JP3338880B2 - 医療用の電圧コントロールフィードバックを備えたエレクトロポレーションシステム - Google Patents

医療用の電圧コントロールフィードバックを備えたエレクトロポレーションシステム

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Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は人間や動物の疾患の治療に関し、さらに特定
すれば、エレクトロポレーション（electroporation）
によって患者の生細胞に薬剤や遺伝子を搬送するために
制御された電界を適用する改良装置に関する。
背景技術 エレクトロポレーションは近年、癌等の特定の病気の
治療に対する１つの治療法として提案されている。例え
ば、化学療法（chemotherapy）による特定タイプの癌の
治療においては、正常細胞の殺傷を極力抑えながら癌細
胞だけを集中的に殺すのに充分な量の薬剤を使用するこ
とが求められる。もし化学療法用の薬剤を癌細胞に直接
的に注入できるならこの目的の達成は可能である。しか
しながら、例えば、ブレオマイシン（bleomycin）等の
最良の薬剤は癌細胞によっては細胞膜を透過することが
できないのが問題となっている。
同様に、患者の特定の細胞内に望む遺伝子を注入する
ことで幾種類かの病気の治療が可能である。現在のとこ
ろ、たいていの遺伝子治療の実験では、細胞内への遺伝
子のキャリヤーとしてレトロウィルスを利用している。
しかし、レトロウィルスが標的細胞に侵入すると、その
レトロウィルスは本質的にはランダムにゲノム内に組込
まれ（integrate）、レトロウィルス注入の事実のみに
よってゲノムに突然変異的なダメージを引き起こす可能
性がある。もしレトロウィルスがオンコジン（oncogen
e）に隣接して組込まれると、標的細胞の悪性変異が起
こり得る。
1970年代に、電界によって細胞に永久的なダメージを
残さずに細胞に通過孔を創れることが発見された。この
発見によって細胞質内への大型分子の注入が可能となっ
た。現在、遺伝子や薬剤化合物のごとき分子をエレクト
ロポレーションとして知られる技術を利用して生細胞内
に注入できることは知られている。遺伝子や他の分子を
緩衝媒液（buffer medium）内で生細胞と混合し、短波
長パルスの強電界を適用する。すると、細胞膜は一時的
に多孔質となり、遺伝子や分子がその細胞内へと侵入
し、細胞のゲノムの改変が可能となる。
エレクトロポレーションの治療的適用の１例は癌の治
療である。いくつかの動物実験が実施され、以下のよう
に報告されている。オキノM.、E.ケンスケ1990年「生体
内で成長する悪性腫瘍に対する抗癌剤での単高電圧刺激
の効果」日本外科学会誌20:197−204:ミル・L.M.、S.オ
ルロースキー、J.ベレーラデックJr.、C.パオレッチ199
1年「局部電気パルスによるブレオマイシンの抗腫瘍効
果の電気化学治療相乗効果」欧州癌学会誌27:68−72。
臨床実験がミル・L.M.、M.ベレーラデック、C.ドメン
ジ、S.オルロースキー、B.ポデヴィン他によって実施さ
れ、1991年に報告された。「電気化学治療・新規な抗腫
瘍治療：最初の臨床実験」C.R.学会サイエンス誌（パ
リ）313:613−618。
この治療は抗癌剤を腫瘍内に直接的に注入し、２体の
電極に挟まれたその腫瘍に電界を適用することで実行さ
れた。この電界強度の調整には正確を期し、正常すなわ
ち健康な細胞にダメージを与えずに腫瘍の細胞のエレク
トロポレーションを行うことが重要である。この調整
は、電界を中間に発生させる２電極の間に腫瘍を配置で
きる体外の腫瘍の場合には容易に可能であろう。これら
電極間の距離ｄは容易に測定が可能であり、Ｅ＝V/dの
法則に従った妥当な電圧を電極に適用することが可能で
ある。
しかしながら、体内腫瘍が治療の対象である場合に
は、電極を適正に配置し、それらの間隔を測定すること
は容易なことではない。従って、治療装置の電極間の距
離に関する情報を提供できる装置の提供が望まれる。
発明の開示 本発明の主たる目的は、治療装置の電極間の距離に関
する情報を与える改良装置の提供である。
本発明の主要な別目的は、体内細胞へ注入される薬剤
及び遺伝子による治療のためのエレクトロポレーション
治療装置の電極間の距離に関する情報のフィードバック
を行う改良装置の提供である。
患者の身体の一部に対してエレクトロポレーションを
適用させる本発明の主な特徴に従った電極装置は、支持
装置と、相対的に移動ができるようにその支持装置に搭
載された２個の電極と、これら電極間の距離を検出して
その距離に応じた信号を発生させる手段と、を含んでい
る。この手段は、その距離信号に対応し、それら電極間
の距離に応じた電気信号を電極に適用し、所定の強度の
電界を電極間に発生させる信号発生器を含んでいる。
図面の簡単な説明 本発明の目的、利点及び特徴は、以下の詳細な説明と
添付図面とによりさらにその理解が深められるであろ
う。
図１は手術室の斜視図であり、本発明を採用した腹腔
鏡手術を受けている患者を図示している。
図２は腹腔鏡を利用する本発明装置の１好適実施例の
斜視図である。
図３は図２の装置のセッティングを変えた状態を示す
斜視図である。
図４は図１の患者に対して使用される電極の別実施例
の斜視図である。
図５は図４の電極の詳細な斜視図である。
図６は電極ポジションセンサーの略図である。
図７はパワーサプライ用のコントロールパネルの１例
である。
図８は本発明装置の別実施例の一部断面側面図であ
る。
図９は図８の実施例の一部断面平面図である。
発明を実施するための最良態様 本明細書に使用する“分子”とは薬剤、遺伝子、抗
体、及び他のタンパク質を含んだものを意味する。人の
エレクトロポレーション治療は、腫瘍内への抗癌剤の注
入と、その腫瘍を挟んで配置された２体の電極間に電圧
パルスを適用してその薬剤を腫瘍細胞内へと侵入させる
いわゆる電気化学治療（ECT）と呼ばれるエレクトロポ
レーションとで成る。本発明は主として、オキノやミル
他によって報告されたごときECTを体内の腫瘍に対して
適用させるために考案された。しかし、その他の治療的
適用にも本発明は応用が可能であろう。
図１には手術室が図示されており、そこでは１人の患
者が腹腔鏡技術を使用した最低限度の切開手術を受けて
いる。この技術は、腹壁を通して数本の小型チューブを
体内に挿入し、そのチューブを通して医療器具を腹腔内
に挿入し、そこで手術あるいは他の治療を行うものであ
る。
この図では、腹腔鏡器具12、14、16及び18が使用箇所
に配置されている。本発明はエレクトロポレーションに
よる膵臓癌のごとき病気の治療を行う器具と方法とを提
供する。本発明は腹腔内の組織に適用するための腹腔鏡
技術を介して使用するエレクトロポレーション鉗子（fo
rceps）を提供する。よって、腹腔鏡を使用して、ある
いは同様な技術で到達できるいかなる腫瘍でも本発明に
従って治療が可能である。
図２と図３に示す本発明の装置の１好適実施例は鉗子
器具20を含んでいる。
この器具はその先端の絶縁されたリンク装置に搭載さ
れた電極24と26を有した支持装置22を含んでいる。この
装置の操作をするために管状の支持装置の手前端にはピ
ストル型グリップ28が搭載されている。電極24と26は可
動リンク装置に搭載されており、顎型クランプで接近し
たり離れたりすることができる。グリップ28の上端には
可動ハンドル30が回動式に搭載されており、移動式リン
ク32を介して電極リンクと連結されており、電極間の間
隔をコントロールする。電極24と26をバネ手段（図示せ
ず）を利用して閉じた状態に保ち、グリップ28とハンド
ル30との操作で必要に応じて両電極を開くこともでき
る。電極24と26はケーブル34を介して適当なパワー装置
あるいはパルス発生機36に電気的に接続されている。
適当なセンサーユニット38によって両電極間の距離を
検出し、対応した信号を発生させ、ケーブル40を介して
パルス発生機にその信号を伝達する。このセンサーユニ
ット38は、電極24と26の距離に比例した抵抗を提供する
リニアポテンショメータ（linear potentiometer）のご
とき装置でよい。体内への挿入時には望遠鏡機構のスリ
ーブあるいは鞘42でこのリンク機構をカバーする。
電極24と26間の距離は１つのパラメータであり、電極
間の電圧調整のために利用されて最良強度の電界を発生
させる。このパラメータの提供及び距離の測定とその利
用は多様な手段で実現が可能である。その装置にカップ
リングされた表示装置に、オペレータによる電界発生機
への手動式入力用のセンチメートル等での距離を表示さ
せることもできる。この装置に連結されたリニア式ある
いは回転式ポテンショメータは、その表示を提供する電
気信号を発生させることも、パルス発生機36に直接的に
入力される電気信号を発生させることもできる。
この電極距離は、電極間の距離を間接的に表すキャパ
シタンスの変化や、電気信号のごとき何らかの形態の信
号を発生させる光度の減衰によっても知ることができ、
あるいはそれ以外の手段によってもモニターが可能であ
ろう。得られた信号をセンチメートル等の数字的表示に
変換させることができる。この信号をアンプ処理し、そ
の信号によって表される距離に対応してパルス発生機36
の電圧をセットさせる機能を有する適当な制御手段に送
ることもできる。
利用に際しては、前述のごとき治療ユニットがチュー
ブ12を介して患者の腹腔内に挿入され、両電極が開か
れ、治療対象の選択された組織が両電極間で挟まれる。
次に、両電極間の距離に対応した信号が発生され、その
信号が手動式あるいは電気的にパルス発生機36に入力さ
れ、望む電界に応じたパルスが発生され、それら両電極
に適用される。電極に接続されたパルス発生機はこの治
療ユニットのトリガースイッチ、フットスイッチ、ある
いは機器パネルのスイッチによって操作され、それら電
極に反復的にパルスを適用し、所定の強度と持続時間の
電界を両電極間の組織内に発生させる。
この電界は所定の電気信号をこの装置の電極24と26に
適用することで発生される。この信号のパラメータは、
両電極間の組織に対して細胞にエレクトロポレーション
効果を発揮させるに充分な強度の電界の短波長パルスを
発生させるように選択される。この電圧は正確に調整さ
れ、発生電界に望む最良の強度を提供する。この適正な
電界によって組織内の所定の細胞の壁は一時的に透過性
となり、それら細胞を殺傷することなく分子をそれらの
細胞に侵入させる。この透過性は、充分な大きさの通過
孔が細胞壁に一時的に形成され、薬剤分子が細胞壁を通
過して侵入できるようになった結果である。
電界発生装置の別実施例は図４と図５とに番号44で示
されている。この装置は、誘電キャリヤー（dielectric
carrier）である支持体50に間隔を開けて搭載されたそ
れぞれ導電針電極46と48で成る電極アレイを含んでい
る。この針電極アレイ46は固定クランプ52に保持されて
おり、針電極の深さとアレイ48からの距離とが調整可能
である。これら針電極にはそれぞれ固定具56が取り付け
られている。間隔調整クランプ58はクランプ54を支持体
50上の選択ポジションで固定する。間隔センサー60は両
針電極アレイ間の距離を検出して信号を発生させ、ケー
ブル62を介してパルス発生機にその信号を送る。パルス
発生機はそれぞれプラグ70と72を有したケーブル66と68
によって針電極アレイにそれぞれ接続されている。
実際に使用では、前述のごとき治療ユニットが、図示
のごとき適当なクランプと関節式アーム構造体とを備え
た適当な支持構造体上に搭載される。支柱76は手術台に
クランプされており、その支柱にヒンジ接続された第１
アーム78と、その第１アーム78の先端にヒンジ接続され
た第２アーム80とが上方に伸びる。支持体50は第２アー
ム80の先端に固定されている。この支持体50は患者の上
方にセットされ、針電極アレイ46が患者の選択された組
織の１方の側部に挿入される。一方、針電極アレイ48は
治療対象のその組織の反対側部にセットされる。注射器
82等によって抗癌剤が患者内に注入される。その薬剤す
なわち分子は血管注射されるか、あるいは治療対象の腫
瘍または他の組織に直接的に注入される。
それら両電極に連結されたパルス発生機は、それら電
極間に横たわる組織内に所定の強度と持続時間の電界を
反復的に発生させるように操作される。この電界はそれ
ら電極に所定の電気信号を作用させることで発生され
る。両電極間の距離は１つのパラメータとしてパルス発
生機にフィードされる。この距離はいかなる方法で決定
されても構わず、パルス発生機に手動でも自動的にでも
フィードできる。
図６にはデジタル式間隔測定システムの１例が示され
ている。光ラスタストリップ（optical raster strip）
84が電極支持部に装着され、電極間隔と比例状態で移動
する。このラスタストリップは光源86と光センサー88と
の間に配置されており、ラスタストリップの移動で光線
を遮り、対応式に光センサー88に信号を発生させる。こ
の信号はアンプ90で増幅されてパルス発生機に送信さ
れ、パルス発生機の出力電圧をセットし、必要な電圧パ
ルスを発生して両電極に送る。
パワーパック36（図２）のパルス発生機の機能は所定
の電気信号を発生させることであり、電極24と26に適用
されたときに両電極間にクランプされた組織に対して所
定の強度と持続時間の電界を適用させることである。好
適にはこの電界は反復的に適用され、その強度と持続時
間は最良化されて、組織内の所定の細胞の壁を充分に透
過性とし、治療分子をそれら所定の細胞内に侵入させ
る。
図７はパルスパワー発生機用のコントロールパネルの
１例を示している。このパネルのパネルパラメータはス
イッチによって選択的に調整が可能である。パルスの間
隔時間はスイッチ94によって下方に、スイッチ96によっ
て上方に選択修正され、表示98で読み取られる。パルス
長はスイッチ100で下方に、スイッチ102で上方に選択修
正され、表示104で読み取られる。スイッチ106と108は
表示110で読み取られるパルス数をそれぞれ選択的に減
少あるいは増加させる。電界強度はスイッチ112で選択
的に減少され、スイッチ114で選択的に増加され、その
値は表示116に示される。電圧はスイッチ118とスイッチ
120でそれぞれ下方と上方に選択的にセットされ、その
値は表示122で読み取られる。この電圧値は電極間の距
離（cm）と、表示116の電界強度（kV/cm）とで決定され
るであろう。スタートスイッチ124とストップスイッチ1
26はパルス発生機の操作開始と操作停止とを実行させ
る。
図８と図９は本発明のさらに別な実施例124を示して
いる。この装置は長筒状のハウジング126を含んでお
り、その１端に横断ガイドチャンネル構造体を備えてい
る。その構造体内には調整可能に搭載された２体の電極
が搭載されている。このハウジング126はどのような妥
当な材料でも製作が可能であるが、好適には適当なプラ
スチックの非導電材料であり、横断ハウジング部128を
備えている。このハウジング部128は、両端壁136と138
で両側が覆われた後壁130と、上壁132と、底壁134とで
成る一般的に方形のボックス型長形ガイドチャンネルで
形成されている。
ダブル螺旋ボルト140は、それぞれ端壁136と138に設
けられたボルト孔146と148のそれぞれにセットされた適
当なエンドジャーナル142と144に回動式に搭載されてい
る。このダブル螺旋ボルト140は、その中央部で開始し
てそれぞれの端部にまで刻まれた逆方向の螺旋溝を有し
ている。ボルト140はその中央部に提供されたピニオン
ギヤ150を有している。１対の電極搭載ブロック152と15
4はハウジング部128のガイドチャンネルに搭載されてお
り、ボルト140の逆方向螺旋溝とそれぞれ溝係合する溝
ボルト孔158と160をそれぞれ含んでいる。搭載ブロック
152と154は受領穴162と164をそれぞれ有しており、電極
166と168をそれぞれ着脱式に搭載している。電極166と1
68はそれらソケット式受領穴162と164に着脱式に搭載さ
れ、使い捨てされる。これら電極は、１対のキャップ付
きネジ174と176等で受領穴162と164内にそれぞれ固定さ
れた固定部材170と172にそれぞれ提供されている凹部内
にそれぞれ搭載された１対の導電性接触バネプレート20
6と208等によって受領穴162と164内にそれぞれ固定搭載
されている。
溝ホイール178はボルト140上のピニオンギヤ150に合
わせたギヤ歯を備えており、ハウジング部128の上部を
越えて突き出しており、指によって回転される。この溝
ホイール178はハウジング126内の適当なシャフト180上
に回動式に搭載されている。この溝ホイール178はさら
に、ギヤ184と186を含んだギヤ連動機構を介してポテン
ショメータ182と駆動式にカップリングされている。こ
のポテンショメータ182は適当な導電手段によってソケ
ット188と電気的に接続されており、そのソケット188に
は電話線等の適当なケーブルがはめ込まれてデジタル表
示器のごとき適当な信号表示手段に接続され、両電極間
の間隔の表示を提供し、あるいはパルスパワーユニット
と直結されており、電極間の距離に対応させて電圧出力
を調整させるための必要な入力を提供する。
図示の実施例では、両電極間距離ｄに対応した信号を
マイクロプロセッサー（CPU）192に送り、パルス発生機
194に制御するためにケーブル190に接続されている。こ
のマイクロプロセッサーは、196で入力される所定の電
界強度Ｅ（V/cm）と、ポテンショメータ182から得られ
た距離とから電圧Ｖを決定する。このCCPUは信号発生機
のキャパシタバンク（bank）をこの電圧Ｖの値にチャー
ジさせる。オペレータはスイッチ198を閉鎖して信号発
生機を作動させると、信号発生機は電極166と168とにパ
ルスを搬送する。両電極は、固定部材170と172並びにバ
ネプレート206と208を介して両電極にそれぞれ接続され
た導電手段をそれぞれ備えたケーブル202と204によって
パルス発生機に接続されている。図示の実施例において
は、これら導電手段（210のみ図示）は、使い捨て電極
を接続するソケットで電極と電気的に係合する導電バネ
プレート206と208に接続されている。
使用に際しては、手持カリパス式電極構造体はまず閉
じた状態で保持され、両電極166と168は接触状態である
（図９）。この器具は、両電極が接触状態にあるときに
はゼロ値を表示し、最大間隔では最大値を表示するよう
になっている。これら２表示値の中間で多数のデジタル
表示が提供され、両電極間の距離を数値で表示する。こ
れら両電極は手動操作でポジションが調整され、電極間
に腫瘍あるいは他の身体部分を接触状態で挟み込む。前
述のようにこれら電極は選択された強度のパルス電圧を
発生させるパルス発生機に接続されている。両電極間の
距離はポテンショメータ182でセンサーされ、CPU192に
フィードされる。パルス発生機が電極間の単位距離あた
りの望む電圧を提供するようにセットして表示すること
もできる。このパルス発生機はスイッチ198を閉じるこ
とで（例えば、図示しないボタンを押すことで）作動さ
れ、所定の電圧を電極に適用し、さらには所定の電界を
腫瘍あるいは他の身体組織に適用する。
図示の実施例においては、パルス発生機194には、望
む電界強度を提供するためにパルス発生機によって適用
される電圧を調整する信号を電極間の距離を定義するフ
ィードバック信号が提供するようにインターフェースが
提供されている。この機構には単純な回路を必要とする
だけであり、両電極間の距離を表すポテンショメータ18
2によって提供される抵抗値によって表される電圧はCPU
192によって利用され、パルス発生機194によって適用さ
れる電圧をセットする。
細胞膜に適用された電界は、エレクトロポレーション
手法に必須な一時的な通過孔を細胞膜に形成する。パル
ス発生機は電極166と168の間の間隙（cm）によって人体
組織に適用される電圧（kV）を提供する。この電位差は
いわゆる電界強度を定義し、Ｅ＝kV/cmの関係となる。
各細胞は最良のエレクトロポレーションのための固有の
臨界電界強度を有している。これは細胞サイズ、細胞膜
組成、及び細胞壁自体の固有の特性によって定まる。例
えば、いくらかのグラムポジティブバクテリアはエレク
トロポレーションに対して非常に抵抗力があり、細胞の
死滅及び／又はエレクトロポレーションが発生するまで
には非常に高い電界強度、すなわち、17kV/cm以上を必
要とする。一般的に言えば、必要な電界強度は細胞サイ
ズに反比例して変化する。哺乳生物の細胞は典型的には
200V/cmから数kV/cmの電界強度を必要とする。
すべての周知な細胞のエレクトロポレーションに必要
な電界強度を含む多様なパラメータは、この技術に関す
る研究成果や、本発明の譲受人であるカリフォルニア州
サン・ディエゴ市のジェネトロニクス・インク社が所有
するデータベースから一般的に入手が可能である。ECT
のごとき生体内の細胞エレクトロポレーションに必要な
電界は、生体外の細胞に必要な電界の強度とほぼ同じで
ある。これらは100V/cmから数kV/cmの範囲である。この
ことは本発明者自身や他の研究者による実験で確認され
ている。腫瘍の治療における化学療法分野での最初の生
体内でのパルス電界の適用はオキノにより日本で1987年
に報告された。
オキノ他による最初の実験はドンリューラット（Donr
yu rat）に対して行われた。癌細胞がそれらラットに注
入され、腫瘍が形成されていた。コントロールされた研
究が行われ、最良の治療条件は、抗癌剤の系統的な注入
後に電界強度を４−5kV/cmとし、パルス長を3msとして3
0分間適用することであると発見された。
最も系統的な研究はミルと彼の仲間によってパリのグ
スタブ−ロウシ研究所で行われた。ミル他は彼の治療モ
ードを皮下に埋め込まれた腫瘍を有したヌードマウスあ
るいは通常マウスにまず適用した。これらマウスはブレ
オマイシンの筋肉注射で治療され、腫瘍には短波長の高
強度電気パルスが適用された。このコントロール研究で
は、250mgの薬剤が両腿に注射され、ブレオマイシン注
射後に1.5kV/cmの電界と8x100ミリ秒のパルスが１秒間
隔で30分間適用された。1.2から1.5kV/cmの電界強度で
のこの治療後に35％が治癒された。これより低い電圧で
は治癒率が低くなり、再発率が高かった。
ミル他は、頭部と頚部の偏平細胞（squamous cell）
癌の患者でECTを使用した最初の臨床実験を行い、優れ
た結果を得た。その研究は、前方頚部領域あるいは胸廓
の上部に位置した総数32の根瘤を有した７人の患者に対
して行われた。それら根瘤は、10mg/平方ｍのブレオマ
イシンの静脈注射と、その注射後の方形波発生機による
3.5分間の電気パルスの適用で治療された。使用薬剤の
量は、電界強度約1.3kV/cmで通常の化学療法に使用され
る投与量の1/6以下であった。このパルスは１秒間隔で
４から８であった。その結果、９の根瘤が部分的に治癒
し、14がほぼ治癒し、治療されなかった根瘤での急速な
肥大に比較して根瘤の成長が抑えられた（２の根瘤には
変化が見られず、３の結果は記録されていない）。
発生される電界の特性は、組織の特徴、腫瘍の種類、
及び位置によって決定される。電界はできるだけ均質
で、適正な強度であることが望ましい。過剰な電界強度
は細胞の溶解をもたらし、低電界では効果が低い。
パワーパック36あるいは194のパルス発生機で提供さ
れる電気信号の波形は、指数的に減衰するパルス、方形
パルス、単極振動パルストレーン（unipolar oscillati
ng pulse train）、あるいは双極振動パルストレーン
（bipolar osc illating pulse train）でよい。電界強
度は0.2kV/cmから20kV/cmでよい。パルス長は10マイク
ロ秒から100ミリ秒でよい。１から100までのパルスが存
在できる。もちろん、波形、電界強度、及びパルス持続
時間は細胞のタイプや、エレクトロポレーションによっ
てそれらの細胞に侵入する投与分子のタイプによって異
なる。
本発明を実施するためのパルス発生機は市場にて入手
が可能である。これらは容易に改良が可能であり、ここ
で説明したような電圧をセットさせる信号入力のための
適当なインターフェースの提供は容易である。
適当な信号発生機の１例は、米国カリフォルニア州サ
ン・ディエゴ市のジェネトロニクス・インク社製のELEC
TRO CELL MANIPULATORモデルECM600である。このECM600
信号発生機はキャパシタの完全なディスチャージからパ
ルスを発生させ、指数的に減衰する波形を提供する。こ
のECM600信号発生機で発生される電気信号は、短い上昇
時間（fast rise time）と指数的なテール形状（expone
ntial tail）とに特徴がある。このECM600信号発生機に
おいて、エレクトロポレーションパルス長は、R1からR1
0までマークが付された10体のタイミング抵抗器の１つ
を選択することでセットされる。それらは高VM（50マイ
クロファラッドで固定されたキャパシタンス）でも、低
VM（25から3,175マイクロファラッドのキャパシタンス
範囲）のいずれでも利用できる。
このECM600信号発生機は、低VMでは50から500ボルト
であり、高VMでは0.05から2.5kVである内蔵キャパシタ
に適用されるセットされたチャージ用電圧の強度の調整
を行わせるノブを有している。この電気信号の強度はEC
M600信号発生機の表示装置に示される。この装置はさら
に複数のプッシュボタンスイッチを含んでおり、出力に
平行な抵抗と７体の選択可能な追加キャパシタのバンク
の同時的組み合せによって、低VMモードでのパルス長が
制御される。
このECM600信号発生機はさらに自動チャージ／パルス
プッシュボタンをも含んでいる。このボタンが押される
と、所定電圧への内蔵キャパシタのチャージングと、流
通チャンバーへのパルスの搬送が自動サイクルで開始さ
れる。この自動サイクルは５秒以内である。この手動ボ
タンは連続的に押すことができ、所定の電界が反復的に
適用できる。
以上、本発明の薬剤と遺伝子の搬送のための体内利用
型エレクトロポレーション方法と装置とをいくつかの好
適実施例を利用して説明してきたが、その装置や利用方
法の改良は当業者であれば充分に可能であろう。よっ
て、本発明の保護は以下の「請求の範囲」のみに従って
限定されるべきである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61M 1/30,37/00

Claims (15)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】患者の身体部分に対してエレクトロポレー
    ションを治療目的で適用する装置であって、 支持装置と、その支持装置に間隔調整式に搭載された２
    体の電極とを含み、患者の体内の所定の位置に調整可能
    に配置されて電界を発生させる電界発生装置と、 これら電極の距離を検出し、その距離に対応した距離信
    号を発生させる手段と、 その距離信号に対応して作動し、前記両電極間の距離に
    対応した電気信号をそれらの両電極に送り、所定の強度
    と持続時間の電界を反復的に発生させ、体内の所定の細
    胞壁を一時的に透過性とし、投与分子をその細胞内に侵
    入させるパルス発生機と、 を含んでいることを特徴とする装置。
  2. 【請求項２】前記電界発生装置は前記両電極で定義され
    た可動顎型クランプを有した鉗子装置を含んでいること
    を特徴とする請求項１記載の装置。
  3. 【請求項３】前記鉗子装置はチューブ内に挿入可能であ
    ることを特徴とする請求項２記載の装置。
  4. 【請求項４】前記鉗子装置は、支持装置と、この支持装
    置の１端に搭載された前記顎型クランプと、その支持装
    置の他端に搭載され、駆動手段を備えた可動ハンドル
    と、前記電極の距離を検出する手段と、を含んでいるこ
    とを特徴とする請求項３記載の装置。
  5. 【請求項５】前記電界発生装置は、前記両電極を保持
    し、併せてそれら電極の相対位置を調整するガイド手段
    と、前記支持装置に搭載され、それら電極を相対的に移
    動させるように接続されたボルト手段と、そのボルト手
    段を回動させる手動ギヤ手段と、を含んでおり、前記電
    極の距離を検出し、その距離に対応した距離信号を発生
    させる手段は該ボルトと共に駆動するよう係合した加減
    抵抗器であることを特徴とする請求項１記載の装置。
  6. 【請求項６】前記電気信号は、指数的に減衰するパルス
    と、方形パルスと、単極振動パルストレーンと、双極振
    動パルストレーンとで成るパルス群から選択される波形
    を有していることを特徴とする請求項１記載の装置。
  7. 【請求項７】前記電界は0.2kV/cmから20.0kV/cmの強度
    を有していることを特徴とする請求項１記載の装置。
  8. 【請求項８】各パルスは10ミリ秒から100ミリ秒の持続
    時間を有していることを特徴とする請求項７記載の装
    置。
  9. 【請求項９】前記電界は対象組織に対して１パルスから
    100パルスの間で適用されることを特徴とする請求項７
    記載の装置。
  10. 【請求項１０】距離信号を発生させる手段は、 駆動手段で移動するように取り付けられている光ラスタ
    ストリップと、 該ラスタストリップの１側部に配置された光源と、 該ラスタストリップの他方側部に配置された前記距離信
    号を発生させる光センサーと、 を含んでいることを特徴とする請求項１記載の装置。
  11. 【請求項１１】電界発生手段は支持装置と、 該支持装置に搭載された少なくとも１対の導電電極とを
    含んでおり、該電極は相互に相対的に移動することがで
    き、 該電極間の距離を検出し、該距離に比例した距離信号を
    発生させる手段をさらに含んでいることを特徴とする請
    求項１記載の装置。
  12. 【請求項１２】電極は針であり、電極間の距離を検出す
    る手段は反対側部に離れていることを特徴とする請求項
    11記載の装置。
  13. 【請求項１３】針電極手段は、支持装置に固定された第
    １クランプに搭載された第１の複数の針電極と、その支
    持装置に固定された第２クランプに可動式に搭載された
    第２の複数の針電極とを含んでいることを特徴とする請
    求項12記載の装置。
  14. 【請求項１４】第１及び第２クランプは、針の深度を調
    整する手段を含んでいることを特徴とする請求項13記載
    の装置。
  15. 【請求項１５】前記電気信号は、指数的に減衰するパル
    スと、方形パルスと、単極振動パルストレーンと、双曲
    振動パルストレーンとから成るパルス群から選択される
    波形を有していることを特長とする請求項１記載の装
    置。
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