CZ2004792A3 - Způsob přípravy farmaceutických meziproduktů - Google Patents

Způsob přípravy farmaceutických meziproduktů Download PDF

Info

Publication number
CZ2004792A3
CZ2004792A3 CZ2004792A CZ2004792A CZ2004792A3 CZ 2004792 A3 CZ2004792 A3 CZ 2004792A3 CZ 2004792 A CZ2004792 A CZ 2004792A CZ 2004792 A CZ2004792 A CZ 2004792A CZ 2004792 A3 CZ2004792 A3 CZ 2004792A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
compound
dimethoxy
alkali metal
magnesium
Prior art date
Application number
CZ2004792A
Other languages
English (en)
Inventor
Samu Erika Molnárné
Gyula Simig
Pál Vágó
Zoltán Greff
Original Assignee
EGIS Gyógyszergyár Rt.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from HU0105326A external-priority patent/HU225411B1/hu
Priority claimed from HU0105327A external-priority patent/HUP0105327A3/hu
Application filed by EGIS Gyógyszergyár Rt. filed Critical EGIS Gyógyszergyár Rt.
Publication of CZ2004792A3 publication Critical patent/CZ2004792A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/26—Radicals substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two such atoms singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C07C45/57—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom
    • C07C45/59—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom in five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D317/22—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms etherified

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Předložený vynález se týká nových farmaceutických meziproduktů použitelných při syntéze tofisopamu a způsobu přípravy uvedených meziproduktů.
Dosavadní stav techniky
Tofisam je mezinárodní nechráněný název (INN) pro l-(3,4-dimethoxyfenyl)-4-methyl-5-ethyl-7,8-dimethoxy-5/7-2,3-benzodiazepin, což je známé anxiolytikum. Tofisopam a způsob jeho přípravy byl poprvé popsán v HU 155,572.
Známé způsoby přípravy tofisopamu lze rozdělit na dvě hlavní větve v závislosti na reakci, která se používá ve finálním kroku syntézy.
Alternativně lze l-(3,4-dimethoxy-fenyl)-3-methyl-4-ethyl-6,7-dimethoxy2-benzopyriliovou sůl obecného vzorce
kde X' je anion, nechat reagovat s hydrazinem nebo hydrazin-hydrátem [HU 155,572 nebo Chem. Berichte 107 (12) 3883-93 (1974)].
Podle jiného reakčního způsobu se 2,3-benzodiazepinový kruh vytvoří z 3[2-(3,4-dimethoxy-benzoyl)-4,5-dimethoxy-fenyl]-pentan-2-onu vzorce (IV) • · • · · ·
IV který se nechá reagovat s hydrazinem nebo hydrazin-hydrátem [HU 155,572 nebo Chem. Berichte 107 (12) 3883-93 (1974); Farmaco Ed. Sci AO/12/942-55 (1985)].
Podle shora uvedeného známého způsobu lze tofisopam vzorce (I)
připravit s průměrnými až dobrými výtěžky. Nevýhoda shora uvedených způsobů spočívá v tom, že l-fenyl-2-benzopyriliové soli obecného vzorce (III) a benzoylfenyl-acetonový derivát obecného vzorce (IV) mohou být připraveny pouze s nízkými výtěžky v mnoha reakčních krocích. Další nevýhoda známých způsobů spočívá v tom, že během syntézy je jako oxidační činidlo používán oxid chromový a vzniklé soli chrómu jsou extrémě škodlivé vůči okolnímu prostředí. Skladování, neutralizace a recyklace uvedených vedlejších produktů představuje velmi vážný problém z hlediska ochrany prostředí.
Podstata vynálezu
Záměrem předloženého vynálezu je poskytnout nové meziprodukty, které budou použitelné pro přípravu tofísopamu o vysoké čistotě, a jejich způsob přípravy, kde shora uvedené nevýhody známých způsobů by byly odstraněny. Dalšími záměry předloženého vynálezu je eliminovat použití oxidu chrómu • · použitím snadno dostupných výchozích látek a poskytnutím dobrých výtěžků produktů s vysokou čistotou.
Shora uvedený záměr byl dosažen předloženým vynálezem.
Předložený vynález poskytuje způsob přípravy 3-[2-(3,4-dimethoxybenzoyl)-4,5-dimethoxy-fenyl]-pentan-2-on-ketalů obecného vzorce (II)
ve kterých substituenty R1 a R2 znamenají každý nezávisle Ci.4-alkylovou skupinu nebo společně vytvářejí C2-6-alkylenovou skupinu.
Sloučeniny obecného vzorce (II) mohou být konvertovány na 1-(3,4dimethoxy-fenyl)-4-methyl-5-ethyl-7,8-dimethoxy-5Z/-2,3-benzodiazepin vzorce (I) reakcí sloučenin obecného vzorce (II) s hydrazinem nebo jeho hydrátem nebo solí vytvořenou s anorganickou nebo organickou kyselinou. Reakci se provádí velmi snadno a sloučenina vzorce (I) se získá ve vysoké čistotě.
Podle jednoho provedení způsobu přípravy se sloučenina obecného vzorce (II) nechá reagovat s hydrazinem v pufru sestávajícím z anorganické kyseliny, organické kyseliny, soli vytvořené s anorganickou a/nebo soli vytvořenou s organickou kyselinou. Sloučenina obecného vzorce (II) může být konvertována na tofisopam obecného vzorce (I) přidáním celého množství hydrazinu nebo jeho hydrátu nebo soli do reakční směsi na začátku reakce nebo alternativně lze přidání hydrazinu nebo jeho hydrátu nebo soli do reakční směsi provést po částech v různých časových intervalech.
Například sloučenina obecného vzorce (II), ve které každý ze substituentů R1 a R2 znamená ethyl nebo substituenty R1 a R2 společně vytvářejí ethylenovou • · • · skupinu, se nechá reagovat s 1-8 molárními ekvivalenty hydrazinu, hydrátu hydrazinu, hydrochloridu hydrazinu nebo sulfátu hydrazinu za absence rozpouštědla nebo v methanolu, ethanolu a/nebo ledové kyselině octové jako prostředí při teplotě v rozmezí od 10°C do 100°C, případně v přítomnosti kyseliny chlorovodíkové.
Podle předloženého vynálezu je způsob poskytnut pro přípravu sloučenin obecného vzorce (II), kde sloučenina obecného vzorce (VII)
H3CO.
H3CO
VII
17 ve které substituenty R a R znamenají každý Ci.4-alkyl nebo substituenty R a R společně vytvářejí C2-6-alkylenovou skupinu, je konvertována na sloučeninu obecného vzorce (II) přímo nebo přes sloučeninu obecného vzorce
7 ve které substituenty R a R mají shora definovaný význam, konvertováním uvedené sloučeniny obecného vzorce (VII) na derivát s alkalickým kovem nebo hořčíkem a následně reakcí s 3,4-dimethocy-benzaldehydem.
Reakci lze provádět dvěma způsoby.
Podle alternativního způsobu se atom bromu ve sloučenině obecného vzorce (VII) nahradí atomem alkalického kovu nebo hořčíku, poté se tímto způsobem připravená sloučenina nechá reagovat s přibližně ekvivomolárním množstvím 3,4• · • « • · · · dimethoxy-benzaldehydu. Takto připravená sloučenina obecného vzorce (VIII) může být izolována z reakční směsi.
Sloučeniny obecného vzorce (VIII) mohou být připraveny ze sloučeniny obecného vzorce (VIII) oxidací.
Pro tento účel lze použít oxidační činidla, která jsou známá z dosavadní techniky pro konverzi sekundáních alkoholů na ketony (např. manganistan draselný, oxid manganičitý, reaktanty na bázi šestimocného chrómu, atd.). Vhodná oxidační činidla a oxidační metody jsou známy z dosavadní techniky [Y. March, Advanced Organic Chemistry, 4th edition, 1167-1169, Wiley, New York]. Nicméně při použití těchto činidel je výtěžek obvykle malý, produkt má nízkou čistotu a soli kovů jako vedlejší produkty představují závažný problém pro okolní prostředí.
Nicméně bylo překvapivě zjištěno, že přebytek 3,4-dimethoxybenzaldehydu používaného jako reaktantu by mohl být používán jako oxidační činidlo. Za tímto účelem je sloučenina obecného vzorce (VIII) nejprve deprotonována silnou bází, poté se přidá druhý podíl 3,4-dimethoxy-benzaldehydu fungujícího jako oxidační činidlo.
Podle jiného alternativního provedení se atom bromu ve sloučenině obecného vzorce (VII) nahradí iontem alkalického kovu nebo iontem hořčíku, poté se takto připravený derivát s alkalickým kovem nebo hořčíkem nechá reagovat výhodně s 2,0-2,5 molárním přebytkem 3,4-dimethoxy-benzaldehydu. Za těchto reakčních podmínek lze také připravit sloučeninu obecného vzorce (VIII) jako meziprodukt, který se pak následně oxiduje na sloučeninu obecného vzorce (II) in šitu. Bylo překvapivě zjištěno, že přebytek 3,4-dimethoxy-benzaldehydu používaného jako reaktant funguje jako oxidační činidlo.
Výhody způsobu podle předloženého vynálezu spočívají v tom, že umožňuje připravit tofísopam ze snadno dostupných výchozích látek s dobrými výtěžky ve vysoké čistotě.
Pokud je třeba, sloučenina obecného vzorce (II) by mohla být převedena na sloučeninu obecného vzorce (IV) hydrolýzou. Tato sloučenina je znovu použitelným meziproduktem při syntéze tofisopamu vzorce (I).
Podle dalšího aspektu poskytuje předložený vynález způsob přípravy sloučenin obecného vzorce (VIII).
Podle dalšího aspektu poskytuje předložený vynález nové 3-[2-(a-hydroxy3,4-dimethoxy-benzyl)-4,5-dimethoxy-fenyl]-pentan-2-on-ketalové meziprodukty obecného vzorce (VIII).
Předložený vynález se týká diastereoizomerů a optických antipodů nových meziproduktů obecného vzorce (VIII) a jejich směsí.
Detailní popis vynálezu
Termíny používané v předloženém vynálezu mají následující význam:
Termín Ci-4-alkyl se vztahuje na lineární nebo rozvětvený řetězec alkylových skupin majících 1-4 atomy uhlíku (např. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, atd.).
Termín C2-6-alkylen se vztahuje na lineární nebo rozvětvený řetězec alkylenových skupin majících 2-6 atomů uhlíku (např. ethylen, trimethylen, atd.).
Termín alkalický kov znamená sodík, draslík nebo lithium.
Sloučeniny obecného vzorce (II) jsou nové. Tyto výchozí látky mohou být připraveny bromací sloučeniny vzorce (V)
poté reakcí vzniklé sloučeniny obecného vzorce (VI) • · · · · · • · · · • · · · • · · · · · • · · • · · ·
VI s Ci-4-alifatickým alkoholem nebo C2-6-alifatickým diolem; a konvertováním vzniklé sloučeniny obecného vzorce (VII)
Vil ve které každý ze substituentů R1 a R2 znamená Ci-4-alkyl nebo substituenty R1 a R společně vytvářejí C2-6-alkylen, na sloučeninu obecného vzorce (II) přímo nebo přes sloučeninu obecného vzorce (VIII)
Vlil ve které substituenty R1 a R2 mají shora uvedený význam.
Sloučenina vzorce (V) může být výhodně konvertována na sloučeninu vzorce (VI) bromací V-bromsukcinimidem.
Sloučeniny obecného vzorce (VII) by mohly být připraveny z odpovídajících sloučenin vzorce (VI) reakcí uvedených sloučenin s C1.4alifatickým alkoholem (výhodně methanolem nebo ethanolem) nebo C2-6alifatickým diolem (výhodně ethylenglykol).
• ·
3-(2-Brom-4,5-dimethoxy-fenyl)-pentan-2-on vzorce (VI) se nechá reagovat s Ci.4-alifatickým alkoholem (výhodně methanolem nebo ethanolem) nebo C2-6alifatickým diolem (výhodně ethylenglykol). Alifatický alkohol nebo diol je výhodně používán v přebytku, konkrétně v 1,5-2,0 násobném přebytku. Reakce se provádí podle způsobů, které jsou známé z dosavadního stavu techniky, např. v rozpouštědle rozpustném ve vodě nebo směsi rozpouštědel za kyselé katalýzy, přičemž voda vznikající při reakci se odstraňuje.
3-(2-Brom-4,5-dimethoxy-fenyl)-pentan-2-on-ketaly obecného vzorce (VII) se konvertují na 3-[2-(3,4-dimethoxy-benzoyl)-4,5-dimethoxy-fenyl]-pentan-2-on obecného vzorce (II).
Reakci lze provádět dvěma způsoby.
Podle jedné z variant způsobu přípravy se atom bromu ve sloučenině obecného vzorce (VII) nahradí atomem alkalického kovu nebo atomem hořčíku, takto připravený derivát s alkalickým kovem nebo hořčíkem se nechá reagovat s přibližně ekvimolárním množstvím 3,4-dimethoxy-benzaldehydu a vzniklá sloučenina obecného vzorce (VIII) se oxiduje na sloučeninu obecného vzorce (II). Atom bromu ve sloučenině obecného vzorce (VII) se nahradí atomem alkalického kovu (např. sodík, draslík nebo lithium) nebo atomem hořčíku Grignardovou reakcí. Lze také výhodně provést výměnnou reakci bromu za lithium zahrnující reakci sloučeniny obecného vzorce (VII) s alkyllithiem (výhodně n-butyllithium nebo n-hexyllithium). Alkyllithiový derivát se výhodně používá v roztoku připraveném s alkanem, výhodně n-hexanem. Nahrazení atomu bromu za lithium lze provádět při teplotě v rozmezí od -78°C do -10°C, výhodně kolem -10°C v bezvodém tetrahydrofuranu. Vzniklý derivát s alkalickým kovem nebo hořčíkem, výhodně lithium, se nechá reagovat s přibližně ekvimolárním množstvím (výhodně 1,0-1,2 molární množství) 3,4-dimethoxy-benzaldehydu. Reakci derivátu s lithiem s 3,4-dimethoxy-benzaldehydem lze výhodně provádět bez izolace v reakční směsi vytvořené během přípravy uvedeného derivátu s lithiem. Reakci lze provádět při teplotě nižší než 0°C, výhodně při teplotě asi -10°C. Tímto způsobem připravená sloučenina obecného vzorce (VIII) se izoluje z reakční směsi.
φ · • · · » · · · « · · · • · · · · · • · · ·· ··
Překvapivě bylo zjištěno, že izolovaný alkohol obecného vzorce (VIII) se oxiduje na keton obecného vzorce (II) přebytkem 3,4-dimethoxy-benzaldehydu používaného jako reaktantu. Tuto oxidaci lze rovněž provádět s izolovaným alkoholem obecného vzorce (VIII) jako výchozí látkou. V této reakci se alkohol obecného vzorce (VIII) nejprve deprotonuje silnou bází. Pro tento účel lze použít hydridy alkalických kovů (výhodně hydrid sodný), deriváty alkylalkalického kovu (výhodně «-butyllithium nebo n-hexyllithium), alkoholáty alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin (výhodně řerc-butylát draselný), Zerc-butylát hlinitý nebo diisopropylamid lithný. Reakce se provádí v inertním rozpouštědle. Jako reakční prostředí lze výhodně použít tetrahydrofuran, benzen, toluen nebo xylen. Jako oxidační činidlo je používán 3,4-dimethoxy-benzaldehyd v přebytku, výhodně v 2,0-2,5 molárním přebytku.
Podle další varianty způsobu se atom bromu ve sloučenině obecného vzorce (VII) nahradí atomem alkalického kovu nebo hořčíku, vzniklý derivát bromu nebo hořčíku se konvertuje na sloučeninu obecného vzorce (II) reakcí přebytku 3,4dimethoxy-benzaldehydu. Při této variantě reakce vzniká jako meziprodukt sůl alkalického kovu nebo hořčíku s 3-[2-(a-hydroxy-3,4-dimethoxy-benzyl)-4,5dimethoxy-fenyl]-pentan-2-on-ketalem obecného vzorce (VIII), který se pak oxiduje na sloučeninu obecného vzorce (II). Oxidace se provádí zvýšením reakční teploty, výhodně na 60-90°C. Reakci lze také výhodně provádět při teplotě kolem 80°C.
Produkt obecného vzorce (II) může být případně hydrolyzován na 3-(2-(3,4dimethoxy-benzoyl)-4,5-dimethoxy-fenyl]-pentan-2-on vzorce (IV). Sloučenina vzorce (IV) samotná je použitelným meziproduktem při výrobě tofisopamu. Hydrolýza se výhodně provádí za kyselé katalýzy použitím rozpouštědel rozpustných ve vodě a odstraněním vody vznikající během reakce.
V dalším aspektu poskytuje předložený vynález nové 3-[2-(a-hydroxy-3,4dimethoxy-benzyl)-4,5-dimethoxy-fenyl]-pentan-2-on-ketalové meziprodukty obecného vzorce (VIII).
• *
·· φ · · · • · · · · • ··· · « · • · · · • · · · · · ·
Sloučeniny obecného vzorce (VIII) mohou být připraveny nahrazením atomu bromu ve sloučenině obecného vzorce (VII) za atom lithia a reakcí vzniklého derivátu s lithiem s 1,0-1,2 molárními ekvivalenty 3,4-dimethoxybenzaldehydu.
Předložený vynález se týká diastereoizomerů a optických antipodů nových meziproduktů obecného vzorce (VIII) a jejich směsí.
Výhoda způsobu podle předloženého vynálezu spočívá v tom, že 3-[2-(3,4dimethoxy-benzoyl)-4,5-dimethoxy-fenyl]-pentan-2-on-ketaly obecného vzorce (II) se připraví z látek, které jsou vůči okolnímu prostředí šetrné, a s dobrými výtěžky a ve vysoké čistotě.
Další detaily předloženého vynálezu lze nalézt v následujících příkladech, které nemají předložený vynález nikterak limitovat.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 l-(3,4-dimethoxy-fenyl)-4-methyl-5-ethyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepin (I)
Směs 1,30 g (3 mmol) 3-[2-(3,4-dimethoxy-benzoyl)-4,5-dimethoxy-fenyl]pentan-2-on-ethylen-ketalu (II), 0,82 g (12 mmol) monohydrochloridu hydrazinu a 30 ml methanolu se míchá za teploty varu po dobu 3 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu 20°C a zalkalizuje přidáním vodného roztoku hydroxidu amonného. Rozpouštědlo se odpařuje, zbytek se vytřepe v ethylacetátu, promyje postupně vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší nad síranem hořečnatým, filtruje a filtrát se odpařuje. Takto připravený surový produkt (1,01 g) se rekrystalizuje a nechá reagovat s vodou, čímž se získá 0,79 g požadované sloučeniny. Výtěžek 69 %. Teplota tání: 157-158°C.
• · ·
Příklad 2 l-(3,4-dimethoxy-fenyl)-4-methyl-5-ethyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepin (I)
Směs 1,30 g (3 mmol) 3-[2-(3,4-dimethoxy-benzoyl)-4,5-dimethoxy-fenyl]pentan-2-on-ethylen-ketalu (II), 0,46 g (9 mmol) 98 % monohydrátu hydrazinu, 1,18 g (12 mmol) 37 % vodné kyseliny chlorovodíkové, 1,45 g (24 mmol) 99 % kyseliny octové a 13 ml methanolu se míchá za teploty varu po dobu 3 hodin. Reakční směs se ochladí na pokojovou teplotu, pak se přidá dalších 0,46 g (9 mmol) 98% monohydrátu hydrazinu. Reakce se nechá běžet při teplotě 20°C další hodinu. Produkt se izoluje a purifikuje podle způsobu z příkladu 1, čímž se získá 0,92 g požadované sloučeniny. Výtěžek 80 %. Teplota: 157-158°C.
Příklad 3 l-(3,4-dimethoxy-fenyl)-4-methyl-5-ethyl-7,8-dimethoxy-5H-2,3-benzodiazepin (I)
Směs 1,30 g (3 mmol) 3-[2-(3,4-dimethoxy-benzoyl)-4,5-dimethoxy-fenyl]pentan-2-on-ethylen-ketalu (II), 0,62 g (9 mmol) monohydrochloridu hydrazinu, 0,9 g (9 mmol) 37 % vodné kyseliny chlorovodíkové a 6,0 g (100 mmol) 99 % kyseliny octové se míchá při teplotě 20°C po dobu 2 hodin, poté se přidá 13 ml methanolu a 0,60 g (12 mmol) monohydrátu hydrazinu a reakce se nechá běžet při teplotě 20°C po dobu 2 hodin. Produkt se izoluje a purifikuje podle způsobu z příkladu 1, čímž se získá 0,84 g požadované sloučeniny. Výtěžek 73 %. Teplota tání: 157-158°C.
Příklad 4 l-(3,4-dimethoxy-fenyl)-4-methyl-5-ethyl-7,8-dimethoxy-5//-2,3-benzodiazepin (I)
Do směsi 9,10 g (150 mmol) 99 % kyseliny octové a 8,87 g (90 mmol) 37 % vodné kyseliny chlorovodíkové se přidá 12,9 g (30 mmol) 3-[2-(3,4-dimethoxybenzoyl)-4,5-dimethoxy-fenyl]-pentan-2-on-ethylen-ketalu (II) a 20 ml methanolu. Směs se míchá za varu po dobu 20 minut, poté se v několika podílech přidá 6,1 g (120 mmol) 98 % monohydrátu hydrazinu. Reakce se nechá běžet při této teplotě ještě 30 minut, zalkalizuje, ochladí a precipitovaný produkt se filtruje a suší, čímž se získá 10,9 g požadované sloučeniny. Po rekrystalizaci se získá 9,7 g požadované sloučeniny. Výtěžek 84 %. Teplota tání : 157-158°C.
Příprava výchozí látek
Příklad 5
3-(2-brom-4,5-dimethoxy-fenyl)-pentan-2-on (VI)
111 g (0,50 mol) 3-(3,4-dimethoxy-fenyl)-pentan-2-onu (V) se rozpustí v
500 ml ethanolu. Do roztoku při teplotě 5-10°C se po malých Částech přidá 94 g (0,52 mol) V-brom-sukcinimidu. Po přidání se reakční směs zahušťuje na odparce a zbytek se oddestiluje při teplotě 144-147°C/20 Pa, čímž se získá 128 g chromatograficky homogenní požadované sloučeniny. Výtěžek 85 %.
IR (film): 2963 (CH3O), 1715 (C=O), 594 (C-Br) cm·1.
*H NMR (CDC13, TMS, g200): 7,06 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 4,11 (dd, J=6,6, 8,1 Hz, 1H), 2,11-1, 96 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 1,73- 1,57 (m, 1H), 0,84 (t, J=7, 5 Hz, 3H) ppm.
13C NMR (CDCb, TMS, g200): 208,1, 149,0, 148,6, 130,3, 121,4, 115,5, 110,5,
58,6, 56,1, 56,0, 29,6, 24,8, 11,6 ppm.
Příklad 6
3-(2-brom-4,5-dimethoxy-fenyl)-pentan-2-on-ethylen-ketal (VII)
34,3 g (0,11 mol) 3-(2-brom-4,5-dimethoxy-fenyl)-pentan-2-onu (VI) se rozpustí v 250 ml toluenu. Do roztoku 11,2 ml (0,20 mol) ethylenglykolu se přidá 1,5 g 77-toluensulfonové kyseliny. Aparatura se vybaví odlučovačem vody a reakční směs se míchá při zahřívání k varu, dokud se neseparuje teoretické množství vody. Voda se odstraní, toluenový roztok se promyje roztokem uhličitanu sodného (nekyselý), suší nad síranem hořečnatým, filtruje a odpařuje ve vakuu, čímž se získá 38 g surového produktu, který se oddestiluje při 149• ·
152°C/12 Pa, čímž se získá 36,2 g chromatograficky homogenního požadovaného produktu. Výtěžek 92 %. Teplota tání: 44-45°C.
IR (film) : 2962 (CH3O), 591 (C-Br) cm'1.
!H NMR (DMSO-d6, TMS, i400): 7,09 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 3, 94-3, 77 (m, 4H), 3,72 (s, 3H), 3,71 (s, 3H), 3,27 (dd, J=3,4, 11,5 Hz, 1H), 1,92-1,85 (m, 1H), 1,641,56 (m, 1H), 1,07 (s, 3H), 0,63 (t, J=7,4 Hz, 3H) ppm.
13C NMR (DMSO-d6, TMS, Í400): 148,3, 148,1, 132,1, 116,6, 115,1, 111,9, 110,8, 65,2, 64,4, 55,8, 55,7, 53,3, 23,3, 22,8, 11,9 ppm.
Elementární analýza:
Vypočteno: C 52, 19%, H 6,13%, Br 23, 14%.
Naměřeno: C 52, 36%, H 6,12%, Br 23,23%.
Příklad 7
3-[2-(a-hydroxy-3,4-dimethoxy-benzyl)-4,5-dimethoxy-fenyl]-pentan-2-onethylen-ketal (VIII)
17,26 g (0,05 mol) 3-(2-brom-4,5-dimethoxy-fenyl)-pentan-2-on-ethylenketalu (VII) se rozpustí v 173 ml bezvodého tetrahydrofuranu, poté se směs ochladí na teplotu -78°C v lázni se suchým ledem v ethanolu. Během míchání po dobu 45 minut se přidává 2,5 molární roztok butyllithia (0,06 mol) v 24 ml hexanu. Po přidání se směs míchá při teplotě -78°C po další 2 hodiny. Do roztoku se přidá 8,3 g (0,05 mol) 3,4-dimethoxy-benzaldehydu. Reakční směs se nechá reagovat po dobu 20 minut, pak ochladí na teplotu 0°C a při této teplotě se přidá 150 ml nasyceného roztoku chloridu amonného. Směs se míchá po dobu 10 minut a extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, suší nad síranem hořečnatým, filtruje a filtrát se odpařuje, čímž se získá 26 g surového produktu, který se purifikuje. Tímto způsobem se vyizolouje 19,4 g olej ovité požadované sloučeniny jako směsi dvou diastereoizomerů. Výtěžek 90 %.
A diastereoizomer :
VRK : Rf = 0,60 (SiO2, ethylacetát-hexan 2:1)
IR (film) : 3427, 2835 (CH3O), 1257 (CH3O) cm’1 • · • · ·· ····<
’Η NMR (CDC13, TMS, i400): 6,90 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,95 (d, J=l,6 Hz, 1H), 6,87 (dd, J=l,6, 8,3 Hz, 1H), 6,80 (d, J=8,3 Hz, 1H), 5,80 (s, 1H), 4,33 (s, 1H), 4,00-3,80 (m, 4H), 3,90 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,17 (dd, J=5,0, 10,2 Hz, 1H), 1,65-1,70 (m, 2H), 1,26 (s, 3H), 0,26 (t, J=7,4 Hz, 3H) ppm. 13C NMR (CDClj, TMS, i400): 148,6, 148,0, 147,6, 146,9, 137,7, 136,2, 130,6, 118,1, 113,0, 112,4, 111,8, 110,7, 104,4, 75,3, 64,8, 64,7, 55,9, 55,8, 55,7, 48,8,
23,6, 23,5, 11,6 ppm.
B diastereomer:
VRK: Rf= 0,50 (S1O2, ethylacetát-hexan 2:1)
IR (film) : 3446, 2835 (CH3O), 1261 (CH3O) cm’1.
*H NMR (CDCI3, TMS, i400): 7,00 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,88-6,85 (m, 2H), 6,52 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 3,90-3,70 (m, 4H), 3,89 (s, 3H), 3,87, (s, 6H), 3,65 (s, 3H), 3,38 (dd, J=3,7, 11,6 Hz, 1H), 3,30-3,24 (m,lH), 2,10-2,00, (m, 1H), 1,95-1,85 (m, 1H), 1,45 (s, 3H), 0,76 (t, J=7,3 dz, 3H) ppm.
13C NMR (CDCb, TMS, i400): 148,7, 147,8, 147,8, 147,3, 137,2, 135,7, 130,0, 119,0, 111,8, 110,9, 110,8, 110,6, 109,9, 70,5, 65,0, 64,6, 55,9, 55,8, 55,8, 55,4,
49,4, 23,4, 23,1, 12,3 ppm.
Elementární analýza:
Vypočteno: C 66,65%, H 7,46%.
Naměřeno: C 66, 37%, H 7,44%.
Příklad 8
3-[2-(3,4-dimethoxy-benzoyl)-4,5-dimethoxy-fenyl]-pentan-2-on-ethylen-ketal (II) 17,26 g (0,05 mol) 3-(2-brom-4,5-dimethoxy-fenyl)-pentan-2-on-ethylenketalu (VII) se rozpustí v 173 ml bezvodého tetrahydrofuranu, poté se roztok ochladí na teplotu -78°C v lázni se suchým ledem v ethanolu. Přidá se 2,5 molární roztok butyllithia (0,06 mol) v 24 ml hexanu. Po přidání se směs míchá při teplotě
-78°C další 2 hodiny. Do roztoku se přidá 20,75 g (0,125 mol) 3,4-dimethoxybenzaldehydu. Reakce se nechá běžet dalších 20 minut, přičemž teplota se pomalu nechá vystoupat k varu. Reakční směs se zahřívá k varu po dobu 2 hodin, poté se přidá 150 ml nasyceného roztoku chloridu amonného, směs se míchá po dobu 10 minut a extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, suší nad síranem hořečnatým, filtruje a filtrát se odpařuje, čímž se získá 38 g surového produktu, který se míchá s 5-ti násobným objemem isopropyletheru po dobu 3 hodin. Vyprecipitovaný surový produkt se purifikuje, čímž se získá 14,0 g požadované sloučeniny. Výtěžek 65 %. Teplota tání: 165166°C.
IR (KBr) : 1638 cm’1.
’H NMR (DMSO-d6, TMS, Í400): 7,35 (d, J=l,9 Hz, 1H), 7,20 (dd, J=l,9, 8,4 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,00 (d, J=8,5 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,80-3,50 (m, 4H), 3,02 (dd, J=3,7, 11,2 Hz, 1H), 1,76 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,00 (s, 3H), 0,56 (t, J=7,4 Hz, 3H) ppm.
I3C NMR (DMSO-de, TMS, Í400): 197,1, 154,6, 151,1, 149,9, 147,4, 134,8, 134,2, 132,1, 127,2, 113,1, 112,9, 112,7, 112,4, 112,0, 66,3, 65,5, 57,3, 57,0, 56,9, 50,8,
24,6, 24,0, 13,8 ppm.
Elementární analýza:
Vypočteno : C 66,96%, H 7,02%. Naměřeno : C 67,07%, H 7, 01%.
Příklad 9
3-[2-(3,4-dimethoxy-benzoyl)-4,5-dimethoxy-fenyl]-pentan-2-on-ethylen-ketal (II)
2,16 g (0,005 mol) 3-[2-(a-hydroxy-3,4-dimethoxy-benzyl)-4,5-dimethoxyfenyl]-pentan-2-on-ethylen-ketalu (VIII) se rozpustí v 24 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Roztok se za míchání ochladí na teplotu -10°C. Přidá se 2,5 molární roztok butyllithia (0,006 mol) v 2,4 ml hexanu, poté se při teplotě -10°C přidá 1,32 g (0,008 mol) 3,4-dimethoxy-benzaldehydu. Reakce se nechá ještě 20 minut běžet, poté se teplota pomalu zvedne k varu. Reakční směs se zahřívá k varu po dobu 2 hodin, přidá se 15 ml nasyceného roztoku chloridu amonného, směs se míchá po dobu 10 minut a extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, suší nad síranem hořečnatým, filtruje a filtrát se odpařuje, čímž se získá 3,2 g surového produktu, který se purifikuje.
Tímto způsobem se izoluje 1,47 g požadované sloučeniny. Výtěžek 68 %. Teplota tání: 165-166°C.
Příklad 10
-[2-(a-hydroxy-3,4-dimethoxy-benzyl)-4,5 -dimethoxy-fenyl] -pentan-2-onethylen-ketal (VIII)
Postupuje se podle způsobu z příkladu 7 s výjimkou toho, že reakce se provádí při teplotě -10°C, čímž se získá 17,7 g požadované sloučeniny. Výtěžek 82 %.
Příklad 11
3-[2-(a-hydroxy-3,4-dimethoxy-benzyl)-4,5-dimethoxy-fenyl-pentan-2-onethylen-ketal (VIII)
Postupuje se podle způsobu z příkladu 7 s výjimkou toho, že 2,5 molární hexanový roztok butyllithia se nahradí 2,5 molárním hexanovým roztokem hexyllithia. Reakce se provádí při teplotě -78°C, čímž se získá 18,5 g požadované sloučeniny. Výtěžek 86%.
Příklad 12
3-[2-(a-hydroxy-3,4-dimethoxy-benzyl)-4,5-dimethoxy-fenyl]-pentan-2-onethylen-ketal (VIII)
Postupuje se podle způsobu z příkladu 7 s výjimkou toho, že 2,5 molární hexanový roztok butyllithia se nahradí 2,5 molárním hexanovým roztokem hexyllithia a reakce se provádí při teplotě -5°C, čímž se získá 16,5 g požadované sloučeniny. Výtěžek 79 %.
Příklad 13
3-[2-(3,4-dimethoxy-benzoyl)-4,5-dimethoxy-fenyl]-pentan-2-on-ethylen-ketal (II)
Postupuje se podle způsobu z příkladu 8 s výjimkou toho, že reakce se provádí při teplotě -10°C, čímž se získá 12,7 g požadované sloučeniny. Výtěžek 59 %. Teplota tání: 164-166°C.
• · ·
Příklad 14
3-[2-(3,4-dimethoxy-benzoyl)-4,5-dimethoxy-fenyl]-pentan-2-on-ethylen-ketal (II) Postupuje se podle způsobu z příkladu 7 s výjimkou toho, že 2,5 molární hexanový roztok butyllithia se nahradí 2,5 molárním hexanovým roztokem hexyllithia a reakce se provádí při teplotě -78°C, čímž se získá 14,4 g požadované sloučeniny. Výtěžek 67%.
Příklad 15
3-[2-(3,4-dimethoxy-benzoyl)-4,5-dimethoxy-fenyl]-pentan-2-on-ethylen-ketal (II) Postupuje se podle způsobu z příkladu 7 s výjimkou toho, že 2,5 molární hexanový roztok butyllithia se nahradí 2,5 molárním hexanovým roztokem hexyllithia a reakce se provádí při teplotě -5°C, čímž se získá 11,8 g požadované sloučeniny. Výtěžek 55 %.
Příklad 16
3-[2-(3,4-dimethoxy-benzoyl)-4,5-dimethoxy-fenyl]-pentan-2-on (IV)
Do směsi 25,0 g Kieselgelu ve 100 ml dichlormethanu a 2,5 ml 15 % roztoku kyseliny sírové při pokojové teplotě se přidá 6,46 g (0,015 mol) 3-[2-(3,4-dimethoxy-benzoyl)-4,5-dimethoxy-fenyl]-pentan-2-on-ethylen-ketalu (II).
Reakční směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 2 hodin, Kieselgel se odfiltruje a promyje dichlormethanem. Dichlormethanový roztok se suší nad síranem hořečnatým a odpařuje. Surový produkt se rekrystalizuje, čímž se získá 5,0 g chromatograficky homogenní požadované sloučeniny. Výtěžek 87 %. Teplota tání: 158-159°C.
Příklad 17
3-[2-(3,4-dimethoxy-benzoyl)-4,5-dimethoxy-fenyl]-pentan-2-on-ethyIen-ketal (II)
2,16 g (0,005 mol) 3-[2-(a-hydroxy-3,4-dimethoxy-benzyl)-4,5-dimethoxyfenyl]-pentan-2-on-ethylen-ketalu (VIII) se rozpustí v 24 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Roztok se ochladí na teplotu -10°C, poté se postupně přidá 3,0 • · · · • · • · ml (0,006 mol) 2,0 molárního roztoku lithium-diisopropylamidu a za míchání při teplotě -10°C 1,32 g (0,008 mol) 3,4-dimethoxy-benzaldehydu. Reakce se nechá běžet ještě 20 minut, poté se teplota pomalu zvedá k varu. Reakční směs se zahřívá k varu po dobu 2 hodin, ochladí na pokojovou teplotu a přidá se 15 ml nasyceného roztoku chloridu amonného. Směs se míchá po dobu 10 minut a extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, suší nad síranem hořečnatým, filtruje a odpařuje, čímž se získá 3,2 g surového produktu. Po purifikaci se izoluje 1,38 g požadované sloučeniny. Výtěžek 64 %. Teplota tání: 165-166°C.
Příklad 18
3-[2-(3,4-dimetlioxy-benzoyl)-4,5-dimethoxy-fenyl]-pentan-2-on-ethylen-ketal (Π)
2,16 g (0,005 mol) 3-[2-(a-hydroxy-3,4-dimethoxy-benzyl)-4,5-dimethoxyfenyl]-pentan-2-on-ethylen-ketalu (VIII) se rozpustí v 24 ml tetrahydrofuranu, poté se přidá 0,24 g (0,006 mol) 60 % disperze hydridu sodného a při pokojové teplotě 1,32 g (0,008 mol) 3,4-dimethoxy-benzaldehydu. Reakční směs se zahřívá k varu po dobu 1 hodiny, ochladí na pokojovou teplotu, rozpouštědlo se odpařuje a zbytek se vytřepe v ledové vodě a extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se promyje vodou, suší nad síranem hořečnatým, filtruje a odpařuje. Surový produkt se purifikuje, čímž se získá 1,62 g požadované sloučeniny. Teplota tání: 165-166°C. Výtěžek 75 %.
Příklad 19
3-[2-(3,4-dimethoxy-benzoyl)-4,5-dimethoxy-fenyl]-pentan-2-on-ethylen-ketal (II)
1,73 g (0,004 mol) 3-[2-(a-hydroxy-3,4-dimethoxy-benzyl)-4,5-dimethoxyfenyl]-pentan-2-on-ethylen-ketal (VIII) se rozpustí v 24 ml xylenu, poté se přidá 1,2 ml (0,012 mol) cyklohexanonu a 1,2 g (0,005 mol) řerc-butylátu hlinitého. Reakční směs se zahřívá k varu po dobu 24 hodin. Pevný produkt se odfiltruje a promyje toluenem. Spojené toluenové fáze se promyjí vodou, suší nad síranem • · hořečnatým, filtrují a odpařují. Surový produkt se purifikuje, čímž se získá 0,56 g požadované sloučeniny. Výtěžek 32% . Teplota tání: 165-166°C.
• ·
1. Způsob přípravy 3-[2-(3,4-dimethoxy-benzoyl)-4,5-dimethoxy-fenyl]pentan-2-on-ketalů obecného vzorce (II)

Claims (17)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY ve kterých substituenty R1 a R2 znamenají každý nezávisle Ci-4-alkylovou skupinu nebo společně vytvářejí C2-6-alkylenovou skupinu, vyznačující se tím, že zahrnuje konvertování sloučeniny obecného vzorce (VII)
    VII
    12 12 ve které substituenty R a R znamenají každý Ci-4-alkyl nebo substituenty R a R společně vytvářejí C2-6-alkylenovou skupinu, na derivát s alkalickým kovem nebo solí hořčíku a reakci uvedené soli s 3,4-dimethoxy-benzaldehydem.
  2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje nahrazení atomu bromu ve sloučenině obecného vzorce (VII) atomem alkalického kovu nebo hořčíku, přičemž atom alkalického kovu znamená atom draslíku, sodíku nebo lithia, a konvertování vzniklého derivátu s alkalickým kovem nebo hořčíkem na sloučeninu obecného vzorce (II) reakcí přibližně s 2,0-2,5 molárním přebytkem 3,4-dimethoxy-benzaldehydu.
  3. 3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje nahrazení atomu bromu ve sloučenině obecného vzorce (VII) atomem alkalického kovu nebo hořčíku, přičemž atom alkalického kovu znamená atom draslíku, sodíku nebo • · • · · · lithia, a konvertování vzniklého derivátu s alkalickým kovem nebo hořčíkem na sloučeninu obecného vzorce (II) (a) reakcí přibližně s ekvimolárním množstvím 3,4-dimethoxy-benzaldehydu, čímž se získá sloučenina obecného vzorce (VIII) a (b) převedením uvedené sloučeniny obecného vzorce (VIII) na sloučeninu obecného vzorce (II) oxidací.
  4. 4. Způsob podle nároku 2 nebo 3, vyznačující se tím, že zahrnuje nahrazení atomu bromu ve sloučenině obecného vzorce (VII) atomem lithia.
  5. 5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že zahrnuje provedení reakce s alkyllithiem, výhodně n-butyl-lithiem.
  6. 6. Způsob podle nároku 4 nebo 5, vyznačující se tím, že se reakce provádí v rozmezí teploty od -78°C do 0°C.
  7. 7. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 4-6, vyznačující se tím, že zahrnuje použití 1,0-1,2 molárních ekvivalentů atomu alkalického kovu nebo hořčíku nebo alkyllithia.
  8. 8. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 2-7, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci derivátu s alkalickým kovem nebo hořčíkem za použití uhlovodíku s Ci.g lineárním nebo rozvětveným řetězcem, Cď-s aromatického nebo alkyl-aromatického uhlovodíku nebo C1.4 dialkyletheru nebo tetrahydrofuranu jako reakčním rozpouštědle.
  9. 9. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci reakční směsi sloučeniny s alkalickým kovem nebo hořčíkem bez její izolace, s 3,4-dimethoxybenzaldehydem, při teplotě v rozmezí od -78°C do -10°C, poté se zvýší teplota na 60-90°C.
  10. 10. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že zahrnuje oxidaci soli s alkalickým kovem nebo hořčíkem obecného vzorce (VIII) na sloučeninu obecného vzorce (II) s přibližně ekvimolárním množstvím 3,4-dimethoxy-benzaldehydu.
  11. 11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že reakce se provádí v rozmezí teploty 60-90°C.
  12. 12. 3-[2-(3,4-dimethoxy-benzoyl)-4,5-dimethoxy-fenyl]-pentan-2-on-ketaly obecného vzorce (II), kde každý ze substituentů R1 a R2 znamená Ci_4-alkyl nebo substituenty R1 a R2 dohromady tvoří C2-6-alkylenovou skupinu, výhodně ethylenketal.
  13. 13. 3-[2-(a-hydroxy-3,4-dimethoxy-benzyl)-4,5-dimethoxy-fenyl]-pentan-2-onketaly obecného vzorce (VIII), kde každý ze substituentů R1 a R2 znamená C1.4alkyl nebo substituenty R1 a R2 dohromady tvoří C2-6-alkylenovou skupinu, výhodně ethylenketal.
  14. 14. Způsob přípravy 3-[2-(a-hydroxy-3,4-dimethoxy-benzyl)-4,5-dimethoxyfenyl]-pentan-2-on-ketalů obecného vzorce (VIII), vyznačující se tím, že zahrnuje nahrazení atomu bromu ve sloučenině obecného vzorce (VII) atomem lithia a reakci vzniklého derivátu s lithiem s ekvimolárním množstvím nebo mírným přebytkem, výhodně 1,0-1,2 molárními ekvivalenty, 3,4-dimethoxy-benzaldehydu.
  15. 15. Způsob přípravy podle nároku 14, vyznačující se tím, že zahrnuje použití 1,0-1,2 molárních ekvivalentů atomu alkalického kovu nebo hořčíku nebo alkyllithia.
  16. 16. Způsob přípravy podle nároku 14, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci derivátu s alkalickým kovem nebo hořčíkem za použití uhlovodíku s Ci.s lineárním nebo rozvětveným řetězcem, Cg.g aromatického nebo alkyl-aromatického uhlovodíku nebo C1.4 dialkyletheru nebo tetrahydrofuranu jako reakčním rozpouštědle.
    • · · · • · · · · · • · · · * • · · · · · · • · · · • · · · · · ·
  17. 17. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci reakční směsi bez izolace sloučeniny s alkalickým kovem nebo hořčíkem při teplotě v rozmezí od -78°C do 0°C.
CZ2004792A 2001-12-13 2002-12-12 Způsob přípravy farmaceutických meziproduktů CZ2004792A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU0105326A HU225411B1 (en) 2001-12-13 2001-12-13 Process for producing tofisopam
HU0105327A HUP0105327A3 (en) 2001-12-13 2001-12-13 Process for the production of 3-[2-(3,4-dimethoxybenzoyl)-4,5-dimethoxyphenyl]-pentane-2-one

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2004792A3 true CZ2004792A3 (cs) 2004-12-15

Family

ID=89979996

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2004792A CZ2004792A3 (cs) 2001-12-13 2002-12-12 Způsob přípravy farmaceutických meziproduktů

Country Status (7)

Country Link
EP (1) EP1465879A2 (cs)
AU (1) AU2002348942A1 (cs)
BG (1) BG108801A (cs)
CZ (1) CZ2004792A3 (cs)
PL (1) PL370036A1 (cs)
SK (1) SK2792004A3 (cs)
WO (1) WO2003050092A2 (cs)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU227044B1 (en) * 2002-12-16 2010-05-28 Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Process for producing 3-[2-(3,4-dimethoxybenzoyl)-4,5-dimethoxyphenyl]-pentan-2-one
FR2996845A1 (fr) * 2012-10-12 2014-04-18 Servier Lab Nouveau procede de synthese du 3-(2-bromo-4,5-dimethoxyphenyl)propanenitrile, et application a la synthese de l'ivabradine et de ses sels d'addition a un acide pharmaceutiquement acceptable

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA712798B (en) * 1970-11-06 1972-02-23 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar New,pharmaceutically active 2,3-diazabicyclo(5.4.0)undecapentaene derivative and process for preparing same

Also Published As

Publication number Publication date
BG108801A (en) 2005-04-30
EP1465879A2 (en) 2004-10-13
AU2002348942A1 (en) 2003-06-23
PL370036A1 (en) 2005-05-16
WO2003050092A3 (en) 2003-11-06
WO2003050092A2 (en) 2003-06-19
AU2002348942A8 (en) 2003-06-23
SK2792004A3 (en) 2004-11-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2443671C2 (ru) Новый способ синтеза (е)-стильбеновых производных, который позволяет получить ресвератрол и писатаннол
SK283896B6 (sk) Kyselina 2-etoxy-5-(4-metylpiperazin-1-ylsulfonyl) benzoová
HU202231B (en) Process for producing a dibenzothiazepine derivatives
HU211296A9 (en) Lignan analogues, methods of preparation thereof and anti-hyperlipemic agents
IL107759A (en) Process for preparing tetrazol-substituted benzopyran derivatives and intermediates useful in the process
CA2157235A1 (en) Process for preparing benzoic acid derivative intermediates and benzothiophene pharmaceutical agents
Moody et al. Vinyl azides in heterocyclic synthesis. Part 10. Synthesis of the isoindolobenzazepine alkaloid lennoxamine
CZ2004792A3 (cs) Způsob přípravy farmaceutických meziproduktů
EP0897924B1 (en) Process for the preparation of tetrahydro-indolizines
HU219493B (hu) Alkil-trazodon-származékok előállítására alkalmazható piperazinszármazékok és eljárás előállításukra
CA1070696A (en) Process for the production of 3-hydroxy-1,2,4-triazole derivatives
KR19990013367A (ko) 피라졸리논 화합물의 제조 방법
GB1594450A (en) 1,3-oxathiolane sulphoxides and their use in the preparation of 5,6-dihydro-2-methyl-1,4-oxathiin derivatives
JP4437093B2 (ja) ３−［２−（３，４−ジメトキシ−ベンゾイル）−４，５−ジメトキシ−フェニル］−ペンタン−２−オンの製法
EP0309626B1 (en) Process for the preparation of dibenzothiepin derivative
US4891433A (en) Process for the preparation of dibenzothiepin derivative
EP0578849B1 (en) Process for the preparation of 1,3-dioxane-4,6-dione derivates
US4076938A (en) Process for the production of 3-hydroxy-1,2,4-triazole derivatives
HUP0105327A2 (hu) Eljárás 3-[2-(3,4-dimetoxi-benzoil)-4,5-dimetoxi-fenil]-pentán-2-on elżállítására
EP0294615A1 (en) Cyclobutene-3,4-dione-intermediates and their use in the preparation of histamine h2-antagonists
WO2005077875A1 (en) A process for the preparation of optically active cyclohexenones
DAUZONNE et al. A Versatile Synthesis of 1-Aryl-2-nitro-3-(3, 4-, 5-trimethoxyphenyl)-propenes as Precursors of Novel Mescaline Derivatives
HU225411B1 (en) Process for producing tofisopam
EP0379935A1 (en) A process for preparing naphthalene derivatives
CA2555035C (en) Process for cis-1-{2-[4-(6-methoxy-2-phenyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl)phenoxy]ethyl}pyrrolidine