JP3381190B2 - トラマドール物質およびアセトアミノフェンを含んでなる組成物並びにそれの使用 - Google Patents

トラマドール物質およびアセトアミノフェンを含んでなる組成物並びにそれの使用

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Description

【発明の詳細な説明】 I.クロス・リファレンス この事件は代理人事件整理番号MCN−499に関連するも
のである。
II.発明の背景 米国特許番号3,652,589はある種の鎮痛性のシクロア
ルキル環中に塩基性アミン基を有するシクロアルカノー
ル−置換されたフェノールエステル類を開示している。
一般的にトラマドールとして知られている化合物である
（1RS,2RS）−［（ジメチルアミノ）−メチル］−１−
（３−メトキシフェニル）シクロヘキサノールがそこに
特に開示されている。トラマドールの一連の薬理学的、
毒性学的および臨床的研究は、Arzneim.Forsh.（Drug R
es.）、28（１）、114（1978）中に見られる。ドリエッ
セン（Driessen）他、Arch.Pharmacol.、341、R104（19
90）は、トラマドールが完全にオピオイド−様でないか
または非−オピオイド−様でない機構によりそれの鎮痛
効果を生じるということを開示している。疼痛（pain）
に関する第６回世界会議、４月１−６日（1990）の要約
は、塩酸トラマドールが経口的に活性な純粋の作用薬オ
ピオイド鎮痛剤であることを開示している。しかしなが
ら、臨床実験はトラマドールにはオピオイド作用薬の多
くの典型的な副作用、例えば呼吸低下（W.フォーゲル
（Vogel）他、Arzneim.Forsch.（Drug Res）、28
（１）、183（1978）、便秘（I.アレンド（Arend）他、
Arzneim.Forsch.（Drug Res.）、28（１）、199（197
8）、耐性（L.フローエ（Flohe）他、Arzneim.Forsch.
（Drug Res.）、28（１）、213（1978）、および乱用傾
向（T.ヤナギタ（Yanagita）、Arzneim.Forsch.（Drug
Res.）、28（１）、158（1978）、がないことを示して
いる。急速静脈内注射により50mgの投与量で与えられる
と、トラマドールは顔面潮紅および発汗を含むトラマド
ール特有性のある種の副作用を生じるかもしれない。こ
れらの副作用にもかかわらず、トラマドールによる非−
オピオイドおよびオピオイド活性の組み合わせのために
トラマドールは非常に特異的な薬品である。トラマドー
ルは最近グルネンタールGMBHにより鎮痛剤として市販さ
れている。
オピオイド類は長年にわたりひどい疼痛を治療するた
めの鎮痛剤として使用されている。しかしながら、それ
らは望ましくない副作用を生じ、そしてその結果として
繰り返してまたは高投与量で与えることはできない。副
作用問題は文献に良く論じられている。例えば、J.ジャ
ッフェ（Jaffe）およびW.マートン（Martin）、15章、
「治療の薬理学的基礎（The Pharmacological Basis of
Therapeutics）」、編集者L.グッドマン（Goodman）お
よびA.ギルマン（Gilman）、５版、245（1975）を参照
のこと。そこではモルフィンおよびそれの同類、例えば
コデイン、ヒドロコドンおよびオキシコドン、が例えば
呼吸低下、便秘、耐性および乱用傾向の如き副作用を示
すオピオイド作用薬鎮痛剤であることが開示されてい
る。
オピオイド類を使用する代わりに、例えばアセトアミ
ノフェン（APAP）およびアスピリンの如き非−オピオイ
ド類が鎮痛剤として使用される。APAPはアスピリンと同
様に、オピオイド鎮痛剤の耐性、癖および毒性を受けな
い。しかしながら、APAPおよびアスピリンは中程度の強
さの疼痛の救済においてのみ有用であるが、オピオイド
鎮痛剤はそれより強い疼痛の救済において有用である。
ウッドブリー（Woodbury）,D.およびフィングル（Fing
l）,E.、「治療の薬理学的基礎（The Pharmacological
Basis of Therapeutics）」、５版、編集者グッドマン
（Goodman）,L.およびギルマン（Gilman）,A.、15章、3
25頁（1975）を参照のこと。
オピオイド類の副作用問題を減じるために、オピオイ
ド類を非−オピオイド鎮痛剤などの他の薬品と組み合わ
せると、それが同程度の鎮痛性を生じるのに必要なオピ
オイドの量を低下させる。これらの組み合わせのあるも
のは相乗的な鎮痛効果を生じるという利点も有してい
る。例えば、A.タケモリ（Takemori）、Annals New Yor
k Acad.Sci.、281、262（1976）はオピオイド鎮痛剤と
鎮痛剤以外の薬品との組み合わせを含む組成物が種々の
効果、すなわち加算以下（抑制）、加算または加算以
上、を示すことを開示している。R.テーバー（Taber）
他、J.Pharm.Expt.Thera.、169（１）、29（1969）は、
モルフィンと他のオピオイド鎮痛剤であるメタドンとの
組み合わせが追加的効果を示すことを開示している。米
国特許番号4,571,400は、オピオイド鎮痛剤であるジヒ
ドロコデインと非−オピオイド鎮痛剤であるイブプロフ
ェンとの組み合わせが成分類がある比の範囲内である時
には超加算を与えることを開示している。A.ピルシオ
（Pircio）他、Arch.Int.Pharmacodyn、235、116（197
8）は、他の鎮痛剤であるブトルファノールと非−オピ
オイド鎮痛剤であるアセトアミノフェン（APAP）との1:
125混合物を用いる超加算性鎮痛性を報告しているが、
1:10混合物の満足のいく意義ある超加算性鎮痛性を示さ
なかった。
オピオイド類に関連する副作用を避けるために非−オ
ピオイド鎮痛剤類の組み合わせも製造されており、そし
てそのような組み合わせは比較的少ないそれぞれの成分
および超加算効果の発生という利点も有することが指摘
されている。G.スタカー（Stacher）他、Int.J.Clin.Ph
arma.col.Biopharmacy、17、250（1979）は、非−オピ
オイド鎮痛剤すなわちトルメチンとAPAPとの組み合わせ
により鎮痛性を生じるのに必要なトルメチンの量を顕著
に減少できることを報告している。さらに、米国特許番
号4,260,629はある特別な重量比範囲におけるAPAPと非
−オピオイド鎮痛剤であるゾメピラックとの経口的投与
組み合わせ物が哺乳動物において超加算性救済を生じる
ということを開示している。さらに、米国特許番号4,13
2,788は非−オピオイド鎮痛剤である５−アロイル−１
−（低級）アルキルピロール−２−酢酸誘導体類がAPAP
またはアスピリンと組み合わされる時には超加算性の抗
関節炎薬活性を示すことを開示している。しかしなが
ら、非−オピオイド鎮痛剤混合物の毎日の使用および大
量でのもしくは長期間にわたる単独非−オピオイド鎮痛
剤の使用に対しては警告がなされている（D.ウッドブリ
ーおよびE.フィングル、349頁参照）。
しかしながら、先行技術は「異型の」オピオイド鎮痛
剤であるトラマドールを他の鎮痛剤と組み合わせてそれ
ぞれの副作用を減じるかまたは超加算性鎮痛性を示すト
ラマドール物質と他の鎮痛剤を含んでいる組成物を生成
できるとかまたはそのようになるはずであるとは開示し
ていない。
III.発明の要旨 以下で定義されている種々の形のトラマドールを含む
トラマドール物質をAPAPと組み合わせて鎮痛剤を製造で
きるということを今見いだした。この組み合わせはどち
らかを単独使用する場合に同量の鎮痛性を生じるのに必
要であろうものより少ない量のトラマドール物質および
APAPを使用している。比較的少量の両方の薬品を使用す
ることにより、それぞれに伴われる副作用は数でも程度
でも減じられる。驚くべきことに、トラマドール物質お
よびAPAPを含んでいる組成物はある比で組み合わされる
時には相乗的な鎮痛効果を示すことが見いだされた。本
発明に従う組成物は咳症状の治療においても有用であ
る。
IV.図面の簡単な説明 図１は、ハツカネズミ中でのアセチルコリン−誘発性
の腹収縮に対する塩酸トラマドールおよびアセトアミノ
フェン組成物の鎮痛効果を示しているイソボログラムで
ある。
V.発明の詳細な記載 本発明は、トラマドール物質およびアセトアミノフェ
ンを含んでなる組成物に関するものである。トラマドー
ル物質は、（1R,2Rもしくは1S,2S）−（ジメチルアミノ
メチル）−１−（３−メトキシフェニル）−シクロヘキ
サノール（トラマドール）、それのＮ−酸化物誘導体
（「Ｎ−酸化トラマドール」）、およびそれのＯ−デス
メチル誘導体（「Ｏ−デスメチルトラマドール」）また
はそれらの混合物のいずれかである。それはまた、個々
の立体異性体類、ラセミ体類も含む立体異性体類の混合
物類、アミン類の薬学的に許容可能な塩類、例えば塩酸
塩類、トラマドール物質の溶媒化合物類、および多形類
も含んでいる。トラマドールはグルエンタールから商業
的に入手可能であるか、またはここでは参考として記し
ておく米国特許番号3,652,589中に開示されている方法
により製造することができる。
Ｎ−酸化トラマドールは、遊離塩基状のトラマドール
を例えばメタノールまたはイソピロパノールの如き有機
溶媒中で加熱してまたは好適には加熱せずに例えば過酸
化水素（30％）の如き酸化剤を用いて処理することによ
り、製造される。「有機合成用の試薬（Reagents For O
rganic Synthesis）」、１、471、フィーザー（Fiese
r）およびフィーザー（Feser）編集、ウィリー、ニュー
ヨーク、（1987）、B.ケレンテイ（Kelentey）他、Arzn
eim.Forsch.、７、594（1957）を参照のこと。加熱する
と反応は約１時間かかるが、加熱しないと反応は約３日
間かかる。酸化後に、混合物を例えばPtO2または好適に
はPt/Cの如き試薬で処理して過剰の過酸化水素を分解さ
せる。混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、そして残渣を
例えば塩化メチレン／酢酸エチルの如き有機溶媒混合物
から再結晶化させる。
Ｏ−デスメチルトラマドールは、遊離塩基状のトラマ
ドールをＯ−デスメチル化反応条件下で処理することに
より、例えばそれをNaHまたはKHの如き強塩基、チィオ
フェノールおよびジエチレングリコール（DEG）と反応
させることにより、製造される。ウィルデス（Wildes）
他、ザ・ジャーナル・オブ・ザ・オーガニック・ケミス
トリイ（J.Org.Chem.）、36、721（1971）を参照のこ
と。反応は約１時間かかり、その後に冷却し、そして次
に反応混合物を水中で急冷する。急冷された混合物を酸
性化し、例えばエチルエーテルの如き有機溶媒で抽出
し、塩基性とし、そして次に例えば塩化メチレンの如き
ハロゲン化された有機溶媒で抽出する。抽出物を次に乾
燥しそして溶媒を蒸発させてＯ−デスメチル生成物を生
成し、それを次に短工程で蒸留し、例えば酸性化された
（HCl/エタノール）溶液で処理してそれの対応する塩に
転化させ、そして例えばエタノール／エチルエーテルの
如き有機溶媒混合物から再結晶化させる。
アセトアミノフェンの薬理学はB.アメール（Ameer）
他、Ann.Int.Med.、87、202（1977）により論じられて
おり、そしてアセトアミノフェンの製造は米国特許番号
2,998,450中に開示されており、それはここでは参考と
して記しておく。
APAPおよびトラマドール物質は一般的には約1:1−1:1
600のトラマドール物質対APAPの重量比で存在してい
る。ある種の比が相乗的な鎮痛効果を示す組成物をもた
らす。例えば、トラマドール物質およびAPAPを含んでい
る組成物中では、トラマドール物質:APAPの比は約1:5−
1:1600、そしてより好適には約1:19−1:800、である。
最も好適な比は約1:19−1:50である。これらの重量比
の範囲内にあるトラマドール物質およびAPAPの組成物は
相乗的な鎮痛効果を表すことが示されている。さらに、
成分類の比が約1:1および1:5である特定組成物も本発明
により包括される。
薬学的担体との密な混合物中に活性成分類としてトラ
マドール物質およびアセトアミノフェンを含んでいる薬
学的組成物は、一般的な薬学的混和技術により製造する
ことができる。担体は、例えば静脈内、経口的または非
経口的の如き投与用に望ましい調剤の形に依存して広範
囲の形をとることができる。該組成物はエーロゾルの手
段により投与することもできる。組成物を経口的投与形
に製造する際には、いずれの一般的な薬学的媒体も使用
することができる。例えば、経口的液体調剤（例えば懸
濁液、エリキシルおよび溶液）、水、グリコール類、油
類、アルコール類、香味剤、防腐剤、着色剤、などを使
用することができる。経口的固体調剤（例えば、粉末、
カプセルおよび錠剤）の場合には、例えば澱粉、糖類、
希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの如き担
体を使用することができる。投与の容易さのために、錠
剤およびカプセルが最も有利な経口的投与単位形であ
り、その場合にはもちろん固体の薬学的担体が使用され
る。希望により、錠剤を標準的方法により糖−コーテイ
ングすることもまたは腸−コーテイングすることもでき
る。非経口的投与用には、担体は一般的には殺菌水から
なっているであろうが、例えば溶解を助けるためまたは
防腐目的用の他の成分類を含むこともできる。注射用懸
濁液を製造することもでき、その場合には適当な液体担
体、懸濁剤などを利用することができる。薬学的組成物
は一般的には、0.1−約800mg/kgの、そして好適には約
0.3−200mg/kgの活性成分類を含有している投与単位、
例えば錠剤、カプセル、粉末、注射、茶さじ１杯分な
ど、であろう。
下記の実施例は本発明をさらに特別に記載するもので
あり、そして本発明を例示するものであるが限定しよう
とするものではない。
実施例1:トラマドールおよびAPAPの組み合わせ投与剤の
製造 10mLの蒸留水当たりのmg薬品数で表示されている濃度
を有するトラマドールの原料溶液を最初に製造すること
により、種々の比のトラマドール/APAP組み合わせ物の
製造を行った。例えば、10mLの水当たり8mgの遊離塩基
状のトラマドールを溶解させて、最高投与量のトラマド
ール原料溶液を生成した。トラマドールの原料溶液を次
に、10mLの蒸留水当たり比較的低い投与量のトラマドー
ルを製造するのに充分な量の蒸留水で希釈した。次に10
mLのそれぞれの希釈物を適当なmg数のAPAPに加えてトラ
マドール対APAPの希望する比を得ることにより、組み合
わせ物を製造した。例えば1:50のためには、400mgの遊
離塩基状のAPAPを10mLの8mgのトラマドール溶液および
２滴のフィッシャー・サイエンティフィック・カンパニ
ー製の薬理学的分散剤であるツイーン80と共に懸濁させ
て、10mLの水当たり1:50の比、すなわち（8mg:400m
g）、を生じた。それぞれの比を同様な方法で別個に製
造し、そして１匹のハツカネズミ当たり10mL/kgの量で
注射した。
実施例2:N−酸化トラマドールおよびAPAPの組み合わせ
投与剤の製造 最初に、Ｎ−酸化トラマドールを下記の如くして製造
した。塩酸トラマドール（0.5モル）を塩基性にされた
水（pH＞９）の中でそれの遊離塩基に転化させ、そして
次にエーテルで抽出した。エーテルを蒸発させてトラマ
ドールの結晶性水和物を生成した。次に固体を高真空下
で蒸気と共に加熱してできるだけ多くの水を除去して、
131.5gの物質を生じた。物質をメタノール（500mL）中
に溶解させ、そして65gの30％H2O2を加えた。溶液を３
時間撹拌しそして次にさらに65gの30％H2O2を加えた。
反応物を室温において2.5日間にわたり撹拌した。約10m
gの炭素上のPtO2（Pt/Cの使用はそれの除去の容易さの
ために示唆されている）を反応混合物に加えると、非常
に静かな発砲が起きた。さらに10mgのPtO2を加え、反応
混合物を一夜撹拌しそして次にフィルター剤を通して濾
過した。濾液を＜40℃の温度に加熱しながら真空下で濃
縮した。残渣を塩化メチレン中に加えた。塩化メチレン
溶液は幾らかのコロイド状白金を含有しているため、溶
液を酢酸エチルで1Lに希釈しそしてナイロンフィルター
膜（0.45μ孔寸法）を通して濾過して透明無色の濾液を
生じた。濾液を600mLに濃縮し、そして次に74℃の蒸気
温度に達するまで溶液を加熱しながら酢酸エチルを連続
的に加えて800mLの量を保った。溶液を次に室温に冷却
した。固体を濾過により集め、酢酸エチルで洗浄し、そ
して真空中で乾燥して、126.6gのＮ−酸化トラマドール
（融点159.5−160℃）を生成した。
C16H25NO3 理論値:C、68.76;H、9.27;N、5.01 実測値:C、68.65;H、9.22;N、4.99 10mLの蒸留水当たりのmg薬品数で表示されている濃度
を有するＮ−酸化トラマドールの原料溶液を最初に製造
することにより、種々の比のＮ−酸化トラマドール/APA
P組み合わせ物の製造を行った。例えば、10mLの水当た
り8mgの遊離塩基状のＮ−酸化トラマドールを溶解させ
て、最高投与量のトラマドール原料溶液を生成した。Ｎ
−酸化トラマドールの原料溶液を次に、10mLの蒸留水当
たり比較的低い投与量のＮ−酸化トラマドールを製造す
るのに充分な量の蒸留水で希釈した。次に、10mLのそれ
ぞれの希釈物を適当なmg数のAPAPに加えてＮ−酸化トラ
マドール対APAPの希望する比を得ることにより、組み合
わせ物を製造した。例えば1:50のためには、400mgの遊
離塩基状のAPAPを10mLの8mgのＮ−酸化トラマドール溶
液および２滴のフィッシャー・サイエンティフィック・
カンパニー製の薬理学的分散剤であるツイーン80と共に
懸濁させて、10mLの水当たり1:50の比、すなわち（8mg:
400mg）、を生じた。それぞれの比を同様な方法で別個
に製造し、そして１匹のハツカネズミ当たり10mL/kgの
量で注射した。
実施例3:O−デスメチルトラマドールの（−）および
（＋）エナンチオマー類：それらの合成およびＯ−デス
メチルトラマドールとAPAPの投与剤の製造 最初に、Ｏ−デスメチルトラマドールを下記の如くし
て製造した。温度を＜50℃に保ちながら、デスメチルグ
リコール（125mL）を冷却しながら水素化カリウム（9.5
g）に加えた。この溶液にジエチレングリコール（125m
L）中に溶解されているチオフェノール（10mL）を加
え、そして次にジエチレングリコール（50mL）中の遊離
塩基状の（−）−トラマドール（9.3g）を加えた。混合
物を冷却し、そして次に水中で急冷した。pHを約３に調
節し、そして混合物をエチルエーテルで抽出した。pHを
約８に再調節し、そして生じた混合物を塩化メチレンで
さらに５回抽出した。抽出物を乾燥し、そして塩化メチ
レンを蒸発させて、4.6gの標記化合物を油状で生成し
た。油を蒸留し（クゲルロール）、テトラヒドロフラン
中に溶解させ、エタノール/HCl溶液で処理して、2.3gの
塩を与えた。塩をエタノール／エチルエーテルから再結
晶化させて、1.80gのＯ−デスメチルトラマドールの
（−）エナンチオマーの塩（融点242−３℃）を生成し
た。
▲［α］25 D▼＝−32.9（Ｃ＝１、EtOH）。
C15H23NO2・HCl 理論値:C、63.04;H、8.46;N、4.90 実測値:C、63.00;H、8.51;N、4.94 標記化合物の（＋）エナンチオマーを製造するために
は、（−）−トラマドールの代わりに遊離塩基状の
（＋）−トラマドールを使用したこと以外は反応を同じ
条件下で行って、2.8gのＯ−デスメチルトラマドールの
（＋）エナンチオマーの塩（融点242−３℃）を生成し
た。
▲［α］25 D▼＝＋32.2（Ｃ＝１、EtOH）。
C15H23NO2・HCl 理論値:C、63.04;H、8.46;N、4.90 実測値:C、63.14;H、8.49;N、4.86 10mLの蒸留水当たりのmg薬品数で表示されている濃度
を有するＯ−デスメチルトラマドールの原料溶液を最初
に製造することにより、種々の比のＯ−デスメチルトラ
マドール/APAP組み合わせ物の製造を行った。例えば、1
0mLの水当たり8mgの遊離塩基状のＯ−デスメチルトラマ
ドールを溶解させて、最高投与量のトラマドール原料溶
液を生成した。Ｏ−デスメチルトラマドールの原料溶液
を次に、10mLの蒸留水当たり比較的低い投与量のＯ−デ
スメチルトラマドールを製造するのに充分な量の蒸留水
で希釈した。次に、10mLのそれぞれの希釈物を適当なmg
数のAPAPに加えてＯ−デスメチルトラマドール対APAPの
希望する比を得ることにより、組み合わせ物を製造し
た。例えば1:50のためには、400mgの遊離塩基状のAPAP
を10mLの8mgのＯ−デスメチルトラマドール溶液および
２滴のフィッシャー・サイエンティフィック・カンパニ
ー製の薬理学的分散剤であるツイーン80と共に懸濁させ
て、10mLの水当たり1:50の比、すなわち（8mg:400m
g）、を生じた。それぞれの比を同様な方法で別個に製
造し、そして１匹のハツカネズミ当たり10mL/kgの量で
注射した。
実施例4:鎮痛活性 本発明の組成物に関連する鎮痛効果の測定において
は、雄のCD1ハツカネズミ（18−24g）を使用した。ハツ
カネズミに、蒸留水中に完全に溶解されている塩酸トラ
マドール（塩基として計算されている）および蒸留水中
もしくは100％のポリソルベートを含有している２容量
％のツイーン80を含有している蒸留水中に完全に溶解さ
れているアセトアミノフェン（塩基として計算されてい
る）を全て経口的に投与した。投与量は10mL/kgであっ
た。
人間効果に関して良好補正がなされている種々の鎮痛
薬の鎮痛活性を検出しそして比較する際に使用されてい
る工程は、ハツカネズミ中でのアセチルコリン−誘発性
腹部収縮の防止である（H.コリエル（Collier）他、Br.
J.Pharmacol.、32、295（1968）。
種々の投与量の塩酸トラマドールだけ、アセトアミノ
フェンだけ、塩酸トラマドールとアセトアミノフェンと
の組み合わせ投与剤、または賦形薬、例えば蒸留水もし
くは２容量％のツイーン80を含有している蒸留水、が挿
管されているハツカネズミに、挑戦投与量の臭化アセチ
ルコリンを腹腔内注射した。アセチルコリンを蒸留水中
に5.5mg/kgの濃度で完全に溶解させ、そして0.20mL/20g
の割合で注射した。評価目的のためには、「腹の収縮」
とは背中の弓状化および肢の伸びが伴われる腹筋の収縮
であると定義されている。塩酸トラマドール、アセトア
ミノフェン、塩酸トラマドールとアセトアミノフェンと
の組み合わせ、または賦形薬の投与剤の経口的投与を受
けてから30分後にアセチルコリン投与を受けた直後に始
まる腹の収縮応答の存在または不存在に関してハツカネ
ズミを10分間観察した。それぞれのハツカネズミは１回
だけ使用された。
それぞれの一定比における組成物に関する可能な加算
性の分析は、R.J.タラリダ（Tallarida）他、ライフ・
サイエンス（Life Sci.）、45、947（1989）により開示
されている如くして測定された。この工程は、例えば50
％（ED50混合）の如き特定水準の効果を生じるのに必要
な混合物中の合計量、および単なる加算で予期されるで
あろう対応する合計量（ED50付加）の測定を含んでい
る。特定の一定比に関してED50混合＜ED50加算が制定さ
れる場合には、その組成比は超加算的であった。両方の
量であるED50混合およびED50加算は不規則的な可変数で
あり、ED50混合は特定の工程比に関する投与量−応答曲
線から推定され、ED50加算は２種の薬品に関して加算下
でのED50推定値を組み合わせることにより得られる。次
にED50混合をED50加算と学生ｔ−試験により比較した。
塩酸トラマドールだけに関するED50値は5.5（4.8−6.
4）mg/kgであった。アセトアミノフェンだけに関するED
50値は164.3（122.7−219.9）mg/kgであった。
トラマドールおよびアセトアミノフェンの間の相互作
用を塩酸トラマドールおよびアセトアミノフェンの正確
な投与量比において測定した。複数（典型的には４ー
６）のコード付けされた投与量のそれぞれ選択された組
み合わせ物を、試験した別個の投与形の完全不規則化を
可能にする実験デザインを用いて、30分後に鎮痛効果に
関して研究した。
ハツカネズミ中でのアセチルコリン−誘発性の腹収縮
に対する塩酸トラマドールおよびアセトアミノフェンの
相互作用は表１中のデータにより示されており、そして
図１のロエベ・イソボログラム中に示されている（イソ
ボログラムの製造および基礎に関してはS.ロエベ（Loew
e）、Pharm.Rev.、９:237（1957）を参照のこと）。図
１では、別個に与えられている２種の薬品のED50値を結
ぶ対角線は異なる成分比の効果の単なる加算を表してい
る。対角線に隣接している点線は95％信頼間隔を規定し
ている。曲線（線と元のものとの間）下に入るED50値は
超加算、すなわち予期されなかった効果の増加、を示し
ている。元のものから放射線状の対角的点線は、組み合
わされた薬品投与を受けたハツカネズミ中で使用された
APAP対塩酸トラマドールの投与比を表している。トラマ
ドールおよびAPAP組成物に関するED50点を通る棒はED50
値の95％信頼間隔を表している。図１に表されている如
く実験データは、1:1−1:1600のトラマドール対APAP比
（曲線により表されている）を有する組成物はED50混合
がED50加算より小さいため予期せぬ増加活性を与えたこ
とを示している。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/135 A61K 31/167 A61P 25/04 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (7)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】トラマドール物質およびアセトアミノフェ
    ンを含んでなり、トラマドール物質対アセトアミノフェ
    ンの比が1:1−1:1600の重量比であることを特徴とする
    疼痛を治療するための薬学的組成物。
  2. 【請求項２】重量比が1:1である、請求項１記載の組成
    物。
  3. 【請求項３】重量比が1:5−1:1600である、請求項１記
    載の組成物。
  4. 【請求項４】重量比が1:5である、請求項３記載の組成
    物。
  5. 【請求項５】重量比が1:19−1:800である、請求項１記
    載の組成物。
  6. 【請求項６】重量比が1:19−1:50である、請求項５記載
    の組成物。
  7. 【請求項７】哺乳動物における疼痛の治療用の医薬製剤
    を製造するためのトラマドール物質とアセトアミノフェ
    ンを、それぞれ重量比1:1〜1:1600で含む組成物の使用
    方法。
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