウム、塩化セチルピリジニウム等）、粉末類（好まし
くは酸化亜鉛、亜鉛華デンプン、カオリン、次硝酸ビス
マス、酸化チタン、二酸化チタン、イオウ、無水ケイ
酸、タルク等）、保存剤（好ましくはパラオキシ安息香
酸エステル、ソルビン酸、ｐ−クロロ−ｍ−キシレノー
ル、Irgasan,ヘキサクロロフェン等）、乳化剤（好まし
くはアラビアゴム末、トラガント末、ベントナイト、カ
ルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロー
ス等）、湿潤剤（好ましくはグリセリン、プロピレング
リコール、ポリエチレングリコール、1,3−ブチレング
リコール、ソルビトール、ポリピロリドンカルボン酸ナ
トリウム、乳酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、
キチン誘導体、尿素、アミノ酸、糖アミノ酸等）を混合
してベースとし、軟膏剤、クリーム剤、湿布剤、塗布
剤、貼付剤等を調製するほか、外用液剤として用いるこ
ともできる。また、眼科用途としては点眼剤としても調
製し得る。 医薬組成物中のκ受容体作動薬の含量は特に限定され
ないが、経口剤では１服用あたり通常0.1μｇ〜1000m
g、外用剤では１回塗布あたり通常0.001ng/m2〜10mg/m2
となるように調製される。
に有用なオピオイドκ受容体作動性化合物およびこれを
含んでなる止痒剤に関する。 背景技術 痒み（そう痒）は、皮膚特有の感覚で、炎症を伴う様
々な皮膚疾患に多く見られるが、ある種の内科系疾患
（悪性腫瘍、糖尿病、肝疾患、腎不全、腎透析、痛風、
甲状腺疾患、血液疾患、鉄欠乏）や妊娠、寄生虫感染が
原因となる場合や、ときには薬剤性や心因性で起きるこ
ともある。 痒みは主観的な感覚であるため数量的に客観的に評価
することが難しく、痒みの発現メカニズムはまだ十分に
解明されていない。 現在のところ、痒みを引き起こす刺激物質としては、
ヒスタミン、サブスタンスＰ、ブラジキニン、プロテイ
ナーゼ、プロスタグランジン、オピオイドペプチドなど
が知られている。痒みとしての知覚は、これらの痒み刺
激物質が表皮−真皮境界部に存在する多刺激対応性の神
経終末（痒み受容器）に作用し、生じたインパルスが脊
髄視床路→視床→大脳皮質の順に達することで起こると
考えられている（宮地良樹著、皮膚そう痒治療へのアプ
ローチ、p.22、1996、先端医学社）。 痒みは患者本人にとっては非常に不快な症状であり、
重度の場合には日常生活を営むのにも重大な障害となっ
てくる。痒みの治療には、まず第一に皮膚炎や原因とな
る基礎疾患の治療が必要となるが、特に皮膚疾患の場合
には、掻破によってその症状が悪化するため、痒みその
ものに対する治療も同時に行う必要がある。 掻破は、それによって皮膚が傷つけられて皮膚のバリ
ヤー機能が障害されて、物理的刺激や化学的刺激に対す
る侵襲や細菌感染を受けやすくなるということで、皮膚
炎の最大の増悪因子となる。また、皮膚表皮は薄く弱く
なってしまうため、神経が過敏となって、さらに痒みを
感じやすくなり、その結果、また掻破を繰り返すという
悪循環に陥ることも多い。 たとえば、就寝中に痒みを感じて皮膚を掻く時間は、
健常人では全睡眠時間の0.1％に過ぎないものの、重症
のアトピー性皮膚炎患者では平均24％にも達している。
仮に８時間睡眠とすると、約２時間も皮膚を掻きむしっ
ていることになり、この就寝中の掻破がアトピー性皮膚
炎を増悪させ、アトピー皮疹形成の一因になっているこ
とが明らかになってきた（日経メディカル、1996年７月
10日号、p13）。 このように、特に強い痒みを伴う皮膚疾患において
は、そう痒を治療すること自体がそのまま根本治療にも
つながると考えられる。 そう痒が治療対象となる具体的な皮膚疾患としては、
アトピー性皮膚炎、神経性皮膚炎、接触皮膚炎、脂漏性
皮膚炎、自己感作性皮膚炎、毛虫皮膚炎、皮脂欠乏症、
老人性皮膚そう痒、虫刺症、光線過敏症、蕁麻疹、痒
疹、疱疹、膿痂疹、湿疹、白癬、苔癬、乾癬、疥癬、尋
常性座瘡などが挙げられる。また、そう痒を伴う内臓疾
患としては、悪性腫瘍、糖尿病、肝疾患、腎不全、腎透
析、妊娠が特に問題となる。 このようなそう痒の治療には、内服剤として抗ヒスタ
ミン剤、抗アレルギー剤などが主に用いられ、また外用
剤としては、抗ヒスタミン剤、副腎皮質ステロイド外用
剤、非ステロイド系抗消炎剤、カンフル、メントール、
フェノール、サリチル酸、タール、クロタミトン、カプ
サイシンなど保湿剤（尿素、ヒルドイド、ワセリンな
ど）が用いられる。しかし内服剤の場合、作用発現まで
に時間のかかることや、中枢神経抑制作用（眠気、倦怠
感）、消化器系に対する障害などの副作用が問題となっ
ている。一方、外用剤の場合では、止痒効果が十分でな
いことや特にステロイド外用剤では長期使用における副
腎機能低下やリバウンドなどの副作用が問題となってい
る。 オピオイドと痒みについては、オピオイドが鎮痛作用
を有する一方で痒みのケミカルメディエーターとしても
機能することが知られていた。β−エンドルフィンやエ
ンケファリンのような内因性オピオイドペプチドが痒み
を起こすことが報告された（B.FjellerActa,Dermato−V
enereol.,61（suppl.97）,1−34,1981）のを始めとし
て、モルヒネやオピオイド化合物を硬膜外や髄腔内に投
与した場合も副作用として痒みが惹起されることが明ら
かとなった（J.H.Jaffe and W.R.Martin,Goodman an
d Gilman′ｓ Pharmacological Basis of Therapu
tics,Macmillan,New York,1985）。その一方で、モル
ヒネの髄腔内投与によって惹起された痒みがモルヒネ拮
抗薬であるナロキソンによって抑制されたこと（J.Bern
stein et al.,J.Invest.Dermatol.,78,82−83,1982）
や肝障害の胆汁鬱血患者で内因性オピオイドペプチドの
上昇によって惹起された強い痒みが、オピオイド拮抗薬
であるナルメフェンによって抑制されたこと（J.R.Thor
nton and M.S.Losowsky,Br.Med.J.,297,1501−1504,1
988）も明らかとなり、統一的見解として、オピオイド
系作動薬は痒みを惹起する作用があり、逆にその拮抗薬
には止痒作用があるとされた。また最近でも、アトピー
性皮膚炎の子供の血清中のβ−エンドルフィン濃度が健
常児のそれより有意に高いことが見いだされ、オピオイ
ド拮抗薬がアトピー性皮膚炎の痒みに有効であろうこと
が報告された（S.Georgala et al.,J.Dermatol.Sci.,
８,125−128,1994）。 このように、従来よりオピオイド系作動薬は痒みを惹
起し、その拮抗薬が止痒剤としての可能性があるとされ
てきた。しかし、オピオイド系拮抗薬を止痒剤として応
用することは現在までのところ実用化されていない。 本発明の目的は、上記の問題点を解決した止痒作用が
極めて速くて強いオピオイドκ受容体作動薬およびこれ
を含んでなる止痒剤を提供することにある。 発明の開示 本発明はオピオイドκ受容体作動性化合物およびこれ
を有効成分とする止痒剤である。 図面の簡単な説明 図１は実施例11の結果を示したものである。 発明を実施するための最良の形態 オピオイド受容体には、μ、δ、およびκ受容体の存
在が知られており、それぞれを選択的に刺激する内因性
オピオイドペプチドが既に発見されている。即ち、先に
述べたμおよびδ受容体作動薬として同定されたβ−エ
ンドルフィンやエンケファリン、およびκ受容体作動性
の内因性オピオイドペプチドとして同定されたダイノル
フィンである。しかし、ダイノルフィン自体を含め、κ
受容体作動薬の痒みに対する作用は何ら明らかにされて
おらず、本発明によって初めて明らかにされた。 本発明でいうκ受容体作動薬はオピオイドκ受容体に
作動性を示すものであればその化学構造的特異性にとら
われるものではないが、μおよびδ受容体よりもκ受容
体に高選択性であることが好ましい。より具体的には、
オピオイドκ受容体作動性を示すモルヒナン誘導体また
はその薬理学的に許容される酸付加塩が挙げられ、中で
も一般式（Ｉ） ［式中、 は二重結合又は単結合を表し、R1は炭素数１から５のア
ルキル、炭素数４から７のシクロアルキルアルキル、炭
素数５から７のシクロアルケニルアルキル、炭素数６か
ら12のアリール、炭素数７から13のアラルキル、炭素数
４から７のアルケニル、アリル、炭素数１から５のフラ
ン−２−イルアルキルまたは炭素数１から５のチオフェ
ン−２−イルアルキルを表し、R2は水素、ヒドロキシ、
ニトロ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、炭素数
１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルキルまた
は−NR9R10を表し、R9は水素または炭素数１から５のア
ルキルを表し、R10は水素、炭素数１から５のアルキル
または−Ｃ（＝Ｏ）R11を表し、R11は、水素、フェニル
または炭素数１から５のアルキルを表し、R3は水素、ヒ
ドロキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシまたは
炭素数１から５のアルコキシを表し、Ａは−XC（＝Ｙ）
−、−XC（＝Ｙ）Ｚ−、−Ｘ−または−XSO2−（ここで
Ｘ、Ｙ、Ｚは各々独立してNR4、ＳまたはＯを表し、R4
は水素、炭素数１から５の直鎖もしくは分岐アルキルま
たは炭素数６から12のアリールを表し、式中R4は同一ま
たは異なっていてもよい）を表し、Ｂは原子価結合、炭
素数１から14の直鎖もしくは分岐アルキレン（ただし炭
素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノ
イルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、
アミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチルおよびフ
ェノキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の
置換基により置換されていてもよく、１から３個のメチ
レン基がカルボニル基でおきかわっていてもよい）、２
重結合および／または３重結合を１から３個含む炭素数
２から14の直鎖もしくは分岐の非環状不飽和炭化水素
（ただし炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５
のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭
素、ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメ
チルおよびフェノキシからなる群から選ばれた少なくと
も一種以上の置換基により置換されていてもよく、１か
ら３個のメチレン基がカルボニル基でおきかわっていて
もよい）、またはチオエーテル結合、エーテル結合およ
び／もしくはアミノ結合を１から５個含む炭素数１から
14の直鎖もしくは分岐の飽和もしくは不飽和炭化水素
（ただしヘテロ原子は直接Ａに結合することはなく、１
から３個のメチレン基がカルボニル基でおきかわってい
てもよい）を表し、R5は水素または下記の基本骨格： のいずれかを持つ有機基（ただし炭素数１から５のアル
キル、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５の
アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、
ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、イソチオシアナト、
トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチレン
ジオキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の
置換基により置換されていてもよい）を表し、R6は水
素、R7は水素、ヒドロキシ、炭素数１から５のアルコキ
シまたは炭素数１から５のアルカノイルオキシ、もしく
は、R6とR7は一緒になって−Ｏ−、−CH2−、−Ｓ−を
表し、R8は水素、炭素数１から５のアルキルまたは炭素
数１から５のアルカノイルを表す。また、一般式（Ｉ）
は（＋）体、（−）体、（±）体を含む］で表されるオ
ピオイドκ受容体作動性化合物またはその薬理学的に許
容される酸付加塩であり、または一般式（II） ［式中、 は二重結合又は単結合を表し、R1は炭素数１から５のア
ルキル、炭素数４から７のシクロアルキルアルキル、炭
素数５から７のシクロアルケニルアルキル、炭素数７か
ら13のアラルキル、炭素数４から７のアルケニルまたは
アリルを表し、R2は水素、ヒドロキシ、ニトロ、炭素数
１から５のアルカノイルオキシ、炭素数１から５のアル
コキシまたは炭素数１から５のアルキルを表し、R3は水
素、ヒドロキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ
または炭素数１から５のアルコキシを表し、R4は水素、
炭素数１から５の直鎖もしくは分枝アルキルまたは炭素
数６から12のアリールを表し、Ａは炭素数１から６のア
ルキレン、−CH＝CH−、または−Ｃ≡Ｃ−を表し、R5は
下記の基本骨格： のいずれかを持つ有機基（ただし炭素数１から５のアル
キル、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５の
アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、
ヨウ素、ニトロ、シアノ、イソチオシアナト、トリフル
オロメチル、トリフルオロメトキシ、メチレンジオキシ
からなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基に
より置換されていてもよい）を表し、R6は炭素数１から
５のアルキルまたはアリルであり、X-はその薬理学的に
許容される対イオン付加塩を表す。また、一般式（II）
は（＋）体、（−）体、（±）体を含む］で表されるオ
ピオイドκ受容体作動性化合物であり、または一般式
（III） ［式中、 は二重結合又は単結合を表し、R1は炭素数１から５のア
ルキル、炭素数４から７のシクロアルキルアルキル、炭
素数５から７のシクロアルケニルアルキル、炭素数７か
ら13のアラルキル、炭素数４から７のアルケニルまたは
アリルを表し、R2は水素、ヒドロキシ、ニトロ、炭素数
１から５のアルカノイルオキシ、炭素数１から５のアル
コキシまたは炭素数１から５のアルキルを表し、R3は水
素、ヒドロキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ
または炭素数１から５のアルコキシを表し、R4は水素、
炭素数１から５の直鎖もしくは分岐アルキルまたは炭素
数６から12のアリールを表し、Ａは炭素数１から６のア
ルキレン、−CH＝CH−または−Ｃ≡Ｃ−を表し、R5は下
記の基本骨格： のいずれかを持つ有機基（ただし炭素数１から５のアル
キル、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５の
アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、
ヨウ素、ニトロ、シアノ、イソチオシアナト、トリフル
オロメチル、トリフルオロメトキシ、メチレンジオキシ
からなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基に
より置換されていてもよい）を表す。また、一般式（II
I）は（＋）体、（−）体、（±）体を含む］で表され
るオピオイドκ受容体作動性化合物またはその薬理学的
に許容される酸付加塩である。 モルヒナン誘導体以外の止痒用途に用いる物質として
は一般式（IV） ［式中、Ｒは２つの水素または−Ｏ−CH2CH2CH2−であ
り、ＸおよびＹは水素または塩素であり、ＺはＯまたは
Ｓを表す。また、一般式（IV）は（＋）体、（−）体、
（±）体を含む］で表されるオピオイドκ受容体作動性
化合物またはその薬理学的に許容される酸付加塩であ
り、または一般式（Ｖ） ［式中、Ｘは水素、塩素またはトリフルオロメチルであ
り、Ｙは水素または塩素であり、ＺはCH2、−OCH2CH2O
−またはNCO2CH3を表す。また、一般式（Ｖ）は（＋）
体、（−）体、（±）体を含む］で表されるオピオイド
κ受容体作動性化合物またはその薬理学的に許容される
酸付加塩であり、または一般式（VI） ［式中、X,Yは水素または塩素であり、ＺはCH2、Ｏまた
はＳを表す。また、一般式（VI）は（＋）体、（−）
体、（±）体を含む］で表されるオピオイドκ受容体作
動性化合物またはその薬理学的に許容される酸付加塩で
あり、または一般式（VII） ［式中、X,Yは水素または塩素を表す。また、一般式（V
II）は（＋）体、（−）体、（±）体を含む］で表され
るオピオイドκ受容体作動性化合物またはその薬理学的
に許容される酸付加塩である。これらκ受容体作動薬は
一種のみならず数種を有効成分として使用され得る。 治療対象となる具体的なそう痒を伴う皮膚疾患として
は、アトピー性皮膚炎、神経性皮膚炎、接触皮膚炎、脂
漏性皮膚炎、自己感作性皮膚炎、毛虫皮膚炎、皮脂欠乏
症、老人性皮膚そう痒、虫刺症、光線過敏症、蕁麻疹、
痒疹、疱疹、膿痂疹、湿疹、白癬、苔癬、乾癬、疥癬、
尋常性座瘡などが挙げられる。また、そう痒を伴う内臓
疾患としては、悪性腫瘍、糖尿病、肝疾患、腎不全、腎
透析、妊娠に起因するそう痒が特に対象として挙げられ
る。さらに、眼科や耳鼻咽喉科の疾患に伴うで痒みにも
適用し得る。 本κ受容体作動薬の一般式（Ｉ）に示す化合物中、R1
としては炭素数１から５のアルキル、炭素数４から７の
シクロアルキルアルキル、炭素数５から７のシクロアル
ケニルアルキル、炭素７から13のアラルキル、炭素数４
から７のアルケニル、アリル、炭素数１から５のフラン
−２−イル−アルキル、炭素１から５のチオフェン−２
−イル−アルキルが好ましく、特にメチル、エチル、プ
ロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピルメチル、
アリル、ベンジル、フェネチル、フラン−２−イル−メ
チル、チオフェン−２−イル−メチルが好ましい。 R2としては、水素、ヒドロキシ、ニトロ、アセトキ
シ、メトキシ、メチル、エチル、プロピル、アミノ、ジ
メチルアミノ、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノが好
ましく、さらに水素、ヒドロキシ、ニトロ、アセトキ
シ、メトキシ、メチル、ジメチルアミノ、特に水素、ヒ
ドロキシ、アセトキシ、メトキシが好ましい。 R3としては、水素、ヒドロキシ、アセトキシ、メトキ
シが好ましく、特にヒドロキシ、アセトキシ、メトキシ
が好ましい。 Ａとしては、具体的には、−NR4C（＝Ｏ）−、−NR4C
（＝Ｓ）−、−NR4C（＝Ｏ）Ｏ−、−NR4C（＝Ｏ）NR4
−、−NR4C（＝Ｓ）NR4−、−NR4C（＝Ｏ）Ｓ−、−OC
（＝Ｏ）−、−OC（＝Ｏ）Ｏ−、−SC（＝Ｏ）−、−NR
4−、−Ｏ−、−NR4SO2−、−OSO2−が好ましく、特に
−NR4C（＝Ｏ）−、−NR4C（＝Ｓ）−、−NR4C（＝Ｏ）
Ｏ−、−NR4C（＝Ｏ）NR4−、−NR4C（＝Ｓ）NR4−、−
NR4SO2−が好ましい。あるいは、−XC（＝Ｙ）−（ここ
で、ＸはNR4、Ｓ、またはＯを表し、ＹはＯを表し、R4
は水素または炭素数１から５のアルキルを表す）、−XC
（＝Ｙ）Ｚ−、−Ｘ−、または−XSO2−（ここで、Ｘは
NR4を表し、ＹはＯまたはＳを表し、ＺはNR4またはＯを
表し、R4は水素または炭素数１から５のアルキルを表
す）、さらには−XC（＝Ｙ）−または−XC（＝Ｙ）Ｚ−
（ここで、ＸはNR4を表し、ＹはＯを表し、ＺはＯを表
し、R4は炭素数１から５のアルキルを表す）が好まし
い。中でも−XC（＝Ｙ）−（ここで、ＸはNR4を表し、
ＹはＯを表し、R4は炭素数１から５のアルキルを表す）
が好ましい。 R4としては、水素、炭素数１から５の直鎖または分枝
アルキルが好ましく、特に炭素１から５の直鎖または分
枝アルキル、中でもメチル、エチル、プロピル、ブチ
ル、イソブチルが好ましい。 Ｂとしては、−（CH2）ｎ−（ｎ＝０〜10）、−（C
H2）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−（ｎ＝１〜４）、−CH＝CH−（CH
2）ｎ−（ｎ＝０〜４）、−Ｃ≡Ｃ−（CH2）ｎ−（ｎ＝
０〜４）、−CH2−Ｏ−、−CH2−Ｓ−、−（CH2）２−
Ｏ−CH2−、−CH＝CH−CH＝CH−（CH2）ｎ−（ｎ＝０〜
４）が好ましく、特に−（CH2）ｎ−（ｎ＝１〜３）、
−CH＝CH−（CH2）ｎ−（ｎ＝０〜４）、−Ｃ≡Ｃ−（C
H2）ｎ−（ｎ＝０〜４）、−CH2−Ｏ−、−CH2−Ｓ−が
好適な例として挙げられる。中でも炭素数１から３の直
鎖アルキレン、−CH＝CH−、−Ｃ≡Ｃ−、−CH2O−、ま
たは−CH2S−がさらに好ましい。特に−CH＝CH−または
−Ｃ≡Ｃ−が好ましい。（もちろん、これら好ましい例
には上述の各種置換基による置換、置き換えがあるもの
も含まれる。） R5としては、水素または下記の基本骨格： のいずれかを持つ有機基（ただし炭素数１から５のアル
キル、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５の
アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、
ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、イソチオシアナト、
トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチレン
ジオキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の
置換基により置換されていてもよい）が好ましく、また
上記R5の中でも水素、フェニル、チエニル、フラニル
（ただしこれら有機基は炭素数１から５のアルキル、炭
素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルカノ
イルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ素、
アミノ、ニトロ、シアノ、イソチオシアナト、トリフル
オロメチル、トリフルオロメトキシ、メチレンジオキシ
からなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基に
より置換されていてもよい）が好ましい。 より具体的な例としては水素、フェニル、２−メチル
フェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、
3,4−ジメチルフェニル、3,5−ジメチルフェニル、２−
メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキ
シフェニル、3,4−ジメトキシフェニル、３−ヒドロキ
シフェニル、４−ヒドロキシフェニル、3,4−ジヒドロ
キシフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフ
ェニル、４−フルオロフェニル、3,4−ジフルオロフェ
ニル、パーフルオロフェニル、２−クロロフェニル、３
−クロロフェニル、４−クロロフェニル、2,4−ジクロ
ロフェニル、3,4−ジクロロフェニル、2,4,5−トリクロ
ロフェニル、2,4,6−トリクロロフェニル、２−ブロモ
フェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、
２−ニトロフェニル、３−ニトロフェニル、４−ニトロ
フェニル、２−アミノフェニル、３−アミノフェニル、
４−アミノフェニル、２−トリフルオロメチルフェニ
ル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオ
ロメチルフェニル、２−トリフルオロメトキシフェニ
ル、３−トリフルオロメトキシフェニル、４−トリフル
オロメトキシフェニル、3,4−メチレンジオキシフェニ
ル、２−フラニル、３−フラニル、２−チエニル、３−
チエニル、シクロペンチル、シクロヘキシルが好ましい
が、もちろんこれらに限られるものではない。 R6、R7としては、一緒になって−Ｏ−、−CH2−、−
Ｓ−が好ましく、特に一緒になって−Ｏ−が好ましい。 R8としては、水素、炭素数１から５のアルキル、炭素
数１から５のアルカノイルが好ましく、中でも水素、メ
チル、エチル、プロピルが好適な例として挙げられ、特
に水素が好ましい。 これら一般式（Ｉ）に示すκ受容体作動薬は、日本特
許第2525552号に示される方法に従って製造することが
できる。 また、一般式（II）に示す化合物は、モルヒナン系の
新規な４級アンモニウム塩誘導体で、オピオイドκ受容
体作動薬である。式中、R1としては炭素数１から５のア
ルキル、炭素数４から７のシクロアルキルアルキル、炭
素数５から７のシクロアルケニルアルキル、炭素数７か
ら13のアラルキル、炭素数４から７のアルケニル、アリ
ルが好ましく、特にメチル、エチル、プロピル、ブチ
ル、イソブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチル
メチル、シクロペンチルメチル、シクロペンテニルメチ
ル、シクロヘキセニルメチル、ベンジル、フェネチル、
トランス−２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、
アリルが好ましい。さらに好適にはメチル、エチル、プ
ロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピルメチル、
ベンジル、フェネチル、アリルである。 R2としては水素、ヒドロキシ、ニトロ、アセトキシ、
メトキシ、メチル、エチル、プロピルが好ましく、特に
水素、ヒドロキシ、アセトキシ、メトキシが好ましい。 R3としては水素、ヒドロキシ、炭素数１から５のアル
カノイルオキシ、炭素数１から５のアルコキシが好まし
く、特に水素、ヒドロキシ、アセトキシ、メトキシが好
ましい。 R4としては、水素、炭素数１から５の直鎖または分岐
アルキル、炭素数６から12のアリールが好ましく、特に
炭素数１から５の直鎖または分岐アルキル、中でもメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チルが好ましい。 Ａとしては、炭素数１から６のアルキレン、−CH＝CH
−、−Ｃ≡Ｃ−が好ましく、中でも−CH＝CH−、−Ｃ≡
Ｃ−が好ましい。 R5としては、下記の基本骨格： のいずれかを持つ有機基（ただし炭素数１から５のアル
キル、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５の
アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、
ヨウ素、ニトロ、シアノ、イソチオシアナト、トリフル
オロメチル、トリフルオロメトキシ、メチレンジオキシ
からなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基に
より置換されていてもよい）が好ましく、特にフェニ
ル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−ク
ロロフェニル、3,4−ジクロロフェニル、２−フルオロ
フェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニ
ル、3,4−ジフルオロフェニル、２−ブロモフェニル、
３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、２−ニトロ
フェニル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、
２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメ
チルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−
トリフルオロメトキシフェニル、３−トリフルオロメト
キシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、２
−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフ
ェニル、3,4−ジメチルフェニル、２−メトキシフェニ
ル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、3,
4−ジメトキシフェニル、２−ヒドロキシフェニル、３
−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、3,4
−ジヒドロキシフェニル、３−フラニル、２−フラニ
ル、３−チエニル、２−チエニル、シクロペンチル、シ
クロヘキシルが好ましいが、もちろんこれらに限られる
ものではない。 R6としては、炭素数１から５のアルキル、アリルが好
ましく、特にメチルが好ましい。 薬理学的に好ましい対イオン付加塩X-としては、ヨウ
化物イオン、臭素化物イオン、塩素化物イオン、メタン
スルホナート等が好まれるが、もちろんこれらに限られ
るものではない。 一般式（II）の化合物の具体例を表１に示す。なお、
一般式（II）の化合物は（＋）体、（−）体、（±）体
を包含する。 本発明の一般式（II）の化合物は、具体的には以下の
方法によって得ることができる。 一般的にはチャート１に示すように、一般式（VIII）
（R1、R2、R3、R4、R5およびＡは一般式（II）の定義に
同じ）で表される17位３級アミンをハロゲン化アルキ
ル、メタンスルホン酸エステルなどのアルキル化剤で４
級アンモニウム塩化することにより得ることができる。 このアルキル化に用いる一般式（VIII）の17位３級ア
ミン体は、日本特許第2525552号に示される方法に従っ
て製造することができる。 一般式（VIII）の17位３級アミンを４級アンモニウム
塩に転化するのに使用できるアルキル化剤は多数存在す
る。ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピル、ヨ
ウ化ブチル、ヨウ化アリル、メタンスルホン酸メチル、
ジメチル硫酸は比較的、迅速に反応して４級アンモニウ
ム塩を生成するので便利である。しかしながら、その他
のアルキル化剤、例えば臭化メチル、臭化エチル、臭化
プロピル、臭化ブチル、臭化アリル、塩化メチル、塩化
エチル、塩化プロピル、塩化ブチルおよび塩化アリルな
どを用いてもよい。溶媒としては、メチレンクロリド、
クロロホルム、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジメ
チルホルムアミド、アセトニトリル、メタノール、エタ
ノール、プロパノール、第３ブタノールまたはアセトン
を単独あるいは混合して反応媒質として用いてよい。反
応温度は、０℃〜溶媒の沸点、より好ましくは室温〜溶
媒の沸点の温度で、１日間〜14日間、より好ましくは１
日間〜10日間、封管あるいは常圧で行う。前記アルキル
化剤は３級アミン１当量に対し１当量の割合で用いても
よく、あるいは例えば0.1当量〜5.0当量過剰あるいはそ
れ以上の過剰のアルキル化剤を用いてもよい。また、塩
基として、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭
酸カリウム、炭酸ナトリウムを３級アミン１当量に対し
て１当量の割合で用いてもよく、あるいは例えば0.1当
量〜5.0当量過剰あるいはそれ以上の過剰の塩基を用い
てもよい。 また、一般式（III）に示す化合物は、新規なモルヒ
ナン17位Ｎ−オキシド誘導体で、オピオイドκ受容体作
動薬である。式中、R1としては炭素数１から５のアルキ
ル、炭素数４から７のシクロアルキルアルキル、炭素数
５から７のシクロアルケニルアルキル、炭素数７から13
のアラルキル、炭素数４から７のアルケニル、アリルが
好ましく、特にメチル、エチル、プロピル、ブチル、イ
ソブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチ
ル、シクロペンチルメチル、シクロペンテニルメチル、
シクロヘキセニルメチル、ベンジル、フェネチル、トラ
ンス−２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、アリ
ルが好ましい。さらに好適にはメチル、エチル、プロピ
ル、ブチル、イソブチル、シクロプロピルメチル、ベン
ジル、フェネチル、アリルが挙げられる。 R2としては水素、ヒドロキシ、ニトロ、アセトキシ、
メトキシ、メチル、エチル、プロピルが好ましく、特に
水素、ヒドロキシ、アセトキシ、メトキシが好ましい。 R3としては水素、ヒドロキシ、アセトキシ、メトキシ
が好ましい。 R4としては、水素、炭素数１から５の直鎖または分岐
アルキル、フェニルが好ましく、特に炭素数１から５の
直鎖または分岐アルキル、中でもメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルが好ましい。 Ａとしては、炭素数１から６のアルキレン、−CH＝CH
−、−Ｃ≡Ｃ−が好ましく、中でも−CH＝CH−、−Ｃ≡
Ｃ−が好ましい。 R5としては、下記の基本骨格： のいずれかを持つ有機基（ただし炭素数１から５のアル
キル、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５の
アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、
ヨウ素、ニトロ、シアノ、イソチオシアナト、トリフル
オロメチル、トリフルオロメトキシ、メチレンジオキシ
からなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基に
より置換されていてもよい）が好ましく、特にフェニ
ル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−ク
ロロフェニル、3,4−ジクロロフェニル、２−フルオロ
フェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニ
ル、3,4−ジフルオロフェニル、２−ブロモフェニル、
３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、２−ニトロ
フェニル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、
２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメ
チルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−
トリフルオロメトキシフェニル、３−トリフルオロメト
キシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、２
−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフ
ェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニ
ル、４−メトキシフェニル、２−フラニル、３−フラニ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシルが好ましいが、も
ちろんこれらに限られるものではない。 一般式（III）の化合物の具体例を表２に示す。な
お、一般式（III）の化合物は（＋）体、（−）体、
（±）体を包含する。 本発明の一般式（III）で示される化合物は具体的に
は以下の方法で得ることができる。 一般的にはチャート２に示すように、一般式（IX）
（R1、R2、R3、R4、R5およびＡは一般式（III）の定義
に同じ）で表される17位３級アミンを、ｍ−クロロ過安
息香酸、過蟻酸、過酢酸、過安息香酸、トリフルオロ過
酢酸、過マレイン酸および過フタル酸などの有機過酸で
酸化することにより得ることができるがこれらに限られ
るものではない。 この酸化に用いる17位３級アミン体（IX）は、日本特
許第2525552号に示される方法に従って製造することが
できる。17位３級アミン体（IX）を３級アミンＮ−オキ
シド体（III）に転化するのに使用できる酸化剤は多数
存在する。ｍ−クロロ過安息香酸は一般的に迅速に反応
してＮ−オキシドを生成するので便利である。しかしな
がら、その他の有機過酸、例えば過蟻酸、過酢酸、過安
息香酸、トリフルオロ過酢酸、過マレイン酸および過フ
タール酸などを用いてもよい。あるいはまた、３級アミ
ンを酸、例えば蟻酸、酢酸またはトリフルオロ酢酸に溶
解し、そして３％〜50％濃度、好ましくは30％〜50％濃
度の水性過酸化水素を添加することにより酸化剤を反応
系内で生成させてもよい。溶媒としては、ハロゲン系溶
媒、例えばメチレンクロリド、クロロホルム、または1,
2−ジクロロエタン、あるいは芳香族系溶媒、例えばベ
ンゼンまたはトルエン、あるいはエーテル系溶媒、例え
ばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン、あるい
はアルコール系溶媒、例えばメタノール、エタノール、
プロパノール、または第３ブタノールを反応媒質として
用いてもよく、あるいは、酸化剤を反応系内で生成させ
る場合には、その酸を所望により反応媒質として用いて
もよい。 前述の如き有機過酸を用いる代わりに、過酸化水素な
どの過酸化物を用いてもよい。水性過酸化水素を単独で
３％〜50％の濃度で用いてもよく、あるいは、それを前
掲の例の如き溶媒中で用いてもよい。使用し得るその他
の酸化剤には、オゾン、第３ブチルヒドロペルオキシ
ド、およびクメンヒドロペルオキシドが含まれる。 一般に、酸化剤は０℃〜溶媒の沸点、より特定的には
室温〜溶媒の沸点の温度で、数分〜３日間、より特定的
には１時間〜24時間用いられる。前記過酸化物は３級ア
ミン１当量に対し過酸化物１当量の割合で用いてもよ
く、あるいは例えば10％〜100％過剰あるいはそれ以上
の過剰の過酸化物を用いてもよい。反応終了時に過剰の
過酸化物が存在している場合（ヨウ素・殿粉紙により極
めて容易に検出される）には、無機還元剤例えば重亜硫
酸ナトリウムまたは亜硫酸ナトリウム、金属触媒例えば
炭素またはアルミナに担持した５％白金またはパラジウ
ム、または有機還元剤、例えばジメチルスルフィドを添
加することにより処理することができる。 ３級アミンオキシドの製造に使用できるその他の酸化
剤としては、溶媒（例えばクロロホルム、メチレンクロ
リド、フレオンまたはメタノール）中のオゾン、シリカ
ゲルに吸着したオゾン、および所望により触媒例えばバ
ナジウム化合物の存在下でのヒドロペルオキシド、例え
ば第３ブチルヒドロペルオキシドが挙げられる。 コストが重要となる場合、例えば工業規模で製造する
場合、好ましい反応剤は第３ブタノールを溶媒とする30
％〜50％水性過酸化水素である。例えば数kgのモルヒナ
ン誘導体（一般式（IX））は、それを沸騰第３ブタノー
ル中の50％水性過酸化水素と2.5時間反応させることに
よりモルヒナン−Ｎ−オキシド誘導体（一般式（II
I））に酸化することができる。 また、本κ受容体作動薬の一般式（IV）に示す化合物
の中では、トランス−２−（3,4−ジクロロフェニル）
−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（１−ピロリジニル）シクロ
ヘキシル］アセタミド、トランス−Ｎ−メチル−Ｎ−
［２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル］ベンゾ
［ｂ］チオフェン−４−アセタミド、（５β,7β,8α）
−3,4−ジクロロ−Ｎ−メチル−Ｎ−［７−（１−ピロ
リジニル）−１−オキサスピロ［4,5］デク−８−イ
ル］ベンゼンアセタミド、（５β,7β,8α）−Ｎ−メチ
ル−Ｎ−［７−（１−ピロリジニル）−１−オキサスピ
ロ［4,5］デク−８−イル］ベンゾ［ｂ］フラン−４−
アセタミド、（５β,7β,8α）−Ｎ−メチル−Ｎ−［７
−（１−ピロリジニル）−１−オキサスピロ［4,5］デ
ク−８−イル］ベンゼンアセタミドが好ましい。これら
一般式（IV）に示すκ受容体作動薬は、J.Szmuszkovicz
et al.,J.Med.Chem.,25,1125（1982）、D.C.Horwell
et al.,U.S.Patent Appl.558737（1983）、J.Szmus
zkovicz et al.,Eur.Patent Appl.EP126612（198
4）、P.R.Halfpenny,D.C.Horwell et al.,J.Med.Che
m.,33,286（1990）に示される方法に従って製造するこ
とができる。 本κ受容体作動薬の一般式（Ｖ）に示す化合物の中で
は、メチル ４−［（3,4−ジクロロフェニル）アセチ
ル］−３−［（１−ピロリジニル）メチル］−１−ピペ
ラジンカルボキシレート、１−［（４−トリフルオロメ
チルフェニル）アセチル］−２−［（１−ピロリジニ
ル）メチル］ピペリジン、１−［（3,4−ジクロロフェ
ニル）アセチル］−２−［（１−ピロリジニル）メチ
ル］ピペリジン、１−［（3,4−ジクロロフェニル）ア
セチル］−4,4−エチレンジオキシ−２−［（１−ピロ
リジニル）メチル］ピペリジンが好ましい。これら一般
式（Ｖ）に示すκ受容体作動薬はA.Naylor et al.,J.
Med.Chem.,36,2075（1993）、V.Vecchietti et al.,
J.Med.Chem.,34,397（1991）、ibid.Eur.Patent Appl.
EP232,612（1987）,EP260,041（1988）,EP275,696（198
8）、D.I.C.Scopes et al.,J.Med.Chem.,35,490（199
2）に示される方法に従って製造することができる。 本κ受容体作動薬の一般式（VI）に示す化合物の中で
は、３−（１−ピロリジニルメチル）−４−［5,6−ジ
クロロ−１−インダンカルボニル］−テトラヒドロ−1,
4−チアジンが好ましい。これら一般式（VI）に示すκ
受容体作動薬は、WO 94/05646に示される方法に従って
製造することができる。 本κ受容体作動薬の一般式（VIII）に示す化合物の中
では、２−（3,4−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−
Ｎ−［１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）エチ
ル］アセタミドが好ましい。これら一般式（VII）に示
すκ受容体作動薬は、J.J.Barlow et al.,J.Med.Che
m.,34,3149（1991）に示される方法に従って製造するこ
とができる。 上記κ受容体作動薬の中で、一般式（Ｉ）、（II
I）、（IV）、（Ｖ）、（VI）および（VII）で表される
物質に対する薬理学的に好ましい酸付加塩としては、塩
酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸
塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸
塩、シュウ酸塩、グルタル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸
塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、マレイン酸塩、安息香
酸塩、フタル酸塩等の有機カルボン酸塩、メタンスルホ
ン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンセンスルホン酸塩、
ｐ−トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等
の有機スルホン酸塩等があげられ、中でも塩酸塩、臭化
水素酸塩、リン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩等
が好まれるが、もちろんこれらに限られるものではな
い。 これらκ受容体作動薬は、医薬品用途にまで純化さ
れ、必要な安全性試験に合格した後、そのまま、または
公知の薬理学的に許容される酸、担体、賦形剤などと混
合した医薬組成物として、経口または非経口的に投与す
ることができる。 経口剤として錠剤やカプセル剤も用いるが、皮膚疾患
治療用としては外用剤が好ましい。外用剤としては、油
脂（好ましくは植物油、動物油、臘、脂肪酸、脂肪アル
コール、鉱油、テレビン油、ワセリン等）、溶媒（好ま
しくは水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコ
ール、イソプロピルアルコール、エーテル等）、保存剤
（好ましくはパラオキシ安息香酸エステル、安息香酸、
サリチル酸、ソルビン酸、ベンザルコニウム、ベンゼト
ニウム、プロピレングリコール、クロロブタノール、ベ
ンジルアルコール、エタノール等）、安定剤（好ましく
はトコフェロール、ブチルヒドロキシアニソール、ジブ
チルヒドロキシトルエン、亜硫酸塩、エデト酸二ナトリ
ウム等）、陰イオン性界面活性剤（好ましくはカリ石
鹸、薬用石鹸、ウンデシレン酸亜鉛、ステアリン酸カル
シウム、ステアリン酸マグネシウム、モノステアリン酸
アルミニウム、リノール酸カルシウム、ラウリル硫酸ナ
トリウム等）、非イオン性界面活性剤（好ましくはモノ
ステアリン酸グリセリル、ソルビタン脂肪酸部分エステ
ル類、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシ
ル40、マクロゴール類、ラウロマクロゴール、ポリオキ
シエチレン160ポリオキシプロピレン30グリコール、ポ
リオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソ
ルビタン脂肪酸部分エステル類等）、陽イオン性界面活
性剤（好ましくは塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼト
ニウム、塩化セチルピリジニウム等）、粉末類（好まし
くは酸化亜鉛、亜鉛華デンプン、カオリン、次硝酸ビス
マス、酸化チタン、二酸化チタン、イオウ、無水ケイ
酸、タルク等）、保存剤（好ましくはパラオキシ安息香
酸エステル、ソルビン酸、ｐ−クロロ−ｍ−キシレノー
ル、Irgasan,ヘキサクロロフェン等）、乳化剤（好まし
くはアラビアゴム末、トラガント末、ベントナイト、カ
ルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロー
ス等）、湿潤剤（好ましくはグリセリン、プロピレング
リコール、ポリエチレングリコール、1,3−ブチレング
リコール、ソルビトール、ポリピロリドンカルボン酸ナ
トリウム、乳酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、
キチン誘導体、尿素、アミノ酸、糖アミノ酸等）を混合
してベースとし、軟膏剤、クリーム剤、湿布剤、塗布
剤、貼付剤等を調製するほか、外用液剤として用いるこ
ともできる。また、眼科用途としては点眼剤としても調
製し得る。 医薬組成物中のκ受容体作動薬の含量は特に限定され
ないが、経口剤では１服用あたり通常0.1μｇ〜1000m
g、外用剤では１回塗布あたり通常0.001ng/m2〜10mg/m2
となるように調製される。
以下、本発明を実施例に基づきより具体的に説明す
る。ただし、下記実施例は例示のためにのみ記載するも
のであり、いかなる意味においてもこれに限定されな
い。 実施例１ 17−シクロプロピルメチル−3,14β−ジヒドロキシ−4,
5α−エポキシ−17−メチル−６β−（Ｎ−メチル−ト
ランス−３−（３−フリル）アクリルアミド）モルヒナ
ニウム・ヨウ化物塩１ 17−シクロプロピルメチル−3,14β−ジヒドロキシ−
4,5α−エポキシ−６β−（Ｎ−メチル−トランス−３
−（３−フリル）アクリルアミド）モルヒナン2.0699g
（4.3mmol）、酢酸エチル60ml、メタノール6ml、ヨウ化
メチル1.3mlを封管容器に加え、100℃、封管下４日間撹
拌した。反応溶液にメタノール60mlを加え、析出した固
体を溶解後、濃縮し、得られた残渣に蒸留水400mlを加
えた。この水溶液をクロロホルム（100ml×７）で洗浄
後、水層を濃縮し得られた残渣を酢酸エチル−メタノー
ルで再結晶し、得られた結晶を蒸留水500mlで溶解し
た。この水溶液をクロロホルム（100ml×３）で洗浄
後、水層を濃縮し得られた残渣をメタノールで３回の再
結晶をおこない、表題の化合物102mgが得られた。 mp 202.40−207.9℃（分解） NMR（500MHz,DMSO−d6） δ 0.38（1H,m）,0.60（1H,m）,0.70（1H,m）,0.78
（1H,m）,1.23（1.4H,m）,1.32（0.6H,m）,1.40−1.62
（2H,m）,1.73（1H,m）,1.97−2.22（1H,m）,2.63（1H,
m）,2.75（1H,m）,2.84−2.95（1H,m）,2.87（1.8H,
s）,3.02−3.20（1H,m）,3.10（1.2H,s）,3.22−3.35
（1H,m）,3.44−3.70（1.6H,m）,3.58（3H,s）,3.85（2
H,m）,4.18（0.4H,m）,4.80（0.6H,d,J＝7.8Hz）,4.88
（0.4H,d,J＝8.3Hz）,5.86（0.4H,br s）,5.93（0.6H,b
r s）,6.36（0.6H,d,J＝15.6Hz）,6.63（0.6H,s）,6.71
（1H,s）,6.77（0.4H,d,J＝8.3Hz）,6.84（0.6H,d,J＝
7.8Hz）,6.89（0.4H,d,J＝15.1Hz）,6.99（0.4H,s）,7.
23（0.6H,d,J＝15.6Hz）,7.36（0.4H,d,J＝15.1Hz）,7.
66（0.6H,s）,7.72（0.4H,s）,7.92（0.6H,s）,8.03
（0.4H,s）,9.33（0.4H,s）,9.72（0.6H,s）． IR（KBr） ν3460,1649,1595,1454,1410,1321,1158,1139,596cm
-1. Mass（FAB） m/z 491（Ｍ＋Ｈ）+. 元素分析値 C29H35N2O5I1・0.5H2Oとして 計算値:C,55.51;H,5.78;N,4.46;I,20.22. 実測値:C,55.50;H,5.86;N,4.45;I,20.23. 実施例２ 17−シクロプロピルメチル−3,14β−ジヒドロキシ−4,
5α−エポキシ−17−メチル−６β−（Ｎ−メチル−３
−メトキシシンナムアミド）モルヒナニウム・ヨウ化物
塩２ 17−シクロプロピルメチル−3,14β−ジヒドロキシ−
4,5α−エポキシ−６β−（Ｎ−メチル−３−メトキシ
シンナムアミド）モルヒナン2.0014g（3.9mmol）、テト
ラヒドロフラン40ml、ヨウ化メチル1.3mlを封管容器に
加え、100℃、封管下８日間撹拌した。反応溶液にメタ
ノール60mlを加え、析出した固体を溶解後、濃縮し、得
られた残渣をクロロホルム−メタノール混合液120mlで
溶解し、蒸留水200ml×３で抽出した。水層を濃縮し得
られた残渣をメタノール−蒸留水で４回の再結晶をおこ
ない、表題の化合物295mgが得られた。 mp 176.0−183.0℃（分解） NMR（600MHz,DMSO−d6） δ 0.37（1H,m）,0.60（1H,m）,0.70（1H,m）,0.77
（1H,m）,1.23（1.4H,m）,1.35（0.6H,m）,1.43−1.63
（2H,m）,1.74（1H,m）,2.02−2.22（1H,m）,2.62（1H,
m）,2.75（1H,m）,2.83−2.96（1H,m）,2.90（1.8H,
s）,3.04−3.19（1H,m）,3.15（1.2H,s）,3.23−3.35
（1H,m）,3.50（0.6H,s）,3.53（0.4H,s）,3.59（3H,
s）,3.68（0.6H,m）,3.78（1.8H,s）,3.80（1.2H,s）,
3.85（2H,m）,4.21（0.4H,m）,4.82（0.6H,d,J＝7.9H
z）,4.89（0.4H,d,J＝8.2Hz）,5.87（0.4H,br s）,5.94
（0.6H,br s）,6.63（0.6H,d,J＝15.0Hz）,6.72（0.8H,
s）,6.76（0.6H,d,J＝8.2Hz）,6.81（0.6H,d,J＝8.2H
z）,6.92（0.6H,dd,J＝8.2 and 2.1Hz）,6.96（0.4H,d
d,J＝8.2 and 2.1Hz）,7.00（0.6H,m）,7.09（0.6H,d,J
＝7.6Hz）,7.17（0.4H,d,J＝15.3Hz）,7.24−7.30（2H,
m）,7.33（0.4H,t,J＝7.9Hz）,7.42（0.4H,d,J＝15.3H
z）,9.35（0.4H,s）,9.63（0.6H,s）． IR（KBr） ν3410,1642,1595,1491,1460,1410,1321,1274,857,79
3cm-1. Mass（FAB） m/z 531（Ｍ＋Ｈ）+. 元素分析値 C32H39N2O5・I1・0.3H2Oとして 計算値:C,57.89;H,6.01;N,4.22;I,19.11. 実測値:C,57.80;H,5.86;N,4.22;I,19.14. 実施例３ 17−シクロプロピルメチル−4,5α−エポキシ−3,14β
−ジヒドロキシ−６β−［Ｎ−メチル−トランス−３−
（３−フリル）アクリルアミド］モルヒナン−Ｎ−オキ
シド３ 17−シクロプロピルメチル−4,5α−エポキシ−3,14
β−ジヒドロキシ−６β−［Ｎ−メチル−トランス−３
−（３−フリル）アクリルアミド］モルヒナン600mg
（1.26mmol）をテトラヒドロフラン30mlに溶解し、この
溶液に０℃にてｍ−クロロ安息香酸348mgをテトラヒド
ロフラン8mlに溶解した溶液を15分間かけて少量ずつ滴
下した。滴下終了後、この反応溶液を室温で約１時間30
分撹拌した後、クロロホルム／メタノール＝（4:1）混
合液を加え、反応溶液中に析出した固体を溶解した。こ
の溶液を濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフ
ィー［塩基性アルミナ20g:クロロホルム／メタノール
（10:0→10:1）］で精製後、酢酸エチル−メタノールで
再結晶し、表題の化合物473mg（収率:76％）が得られ
た。 mp 238−239.8℃（分解） NMR（600MHz,CDCl3） δ 0.38（1H,m）,0.45（1H,m）,0.76（2H,m）,1.34
（1H,m）,1.46（1H,m）,1.61（2H,m）,1.76（1H,m）,2.
25（0.2H,m）,2.42（0.8H,m）,2.90−3.03（1H,m）,3.0
5（2.4H,s）,3.06−3.22（4.6H,m）,3.41（2H,m）,3.72
（0.8H,m）,3.79（1H,m）,4.58（0.2H,m）,4.67（0.8H,
d,J＝7.0Hz）,4.75（0.2H,d,J＝7.0Hz）,6.35（0.8H,d,
J＝15.3Hz）,6.59（0.2H,d,J＝8.2Hz）,6.61（0.2H,d,J
＝15.3Hz）,6.64（0.8H,d,J＝8.2Hz）,6.68（0.8H,s）,
6.83（0.2H,d,J＝8.2Hz）,6.91（0.8H,d,J＝8.2Hz）,7.
32（0.8H,d,J＝15.3Hz）,7.33（1H,s）,7.38（0.8H,
s）,7.43（0.2H,s）,7.55（0.2H,d,J＝15.3Hz）,7.62
（0.2H,s）,9.49（1H,br s）,12.12（1H,br s）． IR（KBr） ν 3420,1653,1605,1504,1408,1321,1160,872cm-1. Mass（FAB） m/z 493（Ｍ＋Ｈ）+. 元素分析値 C28H32N2O6・0.2AcOEtとして 計算値:C,67.80;H,6.64;N,5.49. 実測値:C,67.80;H,6.67;N,5.65. 実施例４ 17−シクロプロピルメチル−4,5α−エポキシ−3,14β
−ジヒドロキシ−６β−（Ｎ−メチル−３−メトキシシ
ンナムアミド）モルヒナン−Ｎ−オキシド４ 17−シクロプロピルメチル−4,5α−エポキシ−3,14
β−ジヒドロキシ−６β−（Ｎ−メチル−３−メトキシ
シンナムアミド）モルヒナン405mgをテトラヒドロフラ
ン20mlに溶解し、０℃にてｍ−クロロ安息香酸225mgを
テトラヒドロフラン5mlに溶解した溶液を10分間かけて
少量ずつ滴下した。滴下終了後、この反応溶液を室温で
約40分撹拌した後、反応溶液を濃縮し、残渣を塩基性ア
ルミナ20gを用いてカラムクロマトグラフィーに付し、
酢酸エチル／メタノールで再結晶し、表題の化合物329m
g（収率:79％）を得た。 mp 234−236.8℃（分解） NMR（600MHz,CDCl3） δ 0.35（1H,m）,0.42（1H,m）,0.74（2H,m）,1.34
（1H,m）,1.45（1H,m）,1.61（2H,m）,1.72（1H,m）,1.
81（2H,m）,2.24（0.3H,m）,2.41（0.7H,m）,2.86−2.9
7（1H,m）,2.97−3.14（2H,m）,3.06（2.1H,s）,3.15
（0.9H,s）,3.32−3.44（2H,m）,3.70−3.80（1.7H,
m）,3.83（3H,s）,4.62（0.3H,m）,4.70（1H,d,J＝7.9H
z）,6.57−6.68（0.7H,m）,6.58（0.3H,d,J＝7.9Hz）,
6.62（0.7H,d,J＝8.2Hz）,6.77（0.7H,dd,J＝8.2 and
2.1Hz）,6.82（0.3H,d,J＝8.2Hz）,6.84（0.7H,d,J＝8.
2Hz）,6.86（1H,d,J＝15.6Hz）,6.91（0.3H,dd,J＝8.2
and 2.1Hz）,6.94（0.7H,d,J＝7.3Hz）,7.03（0.3H,
s）,7.11（0.3H,d,J＝7.6Hz）,7.15（0.7H,t,J＝7.9H
z）,7.29（0.3H,t,J＝7.9Hz）,7.40（0.7H,d,J＝15.6H
z）,7.62（0.3H,d,J＝15.3Hz）,9.00（1H,br s）,12.15
（1H,br s）． IR（KBr） ν 3420,1647,1593,1495,1408,1321,1160,917,855cm
-1. Mass（FAB） m/z 533（Ｍ＋Ｈ）+. 元素分析値 C31H36N2O6・0.3H2Oとして 計算値:C,69.20;H,6.86;N,5.21. 実測値:C,69.11;H,6.87;N,5.21. 実施例５ 17−シクロプロピルメチル−4,5α−エポキシ−3,14β
−ジヒドロキシ−６β−［Ｎ−メチル−３−（４−トリ
フルオロメチルフェニル）プロピオルアミド］モルヒナ
ン−Ｎ−オキシド５ 17−シクロプロピルメチル−4,5α−エポキシ−3,14
β−ジヒドロキシ−６β−［Ｎ−メチル−３−（４−ト
リフルオロメチルフェニル）プロピオルアミド］モルヒ
ナン413mgをテトラヒドロフラン20mlに溶解し、０℃に
てｍ−クロロ安息香酸205mgをテトラヒドロフラン5mlに
溶解した溶液を15分間かけて少量ずつ滴下した。滴下終
了後、この反応溶液を室温で約１時間撹拌した後、反応
溶液を濃縮し、残渣を塩基性アルミナ20gを用いてカラ
ムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル／メタノール
で再結晶、濾取、真空乾燥後、表題の化合物304mg（収
率:74％）を得た。 mp 205−208℃（分解） NMR（600MHz,CDCl3） δ 0.37（1H,m）,0.44（1H,m）,0.76（2H,m）,1.35
（0.2H,m）,1.47（1.8H,m）,1.62（2H,m）,1.75（0.2H,
m）,1.82（0.8H,m）,2.27（0.2H,m）,2.42（0.8H,m）,
2.92（0.8H,m）,2.99（0.2H,m）,3.02−3.12（2H,m）,
3.05（2.4H,s）,3.12−3.22（2H,m）,3.31（0.6H,s）,
3.40（2H,m）,3.79（1H,m）,4.22（0.8H,m）,4.50（0.2
H,m）,4.74（0.8H,d,J＝7.9Hz）,4.76（0.2H,d,J＝7.9H
z）,6.00−7.20（1H,br s）,6.56−6.64（1.8H,m）,6.8
3（0.2H,d,J＝7.9Hz）,7.40（1.6H,d,J＝7.9Hz）,7.55
（1.6H,d,J＝8.2Hz）,7.64（0.4H,d,J＝8.5Hz）,7.66
（0.4H,d,J＝8.5Hz）,12.22（1H,br s）． IR（KBr） ν 3420,2224,1615,1506,1408,1325,1170,1129,1067
cm-1. Mass（FAB） m/z 569（Ｍ＋Ｈ）+. 元素分析値 C31H31N2O5F3・0.2C6H12・0.1AcOEtとして 計算値:C,65.89;H,5.80;N,4.71;F,9.59. 実測値:C,65.71;H,5.86;N,4.73;F,9.52. 実施例６ 17−シクロプロピルメチル−4,5α−エポキシ−3,14β
−ジヒドロキシ−６β−［Ｎ−メチル−３−（３−メチ
ルフェニル）プロピオルアミド］モルヒナン−Ｎ−オキ
シド６ 17−シクロプロピルメチル−4,5α−エポキシ−3,14
β−ジヒドロキシ−６β−［Ｎ−メチル−３−（３−メ
チルフェニル）プロピオルアミド］モルヒナン408mgを
テトラヒドロフラン20mlに溶解し、０℃にてｍ−クロロ
安息香酸224mgをテトラヒドロフラン5mlに溶解した溶液
を15分間かけて少量ずつ滴下した。滴下終了後、この反
応溶液を室温で約１時間撹拌した後、反応溶液を濃縮
し、残渣を塩基性アルミナ20gを用いてカラムクロマト
グラフィーに付し、酢酸エチル／メタノールで再結晶、
濾取、真空乾燥後、表題の化合物269mg（収率:64％）を
得た。 mp 192.0−202.0℃（分解） NMR（600MHz,CDCl3） δ 0.37（1H,m）,0.44（1H,m）,0.75（2H,m）,1.35
（0.3H,m）,1.40−1.53（1.7H,m）,1.54−1.66（2H,
m）,1.68−1.85（2H,m）,2.20−2.32（0.3H,m）,2.31
（2.1H,s）,2.36（0.9H,s）,2.36−2.45（0.7H,m）,2.8
6−3.00（1H,m）,3.00−3.22（3H,m）,3.03（2.1H,s）,
3.31（0.9H,s）,3.34−3.46（2H,m）,3.77（0.3H,m）,
3.79（0.7H,m）,4.30（0.7H,m）,4.50（0.3H,m）,4.73
（0.7H,d,J＝8.2Hz）,4.75（0.3H,d,J＝8.5Hz）,6.20−
7.20（1H,br s）,6.59（0.3H,d,J＝8.2Hz）,6.60（0.7
H,d,J＝8.2Hz）,6.63（0.7H,d,J＝8.2Hz）,6.82（0.3H,
d,J＝8.2Hz）,7.04（0.7H,s）,7.08（0.7H,d,J＝6.1H
z）,7.13−7.20（1.4H,m）,7.23（0.3H,d,J＝7.6Hz）,
7.26（0.3H,t,J＝7.3Hz）,7.35（0.3H,d,J＝7.6Hz）,7.
37（0.3H,s）,12.22（1H,br s）． IR（KBr） ν 3410,2218,1622,1489,1439,1408,1377,1321,112
5,1033,915,690cm-1. Mass（FAB） m/z 515（Ｍ＋Ｈ）+. 元素分析値 C31H34N2O5:0.5H2Oとして 計算値:C,71.11;H,6.74;N,5.35. 実測値:C,71.16;H,6.73;N,5.37. 実施例７ モルモット回腸摘出標本を用いるオピオイド活性試験 Hartley系の雄性モルモットを使用した。モルモット
を撲殺後、回腸を摘出し、栄養液で管空内を洗浄し、縦
走筋のみを剥離した。この縦走筋を37℃に保温したKreb
es−Henseleit溶液（NaCl135mM;KCl4.8mM;CaCl23.4mM;K
H2PO41.2mM;NaHCO38.3mM;MgSO42.5mM;Glucose11mM）を
満たし、５％二酸化炭素、95％酸素を通気したマグヌス
管に懸垂した。電気刺激は上下の輪型の白金電極を介し
て、0.1Hz、0.5msで行なった。組織収縮はIsomeric tra
nceducerを用いてポリグラフ上に記録した。 μ拮抗薬であるナロキソンまたはκ拮抗薬であるnor
−BNIの存在あるいは非存在下、電気刺激による標本の
収縮を50％抑制する濃度まで被験薬を累積的に添加し、
各々IC50値を算出した。拮抗薬存在時および非存在時の
効力差からKe値を以下の計算式で算出した。 Ke＝［添加した拮抗薬濃度］／（IC50比−１） IC50比＝拮抗薬存在時のIC50/拮抗薬非存在時のIC50 被験薬として化合物1,2,3,4,5,6を用いた結果、表３
に示すようにKe値（μ）、Ke値（κ）の比をとると、Ke
（μ）/Ke（κ）＝182〜∞となり、本発明の化合物はκ
受容体に選択的な作動薬であることが示された。 実施例８ マウス輸精管摘出標本を用いるオピオイド活性試験 ddY系雄性マウスを実験に供した。37℃に保温したKre
bes−Henseleit溶液（NaCl120.7nM;KCl5.9mM;CaCl22.5m
M;NaH2PO41.2mM;NaHCO315.5mM;Glucose11.5mM）を満た
し、５％二酸化炭素、95％酸素を通気したマグヌス管
に、動物より摘出した輸精管を懸垂した。電気刺激は上
下の輪型の白金電極を介して0.1Hz、1.0msで行った。組
織収縮はIsometric transducerを用いてポリグラフ上に
記録した。 μ拮抗薬であるナロキソン、またはδ拮抗薬であるNT
I、またはκ拮抗薬であるnor−BNIの存在あるいは非存
在下、電気刺激による標本の収縮を50％抑制する濃度ま
で被験薬を累積的に添加し、各々IC50値を算出した。拮
抗薬存在時および非存在時の効力差からKe値を以下の計
算式で算出した。 Ke＝［添加した拮抗薬濃度］／（IC50比−１） IC50比＝拮抗薬存在時のIC50値／拮抗薬非存在時のIC
50値 被験薬として化合物1,2,3,4,5,6を用いた結果、表４
に示すようにKe値（μ）、Ke値（κ）およびKe値
（δ）、Ke値（κ）の比をとると、Ke（μ）/Ke（κ）
＝18〜∞,Ke（δ）/Ke（κ）＝15〜∞となり、本発明の
化合物はκ受容体に選択的な作動薬であることが示され
た。 実施例９ 選択的なκ受容体作動性オピオイド化合物である（−）
−17−（シクロプロピルメチル）−3,14β−ジヒドロキ
シ−4,5α−エポキシ−６β−［Ｎ−メチル−トランス
−３−（３−フリル）アクリルアミド］モルヒナン塩酸
塩７ を生理食塩水に溶解し、40μg/ml濃度の水溶液を調製し
た。この水溶液を成人男子下肢に生じた蕁麻疹の発赤部
位３か所に、薬物濃度0.2μg/cm2で塗布した。 その結果、塗布前、中等度の痒み（グレードとして＋
＋と設定）を感じていたが、塗布５分で痒みを全く感じ
なくなった（グレードとして−と設定）。痒みのない状
態は約５時間持続した。 実施例10 女性アトピー性皮膚炎患者の腕および脚で強い痒み
（グレードとして＋＋＋と設定）を感じる皮膚表面病巣
に化合物７水溶液を塗布した。塗布部位は５ヶ所で、10
cm2に約50μｌ溶液で、塗布薬物濃度は0.2μg/cm2であ
った。また比較として、インドメタシン・クリーム（薬
物濃度7.5mg/g）を同様に75μg/cm2で塗布した。 その結果、表５のように、全塗布部分において、化合
物７水溶液では塗布後５分で痒みは完全になくなり、強
力な止痒作用を有することが判明した。また、痒みのな
い状態は少なくとも３時間は持続した。一方、インドメ
タシン・クリームでは痒みが残る感じがあり、止痒作用
は化合物７の方が優れていることが判明した。 実施例11 κ受容体拮抗薬であるnor−BNIをDDY系マウスの背頚
部皮下に投与し、その際に生じる痒みに由来する引っ掻
き回数を、κ受容体作動薬が抑制するか否かを検討し
た。尚、nor−BNIの代わりにpH4〜６に調整した緩衝液
をマウス背頚部に皮下投与した場合、引っ掻き行動を示
さないことを確認している。 選択的なκ受容体作動性オピオイド化合物であるトラ
ンス−２−（3,4−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−
Ｎ−［２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル］アセ
タミド（Ｕ−50488Hと呼称）を生理食塩水に溶解し、こ
の水溶液をマウスの腹空内に1,3,および10mg/kgの用量
で投与し、投与30分後、痒み誘発作用を有するnor−BNI
の0.1％溶液を背頚部皮下に0.1ml/10g（体重）の割合で
投与した。nor−BNI投与後60分間の引っ掻き回数を調査
した。 また、比較対照薬として抗ヒスタミン薬であるクロル
フェニラミンを生理食塩水に溶解し、この水溶液をマウ
スの腹空内に0.3,1.0,および3.0mg/kgの用量で投与し、
投与30分後、nor−BNIを同様に背頚部皮下に投与した。
nor−BNI投与後60分間の引っ掻き回数を調査した。さら
に対照群として生理食塩水投与群を設けnor−BNI投与後
60分間の引っ掻き回数を調査した。上記試験は、全て１
群10匹で実施した。 その結果、図１に示すように、生理食塩水投与群では
nor−BNIによる顕著な引っ掻き回数を示すが、Ｕ−5048
8H投与群では、nor−BNI投与による引っ掻き回数を有意
に減少し、強力な止痒作用を有することが判明した。一
方、クロルフェニラミン投与群でも、引っ掻き回数は減
少したが、減少程度は弱く、止痒作用はＵ−50488Hの方
が優れていることが判明した。 実施例12 ddY系雄性マウスを日本SLCより４週齢で入荷し、予備
飼育をした後５週齢で使用した。実験の前日にマウスの
吻側背部をバリカンを用いて除毛した。各化合物は10％
DMSOに溶解した。被験薬物あるいは溶媒のいずれかをマ
ウスの吻側背部皮下に投与し、その30分後に生理食塩水
に溶解したCompound48/80（100μg/site）を50μＬの用
量で除毛部位に皮内投与した。その後直ちに観察用ケー
ジ（10x7x16cm）に入れ、以後30分間の行動を無人環境
下にビデオカメラで撮影した。ビデオテープを再生し、
マウスが後肢でCompound48/80投与部位の近傍を引っか
く行動の回数をカウントした。１群８匹から10匹で実験
を行った。 各被検化合物による引っかき行動の抑制率は下式で計
算した。引っかき行動を減らす作用をもって被験化合物
の止痒効果の指標とした。 引っかき行動抑制率（％）＝｛１−（Ａ−C/B−
Ｃ）｝x100 Ａ＝被験薬物投与群の平均引っかき行動回数 Ｂ＝被験薬物の代わりに溶媒を投与した群の平均引っ
かき行動回数 Ｃ＝起痒剤の代わりに溶媒を投与した群の平均引っか
き行動回数 被験化合物として、17−シクロプロピルメチル−3,14
β−ジヒドロキシ−4,5α−エポキシ−17−メチル−６
β−（Ｎ−メチル−３−メトキシシンナムアミド）モル
ヒナニウム・ヨウ化物塩２、17−シクロプロピルメチル
−3,14β−ジヒドロキシ−4,5α−エポキシ−６β−
［Ｎ−メチル−トランス−３−（３−フリル）アクリル
アミド］モルヒナン−Ｎ−オキシド３、17−シクロプロ
ピルメチル−3,14β−ジヒドロキシ−4,5α−エポキシ
−６β−［Ｎ−メチル−３−（４−トリフルオロメチル
フェニル）プロピオルアミド］モルヒナン−Ｎ−オキシ
ド５、17−シクロプロピルメチル−3,14β−ジヒドロキ
シ−4,5α−エポキシ−６β−［Ｎ−メチル−３−（３
−メチルフェニル）プロピオルアミド］モルヒナン−Ｎ
−オキシド６、17−（シクロプロピルメチル）−3,14β
−ジヒドロキシ−4,5α−エポキシ−６β−［Ｎ−メチ
ル−トランス−３−（３−フリル）アクリルアミド］モ
ルヒナン塩酸塩７、17−シクロプロピルメチル−3,14β
−ジヒドロキシ−4,5α−エポキシ−６β−（Ｎ−メチ
ル−３−メトキシシンナムアミド）モルヒナン・酒石酸
塩８、17−シクロプロピルメチル−3,14β−ジヒドロキ
シ−4,5α−エポキシ−６β−［Ｎ−（1,4−ジオキソ−
４−メトキシ−トランス−２−ブテニル）−Ｎ−メチ
ル］モルヒナン・メタンスルホン酸塩９、17−シクロプ
ロピルメチル−3,14β−ジヒドロキシ−4,5α−エポキ
シ−６β−（Ｎ−メチル−3,4−ジクロロフェニルアセ
タミド）モルヒナン・塩酸塩10、17−シクロプロピルメ
チル−3,14β−ジヒドロキシ−4,5α−エポキシ−６β
−（Ｎ−メチルシンナムアミド）モルヒナン・塩酸塩1
1、17−シクロプロピルメチル−3,14β−ジヒドロキシ
−4,5α−エポキシ−６α−（Ｎ−メチル−N'−ベンジ
ルウレイド）モルヒナン・酒石酸塩12、17−シクロプロ
ピルメチル−3,14β−ジヒドロキシ−4,5α−エポキシ
−６β−（Ｎ−メチルベンジルオキシカルバミド）モル
ヒナン・塩酸塩13、17−シクロプロピルメチル−3,14β
−ジヒドロキシ−4,5α−エポキシ−６β−（ベンジル
オキシカルバミド）モルヒナン・塩酸塩14、17−シクロ
プロピルメチル−3,14β−ジヒドロキシ−4,5α−エポ
キシ−６α−（Ｎ−メチルフェニルメタンスルホンアミ
ド）モルヒナン・塩酸塩15、17−（シクロプロピルメチ
ル）−3,14β−ジヒドロキシ−4,5α−エポキシ−６β
−［Ｎ−メチル−トランス−３−（４−ブロモ−２−チ
オフリル）アクリルアミド］モルヒナン・臭化水素酸塩
16、17−シクロプロピルメチル−3,14β−ジヒドロキシ
−4,5α−エポキシ−６β−［Ｎ−メチル−３−（フェ
ニル）プロピオルアミド］モルヒナン・塩酸塩17、17−
シクロプロピルメチル−3,14β−ジヒドロキシ−4,5α
−エポキシ−６β−［Ｎ−メチル−３−（３−メチルフ
ェニル）プロピオルアミド］モルヒナン・塩酸塩18、17
−シクロプロピルメチル−3,14β−ジヒドロキシ−4,5
α−エポキシ−６β−［Ｎ−メチル−３−（４−トリフ
ルオロメチルフェニル）プロピオルアミド］モルヒナン
・塩酸塩19、２−（3,4−ジクロロフェニル）−Ｎ−メ
チル−Ｎ−［１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）
エチル］アセタミド・塩酸塩20、３−（１−ピロリジニ
ルメチル）−４−［5,6−ジクロロ−１−インダンカル
ボニル］−テトラヒドロ−1,4−チアジン・塩酸塩21、
トランス−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（１−ピロリジニ
ル）シクロヘキシル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−ア
セタミド・塩酸塩22、（５β,7β,8α）−Ｎ−メチル−
Ｎ−［７−（１−ピロリジニル）−１−オキサスピロ
［4,5］デク−８−イル］ベンゾ［ｂ］フラン−４−ア
セタミド・塩酸塩23を用いた。 結果を表６にまとめる。試験に用いた化合物は用いた
用量で止痒効果を示した。 産業上の利用可能性 本発明の止痒剤は、オピオイドκ受容体作動薬を有効
成分とすることを特徴とし、各種の痒みを伴う皮膚疾
患、例えばアトピー性皮膚炎、神経性皮膚炎、接触皮膚
炎、脂漏性皮膚炎、自己感作性皮膚炎、毛虫皮膚炎、皮
脂欠乏症、老人性皮膚そう痒、虫刺症、光線過敏症、蕁
麻疹、痒疹、疱疹、膿痂疹、湿疹、白癬、苔癬、乾癬、
疥癬、尋常性座瘡など、および、痒みを伴う内臓疾患、
例えば悪性腫瘍、糖尿病、肝疾患、腎不全、腎透析、妊
娠などの痒みの治療に有用である。
る。ただし、下記実施例は例示のためにのみ記載するも
のであり、いかなる意味においてもこれに限定されな
い。 実施例１ 17−シクロプロピルメチル−3,14β−ジヒドロキシ−4,
5α−エポキシ−17−メチル−６β−（Ｎ−メチル−ト
ランス−３−（３−フリル）アクリルアミド）モルヒナ
ニウム・ヨウ化物塩１ 17−シクロプロピルメチル−3,14β−ジヒドロキシ−
4,5α−エポキシ−６β−（Ｎ−メチル−トランス−３
−（３−フリル）アクリルアミド）モルヒナン2.0699g
（4.3mmol）、酢酸エチル60ml、メタノール6ml、ヨウ化
メチル1.3mlを封管容器に加え、100℃、封管下４日間撹
拌した。反応溶液にメタノール60mlを加え、析出した固
体を溶解後、濃縮し、得られた残渣に蒸留水400mlを加
えた。この水溶液をクロロホルム（100ml×７）で洗浄
後、水層を濃縮し得られた残渣を酢酸エチル−メタノー
ルで再結晶し、得られた結晶を蒸留水500mlで溶解し
た。この水溶液をクロロホルム（100ml×３）で洗浄
後、水層を濃縮し得られた残渣をメタノールで３回の再
結晶をおこない、表題の化合物102mgが得られた。 mp 202.40−207.9℃（分解） NMR（500MHz,DMSO−d6） δ 0.38（1H,m）,0.60（1H,m）,0.70（1H,m）,0.78
（1H,m）,1.23（1.4H,m）,1.32（0.6H,m）,1.40−1.62
（2H,m）,1.73（1H,m）,1.97−2.22（1H,m）,2.63（1H,
m）,2.75（1H,m）,2.84−2.95（1H,m）,2.87（1.8H,
s）,3.02−3.20（1H,m）,3.10（1.2H,s）,3.22−3.35
（1H,m）,3.44−3.70（1.6H,m）,3.58（3H,s）,3.85（2
H,m）,4.18（0.4H,m）,4.80（0.6H,d,J＝7.8Hz）,4.88
（0.4H,d,J＝8.3Hz）,5.86（0.4H,br s）,5.93（0.6H,b
r s）,6.36（0.6H,d,J＝15.6Hz）,6.63（0.6H,s）,6.71
（1H,s）,6.77（0.4H,d,J＝8.3Hz）,6.84（0.6H,d,J＝
7.8Hz）,6.89（0.4H,d,J＝15.1Hz）,6.99（0.4H,s）,7.
23（0.6H,d,J＝15.6Hz）,7.36（0.4H,d,J＝15.1Hz）,7.
66（0.6H,s）,7.72（0.4H,s）,7.92（0.6H,s）,8.03
（0.4H,s）,9.33（0.4H,s）,9.72（0.6H,s）． IR（KBr） ν3460,1649,1595,1454,1410,1321,1158,1139,596cm
-1. Mass（FAB） m/z 491（Ｍ＋Ｈ）+. 元素分析値 C29H35N2O5I1・0.5H2Oとして 計算値:C,55.51;H,5.78;N,4.46;I,20.22. 実測値:C,55.50;H,5.86;N,4.45;I,20.23. 実施例２ 17−シクロプロピルメチル−3,14β−ジヒドロキシ−4,
5α−エポキシ−17−メチル−６β−（Ｎ−メチル−３
−メトキシシンナムアミド）モルヒナニウム・ヨウ化物
塩２ 17−シクロプロピルメチル−3,14β−ジヒドロキシ−
4,5α−エポキシ−６β−（Ｎ−メチル−３−メトキシ
シンナムアミド）モルヒナン2.0014g（3.9mmol）、テト
ラヒドロフラン40ml、ヨウ化メチル1.3mlを封管容器に
加え、100℃、封管下８日間撹拌した。反応溶液にメタ
ノール60mlを加え、析出した固体を溶解後、濃縮し、得
られた残渣をクロロホルム−メタノール混合液120mlで
溶解し、蒸留水200ml×３で抽出した。水層を濃縮し得
られた残渣をメタノール−蒸留水で４回の再結晶をおこ
ない、表題の化合物295mgが得られた。 mp 176.0−183.0℃（分解） NMR（600MHz,DMSO−d6） δ 0.37（1H,m）,0.60（1H,m）,0.70（1H,m）,0.77
（1H,m）,1.23（1.4H,m）,1.35（0.6H,m）,1.43−1.63
（2H,m）,1.74（1H,m）,2.02−2.22（1H,m）,2.62（1H,
m）,2.75（1H,m）,2.83−2.96（1H,m）,2.90（1.8H,
s）,3.04−3.19（1H,m）,3.15（1.2H,s）,3.23−3.35
（1H,m）,3.50（0.6H,s）,3.53（0.4H,s）,3.59（3H,
s）,3.68（0.6H,m）,3.78（1.8H,s）,3.80（1.2H,s）,
3.85（2H,m）,4.21（0.4H,m）,4.82（0.6H,d,J＝7.9H
z）,4.89（0.4H,d,J＝8.2Hz）,5.87（0.4H,br s）,5.94
（0.6H,br s）,6.63（0.6H,d,J＝15.0Hz）,6.72（0.8H,
s）,6.76（0.6H,d,J＝8.2Hz）,6.81（0.6H,d,J＝8.2H
z）,6.92（0.6H,dd,J＝8.2 and 2.1Hz）,6.96（0.4H,d
d,J＝8.2 and 2.1Hz）,7.00（0.6H,m）,7.09（0.6H,d,J
＝7.6Hz）,7.17（0.4H,d,J＝15.3Hz）,7.24−7.30（2H,
m）,7.33（0.4H,t,J＝7.9Hz）,7.42（0.4H,d,J＝15.3H
z）,9.35（0.4H,s）,9.63（0.6H,s）． IR（KBr） ν3410,1642,1595,1491,1460,1410,1321,1274,857,79
3cm-1. Mass（FAB） m/z 531（Ｍ＋Ｈ）+. 元素分析値 C32H39N2O5・I1・0.3H2Oとして 計算値:C,57.89;H,6.01;N,4.22;I,19.11. 実測値:C,57.80;H,5.86;N,4.22;I,19.14. 実施例３ 17−シクロプロピルメチル−4,5α−エポキシ−3,14β
−ジヒドロキシ−６β−［Ｎ−メチル−トランス−３−
（３−フリル）アクリルアミド］モルヒナン−Ｎ−オキ
シド３ 17−シクロプロピルメチル−4,5α−エポキシ−3,14
β−ジヒドロキシ−６β−［Ｎ−メチル−トランス−３
−（３−フリル）アクリルアミド］モルヒナン600mg
（1.26mmol）をテトラヒドロフラン30mlに溶解し、この
溶液に０℃にてｍ−クロロ安息香酸348mgをテトラヒド
ロフラン8mlに溶解した溶液を15分間かけて少量ずつ滴
下した。滴下終了後、この反応溶液を室温で約１時間30
分撹拌した後、クロロホルム／メタノール＝（4:1）混
合液を加え、反応溶液中に析出した固体を溶解した。こ
の溶液を濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフ
ィー［塩基性アルミナ20g:クロロホルム／メタノール
（10:0→10:1）］で精製後、酢酸エチル−メタノールで
再結晶し、表題の化合物473mg（収率:76％）が得られ
た。 mp 238−239.8℃（分解） NMR（600MHz,CDCl3） δ 0.38（1H,m）,0.45（1H,m）,0.76（2H,m）,1.34
（1H,m）,1.46（1H,m）,1.61（2H,m）,1.76（1H,m）,2.
25（0.2H,m）,2.42（0.8H,m）,2.90−3.03（1H,m）,3.0
5（2.4H,s）,3.06−3.22（4.6H,m）,3.41（2H,m）,3.72
（0.8H,m）,3.79（1H,m）,4.58（0.2H,m）,4.67（0.8H,
d,J＝7.0Hz）,4.75（0.2H,d,J＝7.0Hz）,6.35（0.8H,d,
J＝15.3Hz）,6.59（0.2H,d,J＝8.2Hz）,6.61（0.2H,d,J
＝15.3Hz）,6.64（0.8H,d,J＝8.2Hz）,6.68（0.8H,s）,
6.83（0.2H,d,J＝8.2Hz）,6.91（0.8H,d,J＝8.2Hz）,7.
32（0.8H,d,J＝15.3Hz）,7.33（1H,s）,7.38（0.8H,
s）,7.43（0.2H,s）,7.55（0.2H,d,J＝15.3Hz）,7.62
（0.2H,s）,9.49（1H,br s）,12.12（1H,br s）． IR（KBr） ν 3420,1653,1605,1504,1408,1321,1160,872cm-1. Mass（FAB） m/z 493（Ｍ＋Ｈ）+. 元素分析値 C28H32N2O6・0.2AcOEtとして 計算値:C,67.80;H,6.64;N,5.49. 実測値:C,67.80;H,6.67;N,5.65. 実施例４ 17−シクロプロピルメチル−4,5α−エポキシ−3,14β
−ジヒドロキシ−６β−（Ｎ−メチル−３−メトキシシ
ンナムアミド）モルヒナン−Ｎ−オキシド４ 17−シクロプロピルメチル−4,5α−エポキシ−3,14
β−ジヒドロキシ−６β−（Ｎ−メチル−３−メトキシ
シンナムアミド）モルヒナン405mgをテトラヒドロフラ
ン20mlに溶解し、０℃にてｍ−クロロ安息香酸225mgを
テトラヒドロフラン5mlに溶解した溶液を10分間かけて
少量ずつ滴下した。滴下終了後、この反応溶液を室温で
約40分撹拌した後、反応溶液を濃縮し、残渣を塩基性ア
ルミナ20gを用いてカラムクロマトグラフィーに付し、
酢酸エチル／メタノールで再結晶し、表題の化合物329m
g（収率:79％）を得た。 mp 234−236.8℃（分解） NMR（600MHz,CDCl3） δ 0.35（1H,m）,0.42（1H,m）,0.74（2H,m）,1.34
（1H,m）,1.45（1H,m）,1.61（2H,m）,1.72（1H,m）,1.
81（2H,m）,2.24（0.3H,m）,2.41（0.7H,m）,2.86−2.9
7（1H,m）,2.97−3.14（2H,m）,3.06（2.1H,s）,3.15
（0.9H,s）,3.32−3.44（2H,m）,3.70−3.80（1.7H,
m）,3.83（3H,s）,4.62（0.3H,m）,4.70（1H,d,J＝7.9H
z）,6.57−6.68（0.7H,m）,6.58（0.3H,d,J＝7.9Hz）,
6.62（0.7H,d,J＝8.2Hz）,6.77（0.7H,dd,J＝8.2 and
2.1Hz）,6.82（0.3H,d,J＝8.2Hz）,6.84（0.7H,d,J＝8.
2Hz）,6.86（1H,d,J＝15.6Hz）,6.91（0.3H,dd,J＝8.2
and 2.1Hz）,6.94（0.7H,d,J＝7.3Hz）,7.03（0.3H,
s）,7.11（0.3H,d,J＝7.6Hz）,7.15（0.7H,t,J＝7.9H
z）,7.29（0.3H,t,J＝7.9Hz）,7.40（0.7H,d,J＝15.6H
z）,7.62（0.3H,d,J＝15.3Hz）,9.00（1H,br s）,12.15
（1H,br s）． IR（KBr） ν 3420,1647,1593,1495,1408,1321,1160,917,855cm
-1. Mass（FAB） m/z 533（Ｍ＋Ｈ）+. 元素分析値 C31H36N2O6・0.3H2Oとして 計算値:C,69.20;H,6.86;N,5.21. 実測値:C,69.11;H,6.87;N,5.21. 実施例５ 17−シクロプロピルメチル−4,5α−エポキシ−3,14β
−ジヒドロキシ−６β−［Ｎ−メチル−３−（４−トリ
フルオロメチルフェニル）プロピオルアミド］モルヒナ
ン−Ｎ−オキシド５ 17−シクロプロピルメチル−4,5α−エポキシ−3,14
β−ジヒドロキシ−６β−［Ｎ−メチル−３−（４−ト
リフルオロメチルフェニル）プロピオルアミド］モルヒ
ナン413mgをテトラヒドロフラン20mlに溶解し、０℃に
てｍ−クロロ安息香酸205mgをテトラヒドロフラン5mlに
溶解した溶液を15分間かけて少量ずつ滴下した。滴下終
了後、この反応溶液を室温で約１時間撹拌した後、反応
溶液を濃縮し、残渣を塩基性アルミナ20gを用いてカラ
ムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル／メタノール
で再結晶、濾取、真空乾燥後、表題の化合物304mg（収
率:74％）を得た。 mp 205−208℃（分解） NMR（600MHz,CDCl3） δ 0.37（1H,m）,0.44（1H,m）,0.76（2H,m）,1.35
（0.2H,m）,1.47（1.8H,m）,1.62（2H,m）,1.75（0.2H,
m）,1.82（0.8H,m）,2.27（0.2H,m）,2.42（0.8H,m）,
2.92（0.8H,m）,2.99（0.2H,m）,3.02−3.12（2H,m）,
3.05（2.4H,s）,3.12−3.22（2H,m）,3.31（0.6H,s）,
3.40（2H,m）,3.79（1H,m）,4.22（0.8H,m）,4.50（0.2
H,m）,4.74（0.8H,d,J＝7.9Hz）,4.76（0.2H,d,J＝7.9H
z）,6.00−7.20（1H,br s）,6.56−6.64（1.8H,m）,6.8
3（0.2H,d,J＝7.9Hz）,7.40（1.6H,d,J＝7.9Hz）,7.55
（1.6H,d,J＝8.2Hz）,7.64（0.4H,d,J＝8.5Hz）,7.66
（0.4H,d,J＝8.5Hz）,12.22（1H,br s）． IR（KBr） ν 3420,2224,1615,1506,1408,1325,1170,1129,1067
cm-1. Mass（FAB） m/z 569（Ｍ＋Ｈ）+. 元素分析値 C31H31N2O5F3・0.2C6H12・0.1AcOEtとして 計算値:C,65.89;H,5.80;N,4.71;F,9.59. 実測値:C,65.71;H,5.86;N,4.73;F,9.52. 実施例６ 17−シクロプロピルメチル−4,5α−エポキシ−3,14β
−ジヒドロキシ−６β−［Ｎ−メチル−３−（３−メチ
ルフェニル）プロピオルアミド］モルヒナン−Ｎ−オキ
シド６ 17−シクロプロピルメチル−4,5α−エポキシ−3,14
β−ジヒドロキシ−６β−［Ｎ−メチル−３−（３−メ
チルフェニル）プロピオルアミド］モルヒナン408mgを
テトラヒドロフラン20mlに溶解し、０℃にてｍ−クロロ
安息香酸224mgをテトラヒドロフラン5mlに溶解した溶液
を15分間かけて少量ずつ滴下した。滴下終了後、この反
応溶液を室温で約１時間撹拌した後、反応溶液を濃縮
し、残渣を塩基性アルミナ20gを用いてカラムクロマト
グラフィーに付し、酢酸エチル／メタノールで再結晶、
濾取、真空乾燥後、表題の化合物269mg（収率:64％）を
得た。 mp 192.0−202.0℃（分解） NMR（600MHz,CDCl3） δ 0.37（1H,m）,0.44（1H,m）,0.75（2H,m）,1.35
（0.3H,m）,1.40−1.53（1.7H,m）,1.54−1.66（2H,
m）,1.68−1.85（2H,m）,2.20−2.32（0.3H,m）,2.31
（2.1H,s）,2.36（0.9H,s）,2.36−2.45（0.7H,m）,2.8
6−3.00（1H,m）,3.00−3.22（3H,m）,3.03（2.1H,s）,
3.31（0.9H,s）,3.34−3.46（2H,m）,3.77（0.3H,m）,
3.79（0.7H,m）,4.30（0.7H,m）,4.50（0.3H,m）,4.73
（0.7H,d,J＝8.2Hz）,4.75（0.3H,d,J＝8.5Hz）,6.20−
7.20（1H,br s）,6.59（0.3H,d,J＝8.2Hz）,6.60（0.7
H,d,J＝8.2Hz）,6.63（0.7H,d,J＝8.2Hz）,6.82（0.3H,
d,J＝8.2Hz）,7.04（0.7H,s）,7.08（0.7H,d,J＝6.1H
z）,7.13−7.20（1.4H,m）,7.23（0.3H,d,J＝7.6Hz）,
7.26（0.3H,t,J＝7.3Hz）,7.35（0.3H,d,J＝7.6Hz）,7.
37（0.3H,s）,12.22（1H,br s）． IR（KBr） ν 3410,2218,1622,1489,1439,1408,1377,1321,112
5,1033,915,690cm-1. Mass（FAB） m/z 515（Ｍ＋Ｈ）+. 元素分析値 C31H34N2O5:0.5H2Oとして 計算値:C,71.11;H,6.74;N,5.35. 実測値:C,71.16;H,6.73;N,5.37. 実施例７ モルモット回腸摘出標本を用いるオピオイド活性試験 Hartley系の雄性モルモットを使用した。モルモット
を撲殺後、回腸を摘出し、栄養液で管空内を洗浄し、縦
走筋のみを剥離した。この縦走筋を37℃に保温したKreb
es−Henseleit溶液（NaCl135mM;KCl4.8mM;CaCl23.4mM;K
H2PO41.2mM;NaHCO38.3mM;MgSO42.5mM;Glucose11mM）を
満たし、５％二酸化炭素、95％酸素を通気したマグヌス
管に懸垂した。電気刺激は上下の輪型の白金電極を介し
て、0.1Hz、0.5msで行なった。組織収縮はIsomeric tra
nceducerを用いてポリグラフ上に記録した。 μ拮抗薬であるナロキソンまたはκ拮抗薬であるnor
−BNIの存在あるいは非存在下、電気刺激による標本の
収縮を50％抑制する濃度まで被験薬を累積的に添加し、
各々IC50値を算出した。拮抗薬存在時および非存在時の
効力差からKe値を以下の計算式で算出した。 Ke＝［添加した拮抗薬濃度］／（IC50比−１） IC50比＝拮抗薬存在時のIC50/拮抗薬非存在時のIC50 被験薬として化合物1,2,3,4,5,6を用いた結果、表３
に示すようにKe値（μ）、Ke値（κ）の比をとると、Ke
（μ）/Ke（κ）＝182〜∞となり、本発明の化合物はκ
受容体に選択的な作動薬であることが示された。 実施例８ マウス輸精管摘出標本を用いるオピオイド活性試験 ddY系雄性マウスを実験に供した。37℃に保温したKre
bes−Henseleit溶液（NaCl120.7nM;KCl5.9mM;CaCl22.5m
M;NaH2PO41.2mM;NaHCO315.5mM;Glucose11.5mM）を満た
し、５％二酸化炭素、95％酸素を通気したマグヌス管
に、動物より摘出した輸精管を懸垂した。電気刺激は上
下の輪型の白金電極を介して0.1Hz、1.0msで行った。組
織収縮はIsometric transducerを用いてポリグラフ上に
記録した。 μ拮抗薬であるナロキソン、またはδ拮抗薬であるNT
I、またはκ拮抗薬であるnor−BNIの存在あるいは非存
在下、電気刺激による標本の収縮を50％抑制する濃度ま
で被験薬を累積的に添加し、各々IC50値を算出した。拮
抗薬存在時および非存在時の効力差からKe値を以下の計
算式で算出した。 Ke＝［添加した拮抗薬濃度］／（IC50比−１） IC50比＝拮抗薬存在時のIC50値／拮抗薬非存在時のIC
50値 被験薬として化合物1,2,3,4,5,6を用いた結果、表４
に示すようにKe値（μ）、Ke値（κ）およびKe値
（δ）、Ke値（κ）の比をとると、Ke（μ）/Ke（κ）
＝18〜∞,Ke（δ）/Ke（κ）＝15〜∞となり、本発明の
化合物はκ受容体に選択的な作動薬であることが示され
た。 実施例９ 選択的なκ受容体作動性オピオイド化合物である（−）
−17−（シクロプロピルメチル）−3,14β−ジヒドロキ
シ−4,5α−エポキシ−６β−［Ｎ−メチル−トランス
−３−（３−フリル）アクリルアミド］モルヒナン塩酸
塩７ を生理食塩水に溶解し、40μg/ml濃度の水溶液を調製し
た。この水溶液を成人男子下肢に生じた蕁麻疹の発赤部
位３か所に、薬物濃度0.2μg/cm2で塗布した。 その結果、塗布前、中等度の痒み（グレードとして＋
＋と設定）を感じていたが、塗布５分で痒みを全く感じ
なくなった（グレードとして−と設定）。痒みのない状
態は約５時間持続した。 実施例10 女性アトピー性皮膚炎患者の腕および脚で強い痒み
（グレードとして＋＋＋と設定）を感じる皮膚表面病巣
に化合物７水溶液を塗布した。塗布部位は５ヶ所で、10
cm2に約50μｌ溶液で、塗布薬物濃度は0.2μg/cm2であ
った。また比較として、インドメタシン・クリーム（薬
物濃度7.5mg/g）を同様に75μg/cm2で塗布した。 その結果、表５のように、全塗布部分において、化合
物７水溶液では塗布後５分で痒みは完全になくなり、強
力な止痒作用を有することが判明した。また、痒みのな
い状態は少なくとも３時間は持続した。一方、インドメ
タシン・クリームでは痒みが残る感じがあり、止痒作用
は化合物７の方が優れていることが判明した。 実施例11 κ受容体拮抗薬であるnor−BNIをDDY系マウスの背頚
部皮下に投与し、その際に生じる痒みに由来する引っ掻
き回数を、κ受容体作動薬が抑制するか否かを検討し
た。尚、nor−BNIの代わりにpH4〜６に調整した緩衝液
をマウス背頚部に皮下投与した場合、引っ掻き行動を示
さないことを確認している。 選択的なκ受容体作動性オピオイド化合物であるトラ
ンス−２−（3,4−ジクロロフェニル）−Ｎ−メチル−
Ｎ−［２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル］アセ
タミド（Ｕ−50488Hと呼称）を生理食塩水に溶解し、こ
の水溶液をマウスの腹空内に1,3,および10mg/kgの用量
で投与し、投与30分後、痒み誘発作用を有するnor−BNI
の0.1％溶液を背頚部皮下に0.1ml/10g（体重）の割合で
投与した。nor−BNI投与後60分間の引っ掻き回数を調査
した。 また、比較対照薬として抗ヒスタミン薬であるクロル
フェニラミンを生理食塩水に溶解し、この水溶液をマウ
スの腹空内に0.3,1.0,および3.0mg/kgの用量で投与し、
投与30分後、nor−BNIを同様に背頚部皮下に投与した。
nor−BNI投与後60分間の引っ掻き回数を調査した。さら
に対照群として生理食塩水投与群を設けnor−BNI投与後
60分間の引っ掻き回数を調査した。上記試験は、全て１
群10匹で実施した。 その結果、図１に示すように、生理食塩水投与群では
nor−BNIによる顕著な引っ掻き回数を示すが、Ｕ−5048
8H投与群では、nor−BNI投与による引っ掻き回数を有意
に減少し、強力な止痒作用を有することが判明した。一
方、クロルフェニラミン投与群でも、引っ掻き回数は減
少したが、減少程度は弱く、止痒作用はＵ−50488Hの方
が優れていることが判明した。 実施例12 ddY系雄性マウスを日本SLCより４週齢で入荷し、予備
飼育をした後５週齢で使用した。実験の前日にマウスの
吻側背部をバリカンを用いて除毛した。各化合物は10％
DMSOに溶解した。被験薬物あるいは溶媒のいずれかをマ
ウスの吻側背部皮下に投与し、その30分後に生理食塩水
に溶解したCompound48/80（100μg/site）を50μＬの用
量で除毛部位に皮内投与した。その後直ちに観察用ケー
ジ（10x7x16cm）に入れ、以後30分間の行動を無人環境
下にビデオカメラで撮影した。ビデオテープを再生し、
マウスが後肢でCompound48/80投与部位の近傍を引っか
く行動の回数をカウントした。１群８匹から10匹で実験
を行った。 各被検化合物による引っかき行動の抑制率は下式で計
算した。引っかき行動を減らす作用をもって被験化合物
の止痒効果の指標とした。 引っかき行動抑制率（％）＝｛１−（Ａ−C/B−
Ｃ）｝x100 Ａ＝被験薬物投与群の平均引っかき行動回数 Ｂ＝被験薬物の代わりに溶媒を投与した群の平均引っ
かき行動回数 Ｃ＝起痒剤の代わりに溶媒を投与した群の平均引っか
き行動回数 被験化合物として、17−シクロプロピルメチル−3,14
β−ジヒドロキシ−4,5α−エポキシ−17−メチル−６
β−（Ｎ−メチル−３−メトキシシンナムアミド）モル
ヒナニウム・ヨウ化物塩２、17−シクロプロピルメチル
−3,14β−ジヒドロキシ−4,5α−エポキシ−６β−
［Ｎ−メチル−トランス−３−（３−フリル）アクリル
アミド］モルヒナン−Ｎ−オキシド３、17−シクロプロ
ピルメチル−3,14β−ジヒドロキシ−4,5α−エポキシ
−６β−［Ｎ−メチル−３−（４−トリフルオロメチル
フェニル）プロピオルアミド］モルヒナン−Ｎ−オキシ
ド５、17−シクロプロピルメチル−3,14β−ジヒドロキ
シ−4,5α−エポキシ−６β−［Ｎ−メチル−３−（３
−メチルフェニル）プロピオルアミド］モルヒナン−Ｎ
−オキシド６、17−（シクロプロピルメチル）−3,14β
−ジヒドロキシ−4,5α−エポキシ−６β−［Ｎ−メチ
ル−トランス−３−（３−フリル）アクリルアミド］モ
ルヒナン塩酸塩７、17−シクロプロピルメチル−3,14β
−ジヒドロキシ−4,5α−エポキシ−６β−（Ｎ−メチ
ル−３−メトキシシンナムアミド）モルヒナン・酒石酸
塩８、17−シクロプロピルメチル−3,14β−ジヒドロキ
シ−4,5α−エポキシ−６β−［Ｎ−（1,4−ジオキソ−
４−メトキシ−トランス−２−ブテニル）−Ｎ−メチ
ル］モルヒナン・メタンスルホン酸塩９、17−シクロプ
ロピルメチル−3,14β−ジヒドロキシ−4,5α−エポキ
シ−６β−（Ｎ−メチル−3,4−ジクロロフェニルアセ
タミド）モルヒナン・塩酸塩10、17−シクロプロピルメ
チル−3,14β−ジヒドロキシ−4,5α−エポキシ−６β
−（Ｎ−メチルシンナムアミド）モルヒナン・塩酸塩1
1、17−シクロプロピルメチル−3,14β−ジヒドロキシ
−4,5α−エポキシ−６α−（Ｎ−メチル−N'−ベンジ
ルウレイド）モルヒナン・酒石酸塩12、17−シクロプロ
ピルメチル−3,14β−ジヒドロキシ−4,5α−エポキシ
−６β−（Ｎ−メチルベンジルオキシカルバミド）モル
ヒナン・塩酸塩13、17−シクロプロピルメチル−3,14β
−ジヒドロキシ−4,5α−エポキシ−６β−（ベンジル
オキシカルバミド）モルヒナン・塩酸塩14、17−シクロ
プロピルメチル−3,14β−ジヒドロキシ−4,5α−エポ
キシ−６α−（Ｎ−メチルフェニルメタンスルホンアミ
ド）モルヒナン・塩酸塩15、17−（シクロプロピルメチ
ル）−3,14β−ジヒドロキシ−4,5α−エポキシ−６β
−［Ｎ−メチル−トランス−３−（４−ブロモ−２−チ
オフリル）アクリルアミド］モルヒナン・臭化水素酸塩
16、17−シクロプロピルメチル−3,14β−ジヒドロキシ
−4,5α−エポキシ−６β−［Ｎ−メチル−３−（フェ
ニル）プロピオルアミド］モルヒナン・塩酸塩17、17−
シクロプロピルメチル−3,14β−ジヒドロキシ−4,5α
−エポキシ−６β−［Ｎ−メチル−３−（３−メチルフ
ェニル）プロピオルアミド］モルヒナン・塩酸塩18、17
−シクロプロピルメチル−3,14β−ジヒドロキシ−4,5
α−エポキシ−６β−［Ｎ−メチル−３−（４−トリフ
ルオロメチルフェニル）プロピオルアミド］モルヒナン
・塩酸塩19、２−（3,4−ジクロロフェニル）−Ｎ−メ
チル−Ｎ−［１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）
エチル］アセタミド・塩酸塩20、３−（１−ピロリジニ
ルメチル）−４−［5,6−ジクロロ−１−インダンカル
ボニル］−テトラヒドロ−1,4−チアジン・塩酸塩21、
トランス−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（１−ピロリジニ
ル）シクロヘキシル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−ア
セタミド・塩酸塩22、（５β,7β,8α）−Ｎ−メチル−
Ｎ−［７−（１−ピロリジニル）−１−オキサスピロ
［4,5］デク−８−イル］ベンゾ［ｂ］フラン−４−ア
セタミド・塩酸塩23を用いた。 結果を表６にまとめる。試験に用いた化合物は用いた
用量で止痒効果を示した。 産業上の利用可能性 本発明の止痒剤は、オピオイドκ受容体作動薬を有効
成分とすることを特徴とし、各種の痒みを伴う皮膚疾
患、例えばアトピー性皮膚炎、神経性皮膚炎、接触皮膚
炎、脂漏性皮膚炎、自己感作性皮膚炎、毛虫皮膚炎、皮
脂欠乏症、老人性皮膚そう痒、虫刺症、光線過敏症、蕁
麻疹、痒疹、疱疹、膿痂疹、湿疹、白癬、苔癬、乾癬、
疥癬、尋常性座瘡など、および、痒みを伴う内臓疾患、
例えば悪性腫瘍、糖尿病、肝疾患、腎不全、腎透析、妊
娠などの痒みの治療に有用である。
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フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ
Ｃ０７Ｄ 295/14 Ｃ０７Ｄ 295/14 Ｚ
491/08 491/08
(72)発明者 河村 邦昭
神奈川県鎌倉市津西１―20―33―１―１
(56)参考文献 国際公開95／21843（ＷＯ，Ａ１)
国際公開93／15081（ＷＯ，Ａ１)
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
A61K 31/54
A61K 45/00
C07D 279/12
C07D 295/14
C07D 491/08
ＢＩＯＳＩＳ（ＤＩＡＬＯＧ)
ＣＡ（ＳＴＮ)
ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ)
ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ)
ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (36)
- 【請求項１】下記一般式（Ｉ） ［式中、 は二重結合又は単結合を表し、R1は炭素数１から５のア
ルキル、炭素数４から７のシクロアルキルアルキル、炭
素数５から７のシクロアルケニルアルキル、炭素数６か
ら12のアリール、炭素数７から13のアラルキル、炭素数
４から７のアルケニル、アリル、炭素数１から５のフラ
ン−２−イルアルキルまたは炭素数１から５のチオフェ
ン−２−イルアルキルを表し、R2は水素、ヒドロキシ、
ニトロ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、炭素数
１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアルキルまた
は−NR9R10を表し、R9は水素または炭素数１から５のア
ルキルを表し、R10は水素、炭素数１から５のアルキル
または−Ｃ（＝Ｏ）R11−を表し、R11は、水素、フェニ
ルまたは炭素数１から５のアルキルを表し、R3は水素、
ヒドロキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシまた
は炭素数１から５のアルコキシを表し、Ａは−XC（＝
Ｙ）−、−XC（＝Ｙ）Ｚ−、−Ｘ−または−XSO2−（こ
こでＸ、Ｙ、Ｚは各々独立してNR4、ＳまたはＯを表
し、R4は水素、炭素数１から５の直鎖もしくは分岐アル
キルまたは炭素数６から12のアリールを表し、式中R4は
同一または異なっていてもよい）を表し、Ｂは原子価結
合、炭素数１から14の直鎖または分岐アルキレン（ただ
し炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５のアル
カノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、ヨウ
素、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチルおよ
びフェノキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以
上の置換基により置換されていてもよく、１から３個の
メチレン基がカルボニル基でおきかわっていてもよ
い）、２重結合および／または３重結合を１から３個含
む炭素数２から14の直鎖もしくは分岐の非環状不飽和炭
化水素（ただし炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１
から５のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩
素、臭素、ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、トリフル
オロメチルおよびフェノキシからなる群から選ばれた少
なくとも一種以上の置換基により置換されていてもよ
く、１から３個のメチレン基がカルボニル基でおきかわ
っていてもよい）、またはチオエーテル結合、エーテル
結合および／もしくはアミノ結合を１から５個含む炭素
数１から14の直鎖もしくは分岐の飽和もしくは不飽和炭
化水素（ただしヘテロ原子は直接Ａに結合することはな
く、１から３個のメチレン基がカルボニル基でおきかわ
っていてもよい）を表し、R5は水素または下記の基本骨
格： のいずれかを持つ有機基（ただし炭素数１から５のアル
キル、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５の
アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、
ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、イソチオシアナト、
トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチレン
ジオキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の
置換基により置換されていてもよい）を表し、R6は水
素、R7は水素、ヒドロキシ、炭素数１から５のアルコキ
シ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ、もしくは、
R6とR7は一緒になって−Ｏ−、−CH2−、−Ｓ−を表
し、R8は水素、炭素数１から５のアルキルまたは炭素数
１から５のアルカノイルを表す。また、一般式（Ｉ）は
（＋）体、（−）体、（±）体を含む］で表されるオピ
オイドκ受容体作動性化合物を有効成分とする止痒剤。 - 【請求項２】前記一般式（Ｉ）において、R1がメチル、
エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピ
ルメチル、アリル、ベンジルまたはフェネチルであり、
R2、R3が各々独立して水素、ヒドロキシ、アセトキシま
たはメトキシであり、Ａが−XC（＝Ｙ）−（ここで、Ｘ
はNR4、Ｓ、またはＯを表し、ＹはＯを表し、R4は水素
または炭素数１から５のアルキルを表す）、−XC（＝
Ｙ）Ｚ−、−Ｘ−または−XSO2−（ここで、ＸはNR4を
表し、ＹはＯまたはＳを表し、ＺはNR4またはＯを表
し、R4は水素または炭素数１から５のアルキルを表す）
であり、Ｂが炭素数１から３の直鎖アルキレンであり、
R6とR7とは一緒になって−Ｏ−であり、R8が水素である
ものである請求項１記載の止痒剤。 - 【請求項３】前記一般式（Ｉ）において、Ａが−XC（＝
Ｙ）−または−XC（＝Ｙ）Ｚ−（ここで、ＸはNR4を表
し、ＹはＯを表し、ＺはＯを表し、R4は炭素数１から５
のアルキルを表す）であるものである請求項２記載の止
痒剤。 - 【請求項４】前記一般式（Ｉ）において、R2が水素また
は下記の基本骨格： のいずれかを持つ有機基（ただし炭素数１から５のアル
キル、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５の
アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、
ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、イソチオシアナト、
トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチレン
ジオキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の
置換基により置換されていてもよい）で表されるもので
ある請求項２記載の止痒剤。 - 【請求項５】前記一般式（Ｉ）において、Ａが−XC（＝
Ｙ）−または−XC（＝Ｙ）Ｚ−（ここで、ＸはNR4を表
し、ＹはＯを表し、ＺはＯを表し、R4は炭素数１から５
のアルキルを表す）で表されるものである請求項４記載
の止痒剤。 - 【請求項６】前記一般式（Ｉ）において、R1がメチル、
エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピ
ルメチル、アリル、ベンジルまたはフェネチルであり、
R2およびR3が各々独立して水素、ヒドロキシ、アセトキ
シまたはメトキシであり、Ａが−XC（＝Ｙ）−（ここ
で、ＸはNR4を表し、ＹはＯを表し、R4は炭素数１から
５のアルキルを表す）であり、Ｂが−CH＝CH−、−Ｃ≡
Ｃ−、−CH2O−、または−CH2S−であり、R6とR7が一緒
になって−Ｏ−であり、R8が水素であるものである請求
項１記載の止痒剤。 - 【請求項７】前記一般式（Ｉ）において、R5が水素また
は下記の基本骨格： のいずれかを持つ有機基（ただし炭素数１から５のアル
キル、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５の
アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、
ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、イソチオシアナト、
トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチレン
ジオキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の
置換基により置換されていてもよい）で表されるもので
ある請求項６記載の止痒剤。 - 【請求項８】前記一般式（Ｉ）において、Ｂが−CH＝CH
−または−Ｃ≡Ｃ−のものである請求項６記載の止痒
剤。 - 【請求項９】前記一般式（Ｉ）において、R5が水素また
は下記の基本骨格： のいずれかを持つ有機基（ただし炭素数１から５のアル
キル、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５の
アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、
ヨウ素、アミノ、ニトロ、シアノ、イソチオシアナト、
トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチレン
ジオキシからなる群から選ばれた少なくとも一種以上の
置換基により置換されていてもよい）で表されるもので
ある請求項８記載の止痒剤。 - 【請求項１０】下記一般式（II） ［式中、 は二重結合又は単結合を表し、R1は炭素数１から５のア
ルキル、炭素数４から７のシクロアルキルアルキル、炭
素数５から７のシクロアルケニルアルキル、炭素数７か
ら13のアラルキル、炭素数４から７のアルケニルまたは
アリルを表し、R2は水素、ヒドロキシ、ニトロ、炭素数
１から５のアルカノイルオキシ、炭素数１から５のアル
コキシまたは炭素数１から５のアルキルを表し、R3は水
素、ヒドロキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキ
シ、または炭素数１から５のアルコキシを表し、R4は水
素、炭素数１から５の直鎖もしくは分枝アルキル、また
は炭素数６から12のアリールを表し、Ａは炭素数１から
６のアルキレン、−CH＝CH−または−Ｃ≡Ｃ−を表し、
R5は下記の基本骨格： のいずれかを持つ有機基（ただし炭素数１から５のアル
キル、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５の
アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、
ヨウ素、ニトロ、シアノ、イソチオシアナト、トリフル
オロメチル、トリフルオロメトキシ、メチレンジオキシ
からなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基に
より置換されていてもよい）を表し、R6は炭素数１から
５のアルキル、アリルであり、X-はその薬理学的に許容
される対イオン付加塩を表す。また、一般式（II）は
（＋）体、（−）体、（±）体を含む］で表されるオピ
オイドκ受容体作動性化合物を有効成分とする止痒剤。 - 【請求項１１】前記一般式（II）において、R1がメチ
ル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプ
ロピルメチル、アリル、ベンジルまたはフェネチルであ
り、R2およびR3が各々独立して水素、ヒドロキシ、アセ
トキシまたはメトキシであり、R4が水素または炭素数１
から５の直鎖または分枝アルキルであり、Ａが−CH＝CH
−、または−Ｃ≡Ｃ−であり、R6がメチルであるもので
ある請求項10記載の止痒剤。 - 【請求項１２】前記一般式（II）において、R4がメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはイ
ソブチルであるものである請求項11記載の止痒剤。 - 【請求項１３】前記一般式（II）において、R5が下記の
基本骨格： のいずれかを持つ有機基（ただし炭素数１から５のアル
キル、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５の
アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、
ヨウ素、ニトロ、シアノ、イソチオシアナト、トリフル
オロメチル、トルフルオロメトキシ、メチレンジオキシ
からなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基に
より置換されてもよい）で表されるものである請求項11
記載の止痒剤。 - 【請求項１４】前記一般式（II）において、R4がメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはイ
ソブチルであるものである請求項13記載の止痒剤。 - 【請求項１５】下記一般式（III） ［式中、 は二重結合又は単結合を表し、R1は炭素数１から５のア
ルキル、炭素数４から７のシクロアルキルアルキル、炭
素数５から７のシクロアルケニルアルキル、炭素数７か
ら13のアラルキル、炭素数４から７のアルケニルまたは
アリルを表し、R2は水素、ヒドロキシ、ニトロ、炭素数
１から５のアルカノイルオキシ、炭素数１から５のアル
コキシまたは炭素数１から５のアルキルを表し、R3は水
素、ヒドロキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ
または炭素数１から５のアルコキシを表し、R4は水素、
炭素数１から５の直鎖もしくは分岐アルキルまたは炭素
数６から12のアリールを表し、Ａは炭素数１から６のア
ルキレン、−CH＝CH−または−Ｃ≡Ｃ−を表し、R5は下
記の基本骨格： のいずれかを持つ有機基（ただし炭素数１から５のアル
キル、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５の
アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、
ヨウ素、ニトロ、シアノ、イソチオシアナト、トリフル
オロメチル、トリフルオロメトキシ、メチレンジオキシ
からなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基に
より置換されていてもよい）を表す。また、一般式（II
I）は（＋）体、（−）体、（±）体を含む］で表され
るオピオイドκ受容体作動性化合物またはその薬理学的
に許容される酸付加塩を有効成分とする止痒剤。 - 【請求項１６】前記一般式（III）において、R1がメチ
ル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプ
ロピルメチル、アリル、ベンジルまたはフェネチルであ
り、R2およびR3が各々独立して水素、ヒドロキシ、アセ
トキシまたはメトキシであり、R4が水素、炭素数１から
５の直鎖または分枝アルキルであり、Ａが−CH＝CH−ま
たは−Ｃ≡Ｃ−で表されるものである請求項15記載の止
痒剤。 - 【請求項１７】前記一般式（III）において、R4がメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはイ
ソブチルであるものである請求項16記載の止痒剤。 - 【請求項１８】前記一般式（III）において、R5が下記
の基本骨格： のいずれかを持つ有機基（ただし炭素数１から５のアル
キル、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５の
アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、
ヨウ素、ニトロ、シアノ、イソチオシアナト、トリフル
オロメチル、トルフルオロメトキシ、メチレンジオキシ
からなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基に
より置換されてもよい）で表されるものである請求項16
記載の止痒剤。 - 【請求項１９】前記一般式（III）において、R4がメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはイ
ソブチルであるものである請求項18記載の止痒剤。 - 【請求項２０】そう痒が皮膚疾患あるいは内蔵疾患に伴
うものである、請求項１ないし19のいずれかに記載の止
痒剤。 - 【請求項２１】一般式（II） ［式中、 は二重結合又は単結合を表し、R1は炭素数１から５のア
ルキル、炭素数４から７のシクロアルキルアルキル、炭
素数５から７のシクロアルケニルアルキル、炭素数７か
ら13のアラルキル、炭素数４から７のアルケニルまたは
アリルを表し、R2は水素、ヒドロキシ、ニトロ、炭素数
１から５のアルカノイルオキシ、炭素数１から５のアル
コキシまたは炭素数１から５のアルキルを表し、R3は水
素、ヒドロキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ
または炭素数１から５のアルコキシを表し、R4は水素、
炭素数１から５の直鎖もしくは分枝アルキル、または炭
素数６から12のアリールを表し、Ａは炭素数１から６の
アルキレン、−CH＝CH−または−Ｃ≡Ｃ−を表し、R5は
下記の基本骨格： のいずれかを持つ有機基（ただし炭素数１から５のアル
キル、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５の
アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、
ヨウ素、ニトロ、シアノ、イソチオシアナト、トリフル
オロメチル、トリフルオロメトキシ、メチレンジオキシ
からなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基に
より置換されていてもよい）を表し、R6は炭素数１から
５のアルキルまたはアリルであり、X-はその薬理学的に
許容される対イオン付加塩を表す。また、一般式（II）
は（＋）体、（−）体、（±）体を含む］で表されるモ
ルヒナン４級アンモニウム塩誘導体。 - 【請求項２２】R1がメチル、エチル、プロピル、ブチ
ル、イソブチル、シクロプロピルメチル、アリル、ベン
ジルまたはフェネチルであり、R2およびR3が各々独立し
て水素、ヒドロキシ、アセトキシまたはメトキシであ
り、R4が水素または炭素数１から５の直鎖または分枝ア
ルキルであり、Ａが−CH＝CH−または−Ｃ≡Ｃ−であ
り、R6がメチルである請求項21記載のモルヒナン４級ア
ンモニウム塩誘導体。 - 【請求項２３】R4がメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチルまたはイソブチルである請求項22記載の
モルヒナン４級アンモニウム塩誘導体。 - 【請求項２４】一般式（II）において、R5が下記の基本
骨格： のいずれかを持つ有機基（ただし炭素数１から５のアル
キル、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５の
アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、
ヨウ素、ニトロ、シアノ、イソチオシアナト、トリフル
オロメチル、トルフルオロメトキシ、メチレンジオキシ
からなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基に
より置換されてもよい）である請求項22記載のモルヒナ
ン４級アンモニウム塩誘導体。 - 【請求項２５】一般式（II）において、R4がメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはイソブチ
ルである請求項24記載のモルヒナン４級アンモニウム塩
誘導体。 - 【請求項２６】一般式（III） ［式中、 は二重結合又は単結合を表し、R1は炭素数１から５のア
ルキル、炭素数４から７のシクロアルキルアルキル、炭
素数５から７のシクロアルケニルアルキル、炭素数７か
ら13のアラルキル、炭素数４から７のアルケニルまたは
アリルを表し、R2は水素、ヒドロキシ、ニトロ、炭素数
１から５のアルカノイルオキシ、炭素数１から５のアル
コキシまたは炭素数１から５のアルキルを表し、R3は水
素、ヒドロキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ
または炭素数１から５のアルコキシを表し、R4は水素、
炭素数１から５の直鎖もしくは分岐アルキルまたは炭素
数６から12のアリールを表し、Ａは炭素数１から６のア
ルキレン、−CH＝CH−または−Ｃ≡Ｃ−を表し、R5は下
記の基本骨格： のいずれかを持つ有機基（ただし炭素数１から５のアル
キル、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５の
アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、
ヨウ素、ニトロ、シアノ、イソチオシアナト、トリフル
オロメチル、トリフルオロメトキシ、メチレンジオキシ
からなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基に
より置換されていてもよい）を表す。また、一般式（II
I）は（＋）体、（−）体、（±）体を含む］で表され
るモルヒナン−Ｎ−オキシド誘導体またはその薬理学的
に許容される酸付加塩。 - 【請求項２７】R1がメチル、エチル、プロピル、ブチ
ル、イソブチル、シクロプロピルメチル、アリル、ベン
ジルまたはフェネチルであり、R2およびR3が各々独立し
て水素、ヒドロキシ、アセトキシまたはメトキシであ
り、R4が水素または炭素数１から５の直鎖もしくは分枝
アルキルであり、Ａが−CH＝CH−または−Ｃ≡Ｃ−であ
る請求項26記載のモルヒナン−Ｎ−オキシド誘導体また
はその薬理学的に許容される酸付加塩。 - 【請求項２８】R4がメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチルまたはイソブチルである請求項27記載の
モルヒナン−Ｎ−オキシド誘導体またはその薬理学的に
許容される酸付加塩。 - 【請求項２９】一般式（III）において、R5が下記の基
本骨格： のいずれかを持つ有機基（ただし炭素数１から５のアル
キル、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５の
アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、
ヨウ素、ニトロ、シアノ、イソチオシアナト、トリフル
オロメチル、トルフルオロメトキシ、メチレンジオキシ
からなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基に
より置換されてもよい）である請求項27記載のモルヒナ
ン−Ｎ−オキシド誘導体またはその薬理学的に許容され
る酸付加塩。 - 【請求項３０】一般式（III）において、R4がメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはイソブ
チルである請求項29記載のモルヒナン−Ｎ−オキシド誘
導体またはその薬理学的に許容される酸付加塩。 - 【請求項３１】請求項21ないし25記載のモルヒナン４級
アンモニウム塩誘導体を含んでなる医薬。 - 【請求項３２】請求項26ないし30記載のモルヒナン−Ｎ
−オキシド誘導体またはその薬理学的に許容される酸付
加塩を含んでなる医薬。 - 【請求項３３】一般式（VIII） で表される３級アミンを、アルキル化剤を用いて４級ア
ンモニウム塩化することを特徴とする一般式（II） （上記一般式（VIII）および（II）において、 は二重結合又は単結合を表し、R1は炭素数１から５のア
ルキル、炭素数４から７のシクロアルキルアルキル、炭
素数５から７のシクロアルケニルアルキル、炭素数７か
ら13のアラルキル、炭素数４から７のアルケニルまたは
アリルを表し、R2は水素、ヒドロキシ、ニトロ、炭素数
１から５のアルカノイルオキシ、炭素数１から５のアル
コキシまたは炭素数１から５のアルキルを表し、R3は水
素、ヒドロキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ
または炭素数１から５のアルコキシを表し、R4は水素、
炭素数１から５の直鎖もしくは分岐アルキル、または炭
素数６から12のアリールを表し、Ａは炭素数１から６の
アルキレン、−CH＝CH−または−Ｃ≡Ｃ−を表し、R5は
下記の基本骨格： のいずれかを持つ有機基（ただし炭素数１から５のアル
キル、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５の
アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、
ヨウ素、ニトロ、シアノ、イソチオシアナト、トリフル
オロメチル、トリフルオロメトキシ、メチレンジオキシ
からなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基に
より置換されていてもよい）を表す。）で表される化合
物の製造法。 - 【請求項３４】アルキル化剤が炭素数１から５のヨウ化
アルキル、炭素数１から５の臭化アルキル、炭素数１か
ら５の塩化アルキル、炭素数１から５のメタンスルホン
酸アルキル、炭素数１から５のジアルキル硫酸、ヨウ化
アリル、臭化アリルまたは塩化アリルである請求項33記
載の製造法。 - 【請求項３５】一般式（IX） で表される３級アミンを、酸化剤を用いて酸化すること
を特徴とする一般式（III）で表される化合物の製造
法。 （上記一般式（IX）および（III）において、 は二重結合又は単結合を表し、R1は炭素数１から５のア
ルキル、炭素数４から７のシクロアルキルアルキル、炭
素数５から７のシクロアルケニルアルキル、炭素数７か
ら13のアラルキル、炭素数４から７のアルケニルまたは
アリルを表し、R2は水素、ヒドロキシ、ニトロ、炭素数
１から５のアルカノイルオキシ、炭素数１から５のアル
コキシまたは炭素数１から５のアルキルを表し、R3は水
素、ヒドロキシ、炭素数１から５のアルカノイルオキシ
または炭素数１から５のアルコキシを表し、R4は水素、
炭素数１から５の直鎖もしくは分岐アルキルまたは炭素
数６から12のアリールを表し、Ａは炭素数１から６のア
ルキレン、−CH＝CH−または−Ｃ≡Ｃ−を表し、R5は下
記の基本骨格： のいずれかを持つ有機基（ただし炭素数１から５のアル
キル、炭素数１から５のアルコキシ、炭素数１から５の
アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、弗素、塩素、臭素、
ヨウ素、ニトロ、シアノ、イソチオシアナト、トリフル
オロメチル、トリフルオロメトキシ、メチレンジオキシ
からなる群から選ばれた少なくとも一種以上の置換基に
より置換されていてもよい）を表す。） - 【請求項３６】酸化剤が有機カルボン酸の過酸化物、過
酸化水素、第３ブチルヒドロペルオキシド、クメンヒド
ロペルオキシドまたはオゾンである請求項35記載の製造
法。
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|---|---|---|---|---|
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| WO2010047381A1 (ja) | 2008-10-24 | 2010-04-29 | 東レ株式会社 | ４，５－エポキシモルヒナン誘導体を含有する安定な錠剤 |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008133330A1 (ja) | 2007-04-26 | 2008-11-06 | Toray Industries, Inc. | ４，５－エポキシモルヒナン誘導体を含有する安定な固形製剤 |
| US8420662B2 (en) | 2007-04-26 | 2013-04-16 | Toray Industries, Inc. | Stable solid preparation containing 4,5-epoxymorphinan derivative |
| WO2010047381A1 (ja) | 2008-10-24 | 2010-04-29 | 東レ株式会社 | ４，５－エポキシモルヒナン誘導体を含有する安定な錠剤 |
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