JP3333210B2 - 新規プレドニソロン誘導体および該化合物を含有する薬剤 - Google Patents
新規プレドニソロン誘導体および該化合物を含有する薬剤Info
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の適用分野 本発明は、薬剤の製造のために医薬産業で使用される
新規プレドニソロン誘導体に関する。
新規プレドニソロン誘導体に関する。
公知技術の背景 西独特許公開第4129535号公報は環状アセタール環に
ブチル基、イソプロピル基、sec−ブチル基、シクロヘ
キシル基又はフェニル基を有し、かつそのＣ−21−ヒド
ロキシ基がアセチル基又はイソブチリル基によりアシル
化したプレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオン−16,17−
アセタール−21−エステルを開示している。
ブチル基、イソプロピル基、sec−ブチル基、シクロヘ
キシル基又はフェニル基を有し、かつそのＣ−21−ヒド
ロキシ基がアセチル基又はイソブチリル基によりアシル
化したプレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジオン−16,17−
アセタール−21−エステルを開示している。
発明の詳細な説明 西独特許公開第4129535号公報の化合物とは、Ｃ−21
−ヒドロキシ基のアシル基がないことにおいて異なって
いる本発明による化合物は意外で、かつ有利な特性を有
することが見出された。
−ヒドロキシ基のアシル基がないことにおいて異なって
いる本発明による化合物は意外で、かつ有利な特性を有
することが見出された。
本発明の課題は一般式Ｉ（添付の化学式記載の頁参
照）の化合物の純粋な形のエピマー並びにこれらのエピ
マーの全ての任意の混合比の混合物である。
照）の化合物の純粋な形のエピマー並びにこれらのエピ
マーの全ての任意の混合比の混合物である。
一般式Ｉの化合物のエピマーは式I a及びI b（添付に
化学式記載の頁参照）により特徴付けることができる。
化学式記載の頁参照）により特徴付けることができる。
本発明の更なる課題は本発明の化合物の製法である。
この方法は16−ヒドロキシプレドニソロンをシクロヘキ
サンアルデヒドと反応させることを特徴とする。
この方法は16−ヒドロキシプレドニソロンをシクロヘキ
サンアルデヒドと反応させることを特徴とする。
この反応は専門家に公知の方法で好適な溶剤、例えば
ジオキサン、ジイソプロピルエーテルのようなエーテ
ル、例えば酢酸エチルエステルのようなエステル、例え
ば塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化
水素、例えばニトロメタンのようなニトロ化炭化水素中
で、又は溶剤なしに、触媒又は多量の酸、例えば過塩素
酸、塩酸、テトラフルオロ硼酸のような鉱酸、又はメタ
ンスルホン酸のようなスルホン酸の添加下に、有利に０
〜60℃の温度で行われる。エピマー混合物（式Ｉ）への
反応はジオキサン又は酢酸エチルエステル中で70％の過
塩素酸又は85％のテトラフルオロ硼酸で０℃〜室温で実
施するのが有利である。
ジオキサン、ジイソプロピルエーテルのようなエーテ
ル、例えば酢酸エチルエステルのようなエステル、例え
ば塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化
水素、例えばニトロメタンのようなニトロ化炭化水素中
で、又は溶剤なしに、触媒又は多量の酸、例えば過塩素
酸、塩酸、テトラフルオロ硼酸のような鉱酸、又はメタ
ンスルホン酸のようなスルホン酸の添加下に、有利に０
〜60℃の温度で行われる。エピマー混合物（式Ｉ）への
反応はジオキサン又は酢酸エチルエステル中で70％の過
塩素酸又は85％のテトラフルオロ硼酸で０℃〜室温で実
施するのが有利である。
16−ヒドロキシプレドニソロンとシクロヘキサンアル
デヒドとの反応は一般にエピマー混合物を供給し、この
際反応条件の好適な変更により反応を、主に特定のエピ
マーが生じるように調節することができる。
デヒドとの反応は一般にエピマー混合物を供給し、この
際反応条件の好適な変更により反応を、主に特定のエピ
マーが生じるように調節することができる。
Ｒ−エピマー（式I a）が主である製造のためには例
えば次の条件が有利である：メタンスルホン酸を含有す
るハロゲン化炭化水素又はニトロメタンで室温〜40℃
で、又は35〜70％の過塩素酸で０℃〜室温での実施。Ｒ
−エピマーが主である製造のための更なる可能性は、エ
ピマー混合物（式Ｉ）を好適な溶剤、例えば塩化メチレ
ン中で70％の過塩素酸で０℃で処理することである（エ
ピマー化）。
えば次の条件が有利である：メタンスルホン酸を含有す
るハロゲン化炭化水素又はニトロメタンで室温〜40℃
で、又は35〜70％の過塩素酸で０℃〜室温での実施。Ｒ
−エピマーが主である製造のための更なる可能性は、エ
ピマー混合物（式Ｉ）を好適な溶剤、例えば塩化メチレ
ン中で70％の過塩素酸で０℃で処理することである（エ
ピマー化）。
Ｓ−エピマー（式I b）が主である製造は例えばジオ
キサンのような溶剤中で塩化水素ガスで０℃〜室温で達
成される。
キサンのような溶剤中で塩化水素ガスで０℃〜室温で達
成される。
反応条件で達成可能であるより更に純粋な形で一つの
エピマーを所望する場合、この反応を好適な分離及び精
製工程、例えば分取HPLCに連結することができる。
エピマーを所望する場合、この反応を好適な分離及び精
製工程、例えば分取HPLCに連結することができる。
次に実施例に付き本発明をより詳細に説明する： 実施例 1. 16−ヒドロキシプレドニソロン500mg（1.3ミリモ
ル）をニトロメタン5ml中に懸濁させ、70％過塩素酸33
μｌ（0.38ミリモル）及びシクロヘキサンアルデヒド19
5μｌ（1.6ミリモル）を混合する。室温で4.5時間撹拌
した後（反応混合物中のエピマー比R/S＝55/45、HPLC−
含量95％）、反応混合物を炭酸水素ナトリウム溶液と混
合し、沈殿を吸引濾過し、水及びニトロメタンで洗浄
し、50℃で高真空下に乾燥する。収量:440mg（70％）、
エピマー比、R/S＝57/43（HPLC上で測定、固定相ODS H
ypersil、移動相；水／エタノール＝60/40）。
ル）をニトロメタン5ml中に懸濁させ、70％過塩素酸33
μｌ（0.38ミリモル）及びシクロヘキサンアルデヒド19
5μｌ（1.6ミリモル）を混合する。室温で4.5時間撹拌
した後（反応混合物中のエピマー比R/S＝55/45、HPLC−
含量95％）、反応混合物を炭酸水素ナトリウム溶液と混
合し、沈殿を吸引濾過し、水及びニトロメタンで洗浄
し、50℃で高真空下に乾燥する。収量:440mg（70％）、
エピマー比、R/S＝57/43（HPLC上で測定、固定相ODS H
ypersil、移動相；水／エタノール＝60/40）。
2. 16−ヒドロキシプレドニソロン2.0g（5.3ミリモ
ル）をニトロメタン20ml中に懸濁させ、かつ70％過塩素
酸0.88ml（10.2ミリモル）及びシクロヘキサンアルデヒ
ド0.78ml（6.4ミリモル）を加える。室温で５時間撹拌
した後（反応混合物中のエピマー比R/S＝73/27、HPLC−
含量95％）、実施例１に記載したように後処理する。収
量:1.96g（78％）、エピマー比、R/S＝76/24。
ル）をニトロメタン20ml中に懸濁させ、かつ70％過塩素
酸0.88ml（10.2ミリモル）及びシクロヘキサンアルデヒ
ド0.78ml（6.4ミリモル）を加える。室温で５時間撹拌
した後（反応混合物中のエピマー比R/S＝73/27、HPLC−
含量95％）、実施例１に記載したように後処理する。収
量:1.96g（78％）、エピマー比、R/S＝76/24。
3. 16−ヒドロキシプレドニソロン2.0g（5.3ミリモ
ル）をニトロメタン10ml中に懸濁させ、かつ70％過塩素
酸1.5ml（17.4ミリモル）及び引き続きシクロヘキサン
アルデヒド0.8ml（6.6ミリモル）を滴加する。室温で２
時間撹拌し（反応混合物中のエピマー比R/S＝92/8、HPL
C−含量98％）、実施例１に記載したように後処理す
る。収量:2.2g（88％）、エピマー比、R/S＝92/8。
ル）をニトロメタン10ml中に懸濁させ、かつ70％過塩素
酸1.5ml（17.4ミリモル）及び引き続きシクロヘキサン
アルデヒド0.8ml（6.6ミリモル）を滴加する。室温で２
時間撹拌し（反応混合物中のエピマー比R/S＝92/8、HPL
C−含量98％）、実施例１に記載したように後処理す
る。収量:2.2g（88％）、エピマー比、R/S＝92/8。
4. 16−ヒドロキシプレドニソロン2.0g（5.3ミリモ
ル）をニトロメタン20ml中に懸濁させ、70％過塩素酸3.
52ml（41ミリモル）及びシクロヘキサンアルデヒド0.78
ml（6.4ミリモル）を混合する。室温で１時間撹拌した
後、炭酸水素ナトリウム溶液上に加え、塩化メチレンで
抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃
縮する。残分をシリカゲル上で塩化メチレン／酢酸エチ
ルエステル＝1/1でクロマトグラフィーにかける（Rf＝
0.5）。収量:1.0g（40％）、エピマー比、R/S＝89/11。
ル）をニトロメタン20ml中に懸濁させ、70％過塩素酸3.
52ml（41ミリモル）及びシクロヘキサンアルデヒド0.78
ml（6.4ミリモル）を混合する。室温で１時間撹拌した
後、炭酸水素ナトリウム溶液上に加え、塩化メチレンで
抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃
縮する。残分をシリカゲル上で塩化メチレン／酢酸エチ
ルエステル＝1/1でクロマトグラフィーにかける（Rf＝
0.5）。収量:1.0g（40％）、エピマー比、R/S＝89/11。
5. 16−ヒドロキシプレドニソロン20g（53ミリモル）
をクロロホルム300ml中に懸濁させ、シクロヘキサンア
ルデヒド8.0ml（66ミリモル）を混合し、氷浴中で冷却
下に70％過塩素酸17.6ml（205ミリモル）を滴加する。
室温で2.5時間撹拌した後、この反応混合物を炭酸ナト
リウム溶液に加え、有機相を水で抽出し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、真空中で濃縮する（粗生成物のエピマー
比、R/S＝85/15）。残分を温エタノール中に溶かして、
混濁が生じるまで水を混合し、氷浴中で冷却し、沈殿を
吸引濾過し、かつ乾燥する。収量:20.2g（81％）、エピ
マー比、R/S＝85/15。
をクロロホルム300ml中に懸濁させ、シクロヘキサンア
ルデヒド8.0ml（66ミリモル）を混合し、氷浴中で冷却
下に70％過塩素酸17.6ml（205ミリモル）を滴加する。
室温で2.5時間撹拌した後、この反応混合物を炭酸ナト
リウム溶液に加え、有機相を水で抽出し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、真空中で濃縮する（粗生成物のエピマー
比、R/S＝85/15）。残分を温エタノール中に溶かして、
混濁が生じるまで水を混合し、氷浴中で冷却し、沈殿を
吸引濾過し、かつ乾燥する。収量:20.2g（81％）、エピ
マー比、R/S＝85/15。
6. 16−ヒドロキシプレドニソロン5g（13.3ミリモル）
を塩化メチレン100ml中に懸濁させ、70％過塩素酸4.4ml
（51.2ミリモル）を混合し、シクロヘキサンアルデヒド
2.1ml（17.3ミリモル）を滴加する。1.25時間後、この
反応混合物を炭酸ナトリウム溶液に加え、有機相を水で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮す
る。粗収量は定量的、HPLC−含量96％、エピマー比、R/
S＝89/11。
を塩化メチレン100ml中に懸濁させ、70％過塩素酸4.4ml
（51.2ミリモル）を混合し、シクロヘキサンアルデヒド
2.1ml（17.3ミリモル）を滴加する。1.25時間後、この
反応混合物を炭酸ナトリウム溶液に加え、有機相を水で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮す
る。粗収量は定量的、HPLC−含量96％、エピマー比、R/
S＝89/11。
7. 16−ヒドロキシプレドニソロン300g（797ミリモ
ル）を酢酸エチルエステル3.0l中に懸濁させ、シクロヘ
キサンアルデヒド120ml（991ミリモル）を混合し、20分
かけて70％過塩素酸150ml（1.75モル）を滴加する。１
時間撹拌した後、この溶液に炭酸ナトリウム250gを加
え、かつ水1.5lと十分に撹拌する。この水相を酢酸エチ
ルエステルで抽出し、全有機相を飽和塩化ナトリウム溶
液で抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真
空中でゆっくりと濃縮し、生じた固体を吸引濾過し、ジ
エチルエーテルで後洗浄し、かつ乾燥させる。収量:282
g（75％）、エピマー比、R/S＝58/42。
ル）を酢酸エチルエステル3.0l中に懸濁させ、シクロヘ
キサンアルデヒド120ml（991ミリモル）を混合し、20分
かけて70％過塩素酸150ml（1.75モル）を滴加する。１
時間撹拌した後、この溶液に炭酸ナトリウム250gを加
え、かつ水1.5lと十分に撹拌する。この水相を酢酸エチ
ルエステルで抽出し、全有機相を飽和塩化ナトリウム溶
液で抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真
空中でゆっくりと濃縮し、生じた固体を吸引濾過し、ジ
エチルエーテルで後洗浄し、かつ乾燥させる。収量:282
g（75％）、エピマー比、R/S＝58/42。
8. 16−ヒドロキシプレドニソロン10.0g（26.6ミリモ
ル）を氷浴中で冷却下にジオキサン100ml中に懸濁さ
せ、70％過塩素酸8.8ml（102.4ミリモル）を混合し、か
つ45分かけてシクロヘキサンアルデヒド3.7ml（30.5ミ
リモル）を滴加する。室温で２時間撹拌した後、炭酸ナ
トリウム溶液で中和し、かつ塩化メチレンで抽出する。
この有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、
かつ真空中で濃縮する（粗生成物のエピマー比、R/S＝4
9/51）。残分を温エタノール中に取り込み、かつ水を添
加し、氷浴中で冷却することにより分別結晶する。第１
フラクション:8.5g、エピマー比、R/S＝60/40。第２フ
ラクション:2.5g、エピマー比、R/S＝27/73。総収量:11
g（88％）。
ル）を氷浴中で冷却下にジオキサン100ml中に懸濁さ
せ、70％過塩素酸8.8ml（102.4ミリモル）を混合し、か
つ45分かけてシクロヘキサンアルデヒド3.7ml（30.5ミ
リモル）を滴加する。室温で２時間撹拌した後、炭酸ナ
トリウム溶液で中和し、かつ塩化メチレンで抽出する。
この有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、
かつ真空中で濃縮する（粗生成物のエピマー比、R/S＝4
9/51）。残分を温エタノール中に取り込み、かつ水を添
加し、氷浴中で冷却することにより分別結晶する。第１
フラクション:8.5g、エピマー比、R/S＝60/40。第２フ
ラクション:2.5g、エピマー比、R/S＝27/73。総収量:11
g（88％）。
9. 16−ヒドロキシプレドニソロン0.5g（1.3ミリモ
ル）を室温でジイソプロピルエーテル20mlに懸濁させ、
かつシクロヘキサンアルデヒド190μｌ（1.56ミリモ
ル）及び70％過塩素酸440μｌ（5.1ミリモル）を混合す
る。45分後反応混合物を酢酸エチルエステルと混合し、
炭酸水素ナトリウム溶液及び水で抽出する。有機相を硫
酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮する。粗収量は
定量的;HPLC−含量95％、エピマー比、R/S＝57/43）。
ル）を室温でジイソプロピルエーテル20mlに懸濁させ、
かつシクロヘキサンアルデヒド190μｌ（1.56ミリモ
ル）及び70％過塩素酸440μｌ（5.1ミリモル）を混合す
る。45分後反応混合物を酢酸エチルエステルと混合し、
炭酸水素ナトリウム溶液及び水で抽出する。有機相を硫
酸マグネシウムで乾燥し、真空中で濃縮する。粗収量は
定量的;HPLC−含量95％、エピマー比、R/S＝57/43）。
10. 16−ヒドロキシプレドニソロン2.0g（5.3ミリモ
ル）を室温でニトロメタン20ml中に懸濁させ、かつメタ
ンスルホン酸1.4ml（21.5ミリモル）及びシクロヘキサ
ンアルデヒド0.78ml（6.4ミリモル）と混合する。この
溶液を40℃で３時間撹拌し、かつ冷却後塩化メチレンで
希釈する。反応混合物を炭酸水素ナトリウム溶液及び水
で抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で
濃縮する。残分を実施例４と同様にクロマトグラフィー
にかける。収量:1.7g（68％）、エピマー比、R/S＝85/1
5）。
ル）を室温でニトロメタン20ml中に懸濁させ、かつメタ
ンスルホン酸1.4ml（21.5ミリモル）及びシクロヘキサ
ンアルデヒド0.78ml（6.4ミリモル）と混合する。この
溶液を40℃で３時間撹拌し、かつ冷却後塩化メチレンで
希釈する。反応混合物を炭酸水素ナトリウム溶液及び水
で抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で
濃縮する。残分を実施例４と同様にクロマトグラフィー
にかける。収量:1.7g（68％）、エピマー比、R/S＝85/1
5）。
11. 16−ヒドロキシプレドニソロン5.0g（13.3ミリモ
ル）を塩化メチレン50ml中に懸濁させ、氷浴中で冷却下
にメタンスルホン酸3.45ml（53.1ミリモル）を混合し、
かつ10分かけてシクロヘキサンアルデヒド1.95ml（16.1
ミリモル）を滴加する。この溶液を室温とし、次いで40
℃で３時間撹拌する。この溶液を水で抽出し、硫酸ナト
リウムで乾燥し、かつ真空中で濃縮する。粗生成物は定
量的で、HPLC−含量96％、エピマー比、R/S＝85/15。
ル）を塩化メチレン50ml中に懸濁させ、氷浴中で冷却下
にメタンスルホン酸3.45ml（53.1ミリモル）を混合し、
かつ10分かけてシクロヘキサンアルデヒド1.95ml（16.1
ミリモル）を滴加する。この溶液を室温とし、次いで40
℃で３時間撹拌する。この溶液を水で抽出し、硫酸ナト
リウムで乾燥し、かつ真空中で濃縮する。粗生成物は定
量的で、HPLC−含量96％、エピマー比、R/S＝85/15。
12. 16−ヒドロキシプレドニソロン10.0g（26.6ミリモ
ル）を氷浴中で冷却下に70％過塩素酸60ml中に懸濁さ
せ、かつ10分かけてシクロヘキサンアルデヒド3.7ml（3
0.5ミリモル）を加える。氷冷下に30分間撹拌した後、
氷冷炭酸水素ナトリウム溶液上に加え、酢酸エチルエス
テルで抽出する。この有機相を炭酸水素ナトリウム溶液
及び水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、かつ真空
中で濃縮する（粗生成物中のエピマー比、R/S＝93/
7）。残分を実施例８と同様に精製する。第１フラクシ
ョン:2.1g、エピマー比、R/S＝94.5/5.5。第２フラクシ
ョン:6.56g、エピマー比、R/S＝96/4。第３フラクショ
ン:1.29g、エピマー比、R/S＝91.5/8.5。総収量:9.95g
（79.5％）。
ル）を氷浴中で冷却下に70％過塩素酸60ml中に懸濁さ
せ、かつ10分かけてシクロヘキサンアルデヒド3.7ml（3
0.5ミリモル）を加える。氷冷下に30分間撹拌した後、
氷冷炭酸水素ナトリウム溶液上に加え、酢酸エチルエス
テルで抽出する。この有機相を炭酸水素ナトリウム溶液
及び水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、かつ真空
中で濃縮する（粗生成物中のエピマー比、R/S＝93/
7）。残分を実施例８と同様に精製する。第１フラクシ
ョン:2.1g、エピマー比、R/S＝94.5/5.5。第２フラクシ
ョン:6.56g、エピマー比、R/S＝96/4。第３フラクショ
ン:1.29g、エピマー比、R/S＝91.5/8.5。総収量:9.95g
（79.5％）。
抽出物の50もしくは35％過塩素酸中での相応する反応
において、粗生成物中R/S＝95/5もしくは81/19のエピマ
ー比が得られる。
において、粗生成物中R/S＝95/5もしくは81/19のエピマ
ー比が得られる。
13. 16−ヒドロキシプレドニソロン5.0g（13.3ミリモ
ル）を氷浴中で冷却下にジオキサン80ml中に懸濁させ、
ジエチルエーテル中の85％テトラフルオロ硼酸2.5mlを
加え、10分かけてシクロヘキサンアルデヒド1.95ml（1
6.1ミリモル）を加える。室温で１時間撹拌し、次いで
炭酸水素溶液上に注ぎ、かつ酢酸エチルエステルで抽出
する。この有機相を水で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、真空中で濃縮する。残分を実施例４と同様にクロマ
トグラフィーにかける。収量:4.0g（64％）、エピマー
比、R/S＝47/53）。
ル）を氷浴中で冷却下にジオキサン80ml中に懸濁させ、
ジエチルエーテル中の85％テトラフルオロ硼酸2.5mlを
加え、10分かけてシクロヘキサンアルデヒド1.95ml（1
6.1ミリモル）を加える。室温で１時間撹拌し、次いで
炭酸水素溶液上に注ぎ、かつ酢酸エチルエステルで抽出
する。この有機相を水で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、真空中で濃縮する。残分を実施例４と同様にクロマ
トグラフィーにかける。収量:4.0g（64％）、エピマー
比、R/S＝47/53）。
14. 16−ヒドロキシプレドニソロン100mg（0.27ミリモ
ル）をニトロメタン5ml中に懸濁し、ジエチルエーテル
中の85％テトラフルオロ硼酸50μｌ及びシクロヘキサン
アルデヒド35μｌ（0.29ミリモル）を加え、室温で15時
間撹拌する。反応混合物のエピマー比、R/S＝80/20、HP
LC−含量96％。エピマー比の調節は反応溶液を60℃に30
分加温することにより達成することもできる。
ル）をニトロメタン5ml中に懸濁し、ジエチルエーテル
中の85％テトラフルオロ硼酸50μｌ及びシクロヘキサン
アルデヒド35μｌ（0.29ミリモル）を加え、室温で15時
間撹拌する。反応混合物のエピマー比、R/S＝80/20、HP
LC−含量96％。エピマー比の調節は反応溶液を60℃に30
分加温することにより達成することもできる。
15. 16−ヒドロキシプレドニソロン2.0g（5.3ミリモ
ル）をジオキサン40ml中で懸濁させ、氷浴中で冷却下に
シクロヘキサンアルデヒド760μｌ（6.3ミリモル）を加
え、20分かけて14.8％塩化水素ガス／ジオキサン15mlを
滴加する。０℃で２時間、室温で２時間撹拌した後、炭
酸水素ナトリウム溶液上に注ぎ、かつ酢酸エチルエステ
ルで抽出する。この有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、真空中で濃縮する。残分を実施例４と同様
にクロマトグラフィーにかける。収量:620mg（25％）、
エピマー比、R/S＝25/75）。
ル）をジオキサン40ml中で懸濁させ、氷浴中で冷却下に
シクロヘキサンアルデヒド760μｌ（6.3ミリモル）を加
え、20分かけて14.8％塩化水素ガス／ジオキサン15mlを
滴加する。０℃で２時間、室温で２時間撹拌した後、炭
酸水素ナトリウム溶液上に注ぎ、かつ酢酸エチルエステ
ルで抽出する。この有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、真空中で濃縮する。残分を実施例４と同様
にクロマトグラフィーにかける。収量:620mg（25％）、
エピマー比、R/S＝25/75）。
16. 16α,17−シクロヘキシルメチレンジオキシ−11
β,21−ジヒドロキシプレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジ
オン（化合物Ｉ、エピマー比、R/S＝60/40）を０℃で塩
化メチレン240ml中に溶かし、70％過塩素酸8.7ml（101.
1ミリモル）を混合し、40分撹拌した後炭酸水素ナトリ
ウム溶液上に加える。塩化メチレンで水相を抽出し、集
めた有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥す
る。真空中で溶剤を濃縮した後、式Ｉの化合物がエピマ
ー比R/S＝90/10（HPLC−含量98％）で定量的に得られ
る。
β,21−ジヒドロキシプレグナ−1,4−ジエン−3,20−ジ
オン（化合物Ｉ、エピマー比、R/S＝60/40）を０℃で塩
化メチレン240ml中に溶かし、70％過塩素酸8.7ml（101.
1ミリモル）を混合し、40分撹拌した後炭酸水素ナトリ
ウム溶液上に加える。塩化メチレンで水相を抽出し、集
めた有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥す
る。真空中で溶剤を濃縮した後、式Ｉの化合物がエピマ
ー比R/S＝90/10（HPLC−含量98％）で定量的に得られ
る。
17. エピマー（任意のエピマー混合物から出発）の分
離をHPLCを用いて、例えば次のように達成することがで
きる： 装置:HP1084B液体クロマトグラフ、HP79850B LC熱及
びUV−検出器；カラム材料:Hipersil C18、12μｍ、25
0×20mm;溶離剤：水（59％）／エタノール（41％）；検
出器波長:242nm;試料濃度:DMSO600μｌ＋エタノール380
0μｌ中の220mg;担持容量:200μｌ＝エピマー混合物10m
g;流量:10ml/分；炉温度:40℃；達成された純度:R−エ
ピマー99.6％、Ｓ−エピマー99.4％。
離をHPLCを用いて、例えば次のように達成することがで
きる： 装置:HP1084B液体クロマトグラフ、HP79850B LC熱及
びUV−検出器；カラム材料:Hipersil C18、12μｍ、25
0×20mm;溶離剤：水（59％）／エタノール（41％）；検
出器波長:242nm;試料濃度:DMSO600μｌ＋エタノール380
0μｌ中の220mg;担持容量:200μｌ＝エピマー混合物10m
g;流量:10ml/分；炉温度:40℃；達成された純度:R−エ
ピマー99.6％、Ｓ−エピマー99.4％。
産業上の適用性 本発明による化合物は、これを産業上使用可能とする
重要な薬理学的特性を有している。本発明による化合物
はステロイド系抗消炎剤により治療することのできる病
状の治療に一般的に好適である。これには、第一に皮膚
並びに呼吸気管の疾病を挙げることができるが、炎症性
の腸疾患、並びにアレルギー性鼻炎／結膜炎も挙げるこ
とができる。
重要な薬理学的特性を有している。本発明による化合物
はステロイド系抗消炎剤により治療することのできる病
状の治療に一般的に好適である。これには、第一に皮膚
並びに呼吸気管の疾病を挙げることができるが、炎症性
の腸疾患、並びにアレルギー性鼻炎／結膜炎も挙げるこ
とができる。
皮膚の範囲においては、本発明による化合物はその抗
消炎、抗増殖、免疫抑制、抗痒疹及び血管収縮特性によ
り種々の発生の皮膚病の（特に局所）治療に好適であ
る。例えば次のものを挙げることができる：アレルギー
性接触湿疹、アトピー性湿疹、脂漏性湿疹、単純性苔
癬、（尋常性）乾癬、日焼け、生殖器肛門範囲の掻痒
症、円形脱毛症、瘢痕肥大及び紅斑性痕瘡。
消炎、抗増殖、免疫抑制、抗痒疹及び血管収縮特性によ
り種々の発生の皮膚病の（特に局所）治療に好適であ
る。例えば次のものを挙げることができる：アレルギー
性接触湿疹、アトピー性湿疹、脂漏性湿疹、単純性苔
癬、（尋常性）乾癬、日焼け、生殖器肛門範囲の掻痒
症、円形脱毛症、瘢痕肥大及び紅斑性痕瘡。
呼吸気管の範囲において、本発明による化合物は呼吸
気管の壁に伝わる炎症反応のほぼ全てを抑制する、その
際この化合物は炎症細胞の増殖、分化、移動及び活性化
並びにプロスタグランジン、ロイコトリエン及びPAFの
形成を抑制する。これにより本発明の化合物は気管支の
過活性を小さくし、粘液形成を減少させ、粘液毛様体の
清掃率を改良し、かつβ−交感神経興奮作用を強化する
（部分的にβ−アドレナリン受容体の増強した発現によ
る）。この特性のために本発明による化合物はまず第一
に気管支喘息の（長期間）治療のために（吸入の形で局
所適用する）適用することが好適である。
気管の壁に伝わる炎症反応のほぼ全てを抑制する、その
際この化合物は炎症細胞の増殖、分化、移動及び活性化
並びにプロスタグランジン、ロイコトリエン及びPAFの
形成を抑制する。これにより本発明の化合物は気管支の
過活性を小さくし、粘液形成を減少させ、粘液毛様体の
清掃率を改良し、かつβ−交感神経興奮作用を強化する
（部分的にβ−アドレナリン受容体の増強した発現によ
る）。この特性のために本発明による化合物はまず第一
に気管支喘息の（長期間）治療のために（吸入の形で局
所適用する）適用することが好適である。
本発明による化合物は、低い毒性、主に局所的な有効
性、大きな治療範囲、長期持続性の作用及び主な副作用
の欠失において優れている。本発明による化合物の効果
は人医学及び動物医学にその使用を可能にする。
性、大きな治療範囲、長期持続性の作用及び主な副作用
の欠失において優れている。本発明による化合物の効果
は人医学及び動物医学にその使用を可能にする。
従って、本発明の更なる課題は前記の疾患に罹病した
人を含む哺乳動物の治療法である。この方法は、罹病し
た哺乳動物を治療上有効で薬理学的に認容性の量で本発
明による化合物の１種又はそれ以上のものを投与するこ
とを特徴とする。
人を含む哺乳動物の治療法である。この方法は、罹病し
た哺乳動物を治療上有効で薬理学的に認容性の量で本発
明による化合物の１種又はそれ以上のものを投与するこ
とを特徴とする。
本発明の更なる課題は前記疾病の治療のために及び／
又は予防のために適用するための本発明による化合物で
ある。
又は予防のために適用するための本発明による化合物で
ある。
同様に、前記疾病の治療及び／又は予防に使用するた
めの薬剤を製造するための本発明の化合物の適用に関す
る。
めの薬剤を製造するための本発明の化合物の適用に関す
る。
更に、本発明による化合物１種又は複数種含有する前
記疾病の治療及び／又は予防のための薬剤は本発明の課
題である。
記疾病の治療及び／又は予防のための薬剤は本発明の課
題である。
皮膚病の治療のために本発明による化合物の適用は特
に局所適用に好適であるような薬剤形で行う。薬剤の製
造のためには、本発明による化合物（＝作用物質）を有
利に好適な医薬助剤と混合し、かつ好適な薬剤形に加工
する。好適な薬剤形としては、例えば粉末、乳剤、懸濁
液、スプレー、オイル、軟膏、油性軟膏、クリーム、ペ
ースト、ゲル又は溶液を挙げることができる。
に局所適用に好適であるような薬剤形で行う。薬剤の製
造のためには、本発明による化合物（＝作用物質）を有
利に好適な医薬助剤と混合し、かつ好適な薬剤形に加工
する。好適な薬剤形としては、例えば粉末、乳剤、懸濁
液、スプレー、オイル、軟膏、油性軟膏、クリーム、ペ
ースト、ゲル又は溶液を挙げることができる。
所望の薬剤形のためにどの助剤が好適であるかは、専
門家はその専門知識からよく知っている。溶剤、ゲル形
成剤、軟膏基剤及び他の作用物質担体の他に、例えば抗
酸化剤、懸濁化剤、乳化剤、保存剤、溶解助剤又は透過
プロモーターを使用することもできる。
門家はその専門知識からよく知っている。溶剤、ゲル形
成剤、軟膏基剤及び他の作用物質担体の他に、例えば抗
酸化剤、懸濁化剤、乳化剤、保存剤、溶解助剤又は透過
プロモーターを使用することもできる。
呼吸気管の疾患の治療のためには本発明の化合物は有
利に吸入で適用する。このためにはこれを直接粉末とし
て（有利に微細な形で）又はこれを含有する溶液又は懸
濁液を噴霧することにより投与する。調合及び投与形に
関しては例えばヨーロッパ特許第163965号明細書中の実
施を示す。
利に吸入で適用する。このためにはこれを直接粉末とし
て（有利に微細な形で）又はこれを含有する溶液又は懸
濁液を噴霧することにより投与する。調合及び投与形に
関しては例えばヨーロッパ特許第163965号明細書中の実
施を示す。
本発明による薬剤は公知の方法で製造される。作用物
質の配量は強力な作用を有する糖性皮質性ステロイド群
の通常の程度で行われる。こうして皮膚病の治療のため
の局所適用形（例えば、軟膏）は作用物質を例えば0.1
〜１％の濃度で含有する。吸入適用のための投与量は通
常１日あたり0.2〜2mgである。全身系の治療における常
用の（維持）投与量は１日あたり約10mgであり、この際
重症の喘息発作の場合並びに特に喘息持続状態において
は著しく高い投与量（例えば、静脈内投与250〜500mg）
を使用することができる。
質の配量は強力な作用を有する糖性皮質性ステロイド群
の通常の程度で行われる。こうして皮膚病の治療のため
の局所適用形（例えば、軟膏）は作用物質を例えば0.1
〜１％の濃度で含有する。吸入適用のための投与量は通
常１日あたり0.2〜2mgである。全身系の治療における常
用の（維持）投与量は１日あたり約10mgであり、この際
重症の喘息発作の場合並びに特に喘息持続状態において
は著しく高い投与量（例えば、静脈内投与250〜500mg）
を使用することができる。
薬理 ラッテへの綿移植による肉芽組織形成に対するテスト化
合物の局所及び全身作用を把握するための実験実施（Co
tton−pellet−法）： オスのスプラーグ・ドーリー・ラッテ（Sprague−Daw
ley−Ratten）（各投与量あたりそれぞれ動物８〜16
匹；各動物の重量:180〜230g）にイソフルラン（Isoflu
ran）麻酔で、かつ無菌状態で肩甲骨範囲に両側でそれ
ぞれ13.0±0.5mgの小さい綿玉（製造者:Firma Hartman
n/Heidenheim;綿玉 Gr.2、No4865/2）１個を皮下に移
植する。実験開始前に左体側に移植予定の綿玉にそれぞ
れ試験すべき化合物のアルコール溶液（0.05ml/ペレッ
ト;96％アルコール）を注入する。移植の時点までにこ
のペレットを乾燥し、すなわち物質は綿糸上に沈析す
る。右体側のペレットは未処理で移植する。
合物の局所及び全身作用を把握するための実験実施（Co
tton−pellet−法）： オスのスプラーグ・ドーリー・ラッテ（Sprague−Daw
ley−Ratten）（各投与量あたりそれぞれ動物８〜16
匹；各動物の重量:180〜230g）にイソフルラン（Isoflu
ran）麻酔で、かつ無菌状態で肩甲骨範囲に両側でそれ
ぞれ13.0±0.5mgの小さい綿玉（製造者:Firma Hartman
n/Heidenheim;綿玉 Gr.2、No4865/2）１個を皮下に移
植する。実験開始前に左体側に移植予定の綿玉にそれぞ
れ試験すべき化合物のアルコール溶液（0.05ml/ペレッ
ト;96％アルコール）を注入する。移植の時点までにこ
のペレットを乾燥し、すなわち物質は綿糸上に沈析す
る。右体側のペレットは未処理で移植する。
７日間の経過で、外来物刺激による肉芽腫が形成され
る。８日目にこの肉芽腫を殺した動物から注意深く、す
なわち結合組織カプセルを保護下に摘出し、乾燥し（12
0℃で15時間）、かつ秤量する。綿玉の重量分をマイナ
スすることにより新たに形成された肉芽組織の量が得ら
れる。
る。８日目にこの肉芽腫を殺した動物から注意深く、す
なわち結合組織カプセルを保護下に摘出し、乾燥し（12
0℃で15時間）、かつ秤量する。綿玉の重量分をマイナ
スすることにより新たに形成された肉芽組織の量が得ら
れる。
化合物の抗増殖作用に関する尺度としてコントロール
群（＝100％）に対する処理群の平均肉芽腫−乾燥重量
の減少（パーセンテージによる）を用いる。
群（＝100％）に対する処理群の平均肉芽腫−乾燥重量
の減少（パーセンテージによる）を用いる。
左側肉芽腫に関しては、化合物の局所作用が、右側の
物に関しては全身作用が把握される。
物に関しては全身作用が把握される。
全身系コルチコイド作用の把握のためには胸腺及び副
腎の新鮮重量も測定された。
腎の新鮮重量も測定された。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 29/00 Ａ６１Ｐ 29/00 (72)発明者 アムシュラー，ヘルマン ドイツ連邦共和国 Ｄ―78315 ラドル フツェル ホーエンヘーヴェンシュトラ ーセ 19 (72)発明者 フロッケルツィ，ディーター ドイツ連邦共和国 Ｄ―78467 アレン スバッハ アッカーヴェーク 26 (72)発明者 リーデル，リヒャルト ドイツ連邦共和国 Ｄ―88339 バート ヴァルトゼー ドゥルレスバッハ ７ (72)発明者 ポスティウス，シュテファン ドイツ連邦共和国 Ｄ―78467 コンス タンツ アウシュトラーセ ４ベー (72)発明者 シュテック，ミヒャエル ドイツ連邦共和国 Ｄ―78315 ラドル フツェル アーハヴェーク 46 (72)発明者 ベウメ，ロルフ ドイツ連邦共和国 Ｄ―78465 コンス タンツ ボールシュトラーセ 13 (72)発明者 ツェヒ，カール ドイツ連邦共和国 Ｄ―78465 コンス タンツ アム グッケンビュール 17 審査官 冨永 保 (56)参考文献 特開 平４−257599（ＪＰ，Ａ) 米国特許3929768（ＵＳ，Ａ) 英国特許933867（ＧＢ，Ｂ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07J 71/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (8)
- 【請求項１】化合物名:16α,17−（22R,S）−シクロヘ
キシルメチレンジオキシ−11β,21−ジヒドロキシプレ
グナ−1,4−ジエン−3,20−ジオンである式I: の化合物。 - 【請求項２】化合物名:16α,17−（22R）−シクロヘキ
シルメチレンジオキシ−11β,21−ジヒドロキシプレグ
ナ−1,4−ジエン−3,20−ジオンである式I a: の化合物。 - 【請求項３】化合物名:16α,17−（22S）−シクロヘキ
シルメチレンジオキシ−11β，−21−ジヒドロキシプレ
グナ−1,4−ジエン−3,20−ジオンである式I b: の化合物。 - 【請求項４】式Ｉは化合物I a: 及び化合物I b: のエピマー混合物に関してそれぞれ任意の混合比である
ことを特徴とする請求項１記載の式Ｉの化合物。 - 【請求項５】16−ヒドロキシプレドニソロンをシクロヘ
キサンアルデヒドと反応させることを特徴とする請求項
１による式Ｉの化合物の製法。 - 【請求項６】全ての任意の混合比での請求項２及び３記
載の化合物I a及びI bのエピマー混合物としての請求項
１による式Ｉの化合物を含有する、呼吸気管の炎症性疾
病、腸の炎症性疾病並びにアレルギー性鼻炎／結膜炎の
治療及び／又は予防用薬剤。 - 【請求項７】請求項２記載の式I aの化合物を含有す
る、呼吸気管の炎症性疾病、腸の炎症性疾病並びにアレ
ルギー性鼻炎／結膜炎の治療及び／又は予防用薬剤。 - 【請求項８】請求項３記載の式I bの化合物を含有す
る、呼吸気管の炎症性疾病、腸の炎症性疾病並びにアレ
ルギー性鼻炎／結膜炎の治療及び／又は予防用薬剤。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1023/93-1 | 1993-04-02 | ||
| CH102393 | 1993-04-02 | ||
| PCT/EP1994/001015 WO1994022899A1 (de) | 1993-04-02 | 1994-03-31 | Neue prednisolonderivate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08508278A JPH08508278A (ja) | 1996-09-03 |
| JP3333210B2 true JP3333210B2 (ja) | 2002-10-15 |
Family
ID=4200650
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP52167794A Expired - Lifetime JP3333210B2 (ja) | 1993-04-02 | 1994-03-31 | 新規プレドニソロン誘導体および該化合物を含有する薬剤 |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5733901A (ja) |
| EP (1) | EP0701565B1 (ja) |
| JP (1) | JP3333210B2 (ja) |
| KR (1) | KR100330941B1 (ja) |
| CN (1) | CN1062869C (ja) |
| AT (1) | ATE172739T1 (ja) |
| AU (1) | AU683463B2 (ja) |
| BG (1) | BG62491B1 (ja) |
| CZ (1) | CZ287877B6 (ja) |
| DE (1) | DE59407183D1 (ja) |
| DK (1) | DK0701565T3 (ja) |
| ES (1) | ES2124884T3 (ja) |
| FI (1) | FI113543B (ja) |
| HU (1) | HU220868B1 (ja) |
| NO (1) | NO305990B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ265054A (ja) |
| PL (1) | PL179489B1 (ja) |
| RU (1) | RU2132854C1 (ja) |
| SK (1) | SK281226B6 (ja) |
| UA (1) | UA45311C2 (ja) |
| WO (1) | WO1994022899A1 (ja) |
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| DE10055820C1 (de) * | 2000-11-10 | 2002-07-25 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Verfahren zur Herstellung eines Glucocorticoids |
| CA2430196C (en) * | 2000-11-10 | 2010-01-26 | Altana Pharma Ag | Process for the production of 16,17-[(cyclohexylmethylen)bis(oxy)]-11,21-dihydroxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion or its 21-isobutyrat by transketalisation |
| ES2348034T3 (es) * | 2002-08-30 | 2010-11-29 | Nycomed Gmbh | Uso de la combinacion de ciclesonida y antihistaminas para el tratamiento de la rinitis alergica. |
| RS51707B (sr) | 2002-12-12 | 2011-10-31 | Nycomed Gmbh. | Kombinacija leka sastavljena od r, r - formoterola i ciklezonida |
| MY143936A (en) * | 2003-03-27 | 2011-07-29 | Nycomed Gmbh | Process for preparing crystalline ciclesonide with defined particle size |
| CA2528479A1 (en) * | 2003-06-13 | 2004-12-23 | Altana Pharma Ag | Formoterol and ciclesonide combination |
| AU2004271743B2 (en) * | 2003-09-15 | 2010-06-10 | Covis Pharma B.V. | Use of ciclesonide for the treatment of inflammatory bowel diseases |
| PT1670482E (pt) * | 2003-09-16 | 2014-03-12 | Takeda Gmbh | Utilização de ciclesonida para o tratamento de doenças respiratórias |
| PE20050941A1 (es) * | 2003-12-16 | 2005-11-08 | Nycomed Gmbh | Suspensiones acuosas de ciclesonida para nebulizacion |
| WO2005102354A1 (en) * | 2004-04-20 | 2005-11-03 | Altana Pharma Ag | Use of ciclesonide for the treatment of respiratory diseases in a smoking patient |
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