JP3296809B2 - シス−１−｛２−［４−（６−メトキシ−２−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）フェノキシ］エチル｝ピロリジンの製造方法 - Google Patents

シス−１−｛２−［４−（６−メトキシ−２−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）フェノキシ］エチル｝ピロリジンの製造方法

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明が属する技術分野】本発明は、骨粗しょう症の治
療に有効である（−）シス−６−フェニル−５−［４−
（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］
−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オー
ル製造の中間体であるシス−１−｛２−［４−（６−メ
トキシ−２−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロ
ナフタレン−１−イル）フェノキシ］エチル｝ピロリジ
ンの改良製造方法を提供する。
【０００２】
【従来の技術】（−）シス−６−フェニル−５−［４−
（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］
−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オー
ルの製造は、米国特許第５，５５２，４１２号に述べら
れており、この特許は本明細書に援用される。この化合
物はエストロゲン・アゴニストであり、エストロゲン欠
乏によって惹起される状態の治療に有用である。米国特
許第５，５５２，４１２号も、ナホキシジンの水素化に
よるシス−１−｛２−［４−（６−メトキシ−２−フェ
ニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−
イル）フェノキシ］エチル｝ピロリジンの合成を述べて
いる。
【０００３】Ｌｅｄｎｉｃｅｒ等、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．，１２，８８１（１９６９）は、構造式：
【化８】 で示されるエストロゲン・アンタゴニストを述べてい
る、上記式においてＲ2はフェニル又はシクロフェニル
であり、Ｒ3はＨ、
【化９】 又は−ＣＨ2ＣＨＯＨＣＨ2ＯＨである。
【０００４】Ｂｅｎｃｚｅ等、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．，１０，１３８（１９６７）は、発情活性、避妊活
性及び低コレステロール血性活性(hypocholesterolemic
activities)の分離の達成を意図して、一連のテトラヒ
ドロナフタレンを製造している。これらの構造は一般
式：
【化１０】 で示され、式中、Ｒ1はＨ又はＯＣＨ3であり、Ｒ2は
Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＯＰＯ（ＯＣ2Ｈ5）2、ＯＣＨ2Ｃ
Ｈ2Ｎ（Ｃ2Ｈ5）2、ＯＣＨ2ＣＯＯＨ又はＯＣＨ（Ｃ
Ｈ3）ＣＯＯＨである。
【０００５】米国特許第３，２３４，０９０号は、発情
活性と抗真菌性とを有し、式：
【化１１】 ［式中、Ｐｈは１，２−フェニレンラジカルであり、Ａ
ｒは第３級アミノが少なくとも２個の炭素原子によって
オキシから分離されている第３級アミノ−低級アルキル
−オキシによって置換された単環状炭素環アリール基で
あり、Ｒは水素、脂肪族ラジカル、炭素環アリールラジ
カル、炭素環アリール−脂肪族ラジカル、複素環アリー
ルラジカル又は複素環アリール脂肪族ラジカルであり、
式−（ＣnＨ2n-2）−で示される基は３〜５個の炭素原
子を有し、Ａｒ基及びＲ基と結合する非分枝鎖アルキレ
ンラジカルを表す］で示される化合物、それらの塩、Ｎ
−オキシド、Ｎ−オキシドの塩又は第４級アンモニウム
化合物並びにこのような化合物の製造方法に関する。
【０００６】米国特許第３，２７７，１０６号は、発情
効果、避妊効果及び低コレステロール血性効果を有し、
式：
【化１２】 ［式中、Ｐｈは１，２−フェニレンラジカルであり、Ａ
ｒは、窒素原子が少なくとも２個の炭素原子によって酸
素原子から分離されている少なくとも１個のアミノ−低
級アルキル−オキシ基によって置換された単環状アリー
ルラジカルであり、Ｒはアリールラジカルであり、部分
−（ＣnＨ2n-2）−はＰｈと共に六員若しくは七員環を
形成する低級アルキレンを表し、環炭素原子のうちの２
個はＡｒ基及びＲ基と結合する］で示される塩基性エー
テル、それらの塩、Ｎ−オキシド、Ｎ−オキシドの塩及
び第４級アンモニウム化合物に関する。
【０００７】Ｌｅｄｎｉｃｅｒ等のＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．，１０，７８（１９６７）と米国特許第３，２７
４，２１３号とは、式：
【化１３】 ［式中、Ｒ1とＲ2とは低級アルキルと、一緒に結合して
五員〜七員飽和複素環ラジカルを形成する低級アルキル
とから成る群から選択される］で示される化合物に関す
る。
【０００８】参考文献 １．Ｋａｎａｐｕｒｅ，Ｓ．Ｐ．；Ｄａｓ，Ｋ．Ｇ．；
Ｂｈａｗａｌ，Ｂ．Ｍ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ．１９８
４，１４，１２０５〜１２１１． ２．Ｌｅｘａ，Ｄ．；Ｓａｖｅａｎｔ，Ｊ．Ｍ．；Ｚｉ
ｃｋｌｅｒ，Ｊ．Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１
９７７，９９，２７８６〜２７９０． ３．Ｃｈａｎ，Ｔ．Ｈ．；Ｂｒｏｏｋ，Ｍ．Ａ．；Ｃｈ
ａｌｙ，Ｔ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８３，２０３〜
２０５． ４．Ｇｅｄｙｅ，Ｒ．；Ｓｍｉｔｈ，Ｆ．；Ｗｅｓｔａ
ｗａｙ，Ｋ．；Ａｌｉ，Ｈ．；Ｂａｌｄｉｓｅｒａ，
Ｌ．；Ｌａｂｅｒｇｅ，Ｌ．；Ｒｏｕｓｅｌｌ，Ｊ．Ｔ
ｅｔ．Ｌｅｔｔ．１９８６，２７，２７９〜２８２． ５．ＭｃＭｕｒｒｙ，Ｊ．Ｅ．；Ｋｅｅｓ，Ｋ．Ｌ．
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７７，４２，２６５５〜２
６５６．
【０００９】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、（−）シス
−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イ
ル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラ
ヒドロナフタレン−２−オールの製造に有用である中間
体化合物を提供する。これらの化合物は、３−（２−ブ
ロモ−５−メトキシ−フェニル）−１−フェニル−プロ
パン−１−オン；２−［２−（２−ブロモ−５−メトキ
シ−フェニル）−エチル］−２−フェニル−［１，３］
ジオキソラン；３−［２−（４−ベンジルオキシ−ベン
ゾイル）−５−メトキシ−フェニル］−１−フェニル−
プロパン−１−オン；４−（４−ベンジルオキシ−フェ
ニル）−７−メトキシ−３−フェニル−１，２−ジヒド
ロ−ナフタレン；及び（４−ベンジルオキシ−フェニ
ル）−｛４−メトキシ−２−［２−（２−フェニル−
［１，３］ジオキソラン−２−イル）−エチル］−フェ
ニル｝−メタノンを包含する。
【００１０】
【課題を解決するための手段】本発明はまた、シス−１
−｛２−［４−（６−メトキシ−２−フェニル−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）フェ
ノキシ］エチル｝ピロリジンの製造方法であって、
（１）２−ブロモ−５−メトキシ−トルエンを臭素化し
て、１−ブロモ−２−ブロモメチル−４−メトキシベン
ゼンを得る工程と；（２）工程１の生成物を用いて、ベ
ンゾイル アセテート エチル エステルをアルキル化
し、続いて脱カルボキシル化して、３−（２−ブロモ−
５−メトキシフェニル）−１−フェニル−プロパン−１
−オンを形成する工程と；（３）工程２の生成物をエチ
レングリコールと反応させて、２−［２−（２−ブロモ
−５−メトキシフェニル）−エチル］−２−フェニル−
［１，３］ジオキソランを生成する工程と；（４）工程
３の生成物をｎ−ブチルリチウムによって金属−ハロゲ
ン置換し、４−ベンジルオキシベンゾニトリルと反応さ
せて、２−[２−（２−（４−ベンジルオキシベンゾイ
ル）−５−メトキシフェニル）−エチル]−２−フェニ
ル−［１，３］ジオキソランを生成し、これを次に１，
３ジオキソランの酸加水分解して、３−［２−（４−ベ
ンジルオキシ−ベンゾイル）−５−メトキシフェニル］
−１−フェニル−プロパン−１−オンを生成する工程
と；（５）工程４の生成物を塩化チタン（ＩＩＩ）と亜
鉛−銅カップルとによって処理して、４−（４−ベンジ
ルオキシフェニル）−７−メトキシ−３−フェニル−
１，２−ジヒドロナフタレンを得る工程と；（６）工程
５の生成物を水素化して、トリフェニルホスフィンと、
ＤＥＡＤと、１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン
とによって処理して、１−｛２−［４−（６−メトキシ
−２−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタ
レン−１−イル）フェノキシ］−エチル｝−ピロリジン
を製造する工程とを含む前記方法をも提供する。
【００１１】本発明はまた、下記式：
【化１４】 又は
【化１５】 で示される化合物を、下記式：
【化１６】 で示される化合物と反応させて、下記式：
【化１７】 ［式中、Ｒは保護フェノール若しくは
【化１８】 である］で示される化合物を製造する方法であって、２
−［２−（２−ブロモ−５−メトキシ−フェニル）−エ
チル］−２−フェニル−［１，３］ジオキソランをブチ
ルリチウムと反応させ、続いて下記式：
【化１９】 又は
【化２０】 で示される化合物と反応させることを含む前記方法をも
提供する。
【００１２】本発明はまた、以下に示すような、シス−
１−｛２−［４−（６−メトキシ−２−フェニル−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）フェ
ノキシ］−エチル｝−ピロリジンの新規な合成を提供す
る。本明細書において用いられる略号は次のように定義
される： ＮＢＳ Ｎ−ブロモスクシンイミド ＡＩＢＮ ２，２’−アゾビスイソブチロニトリル ＴＭＳＣＩ トリメチルクロロシラン ＴＨＦ テトラヒドロフラン ＰＰＴＳ ピリジンｐ−トルエンスルホネート ＤＥＡＤ ジエチルアゾジカルボキシレート ＤＭＥ ジメトキシエタン “保護フェノール”なる用語は、アルコキシ、ニトロ若
しくはハロゲン又は他の許容されるアルコール保護基に
よって置換された、任意のベンジルオキシ基を包含す
る。
【００１３】シス−１−｛２−［４−（６−メトキシ−
２−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレ
ン−１−イル）フェノキシ］−エチル｝−ピロリジンの
合成
【化２１】
【００１４】この合成は、２−ブロモ−５−メトキシ−
トルエンを臭素化1して、臭化ベンジル １−ブロモ−
２−ブロモメチル−４−メトキシ−ベンゼンを形成する
ことから開始する。臭化ベンゾイルによるエチルベンゾ
イルアセテート2のアルキル化とその後の脱カルボキシ
ル化とによって、ケトン ３−（２−ブロモ−５−メト
キシ−フェニル）−１−フェニル−プロパン−１−オン
を得て、これをケタール ２−[２−（２−ブロモ−５
−メトキシ−フェニル）−エチル]−２−フェニル−
［１，３］ジオキソランとして保護する3。このケター
ル ２−[２−（２−ブロモ−５−メトキシ−フェニ
ル）−エチル]−２−フェニル−［１，３］ジオキソラ
ンの金属−ハロゲン置換はアリール−リチウム種を生成
し、これは４−ベンジルオキシ−ベンゾエート又は４−
ベンジルオキシ−ベンゾニトリル4のいずれかに容易に
加えられ、酸性仕上げ処理時にジケトン ３−［２−
（４−ベンジルオキシ−ベンゾイル）−５−メトキシ−
フェニル］−１−フェニル−プロパン−１−オンとな
る。このジケトンはチタン仲介ＭｃＭｕｒｒｙ型カップ
リング5を受けて、アルケン ４−（４−ベンジルオキ
シ−フェニル）−７−メトキシ−３−フェニル−１，２
−ジヒドロ−ナフタレンを生成する、これは全ての官能
基を適所に備えた、シス−１−｛２−［４−（６−メト
キシ−２−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナ
フタレン−１−イル）フェノキシ］−エチル｝−ピロリ
ジンの炭素骨格を有する。パラジウム触媒水素化はオレ
フィン二重結合の還元とベンジルエーテルの脱保護とを
１ポットにおいて達成する。Ｎ−エチル−ピロリジノ側
鎖の導入をＭｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下で達成して、シス
−１−｛２−［４−（６−メトキシ−２−フェニル−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）
フェノキシ］−エチル｝−ピロリジンの重要な先駆体で
ある１−｛２−［４−（６−メトキシ−２−フェニル−
１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）
フェノキシ］−エチル｝−ピロリジンを得る。この化合
物を、米国特許第５，５５２，２４１号に述べられてい
るように、ＨＢｒによってシス−６−フェニル−５−
［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）フェニ
ル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−
オールに転化させる。
【００１５】
【実施例】実施例１ １−ブロモ−２−ブロモメチル−４−メトキシ−ベンゼ
ン （参考文献：Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａ
ｔｉｏｎｓ，１９８４，１２０５〜１２１１） ジクロロエタン（３７５ｍｌ）中の２−ブロモ−５−メ
トキシトルエン（５０ｇ，０．２５ｍｏｌ）の溶液に、
Ｎ−ブロモスクシンイミド（４８．８ｇ，０．２７５ｍ
ｏｌ）とＡＩＢＮ（１．３６ｇ）とを加え、反応を４時
間還流させた。冷却した溶液を濾過し、溶媒を蒸発させ
て、４４．８ｇ重量の粗１−ブロモ−２−ブロモメチル
−４−メトキシ−ベンゼン（６４％収率）を得た。この
化合物をさらに精製せずに次の工程に用いた。
【００１６】実施例２ ３−（２−ブロモ−５−メトキシ−フェニル）−１−フ
ェニル−プロパン−１−オン （参考文献：ＪＡＣＳ，１９７７，２７８６） 無水エタノール（５０ｍｌ）中のナトリウムエトキシド
（５．７２ｇ，８４ｍｍｏｌ）に、１４．８ｇ（７７ｍ
ｍｏｌ）のエチルベンゾイルアセテートを撹拌しながら
加えた。次に、反応混合物を穏やかに還流させて、２０
ｍｌのエタノール中の１９．６ｇ（７０ｍｍｏｌ）の１
−ブロモ−２−ブロモメチル−４−メトキシ−ベンゼン
を２０分間にわたって加えた。反応混合物を２時間還流
させた。反応混合物を冷却し、濾過し、濃縮した。濃縮
した混合物を４０ｍｌの氷酢酸と、５ｍｌの濃硫酸と、
１０ｍｌの水とを含有する溶液中で一晩還流させること
によって、酸加水分解と脱カルボキシル化とを受けさせ
た。次に、反応混合物を１０％ＮａＯＨによって中和
し、塩化メチレンによって抽出した。抽出物を濃縮し
て、１９．４３ｇ重量の粗３−（２−ブロモ−５−メト
キシ−フェニル）−１−フェニル−プロパン−１−オン
（収率：８７％）を得た。この化合物をさらに精製せず
に次の工程に用いた。
【数１】
【００１７】実施例３ ２−［２−（２−ブロモ−５−メトキシ−フェニル）−
エチル］−２−フェニル−［１，３］ジオキソラン （参考文献：Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８３，２０３） Ｎ2雰囲気下の乾燥エチレングリコール（３００ｍｌ）
中の粗３−（２−ブロモ−５−メトキシ−フェニル）−
１−フェニル−プロパン−１−オン（１９．４３ｇ，６
１ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロトリメチルシラン（３１
ｍｌ，０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応を室温に
おいて１時間撹拌した。５％ＮａＨＣＯ 3水溶液（３０
０ｍｌ）を加えた。この混合物をジイソプロピルエーテ
ルによって抽出し、抽出物をブラインによって洗浄し
た。一緒にしたエーテル抽出物をＮａ2ＳＯ4によって乾
燥させ、溶媒を減圧下で除去して、２１．５２ｇ重量の
粗２−［２−（２−ブロモ−５−メトキシ−フェニル）
−エチル］−２−フェニル−［１，３］ジオキソラン
（収率：９７％）を得た。
【数２】
【００１８】実施例４ ４−ベンジルオキシ−ベンゾニトリル （参考文献：Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９
８６，２７９〜２８２） ＤＭＦ（３００ｍｌ）中の４−シアノフェノール（２５
ｇ，０．２１ｍｏｌ）とＫ2ＣＯ3（１３８ｇ，１ｍｏ
ｌ）との溶液に、塩化ベンジル（２７．９１ｇ，０．２
２ｍｏｌ）を一度に加えた。得られた混合物を室温にお
いて一晩撹拌した。この懸濁液を濾過し、濾液を氷冷水
中に注入した。得られた固体を回収して、４３．５ｇ重
量の生成物（収率：９９％）を得た。
【００１９】実施例５ ３−［２−（４−ベンジルオキシ−ベンゾイル）−５−
メトキシ−フェニル］−１−フェニル−プロパン−１−
オン １０ｍｌの乾燥ＴＨＦ中の２−［２−（２−ブロモ−５
−メトキシ−フェニル）−エチル］−２−フェニル−
［１，３］ジオキソラン（０．９ｇ，２．５ｍｍｏｌ）
の溶液を−７８℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中
２．５Ｍ，１ｍｌ）を滴加した。溶液を−７８℃におい
て２時間撹拌し、２ｍｌのＴＨＦ中の４−ベンジルオキ
シ−ベンゾニトリル（０．５７５ｇ，２．７５ｍｍｏ
ｌ）を加えた。混合物を室温に温度上昇させ、一晩還流
させた。この溶液を次に飽和ＮＨ4Ｃｌによってクエン
チし、溶媒を蒸発させた。２０ｍｌの含湿アセトン(wet
acetone)と、５ｍｌのＰＰＴＳ（１８８ｍｇ、０．７
５ｍｍｏｌ）含有Ｈ2Ｏとの中の残渣の溶液を一晩還流
させた。通例の仕上げ処理とカラム精製とによって、最
適化ではない重量(unoptimized weight)の０．８ｇの３
−［２−（４−ベンジルオキシ−ベンゾイル）−５−メ
トキシ−フェニル］−１−フェニル−プロパン−１−オ
ンを得た。
【数３】
【００２０】実施例６ ４−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−７−メトキシ
−３−フェニル−１，２−ジヒドロ−ナフタレン （参考文献：ＪＯＣ，１９７７，２６５６） ＴｉＣｌ3（２．０６２ｇ、１３ｍｍｏｌ）とＺｎ−Ｃ
ｕカップル（２．０２ｇ，３０．８ｍｍｏｌ）とを２０
０ｍｌ丸底フラスコ中にＮ2下で入れた。無水ジメトキ
シエタン（４０ｍｌ）を加え、混合物を１時間還流させ
た。
【００２１】注釈：Ｚｎ−Ｃｕカップルは、４０ｍｌの
脱酸素水に亜鉛ダスト（９．８ｇ，１５０ｍｍｏｌ）を
加えて、このスラリーをＮ2ガスによって１５分間パー
ジし、次にＣｕＳＯ4（０．７５ｇ，４．７ｍｍｏｌ）
を加えることによって製造する。黒色スラリーをＮ2下
で濾過し、脱酸素Ｈ2Ｏと、アセトンと、エーテルとに
よって洗浄し、次にＮ2下で貯蔵する。
【００２２】８０ｍｌのＤＭＥ中の３−［２−（４−ベ
ンジルオキシ−ベンゾイル）−５−メトキシ−フェニ
ル］−１−フェニル−プロパン−１−オン（５４０ｍ
ｇ，１．２ｍｍｏｌ）を還流スラリーに加え、得られた
混合物を１５分間還流させた。この懸濁液を濾過し、溶
媒を蒸発させて、０．４５ｇ重量の４−（４−ベンジル
オキシ−フェニル）−７−メトキシ−３−フェニル−
１，２−ジヒドロ−ナフタレン（収率：９０％、構造は
Ｘ線によって確認）を得た。
【数４】
【００２３】実施例７ １−｛２−［４−（６−メトキシ−２−フェニル−１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）フェ
ノキシ］−エチル｝−ピロリジン ４−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−７−メトキシ
−３−フェニル−１，２−ジヒドロ−ナフタレン（０．
４５ｇ，１．０８ｍｍｏｌ）をＰａａｒボトル中のＥｔ
ＯＨ（１５ｍｌ）の混合物に溶解した。２ｍｌのＨ2Ｏ
中のＰｄ（ＯＨ）2（０．３ｇ）を加え、混合物をＨ
2（５０ｐｓｉ）下、室温において振とうした。溶液を
濾過し、同じ当量のトリフェニルホスフィンと、ＤＥＡ
Ｄと、１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジンとによ
って処理した。通例の仕上げ処理によって、１−｛２−
［４−（６−メトキシ−２−フェニル−１，２，３，４
−テトラヒドロナフタレン−１−イル）フェノキシ］−
エチル｝−ピロリジンを得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 295/08 C07C 43/21 C07C 49/84 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (3)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ３−［２−（４−ベンジルオキシ−ベン
    ゾイル）−５−メトキシ−フェニル］−１−フェニル−
    プロパン−１−オン。
  2. 【請求項２】 ４−（４−ベンジルオキシ−フェニル）
    −７−メトキシ−３−フェニル−１，２−ジヒドロ−ナ
    フタレン。
  3. 【請求項３】 シス−１−｛２−［４−（６−メトキシ
    −２−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロナフタ
    レン−１−イル）フェノキシ］エチル｝ピロリジンの製
    造方法であって、（１）２−ブロモ−５−メトキシ−ト
    ルエンを臭素化して、１−ブロモ−２−ブロモメチル−
    ４−メトキシベンゼンを得る工程と；（２）工程１の生
    成物を用いて、エチルベンゾイルアセテートをアルキル
    化し、続いて脱カルボキシル化して、３−（２−ブロモ
    −５−メトキシフェニル）−１−フェニル−プロパン−
    １−オンを形成する工程と；（３）工程２の生成物をエ
    チレングリコールと反応させて、２−［２−（２−ブロ
    モ−５−メトキシフェニル）−エチル］−２−フェニル
    −［１，３］ジオキソランを生成する工程と；（４）工
    程３の生成物をｎ−ブチルリチウムによって処理し、４
    −ベンジルオキシベンゾニトリルと反応させて、（４−
    ベンジルオキシ−フェニル）−｛４−メトキシ−２−
    ［２−（２−フェニル−［１，３］ジオキソラン−２−
    イル）−エチル］−フェニル｝−メタノンを生成し、こ
    れを次に加水分解して、３−［２−（４−ベンジルオキ
    シ−ベンゾイル）−５−メトキシフェニル］−１−フェ
    ニル−プロパン−１−オンを生成する工程と；（５）工
    程４の生成物を塩化チタン（ＩＩＩ）と亜鉛−銅カップ
    ルとによって処理して、４−（４−ベンジルオキシフェ
    ニル）−７−メトキシ−３−フェニル−１，２−ジヒド
    ロナフタレンを得る工程と；（６）工程５の生成物を水
    素化して、トリフェニルホスフィンと、ジエチルアゾジ
    カルボキシレートと、１−（２−ヒドロキシエチル）ピ
    ロリジンとによって処理して、１−｛２−［４−（６−
    メトキシ−２−フェニル−１，２，３，４−テトラヒド
    ロナフタレン−１−イル）フェノキシ］−エチル｝−ピ
    ロリジンを製造する工程とを含む前記方法。
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