CZ20001905A3

CZ20001905A3 - Způsob přípravy cis-l-{2-[4-(6-methoxy-2-fenyl1,2,3,4-tetrahydronaftalen-lyI)fenoxy]ethyl}pyrrolidinu

Info

Publication number: CZ20001905A3
Application number: CZ20001905A
Authority: CZ
Inventors: Charles Kwok-Fung Chiu
Original assignee: Pfizer Products Inc.
Priority date: 2000-05-23
Filing date: 2000-05-23
Publication date: 2001-01-17

Abstract

Předkládané řešení se týká zlepšeného postupu přípravy cis-1- {2-[4-(6-methoxy-2-fenyl-1,2,3,4-tetrahydronaflalen-1 - yl)fenoxy]ethyl}pyrrolidinu, který je meziproduktem pro přípravu (-)cis-6-fenyl-5-[4-]2-pyrrolidin-l-yl-ethoxy)fenyl]- 5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu, který je užitečný pro léčbu osteoporóry.

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká zlepšeného postupu přípravy cis-1-{2-[4-(6-methoxy-2-fenyl-l, 2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl) fenoxy] ethyl}pyrrolidinu,který je meziproduktem pro přípravu (-)cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-l-yl-ethoxy) fenyl] -5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu, který je užitečný pro léčbu osteoporózy.

Dosavadní stav techniky

Příprava (-) cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy) fenyl] -5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu. je popsána v . US patentu 5 552 241, který je zde uváděn jako odkaz. Tato sloučenina je agonistem estrogenu a je užitečná pro léčbu , stavů vyvolaných nedostatkem estrogenu. US patent 5 552 241 také popisuje syntézu cis-l-{2-[4-(6-methoxy-2-fenyl-1,2,3,4- tetrahydronaf talen-l-yl) fenoxy] ethyl }pyrrolidinu hydrogenací nafoxidinu.

Lednicer a kol., J. Med. Chem., 12, 881 (1969) popisují antagonisty estrogenu obecného vzorce

CH₃0

• · kde R představuje fenylskupinu nebo cyklopentylskupinu a R představuje atom vodíku, skupinu vzorce nebo CH₂CHOHCH₂OH.

Bencze a kol.,J. Med. Chem., 10, 138 (1967) připravili řadu tetrahydronaftalenů se záměrem oddělit estrogenní, antifertilitovou a hypocholesterolemickou účinnost. Tyto sloučeniny odpovídají obecnému vzorci

kde R¹ představuje atom vodíku nebo methoxyskupinu; R² představuje atom vodíku, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, skupinu vzorce OPO(OČ₂H₅)₂, OCH₂CH₂N(C₂H₅)₂, OCH₂COOH nebo OCH(CH₃)COOH.

V US patentu č. 3 234 090 jsou popsány sloučeniny, které vykazují estrogenní a antifungální vlastnosti, které odpovídají obecnému vzorci flr

'· · . · · · ·,.

kde Ph představuje 1,2-fenylenový zbytek, Ar představuje monocyklickou karbocyklickou arylskupinu, která je substituována terciární amino-nižší alkoxyskupinou, v níž je terciární aminoskupina oddělena od oxyskupiny alespoň dvěma atomy uhlíku; R představuje atom vodíku, alifatický zbytek, karbocyklický arylový zbytek, karbocyklický aralifatický zbytek, heterocyklický arylový zbytek nebo heterocyklický aralifatický zbytek; skupina obecného vzorce -(C_nH_2n_2)představuje nerozvětvený alkylenový zbytek se 3 až 5 atomy uhlíku, nesoucí skupiny Ar a R; jejich soli, N-oxidy,.soli jejich N-oxidů a kvarterní amoniové sloučeniny, jakož i způsob přípravy těchto sloučenin.

V US patentu č. 3 277,106 jsou popsány bázické ethery, které vykazují estrogenní, hypocholesterolemické a antifertilitní účinky, které odpovídají obecnému vzorci

Ph?<C₈H_8n.₂>

L._>R kde Ph představuje 1,2-fenylenový zbytek, Ar představuje monocyklický arylový zbytek, který je substituován alespoň jednou amino-nižší alkyloxyskupinou, v níž je atom dusíku oddělen od atomu kyslíku alespoň dvěma atomy uhlíku; R představuje arylový zbytek a zbytek vzorce ^_(C_nH2_n_2)~ představuje nižší alkylenskupinu, která spolu se zbytkem Ph tvoří šesti nebo sedmičlenný kruh, jehož dva kruhové atomy uhlíku nesou skupinu Ar a R, jejich soli, N-oxidy, soli jejich N-oxidů a kvarterní amoniové sloučeniny.

Lednicer a kol. v J. Med. Chem. 10, 78 (1967) a v US patentu 3 274 213 popisují sloučeniny vzorce :í .

kde R-^ a každý nezávisle představuje vždy nižší alkylskupinu nebo dohromady tvoří spolu s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny pěti- až sedmičlenný nasycený heterocyklický zbytek.

Odkazy

1. Kanapure, S. P.; Das, K. G. ; Bhawal, B. M. Synth. Comm. 1984, 14, 1205-1211.

2. Lexa, D; Saveant, J. M. ; Zickler, J. J. Amer. Chem. Soc. 1977, 99, 2786-2790.

3. Chán, T. H. ; Brook, M. A.; Chaly, T. Synthesis 1983, 203-205.

4. Gedye, R.; Smith, F. ; Westaway, K.; Alí, H. ; Baldisera,

L.; Laberge, L.; Rousell, J. Tet. Lett. 1986, 27, 279-282.

5. McMurry, J. E.; Kees, K. L. J. Org. Chem. 1977, 42, 2655-2656.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález poskytuje sloučeniny, které jsou užitečné pro přípravu (-) cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy) fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-olu. Tyto sloučeniny zahrnují: 3-(2-brom-5-methoxyfenyl)-1-fenylpropan-1-on; 2- [2- (2-brom-5-methoxyfenyl) ethyl] -2-fenyl [1,3] dioxolan; 3- [2- (4-benzyloxybenzoyl) -5-methoxyfenyl] -1-fenylpropan-1-on; a 4 - (4-benzyloxyfenyl) -7-methoxy-3-fenyl-l, 2-dihydronaftalen; a (4-benzyloxyfenyl)-{4-methoxy-2-[2-(2-fenyl-[1,3] dioxolan-2-yl)ethyl]fenylJmethanon.

Předkládaný vynález se také týká způsobu přípravy >·' ,f ‘i • · cis-l-{4-[6-(methoxy-2-fenyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl)fenoxy] ethyl.} pyrrolidinu, který zahrnuje následující stupně:

1) 2-Brom-5-methoxytoluen se. brómuje za poskytnutí

1-brom-2-brommethyl-4-methoxybenzenu;

2) Produkt ze stupně 1 se použije k alkylaci ethylesteru benzoylacetátu a poté následuje dekarboxylace za poskytnutí 3-(2-brom-5-methoxyfenyl)-1-fenylpropan-1-onu;

3) Produkt ze stupně 2 reaguje s ethylenglykolem za vzniku 2-[2-(2-brom-5-methoxyfenyl)ethyl]-2-fenyl)ethyl]-2-fenyl-[1,3]dioxolanu;

4) Produkt ze stupně č. 3 se zpracuje k výměně kovu za halogen n-butyllithiem a reaguje s 4-benzyloxybenzonitrilem za vzniku 2-[2-(2-(4-benzyloxybenzoyl)-5-methoxyfenyl)ethyl]-2-[1,3]-dioxolanu, který se podrobí kyselé hydrolýze 1,3 dioxolanu za vzniku 3-[2-(4-benzyloxybenzoyl)-5-methoxyfenyl]-1-fenylpropan-1-onu;

5) Produkt ze stupně 4 se zpracuje chloridem titanitým *

a systémem zinek-měď za vzniku 4-(4-benzyloxyfenyl)-7-methoxy-3-fenyl-1,2-dihydronaftalenu;

6) Produkt ze stupně 5 se hydrogenuje a zpracuje se trifenylfosfinem, DEAD a 1-(2-hydroxyethyl)pyrrolidinem za vzniku 1-{2-[4-(6-methoxy-2-fenyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-1-yl)ethyl}pyrrolidinu.

jHr

Předkládaný vynález také poskytuje způsob reakce

CH₃O'

·* ,.···*· kde R je chráněný fenol nebo skupina

-OCH₂CH_; který zahrnuje reakci

2-[2-(2-brom-5-methoxyfenyl)ethyl]-2-fenyl-[1,3]dioxolanu s butyllithíem a následnou reakci

Předkládaný vynález poskytuje nový způsob syntézy cis-l-{2-[4-(6-methoxy-2-fenyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl)fenoxy]ethyl}pyrrolidinu jak je uvedeno dále.

Zkratky použité v tomto popisu jsou definovány následovně:

NBS N-bromsukcinimid

AIBN 2,2'-Azobisisobutyronitril

TMSC1 Trimethylchlorsilan

THF Tetrahydrofuran

PPTS Pyridin p-toluensulfonát

DEAD Diethylazodikarboxylát

DME Dimethoxyethan

Výraz chráněný fenol zahrnuje benzyloxylové skupiny případně substituované alkoxyskupinou, nitro nebo halogenem a jiné přijatelné skupiny chránící alkohol.

• ··.

• · · • · • · · · • · ·

Syntéza cis -1- { 2 -[4-(6-methoxy-2-fenyl-1,2/3,4-tetrahydronaftalen-l-yl)fenoxy]ethylJpyrrolidinu

MeO

Br

Me ^OH

NBS/AIBN

CICH₂CH₂CI

O

NC

HOCH₂CH₂OH kat. TMSCI

n-BuLi -78 °C/THF

NH₄CI chlazení

OBn

TiCIj/Zn-Cu

PPTS aceton/voda

OBn

MeO

O • ·

Syntéza začíná bromací¹ 2-brom-5-methoxytoluenu za vzniku benzylbromidu 1-brom-2-brommethyl-4-methoxybenzenu. Alkylací ethylbenzoylacetátu² s benzylbromidem následovanou dekarboxylací se získá keton 3-(2-brom-5-methoxyfenyl)-1-fenylpropan-l-on, který je chráněn³ jako ketal 2-[2-brom-5-methoxyfenyl)-2-fenyl-[1,3]dioxolan. Výměna halogenu za kov u ketalu 2-[2-brom-5-methoxyfenyl)-2-fenyl[1>3]dioxolanu poskytuje aryllithiovou sloučeninu, která se snadno aduje bud' na 4-benzyloxybenzoát nebo 4-benzoxybenzonitril⁴, který působením kyseliny poskytuje diketon 3-[2-(4-benzyloxybenzoyl) -5-methoxyfenyl] -1-fenylpropan-l-on. Diketon se podrobí titanem zprostředkované McMurryho kopulaci⁵ a získá se alken 4-(4-benzyloxýfenyl)-7-methoxy-3-fenyl-l,2-dihydronaftalen, který se vyznačuje uhlíkatou kostrou cis-1-{2-[4-(6-methoxy-2-fenyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl) fenoxy] ethyl} pyrrolidinu se všemi funkčními skupinami na místě. Palladiem katalyzovanou hydrogenací se dosáhne redukce dvojné vazby a deprotekce benzyletheru v jednom stupni. Zavedení

N-ethylpyrrolidinového postranního řetězce se dosáhne při Mitsunobuových podmínkách a získá se 1-{2-[4-(6-methoxy-2fenyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl)fenoxy]ethyl}pyrrolidin, který je klíčovým prekurzorem k cis-1-{2-[4-(6-methoxy-2fenyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl)fenoxy]ethyl}pyrrolidinu. Tato sloučenina se převede na cis-6-fenyl-5-[4-(2-pyrrolidin1-ylethoxy) fenyl]-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ol s HBr jak je popsáno v US patentu 5 552 241.

Příklady provedení vynálezu . . .

Příklad 1

1-Brom-2-brommethyl-4-methoxybenzen

Odkaz: Synthetic Communications, 1984, 1205-1211

K roztoku 2-brommethoxytoluenu (50 g, 0,25 mol) v dichlorethanu (375 ml) se přidá N-bromsukcinimid (48,8 g, ·* ···♦ • · ·

0,275 mmol) a AIBN (1,36 g) a rakční směs se zahřívá při zpětném toku 4 hodiňy. Ochlazený roztok se filtruje a rozpouštědlo se odpaří a získá se hmotnostně 44,8 g surového l-brom-2-brommethyl-4-methoxybenzenu (64% výtěžek). Tato sloučenina se použije v dalším stupni bez čištění.

Příklad 2

3-(2-Brom-5-methoxyfenyl)-1-fenylpropan-l-on

Odkaz: JACS, 1977, 2786

K roztoku ethoxidu sodného (5,72 g, 84 mmol) v 50 ml bezvodého ethanolu se přidá za míchání 14,8 g (77 mmol) ethylbenzoylacetátu. Reakční.směs se jemně zahřeje při zpětném toku a v průběhu 20 minut se přidá 19,6 g (70 mmol) l-brom-2-brommethyl-4-methoxybenzenu v 20 ml ethanolu.

Reakční směs se zahřívá při zpětném toku 2 hodiny. Reakční směs se ochladí, filtruje a koncentruje. Koncentrovaná směs se podrobí kyselé hydrolýze a dekarboxylaci zahříváním při zpětném toku přes noc v roztoku obsahujícím 40 ml ledové kyseliny octové, 5 ml koncentrované kyseliny sírové a 10 ml vody. Reakční směs se potom neutralizuje 10% NaOH a extrahuje se methylenchloridem. Extrakty se kontíentrují a získá se hmotnostně 19,43 g surového3-(2-brom-5-methoxyfenyl)-l-fenylpropan-l-onu (výtěžek 87 %). Tato sloučenina se použije v dalším stupni bez čištění.

Příklad 3

2-[2-(2-Brom-5-methoxyfenyl)ethyl]-2-fenyl-[1,3]dioxolan Odkaz: Synthesis, 1983, 203

K roztoku surového 3-(2-brom-5-methoxyfenyl)-1-fenylpropan-l-onu (19,43 g, 61 mmol) v suchém ethylenglykolu (300 ml) se pod atmosférou N2 přidá chlortrimethylsilan (31 ml, 0,25 mol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 1 .· ···· • · · • · ·

- · · i • · · · ·· ··

- 10 hodinu. Potom se přidá 5% vodný NaHCOj (300 ml). Směs se extrahuje diisopropyletherem a extrakty se promyjí solankou. Spojené etherové, frakce se suší s Na₂SO₄ a rozpouštědlo se odstraní za sníženého¹ tlaku a získá se hmotnostně 21,52 g surového 2-[2-(2-bróm-5-methoxyfenyl)ethyl]-2-fenyl-[1,3] dioxolanu (výtěžek 97 %).

Příklad 4

4-Benzyloxybenzonitril

Odkaz: Tetrahedron Lett. 1986, 279-282

K roztoku 4-kyanofenolu (25 g, 0,21 mol) a K₂CO₂ (138 g, 1 mol)v DMF (300 ml) se přidá v jedné dávce benzylchlorid (27,91 g, 0,22 mol). Vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Suspenze se filtruje a vlije se do ledové vody. Vzniklá pevná látka se sebere filtrací a získá se hmotnostně 43,5 g produktu (výtěžek 99 %).

Příklad 5

3- [2- (4-Benzyloxybenzoyl) -5-methoxyfenyl] -1-fenylpropan-l-on

Roztok 2- [2- (2-brom-5-methoxyf enyl) ethyl] -2-fenyl-[1,3]dioxolanu (0,9 g, 2,5 mmol) v 10 ml suchého THF se ochladí na -78 °C a po kapkách se přidá n-BuLi (2,5 M v hexanu, 1 ml) . Roztok se míchá při -78 °C po dobu 2 hodin a přidá se 4-benzyloxybenzonitrií (0,575 g, 2,75 mmol) ve 2 ml THF. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a zahřívá še při zpětném toku přes noc. Roztok se potom ochladí nasyceným NH₄C1 a rozpouštědlo se odpaří. Roztok zbytku v 20 ml vlhkého acetonu, 5 ml H₂O obsahující PPTS (188 mg, 0,75 mmol) se zahřívá při zpětném toku přes noc. Regulárním zpracováním a čištěním na koloně se získá 0,8 g 3-[2-(4-benzyloxybenzoyl)-5-methoxyfenyl]-1-fenylpropan-l-onu.

'·'· . φφ • · * · • φ φ . · *'· ·'··· φφ φφφ* • · · · φφ φφ

Příklad 6

4-(4-Benzyloxyfenyl)-7-methoxy-3-fenyl-l,2-dihydronaftalen Odkaz: JOC, 1977, 2656

TiCl₃ (2,062 g, 13 mmol) a soustava Zn-Cu (2,02 g, 30,8 mmol) se umístí pod N₂ do 200 ml baňky s kulatým dnem. Přidá.3 se bezvodý dmethoxyethan (40 ml) a směs se zahřívá při zpětném toku 1 hodinu.

Poznámka: Soustava Zn-Cu se připraví přidáním zinkového 3 prášku (9,8 g, 150 mmol) do 40 ml odkysličené vody, propláchnutím kaše s plynným N₂ po dobu 15 minut a potom přidáním CuSO₄ (0,75 g, 4,7 mmol). Tmavá kaše se filtruje pod N₂, promyje se odkysličenou vodou, acetonem, etherem a uchová se pod N₂.

3-[2-(4-Benzyloxybenzoýl)-5-methoxyfenyl-l-fenyl- , propan-l-on (540 mg, 1,2 mmol) v 80 ml DME se přidá k refluxující kaši a a vzniklá směs se zahřívá při zpětném toku 15 minut. Suspenze se filtruje a rozpouštědlo se odpaří a získá se hmotnostně 0,45 g 4-(4-benzyloxyfenyl)-7-methoxy-3-fenyl-1,2-dihydro-naftalen (výtěžek 90 %, struktura potvrzena rentgenovými paprsky.

Příklad 7 , l-{2-[4-(6-Methoxy-2-fenyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl)ethyl}pyrrolidin

4-(4-Benzyloxyfenyl)-7-methoxy-3-fenyl-l,2-dihydronaftalen (0,45 g, 1,08 mmol) se rozpustí ve směsi EtOH (15 ml) v Paarově nádobě. Přidá se Pd(OH)₂ (0,3 g) ve 2 ml H₂O a směs se protřepe pod H₂ (0,35 MPa) při teplotě místnosti. Roztok se odfiltruje a zpracuje se stejným ekvivalentem trifenylfosfinu, DEAD a l-(2-hydroxyethyl)pyrrolidinu. Normálním zpracováním s získá 1-{2-[4-(6-methoxy-2-fenyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-1-yl)ethyl}pyrrolidin.

Claims

P A T ENTOVE NÁROKY

1. Sloučenina vybraná ze skupiny, která zahrnuje 3-(2-brom-5-methoxyfenyl)-1-fenylpropan-l-on; 2-[2-(2-brom-5-methoxyfenyl)ethyl]-2-fenyl[1,3]dioxolan; 3- [2-(4-benzyloxybenzoyl)-5-methoxyfenyl]-1-fenylpropan-l-on; 4-(4-benzyloxyfenyl)-7-methoxy-3-fenyl-l,2-dihydronaftalen; a (4-benzyloxyfenyl)-{4-methoxy-2-[2-(2-fenyl-[l,3]dioxolan-2-yl)ethyl]fenyljmethanon.

2. Způsob přípravy cis-l-{4-[6-(methoxy-2-fenyl-l,2,3,4tetrahydronaftalen-l-yl)fenoxy]ethyljpyrrolidinu, která zahrnuje následující stupně:

1) 2-Brom-5-methoxytoluen se brómuje za poskytnutí 1-brom-2-brommethyl-4-methoxybenzenu;
2) Produkt ze stupně 1 se použije k alkylaci ethylbenzoylacetátu a poté následuje dekarboxylace za poskytnutí 3-(2-brom-5-methoxyfenyl)-1-fenylpropan-1-onu;
3) Produkt ze stupně 2 reaguje s ethylenglykolem za vzniku 2-[2-(2-brom-5-methoxyfenyl)ethyl]-2-fenyl)ethyl] -2-fenyl-[1,3]dioxolanu;'
4) Produkt ze stupně č. 3 se zpracuje n-butyllithiem a reaguje s 4-benzyloxybenzonitrilem za vzniku (4-benzyloxyfenyl)-{4-methoxy-2-[2-(2-fenyl-[1,3]-dioxolan-2-yl)ethyl]fenyljmethanonu, který se podrobí kyselé hydrolýze za vzniku 3-[2-(4-benzyloxybenzoyl)-5-methoxyfenyl]-1-fenylpropan-1-onu;
5) Produkt ze stupně 4 se zpracuje chloridem titanitým a systémem zinek-měď za vzniku 4-(4-benzyloxyfenyl)-7-methoxy-3-fenyl-l,2-dihydronaftalenu; a
6) Produkt ze stupně 5 se hydrogenuje a zpracuje se trifenylfosfinem, DEAD a 1-(2-hydroxyethyl)pyrrolidinem za vzniku 1-{2-[4-(6-methoxy-2-fenyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalen-l-yl)ethyljpyrrolidinu.

*· ··• · * • · ·* • · ί • · > · ·« ·»

13 ·- '99 **«· • · · · • · * • · · · • · ·

99 . ' *

99 ' 99',

9 · · · • · ♦ · • · 9 · » · · · et ·* nebo ιι CIC za vzniku kde R je chráněný fenol nebo skupina ’OCH₂GH;

vyznačující setím, že zahrnuje reakci 2- [2- (2-brom-5-methoxyfenyl) ethyl] -2-fenyl- [1,3] dioxolanu butyllithíem následovanou reakcí