JP3283628B2 - ４，１−ベンゾオキサゼピン誘導体とその用途 - Google Patents

４，１−ベンゾオキサゼピン誘導体とその用途

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JP3283628B2
JP3283628B2 JP11785793A JP11785793A JP3283628B2 JP 3283628 B2 JP3283628 B2 JP 3283628B2 JP 11785793 A JP11785793 A JP 11785793A JP 11785793 A JP11785793 A JP 11785793A JP 3283628 B2 JP3283628 B2 JP 3283628B2
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秀文 行正
隆一 兎沢
郡　　正城
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、４，１−ベンゾオキサ
ゼピン−２−オン誘導体又はその塩、及びこれらを有効
成分として含有するスクアレン合成酵素阻害剤及び抗真
菌剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】高コレステロール血症は、高血圧、喫煙
とともに虚血性心疾患の三大危険因子として知られてお
り、血中コレステロール値の適切なコントロールは、こ
の虚血性心疾患の予防又は治療の他に、冠動脈硬化症の
予防又は治療に極めて重要である。
【０００３】血中コレステロール値を低下させる薬剤と
しては、コレスチラミン（Cholestyramine）、コレスチ
ポール（Colestipol）等の胆汁酸を捕捉してその吸収を
阻害するもの（例えば米国特許第４０２７００９号に開
示）、メリナミド（Melinamide）（フランス特許第１４
７６５６９号に開示）等のアシルコエンザイムＡコレス
テロールアシル転移酵素（ＡＣＡＴ）を阻害してコレス
テロールの腸管吸収を抑制するもの等の他、コレステロ
ールの生合成を抑制する薬剤が注目されている。コレス
テロール生合成抑制薬剤として、特に３−ヒドロキシ−
３−メチルグルタリルコエンザイムＡ（ＨＭＧ−Ｃｏ
Ａ）還元酵素を阻害するロバスタチン（Lovastatin）
（米国特許第４２３１９３８号に開示）、シンバスタチ
ン（Simvastatin)（米国特許第４４４４７８４号に開
示）、プラバスタチン（Pravastatin)（米国特許第４３
４６２２７号に開示）等が医薬に供されている。しか
し、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素を阻害するとコレステロー
ルの生合成以外に、ユビキノン、ドリコールやヘムＡの
様な、その他の生体に必要な成分の生合成も阻害される
ため、それらに起因する副作用が懸念されている。
【０００４】スクアレン合成酵素は、新たなコレステロ
ール生合成経路の必須段階に関与する酵素である。この
酵素は、２分子のファルネシルピロリン酸の還元二量化
を触媒してスクアレンを形成する酵素である。一方、ス
クアレン合成酵素を阻害することによるコレステロール
の生合成阻害が期待される化合物としては、Journal of
Medicinal Chemistry, Vol. 51, No.10, 1869頁〜1871
頁，1988年、特開平１−２１３２８８号公報、特開平２
−１０１０８８号公報、特開平２−２３５８２０号公
報、特開平２−２３５８２１号公報、特開平３−２０２
２６号公報、特開平３−６８５９１号公報、特開平３−
１４８２８８号公報及び米国特許第５，０１９，３９０
号、米国特許第５，１３５，９３５号、ＷＯ９２１５５
７９号に開示されている。また、抗真菌剤としては、現
在まで種々の化合物が知られているが、スクアレン合成
を阻害することによって、抗真菌作用を示す化合物とし
ては、特開平４−２７９５８９号公報，ＥＰ−４７５７
０６−Ａ１，ＥＰ−４９４６２２−Ａ１，ＥＰ−５０３
５２０−Ａ１に開示されている。
【０００５】４，１−ベンゾオキサゼピン誘導体のう
ち、２位にケトン基の置換した４，１−ベンゾオキサゼ
ピン−２−オン誘導体において、３位の１つの水素原子
が他の置換基に置きかわった誘導体が、特開昭５７−３
５５７６号公報及びChem. Pharm. Bull., 34, 140(198
6) に開示されている。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】ユビキノン、ドリコー
ル、ヘムＡ等は、コレステロール生合成経路上のファル
ネシルピロリン酸から生合成されることが知られてお
り、従ってこれらの欠損による副作用をなくするために
は、コレステロール生合成経路において、ファルネシル
ピロリン酸以降の酵素系、ことにスクアレン合成酵素を
阻害することが望ましい。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記事情
に鑑み鋭意研究を重ねた結果、４，１−ベンゾオキサゼ
ピン−２−オン誘導体が優れたスクアレン合成酵素阻害
作用を有し、さらに抗真菌作用を併有することを見い出
し、本発明を完成するに至った。
【０００８】すなわち、本発明は、（１）式（Ｉ）
【０００９】
【化５】 ［式中、Ｒ1 は水素原子あるいは置換されていてもよい
炭化水素基を、Ｒ2 及びＲ3 は同一又は異なって水素原
子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されて
いてもよいフェニル基あるいは置換されていてもよい芳
香族複素環基を、Ｘは結合手あるいは鎖長１ないし７原
子のスペーサーを、Ｙはエステル化もしくはチオエステ
ル化されていてもよいカルボキシル基、置換されていて
もよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換さ
れていてもよいフェニル基、置換されていてもよいカル
バモイル基あるいは脱プロトン化しうる含窒素複素環残
基を示し（但し、ＸがメチレンでかつＲ1 が炭素数４以
上のアルキル基以外のとき、Ｙはカルボキシル基あるい
はアルコキシカルボニル基ではない）、環Ａは置換され
ていてもよい］で表される４，１−ベンゾオキサゼピン
−２−オン誘導体又はその塩、（２）式（Ｉ′）
【００１０】
【化６】 ［式中、Ｒ1 は水素原子あるいは置換されていてもよい
炭化水素基を、Ｒ2 及びＲ3 は同一又は異なって水素原
子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されて
いてもよいフェニル基あるいは置換されていてもよい芳
香族複素環基を、Ｘは結合手あるいは鎖長１ないし７原
子のスペーサーを、Ｙはエステル化もしくはチオエステ
ル化されていてもよいカルボキシル基、置換されていて
もよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換さ
れていてもよいフェニル基、置換されていてもよいカル
バモイル基あるいは脱プロトン化しうる含窒素複素環残
基を示し（但し、Ｘがメチレンのとき、Ｙはカルボキシ
ル基あるいはアルコキシカルボニル基ではない）、環Ａ
は置換されていてもよい］で表される４，１−ベンゾオ
キサゼピン−２−オン誘導体又はその塩、（３）式
（Ｉ″）
【００１１】
【化７】 ［式中、Ｒ1 は水素原子あるいは置換されていてもよい
炭化水素基を、Ｒ2 及びＲ3 は同一又は異なって水素原
子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されて
いてもよいフェニル基あるいは置換されていてもよい芳
香族複素環基を、Ｘは結合手あるいは鎖長１ないし７原
子のスペーサーを、Ｙはエステル化もしくはチオエステ
ル化されていてもよいカルボキシル基、置換されていて
もよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換さ
れていてもよいフェニル基、置換されていてもよいカル
バモイル基あるいは脱プロトン化しうる含窒素複素環残
基を示し、環Ａは置換されていてもよい］で表される
４，１−ベンゾオキサゼピン−２−オン誘導体又はその
塩を有効成分として含有してなるスクアレン合成酵素阻
害剤、及び（４）式（Ｉ″）
【００１２】
【化８】 ［式中、Ｒ1 は水素原子あるいは置換されていてもよい
炭化水素基を、Ｒ2 及びＲ3 は同一又は異なって水素原
子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されて
いてもよいフェニル基あるいは置換されていてもよい芳
香族複素環基を、Ｘは結合手あるいは鎖長１ないし７原
子のスペーサーを、Ｙはエステル化もしくはチオエステ
ル化されていてもよいカルボキシル基、置換されていて
もよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換さ
れていてもよいフェニル基、置換されていてもよいカル
バモイル基あるいは脱プロトン化しうる含窒素複素環残
基を示し、環Ａは置換されていてもよい］で表される
４，１−ベンゾオキサゼピン−２−オン誘導体又はその
塩を有効成分として含有してなる抗真菌剤を提供するも
のである。
【００１３】更に本発明は式（Ｉ）及び（Ｉ′）で表わ
される新規化合物又はその塩の製造法を提供するもので
ある。
【００１４】上記式（Ｉ）、（Ｉ′）及び（Ｉ″）にお
いて、Ｒ1 で表わされる「置換されていてもよい炭化水
素基」の炭化水素基としては、脂肪族鎖式炭化水素基、
脂環式炭化水素基及びアリール基等が挙げられるが、な
かでも脂肪族鎖式炭化水素基が好ましい。
【００１５】該炭化水素基の脂肪族鎖式炭化水素基とし
ては、直鎖状又は分枝鎖状の脂肪族炭化水素基、例え
ば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基等が挙げ
られ、なかでも低級アルキル、低級アルケニル基、低級
アルキニル基などが好ましい。該低級アルキル基として
は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−
ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅ
ｒｔ−ペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソ
ヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチル
ブチル、３，３−ジメチルプロピル、３，３−ジメチル
ブチル、２−エチルブチル、１−エチルプロピル等のＣ
1-7 アルキルがあげられるが、なかでもＣ2-5 アルキル
が好ましく、さらに好ましくはＣ4-5 アルキルである。
該低級アルケニル基としては、例えば、ビニル、アリ
ル、イソプロペニル、２−メチルアリル、１−プロペニ
ル、２−メチル−１−プロペニル、２−メチル−２−プ
ロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニ
ル、２−エチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテ
ニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２
−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−
メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセ
ニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニ
ル等のＣ2-6 アルケニルが挙げられ、中でも、ビニル、
アリル、イソプロペニル、２−メチルアリル、２−メチ
ル−１−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３
−メチル−２−ブテニル等が特に好ましい。該低級アル
キニル基としては、例えば、エチニル、１−プロピニ
ル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３
−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペ
ンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキ
シニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシ
ニル等のＣ2-6 アルキニルが挙げられ、中でも、エチニ
ル、１−プロピニル、２−プロピニル等が特に好まし
い。
【００１６】該炭化水素基の脂環式炭化水素基として
は、飽和又は不飽和の脂環式炭化水素基、例えば、シク
ロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルカジエ
ニル基等が挙げられる。該シクロアルキル基としては炭
素数３〜９個のシクロアルキル基が好ましく、例えば、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロ
ノニル等が挙げられ、中でも、シクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のＣ3-6 シ
クロアルキル基が特に好ましい。該シクロアルケニル基
としては、例えば、２−シクロペンテン−１−イル、３
−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−１
−イル、３−シクロヘキセン−１−イル、１−シクロブ
テン−１−イル、１−シクロペンテン−１−イル等が挙
げられる。該シクロアルカジエニル基としては、例え
ば、２，４−シクロペンタジエン−１−イル、２，４−
シクロヘキサジエン−１−イル、２，５−シクロヘキサ
ジエン−１−イル等が挙げられる。
【００１７】該炭化水素基のアリール基としては、単環
式又は縮合多環式芳香族炭化水素基が挙げられ、例え
ば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリ
ル、アセナフチレニル等が挙げられ、中でも、フェニ
ル、１−ナフチル、２−ナフチル等が特に好ましい。
【００１８】Ｒ1 で表わされる「置換されていてもよい
炭化水素基」の置換基としては、置換されていてもよい
アリール基、置換されていてもよいシクロアルキル基も
しくはシクロアルケニル基、置換されていてもよい複素
環基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていて
もよい水酸基、置換されていてもよいチオール基、ハロ
ゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）等が挙げら
れ、これらの任意の置換基で１〜５個（好ましくは１〜
３個）置換していてもよい。該置換されていてもよいア
リール基のアリール基としては、フェニル、ナフチル、
アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル等が挙
げられ、なかでもフェニル、１−ナフチル、２−ナフチ
ルが好ましい。該置換されていてもよいアリール基の置
換基としては、炭素数１〜３個のアルコキシ基（例、メ
トキシ、エトキシ、フロポキシ等）、ハロゲン原子
（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、炭素数１〜３個
のアルキル基（例、メチル、エチル、プロピル等）等が
挙げられ、これらの任意の置換基で１〜２個置換してい
てもよい。該置換されていてもよいシクロアルキル基の
シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ
ル等のＣ3-7 シクロアルキル基等が挙げられる。該置換
されていてもよいシクロアルキル基の置換基とその置換
数としては、前記置換されていてもよいアリール基にお
ける置換基と同様な種類と個数が挙げられる。該置換さ
れていてもよいシクロアルケニル基のシクロアルケニル
基としては、シクロプロパニル、シクロブテニル、シク
ロペンテニル、シクロヘキセニル等のＣ3-6 シクロアル
ケニル基等が挙げられる。該置換されていてもよいシク
ロアルケニル基の置換基とその置換数としては、前記置
換されていてもよいアリール基における置換基と同様な
種類と個数が挙げられる。該置換されていてもよい複素
環基の複素環基としては、環系を構成する原子（環原
子）として、酸素、硫黄、窒素のうち少なくとも１個の
ヘテロ原子をもつ芳香族複素環基、飽和あるいは不飽和
の非芳香族複素環基（脂肪族複素環基）が挙げられる
が、好ましくは芳香族複素環基である。該芳香族複素環
基としては、芳香族単環式複素環基（例：フリル、チエ
ニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チ
アゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリ
ル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキ
サジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、フラザ
ニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チア
ジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３
−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、テトラゾ
リル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジ
ニル、トリアジニル等）及び芳香族縮合複素環基（例：
ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ〔ｂ〕チ
エニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾ
リル、ヘンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、１，
２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、１，
２−ベンゾイソチアゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリ
ル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリ
ニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニ
ル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α−カル
ボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アク
リジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェ
ナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェ
ナトリジニル、フェナトロリニル、インドリジニル、ピ
ロロ〔１，２−ｂ〕ピリダジニル、ピラゾロ〔１，５−
ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジル、イミ
ダゾ〔１，５−ａ〕ピリジル、イミダゾ〔１，２−ｂ〕
ピリダジニル、イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリミジニル、
１，２，４−トリアゾロ〔４，３−ａ〕ピリジル、１，
２，４−トリアゾロ〔４，３−ｂ〕ピリダジニル等）が
挙げられるが、なかでもフリル、チエニル、インドリ
ル、イソインドリル、ピラジニル、ピリジル、ピリミジ
ニルなどが好ましい。該非芳香族複素環基としては、例
えば、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チ
エタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラ
ニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニ
ル、チオモルホリニル、ピペラジニル等が挙げられる。
該置換されていてもよい複素環基の置換基としては、炭
素数１〜３個のアルキル基（例：メチル、エチル、プロ
ピル等）等が挙げられる。該置換されていてもよいアミ
ノ基、置換されていてもよい水酸基、及び置換されてい
てもよいチオール基における置換基としては、例えば低
級（Ｃ1-3)アルキル（例、メチル、エチル、プロピルな
ど）などがあげられる。また、Ｒ1 で表わされる置換さ
れていてもよい炭化水素基における炭化水素基が脂環式
炭化水素基又はアリール基である場合、置換基として
は、さらに炭素数１〜３個のアルキル基（例：メチル、
エチル、プロピル等）でもよい。
【００１９】上記式（Ｉ）、（Ｉ′）及び（Ｉ″）にお
いて、Ｒ2 及びＲ3 の置換されていてもよい低級アルキ
ル基としては炭素数１〜６個の低級アルキル基（例：メ
チル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、
イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペン
チル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘ
キシル等）が挙げられ、好ましくはメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル等のＣ1-4
アルキル基が挙げられる。該置換されていてもよい低級
アルキル基の置換基としては、ハロゲン（例、フッ素、
塩素、臭素、ヨウ素）、炭素数１〜４個の低級アルコキ
シ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロ
ポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシなど）などがあげられ
る。Ｒ2 及びＲ3 で表される置換されていてもよいフェ
ニル基の置換基としては、ハロゲン原子（例：フッ素、
塩素、臭素、ヨウ素等）、炭素数１〜４個の置換されて
いてもよい低級（Ｃ1-4)アルキル基（例：メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル
等）、炭素数１〜４個の置換されていてもよい低級（Ｃ
1-4)アルコキシ基（例：メトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ等）、置
換されていてもよい水酸基、ニトロ基、シアノ基等が挙
げられ、これら置換基の１〜３個で置換されていてもよ
い。該置換されていてもよい低級（Ｃ1-4)アルキル基又
は置換されていてもよい低級（Ｃ1-4)アルコキシ基の置
換基としては、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素等）等が挙げられ、任意の位置に１〜３個置
換されていてもよい。該置換されていてもよい水酸基に
おける置換基としては、例えば、低級（Ｃ1-4)アルキル
基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、ｔ−ブチルなど）、Ｃ3-6 シクロアルキル基（シ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシルなど）、アリール基（例、フェニル、１−ナフ
チル、２−ナフチルなど）、アラルキル基（例、ベンジ
ル、フェネチルなど）などがあげられる。また、これら
の置換基は、隣接する置換基同志で環を形成していても
よく、例えば、
【００２０】
【化９】 で示されるものがあげられる。
【００２１】Ｒ2 及びＲ3 で表される「置換されていて
もよい芳香族複素環基」の芳香族複素環基としては、Ｒ
1 で詳述されている芳香族複素環基が挙げられるが、な
かでもフリル、チエニル、インドリル、イソインドリ
ル、ピラジニル、ピリジル、ピリミジル、イミダゾリル
などが好ましい。該芳香族複素環基の置換基としては、
炭素数１〜３個のアルキル基（例、メチル、エチル、プ
ロピルなど）などが挙げられる。
【００２２】また、Ｘで表わされる鎖長１〜７原子のス
ペーサーとしては、直鎖部分を構成する原子数が１ない
し７である２価の鎖であればいずれでもよく、側鎖を有
していてもよい。具体的には、
【００２３】
【化１０】 で表されるものが挙げられ、式中、ｍ、ｎは独立して
０、１、２又は３を表わし、Ｅは結合手又は酸素原子、
イオウ原子、スルホキシド、スルホン、
【００２４】
【化１１】 −ＮＨＣＯ−、
【００２５】
【化１２】 −ＮＨＣＯＮＨ−を表す。ここでＲ6 及びＲ7 は水素原
子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されて
いてもよいアラルキル基、置換されていてもよいフェニ
ル基を示す。また、Ｒ5 は水素原子、低級アルキル基、
アラルキル基又はアシル基を示す。
【００２６】Ｒ6 及びＲ7 の「置換されていてもよい低
級アルキル基」のアルキル基としては、炭素数１〜６個
の直鎖もしくは分枝状の低級アルキル基（例：メチル、
エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イ
ソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペン
チル、ネオペンチル等）が挙げられる。該置換されてい
てもよい低級アルキル基の置換基としては、芳香族複素
環基（例、フリル、チエニル、インドリル、イソインド
リル、ピラジニル、ピリジル、ピリミジル、イミダゾリ
ルなど）、置換されていてもよいアミノ基、置換されて
いてもよい水酸基、置換されていてもよいチオール基、
エステル化されていてもよいカルボキシル基、ハロゲン
原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）などがあげら
れる。該置換されていてもよいアミノ基、置換されてい
てもよい水酸基、及び置換されていてもよいチオール基
における置換基としては、低級（Ｃ1-3)アルキル（例、
メチル、エチル、プロピルなど）などがあげられる。該
エステル化されていてもよいカルボキシル基としては、
例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロ
ポキシカルボニル、フェノキシカルボニル、１−ナフト
キシフカルボニルなどがあげられるが、好ましくはメト
キシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカル
ボニルである。
【００２７】Ｒ6 及びＲ7 の「置換されていてもよいア
ラルキル基」のアラルキル基としてはベンジル、ナフチ
ルメチル、フェニルプロピル、フェニルブチル等が挙げ
られる。該「置換されていてもよいアラルキル基」の置
換基としては、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素）、炭素数１〜３個のアルコキシ基（例、メ
トキシ、エトキシ、プロポキシ等）、水酸基、アミノ
基、カルボキシル基、スルフヒドリル基等が挙げられ
る。Ｒ6 及びＲ7 の置換されていてもよいフェニル基の
置換基としては、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素）、Ｃ1-3アルコキシ（例、メトキシ、エト
キシ、プロポキシなど）、Ｃ1-3 アルキル（例、メチ
ル、エチル、プロピル）などがあげられる。ただし、Ｒ
6 はメチレン鎖ごとに異なっていてもよい。
【００２８】また、Ｒ5 の「低級アルキル基」及び「ア
ラルキル基」としては、炭素数１〜４個の低級アルキル
基（例、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ｔｅｒｔ
−ブチル等）、炭素数７〜１５個のアラルキル基（例、
ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、フェニルブ
チル、ナフチルメチル等）が挙げられる。
【００２９】Ｒ5 のアシル基としては、低級アルカノイ
ル基（例、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリ
ル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイ
ル、ヘキサノイルなど）、低級アルケノイル基（例、ア
クリロイル、メタクリロイル、クロトノイル、イソクロ
トノイルなど）、シクロアルカンカルボニル基（例、シ
クロプロパンカルボニル、シクロブタンカルボニル基、
シクロペンタンカルボニル基、シクロヘキサンカルボニ
ル基など）、低級アルカンスルホニル基（例、メシル、
エタンスルホニル、プロパンスルホニルなど）、アロイ
ル基（例、ベンゾイル、ｐ−トルオイル、１−ナフトイ
ル、２−ナフトイルなど）、アリール低級アルカノイル
基（例、フェニルアセチル、フェニルプロピオニル、ヒ
ドロアトロポイル、フェニルブチリルなど）、アリール
低級アルケノイル基（例、シンナモイル、アトロポイル
など）、アレーンスルホニル基（例、ベンゼンスルホニ
ル、ｐ−トルエンスルホニル基など）などがあげられ
る。
【００３０】Ｙで表される「エステル化されていてもよ
いカルボキシル基」としては、低級アルコキシカルボニ
ル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プ
ロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブト
キシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｓｅ
ｃ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、
イソペンチルオキシカルボニル、ネオペンチルオキシカ
ルボニル、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシカルボニルな
ど）、アリールオキシカルボニル（例、フェノキシカル
ボニル、１−ナフトキシカルボニル、ベンジルオキシカ
ルボニルなど）などがあげられる。
【００３１】該低級アルコキシカルボニル基は置換基を
有していてもよく、該置換基としては、置換されていて
もよい水酸基、エステル化されていてもよいカルボキシ
ル基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換され
ていてもよいフェニル基、置換されていてもよいＣ3-6
シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど）、低級（Ｃ
1-3)アルケニル基（例、ビニル、アリルなど）、酸素原
子を１ないし３個含有する５員環複素環残基などがあげ
られる。該置換されていてもよい水酸基の置換基として
は、低級アルカノイル基（例、ヒバロイルなど）、エス
テル化されていてもよいカルボキシル基（例、メトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、シクロヘキシルオキ
シカルボニルなど）があげられる。該エステル化されて
いてもよいカルボキシル基としては、低級（Ｃ1-4)アル
コキシカルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシ
カルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニ
ル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシ
カルボニルなど）があげられる。該置換されていてもよ
いカルバモイル基の置換基としては、低級（Ｃ1-3)アル
キル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル
など）、Ｃ3-6 シクロアルキル基（例、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル）、フェニル基、ベンジル基、エステル化されていて
もよいカルボキシル基（例、メトキシカルボニル、エト
キシカルボニル、プロポキシカルボニルなど）などがあ
げられる。
【００３２】該置換されていてもよいフェニル基及び置
換されていてもよいＣ3-6 シクロアルキル基の置換基と
しては、低級（Ｃ1-3)アルキル基（例、メチル、エチ
ル、プロピルなど）、低級（Ｃ1-3)アルコキシ基（例、
メトキシ、エトキシ、プロポキシなど）などがあげられ
る。該５員環複素環残基は、低級（Ｃ1-3)アルキル基、
オキソで置換されていてもよく、またベンゼン環と縮合
環を形成していてもよい。
【００３３】該アリールオキシカルボニルは置換基を有
していてもよく、該置換基としては、Ｃ1-3 アルキル基
（例、メチル、エチル、プロピルなど）、Ｃ1-3 アルコ
キシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシなど）、
エステル化されていてもよいカルボキシル基（例、メト
キシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカル
ボニルなど）などがあげられる。また、Ｙで表される
「エステル化されていてもよいカルボキシル基は、チオ
エステル化されていてもよい。Ｙで表される置換されて
いてもよい水酸基の置換基としては、例えば低級（Ｃ
1-4)アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、ｔ−ブチルなど）、Ｃ3-6 シクロアル
キル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル）、アリール基（例、フェニ
ル、１−ナフチル、２−ナフチルなど）、アラルキル基
（例、ベンジル、フェネチルなど）などがあげられる。
【００３４】Ｙで表される置換されていてもよいアミノ
基の置換基としては、低級（Ｃ1-4)アルキル（例、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブ
チルなど）、Ｃ3-6 シクロアルキル基（例、シクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル）、アリール基（例、フェニル、１−ナフチル、２−
ナフチルなど）、アラルキル基（例、ベンジル、フェネ
チルなど）などがあげられる。また、２個の窒素原子上
の置換基が窒素原子と一緒になって環状アミノ基を形成
していてもよく、このような環状アミノ基の例として
は、例えば１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、ピペ
リジノ、モルホリノ、１−ピペラジニル、及び４位に低
級Ｃ1-3 アルキル基（例、メチル、エチル、プロピ
ル）、アラルキル基（例、ベンジル、フェネチルな
ど）、アリール基（例、フェニルなど）などを有する１
−ピペラジニルなどが挙げられる。
【００３５】Ｙで表される置換されていてもよいフェニ
ル基の置換基としては、置換されていてもよい低級（Ｃ
1-4)アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、ｔ−ブチルなど）、低級（Ｃ1-4)ア
ルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イ
ソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシなど）、エステ
ル化されていてもよいカルボキシル基（例、メトキシカ
ルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニ
ル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、
ｔ−ブトキシカルボニルなど）、置換されていてもよい
フェニル基、置換されていてもよいアミノ基、脱プロト
ン化しうる含窒素複素環残基などがあげられる。該置換
されていてもよい低級（Ｃ1-4)アルキル基、置換されて
いてもよいフェニル基の置換基としては、エステル化さ
れていてもよいカルボキシル基（例、メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソ
プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｔ−ブト
キシカルボニルなど）があげられる。該置換されていて
もよいアミノ基における置換基としては、低級（Ｃ1-3)
アルキル（例、メチル、エチル、プロピルなど）があげ
られる。該脱プロトン化しうる含窒素複素環残基として
は、テトラゾール−５−イル、２，５−ジヒドロ−５−
オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、
２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−チアジア
ゾール−３−イルなどがあげられる。
【００３６】Ｙで表される置換されていてもよいカルバ
モイル基の置換基としては、低級（Ｃ1-4)アルキル
（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、ｔ−ブチルなど）、Ｃ3-6 シクロアルキル基（例、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル）、アリール基（例、フェニル、１−ナフチ
ル、２−ナフチルなど）、アラルキル基（例、ベンジ
ル、フェネチルなど）などがあげられる。また、２個の
窒素原子上の置換基が窒素原子と一緒になって環状アミ
ノ基を形成していてもよく、このような環状アミノ基の
例としては、例えば１−アゼチジニル、１−ピロリジニ
ル、ピペリジノ、モルホリノ、１−ピペラジニル、及び
４位に低級（Ｃ1-3 ）アルキル基（例、メチル、エチ
ル、プロピルなど）、アラルキル基（例、ベンジル、フ
ェネチルなど）、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素）で置換されていてもよいアリール基（例、
フェニルなど）などを有する１−ピペラジニルなどが挙
げられる。また、ピペリジノは、ベンゼン環と縮合して
いてもよい。
【００３７】Ｙで表される脱プロトン化しうる含窒素複
素環残基としては、例えば、テトラゾール−５−イル、
２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジ
アゾール−３−イル、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−
１，２，４−チアジアゾール−３−イルなどがあげられ
る。
【００３８】さらに、環Ａの置換基としては、ハロゲン
原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、炭素数１〜
４個の置換されていてもよい低級アルキル基（例、メチ
ル、エチル、プロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル
等）、炭素数１〜４個の置換されていてもよい低級アル
コキシ基（例：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ
プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等）、ニト
ロ基、シアノ基が挙げられる。環Ａはこれらの置換基を
１〜３個、好ましくは１〜２個有することができる。ま
た、これらの置換基は、隣接する置換基同志で環を形成
してもよい。該置換されていてもよい低級アルキル基又
は置換されていてもよい低級アルコキシ基の置換基とし
ては、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ
素）等が挙げられ、任意の位置に１〜３個置換されてい
てもよい。
【００３９】また、Ｘが
【００４０】
【化１３】 〔式中、記号は前記と同意義である。〕で表される場
合、Ｅは結合手もしくは−ＣＯＮＨ−が好ましい。Ｅが
−ＣＯＮＨ−を示すとき、ｍ＝１、ｎ＝１又はｍ＝２、
ｎ＝１が好ましく、特にｍ＝１、ｎ＝１が好ましい。そ
の際、Ｒ6 としては水素原子、ベンジル、３−インドリ
ルメチルが好ましく、特に３−インドリルメチル又は水
素原子が好ましい。Ｅが−ＣＯＮＨ−のとき、Ｙはカル
ボキシル基、エステル化されたカルボキシル基が好まし
く、特にカルボキシル基が好ましい。さらに、環Ａとし
ては無置換のもの又はメトキシもしくは塩素原子で置換
されたものが好ましい。
【００４１】化合物（Ｉ）、（Ｉ′）又は（Ｉ″）の塩
としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸
塩、リン酸塩等の無機塩、例えば酢酸塩、酒石酸塩、ク
エン酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩、トルエンスル
ホン酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩、例えばナ
トリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム
塩等の金属塩、例えばトリエチルアミン塩、グアニジン
塩、アンモニウム塩、ヒドラジン塩、キニーネ塩、シン
コニン塩等の塩基の塩等の薬理学的に許容されうる塩が
挙げられる。
【００４２】さらに、本発明は、下記式で表される化合
物
【００４３】
【化１４】 ［式中、Ｗは、
【００４４】
【化１５】 （式中、Ｒ8 はハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ
素）又は−ＯＳＯ3 ＣＨ3を表し、その他の記号は前記
と同意義である）］を閉環反応に付すことによる式
（Ｉ）あるいは（Ｉ′）で表される化合物
【００４５】
【化１６】 ［式中、記号は前記と同意義である］又はその塩の製造
法を提供する。
【００４６】本発明の化合物の製造法を以下に述べる。
式（Ｉ）及び（Ｉ′）の化合物のうち、式（Ｉａ）
【００４７】
【化１７】 ［式中、Ｒ4 は炭素数１〜８個のアルキル基又はアラル
キル基を示し、他の記号は前記と同意義である］で表わ
される化合物は、以下の方法により製造することができ
る。
【００４８】原料となる２−アミノベンゾフェノンは、
D.A. Walsh, Synthesis. 677(1980)に記載、又はその文
献に引用された方法、又はそれに準ずる方法で合成する
ことができる。
【００４９】
【化１８】
【００５０】
【化１９】
【００５１】
【化２０】 〔式中、Ｚはハロゲン原子を示し、他の記号は前記と同
意義である。〕
【００５２】上記の〔方法Ａ〕における式（II）から式
（IV）、式（VIII）から式（IX）、又は〔方法Ｂ〕にお
ける式（Ｘ）から式（XI）、式（XIV)から式（XII)は、
それ自体公知のアシル化反応を利用して行うことができ
る。例えば本発明のアシル化反応は、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶
媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、
四塩化炭素等のハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエン、
ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素系溶媒、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド等の溶媒中、必要によ
り水及び塩基（例えば、４−ジメチルアミノピリジン、
トリエチルアミン、トリエチレンジアミン、テトラメチ
ルエチレンジアミン等の有機塩基や、例えば炭酸水素ナ
トリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩
基、水素化ナトリウム、水素化カリウム）等の存在下に
行なうことができる。式（II）、（VIII）、（Ｘ）及び
（XIV)で表わされる化合物１モルに対して、式（III)及
び４−クロロホルミル酪酸エステルで示される酸クロリ
ド及び塩化メタンスルホン酸は、通常１〜１０モル量、
好ましくは１〜３モル量程度用いられる。また反応時間
は、通常約１〜４８時間、好ましくは５〜１０時間程度
である。反応温度は−５０〜１００℃、好ましくは０〜
５０℃程度である。
【００５３】また〔方法Ａ〕における式（IV) から式
（VI) 、〔方法Ｂ〕における式（II）から式（Ｘ）、式
（XIII) から式（XIV)への製造は、例えば、ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル
系溶媒、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン等の
炭化水素系溶媒、メタノール、エタノール、プロパノー
ル、ブタノール等のアルコール系溶媒、アセトン、ジメ
チルホルムアミド溶媒中、必要により塩基（例えば、炭
酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム
等）の存在下に行なうことができる。式（II）、式（I
V）、式（XIII）で表わされる化合物１モルに対して、
式（Ｖ）で表わされる化合物は、通常１〜１０モル量、
好ましくは１〜２モル量程度用いる。反応温度は０〜１
００℃、好ましくは２０〜５０℃程度である。反応時間
は通常１〜２４時間、好ましくは３〜１０時間程度であ
る。
【００５４】また〔方法Ａ〕における式（IX）から式
（Ia′）、〔方法Ｂ〕における式（II）から式（XII
I）、式（XI）から式（XII)のカルボニル基の還元反応
は、プロトン性溶媒（例えば、メタノール、エタノー
ル、プロパノール、ブタノール等）、もしくは非プロト
ン性溶媒（例えば、エチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン等）の溶媒中、金属水素錯化合物（例え
ば、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウム
ナトリウム、水素化トリエトキシアルミニウムナトリウ
ム、水素化ホウ素ナトリウム等）で処理することにより
製造することができる。このような金属水素錯化合物
は、式（IX）、式（II）、式（XI）で示された化合物各
々１モルに対し、通常０．３〜５モル当量、好ましくは
０．５〜２モル当量用いる。反応温度は−２０〜１００
℃、好ましくは２０〜５０℃の温度である。
【００５５】〔方法Ｂ〕における式（XII)から式（I
a′）への環化反応は、例えば、ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベ
ンゼン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素系
溶媒、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノ
ール等のアルコール系溶媒、アセトン、ジメチルホルム
アミド等の溶媒中、必要により塩基（例えば、炭酸水素
ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等）の存
在下に行なうことができる。式（XII)で表わされる化合
物１モルに対して、これら塩基は通常１〜５モル、好ま
しくは１〜２モル程度用いる。反応温度は通常−２０〜
２００℃、好ましくは、２０〜１００℃である。反応時
間は通常１〜２０時間、好ましくは２〜５時間である。
【００５６】〔方法Ａ〕における式（VI）から（VIII）
の反応は、式（VII)で示されるアルコール中、必要なら
ば、硝酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸等の無機酸、トルエ
ンスルホン酸、メタンスルホン酸等の有機酸存在下、反
応温度としては−２０〜１００℃、好ましくは２０〜５
０℃で行なうことができる。反応時間は１０〜１００時
間、好ましくは１０〜４８時間である。
【００５７】式（Ia″）で示される化合物は公知の方法
に準じて製造することができる。式（Ｉ）及び（Ｉ′）
で示される化合物のうち、式（Ｉｂ）
【００５８】
【化２１】 〔式中、記号は前記と同意義である。〕で示される化合
物は、式（Ｉａ）で示される化合物を加水分解すること
により製造することができる。
【００５９】例えば、式（Ｉａ）で示される化合物を、
酸又は塩基で処理することにより製造することができ
る。すなわち式（Ｉａ）で表わされる化合物を、鉱酸
（例えば、硝酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ素酸、硫酸
等）又はアルカリ金属水酸化（例えば、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化リチウム
等）の水溶液中、０〜１５０℃、好ましくは２０〜５０
℃で行なうことができる。酸及び塩基の強さとしては、
１〜１０規定前後がよく、好ましくは４〜１０規定であ
る。反応時間は、反応温度にもよるが、通常１〜２４時
間、好ましくは２〜１０時間程度である。
【００６０】式（Ｉｂ′）
【００６１】
【化２２】 〔式中、記号は前記と同意義である。〕で示される化合
物は、その製造法を後述する式（Ｉｃ′）
【００６２】
【化２３】 〔式中、記号は前記と同意義である。〕で示される化合
物を酸化することによって製造することができる。その
際、用いられる溶媒としては、反応を妨げない限りいず
れでもよく、例えばアセトン、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホ
ルム等の溶媒中、酸化剤としては、過マンガン酸塩、ク
ロム酸、過酸化ニッケル等を用いることにより製造する
ことができる。その際、式（Ｉｃ′）で示される化合物
１モルに対し、酸化剤は０．５〜２０モル当量、好まし
くは１〜３モル当量用い、反応温度は０〜１００℃、好
ましくは１５〜５０℃、反応時間は０．５〜５時間、好
ましくは１〜２時間程度である。
【００６３】式（Ｉ）及び（Ｉ′）の合成中間体となる
化合物のうち、式（XIX)
【００６４】
【化２４】 〔式中、記号は前記と同意義である。〕で示される化合
物の製造法は、例えば、式（Ｉｂ）で示される化合物
を、溶媒中塩基の存在下、ジフェニルホスホリルアジド
と反応させた後、得られた生成物を溶媒中酸で処理する
ことにより得ることができる。式（Ｉｂ）で示される化
合物とジフェニルホスホリルアジドとの反応において用
いられる溶媒は、反応を妨げない溶媒ならいずれでもよ
く、例えばジメチルホルムアミドやジクロロメタン、ク
ロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、エー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系
溶媒が挙げられる。用いられる塩基としては、主にトリ
エチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチ
レンジアミン、テトラメチルエチレンジアミン等が挙げ
られる。式（Ｉｂ）で示される化合物１モルに対し、ジ
フェニルホスホリルアジドは１〜１０モル当量、好まし
くは１．５〜３モル当量程度用いる。反応温度は−２０
〜５０℃、好ましくは０〜２０℃で行ない、反応時間は
０．５〜５時間、好ましくは１〜２時間程度である。
【００６５】以上の反応により得られた生成物を酸で処
理する場合、用いられる溶媒は、水、ジオキサン、ジメ
チルホルムアミド等が挙げられ、用いられる酸として
は、硫酸、塩酸、硝酸、臭化水素酸等の鉱酸が挙げられ
る。反応温度は２０〜２００℃、好ましくは５０〜１０
０℃程度であり、反応時間は０．５〜５時間、好ましく
は１〜２時間程度である。
【００６６】式（Ｉ）及び（Ｉ′）で示される化合物の
うち、式（Ｉｃ）
【００６７】
【化２５】 〔式中、記号は前記と同意義である。〕で示される化合
物は、式（Ｉａ）で示される化合物を還元反応に付すこ
とにより製造することができる。すなわちプロトン性溶
媒（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、
ブタノール等）又は非プロトン性溶媒（例えば、エチル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）中、金
属水素錯化合物（例えば、水素化アルミニウムリチウ
ム、水素化アルミニウムナトリウム、水素化ホウ素ナト
リウム）で処理することにより製造することができる。
このような金属水素錯化合物は、式（Ｉａ）で示される
化合物１モルに対し、通常０．３〜５モル当量、好まし
くは０．５〜２モル当量用いられる。反応温度は−２０
〜１００℃、好ましくは０〜２０℃程度であり、反応時
間は、０．５〜１０時間、好ましくは１〜３時間程度で
ある。
【００６８】また式（Ｉｃ）で示される化合物は、式
（XIX)で示される化合物のアミン部分を水酸基に変換す
ることによっても製造することができる。例えば式（XI
X)で示される化合物を溶媒中酸存在下、亜硝酸ナトリウ
ムを加えた後、得られたアジド化合物を溶媒中、塩基存
在下で処理することにより製造することができる。アジ
ド化する方法としては、例えば、水又は含水のジオキサ
ンや含水のジメチルホルムアミド等の溶媒中、式（XIX)
で示される化合物１モルに対し、亜硝酸ナトリウム０．
５〜３モル当量、好ましくは１〜１．５モル当量用い
る。用いられる酸は、反応を妨げない限りいずれでもよ
く、例えば酢酸、硫酸等が主に用いられる。反応温度は
−２０〜２０℃、好ましくは０〜５℃、反応時間は５〜
６０分、好ましくは１０〜３０分程度である。得られた
アジド化合物のアジドを水酸基に変換する方法として
は、例えば、水又は含水の有機溶媒（例えば、メタノー
ル、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコ
ール系溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエー
テル系溶媒、ジメチルホルムアミド等）中、塩基として
は、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム等を用いることにより製造することができ
る。反応温度としては２０〜２００℃、好ましくは５０
〜１００℃、反応時間としては５分〜２時間、好ましく
は１５〜３０分程度である。
【００６９】式（Ｉ）及び（Ｉ′）の合成中間体となる
式（XX）
【００７０】
【化２６】 〔式中、Ｚ′はハロゲン（塩素、臭素、ヨウ素）を示
し、他の記号は前記と同意義である。〕で表わされる化
合物は、式（XIX)で示される化合物から式（Ｉｃ）で示
される化合物を製造する際に用いた方法と同様に、式
（XIX)で示される化合物を、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化
水素酸中で亜硝酸ナトリウムでジアゾ化した後、加熱す
ることにより製造することができる。反応温度は２０〜
２００℃、好ましくは５０〜１００℃、反応時間は５分
〜２時間、好ましくは１５〜３０分程度である。
【００７１】式（Ｉ）及び（Ｉ′）で示される化合物の
うち、式（Ｉｄ）
【００７２】
【化２７】 〔式中、Ｙ′は前記定義されたＹのうち、エステル化さ
れたカルボキシル基、水酸基を意味し、他の記号は前記
と同意義である。〕は、式（Ｉｂ）で示される化合物
と、式（XXI)
【００７３】
【化２８】 〔式中、記号は前記と同意義である。〕で示される化合
物とを縮合させることにより製造することができる。式
（Ｉｂ）で示される化合物と式（XXI)で示される化合物
とを溶媒中、必要であれば塩基存在下、縮合剤を用いる
ことにより製造することができる。用いる溶媒として
は、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン等の炭化
水素系溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロ
ホルム、四塩化炭素等のハロゲン系溶媒、エチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶
媒、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド等が挙げら
れる。塩基としては、トリエチルアミン、４−ジメチル
アミノピリジン、トリエチレンジアミン、テトラメチル
エチレンジアミン等が用いられる。縮合剤としては、ペ
プチド合成に用いられる縮合剤が挙げられ、例えばジシ
クロヘキシルカルボジイミド、シアノりん酸ジエチル、
１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カル
ボジイミド等が挙げられる。式（Ｉｂ）で示される化合
物１モルに対し、式（XXI)で示される化合物は０．５〜
２モル当量、好ましくは１〜１．２モル当量用い、縮合
剤は０．５〜５モル当量、好ましくは１〜２モル当量用
いる。反応温度は０〜１００℃、好ましくは２０〜５０
℃、反応時間は０．５〜２４時間、好ましくは１〜５時
間程度である。
【００７４】式（Ｉ）及び（Ｉ′）で示される化合物の
うち、式（Ｉｅ）
【００７５】
【化２９】 〔式中、記号は前記と同意義である。〕で示される化合
物は、式（Ｉｂ）で示される化合物を、溶媒中塩基の存
在下、ジフェニルホスホリルアジドを反応させた後、得
られた生成物を溶媒中、式（XXI)で示される化合物と反
応させることにより製造することができる。式（Ｉｂ）
で示される化合物とジフェニルホスホリルアジドとの反
応において用いられる溶媒は、反応を妨げない溶媒なら
いずれでもよく、例えばジメチルホルムアミドやジクロ
ロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン
系溶媒、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等
のエーテル系溶媒が挙げられる。用いられる塩基として
は、主にトリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジ
ン、トリエチレンジアミン、テトラメチルエチレンジア
ミン等が挙げられる。式（Ｉｂ）で示される化合物１モ
ルに対し、ジフェニルホスホリルアジドは１〜１０モル
当量、好ましくは１．５〜３モル当量程度用いる。反応
温度は−２０〜５０℃、好ましくは０〜２０℃で行な
い、反応時間は０．５〜５時間、好ましくは１〜２時間
程度である。
【００７６】このようにして得られた生成物と式（XXI)
で示される化合物との反応において用いられる溶媒は、
例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム
等のハロゲン系溶媒、エーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル、ジメ
チルホルムアミド等が挙げられる。又必要によっては塩
基が用いられる。塩基としては、トリエチルアミン、４
−ジメチルアミノピリジン、トリエチレンジアミン、テ
トラメチルエチレンジアミン等の有機塩基が挙げられ
る。式（Ｉｂ）で示される化合物１モルに対し、式（XX
I)で示される化合物は０．５〜３モル当量、好ましくは
１〜１．５モル当量用いられる。反応温度は０〜１５０
℃、好ましくは３０〜１００℃、反応時間は０．５〜２
４時間、好ましくは１〜３時間程度である。
【００７７】式（Ｉ）及び（Ｉ′）で示される化合物の
うち、式（Ｉｆ）
【００７８】
【化３０】 〔式中、記号は前記と同意義である。〕で示される化合
物は、式（XIX)で示される化合物と式（XXII）
【００７９】
【化３１】 〔式中、記号は前記と同意義である。〕で示される化合
物とを縮合することによって製造することができる。本
反応は式（Ｉｄ）で示される化合物の製造法と全く同様
に行なうことができる。
【００８０】式（Ｉ）及び（Ｉ′）で示される化合物の
うち、式（Ｉｇ）
【００８１】
【化３２】 〔式中、Ｅ′は前記で定義されたＥのうち、酸素原子又
は−ＮＨ−を示し、他の記号は前記と同意義である〕で
示される化合物は式（Ｉｃ）、式（XIX)で示される化合
物と式（XXIII)
【００８２】
【化３３】 〔式中、記号は前記と同意義である〕で示される化合物
とを、それぞれ反応させることにより製造することがで
きる。式（Ｉｃ）又は式（XIX)で示される化合物を炭酸
水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム等の無機塩基、トリエチルアミン、４−ジ
メチルアミノピリジン、トリエチレンジアミン、テトラ
メチルエチレンジアミン等の有機塩基、水素化ナトリウ
ム等の塩基存在下、メタノール、エタノール、プロパノ
ール、ブタノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系
溶媒、ジメチルホルムアミド等の溶媒中で、式（XXIII)
で示される化合物を反応させる。式（Ｉｃ）又は式（XI
X)で示される化合物１モルに対し、式（XXIII)で示され
る化合物は０．５〜１．５モル当量を用い、又式（Ｉ
ｃ）又は式（XIX)で示される化合物１モルに対し、用い
られる塩基は１〜５モル当量、好ましくは１〜２モル当
量、反応温度は０〜２００℃、好ましくは２０〜１００
℃、反応時間は０．５〜２４時間、好ましくは１〜３時
間程度である。
【００８３】式（Ｉ）及び（Ｉ′）で示される化合物の
うち、式（Ｉｈ）
【００８４】
【化３４】 〔式中、記号は前記と同意義である。〕で示される化合
物は、式（XX）で示される化合物と、式（XXV)
【００８５】
【化３５】 〔式中、記号は前記と同意義である。〕で示される化合
物とを反応させることにより製造することができる。用
いる溶媒としては、エチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミ
ド等の非プロトン性溶媒であり、必要に応じて、炭酸水
素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム等の無機塩基、トリエチルアミン、４−ジメ
チルアミノピリジン、トリエチレンジアミン、テトラメ
チルエチレンジアミン等の有機塩基、水素化ナトリウ
ム、フッ化セシウム等を用いてもよい。式（XX）で示さ
れる化合物１モルに対して、式（XXV)で示される化合物
は０．５〜５モル当量、好ましくは１〜２モル当量用い
る。反応温度は０〜２００℃、好ましくは２０〜１００
℃、反応時間は１０分〜５時間、好ましくは３０分〜２
時間程度である。
【００８６】式（Ｉ）及び（Ｉ′）で示される化合物の
うち、式（Ｉｉ）
【００８７】
【化３６】 〔式中、記号は前記と同意義である。〕で示される化合
物は、式（Ｉｊ）
【００８８】
【化３７】 〔式中、Ｙ″は前記定義されたＹのうち、エステル化さ
れたカルボキシル基を意味し、他の記号は前記と同意義
である。〕で示される化合物を、加水分解することによ
り製造することができる。すなわち式（Ｉｊ）で示され
る化合物を、水、メタノール、エタノール、プロパノー
ル、ブタノール等の溶媒中、アルカリ金属水酸化物（例
えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリ
ウム、水酸化リチウム等）や、炭酸水素ナトリウム、炭
酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムの存在
下、又は鉱酸（例えば、硝酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ
酸、硫酸等）やトリフルオロ酢酸の存在下１０〜１５０
℃、好ましくは１０〜５０℃で行なうことができる。反
応時間は反応温度にもよるが、通常１〜２４時間、好ま
しくは２〜１０時間程度である。
【００８９】本発明の一般式（Ｉ″）で表される化合物
は、スクアレン合成酵素阻害作用又は抗真菌作用を有す
るが、本発明で使用される化合物の中には、コレステロ
ール生合成経路の他の酵素をも抑制するものもある。い
ずれにしても本発明の一般式（Ｉ″）で表される化合物
は、コレステロール生合成を抑制するので、哺乳動物
（例、マウス、ラット、ウサギ、犬、ネコ、牛、豚、ヒ
ト等）の高コレステロール血症や冠動脈硬化症の予防又
は治療に有用であり、また真菌感染の予防又は治療に有
用である。
【００９０】かかる化合物を人に投与する場合、投与方
法は経口的、非経口的いずれのルートによってもよい。
経口投与のための組成物としては、固体又は液体の剤
形、具体的には錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠
を含む）、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤（ソフトカ
プセル剤を含む）、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等が挙げ
られる。かかる組成物は自体公知の方法によって製造で
き、製剤分野において通常用いられる担体もしくは賦形
剤を含有するものである。例えば、錠剤用の担体もしく
は賦形剤としては、乳糖、でんぷん、蔗糖、ステアリン
酸マグネシウム等が挙げられる。
【００９１】非経口投与のための組成物としては、例え
ば、注射剤、坐剤等が挙げられ、注射剤は皮下注射剤、
皮内注射剤、筋肉注射剤等の剤形を包含する。かかる注
射剤はそれ自体公知の方法、すなわち本発明の化合物を
通常注射剤に用いられる無菌の水性もしくは油性液に懸
濁又は乳化することによって調製される。注射用の水性
液としては生理食塩水、等張液等が挙げられ、必要によ
り適当な懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロース
ナトリウム、非イオン性界面活性剤等と併用してもよ
い。油性液としてはゴマ油、大豆油等が挙げられ、溶解
補助剤としては安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール
等を併用してもよい。調製された注射液は通常適当なア
ンプルに充填される。
【００９２】一般式（Ｉ″）で表される化合物又はその
塩は、低毒性で安全に使用することができ、その１日の
投与量は患者の状態や体重、化合物の種類、投与経路等
によって異なるが、例えば、高コレステロール血症治療
剤として使用する場合、成人１日当たりの投与量は、経
口投与の場合、約１〜５００ｍｇ、好ましくは約１０〜
２００ｍｇであり、この範囲では何ら毒性は見られな
い。
【００９３】一般式（Ｉ″）で表される化合物はスクア
レン合成酵素阻害剤として哺乳動物（例、ヒト等）に投
与される場合、成人１日当たりの有効な投与量は、経口
投与の場合、約１〜５００ｍｇ、好ましくは約１０〜２
００ｍｇであり、非経口投与（例、注射剤、坐剤等）の
場合、約０．１〜１００ｍｇ、好ましくは約１〜２０ｍ
ｇである。
【００９４】さらに、一般式（Ｉ″）で表される化合物
は、ブロス又は寒天希釈法によって決定されるように広
範囲の抗菌活性を示す。一般式（Ｉ″）で表される化合
物は真菌治療の目的で哺乳動物（例、ヒト等）に投与さ
れる場合、成人１日当たりの有効な投与量は、経口投与
の場合、約０．１〜１００ｍｇ、好ましくは約１〜５０
ｍｇであり、非経口投与（例、注射剤、坐剤等）の場
合、約０．１〜１００ｍｇ、好ましくは約１〜５０ｍｇ
である。一般式（Ｉ″）で表される化合物を、真菌感染
を治療する目的で使用する場合、単位投与量として一般
に２〜５ｍｇ／ｋｇを使用すべきである。
【００９５】本願明細書において、アミノ酸等を略号で
表示する場合、ＩＵＰＡＣ−ＩＵＢCommision on Bioch
emical Nomenclatureによる略号あるいは当該分野にお
ける慣用略号に基づくものであり、その例を示すと、Tr
p:トリプトファン、Ser:セリン、Asp:アルパラギン酸、
Glu:グルタミン酸、Me: メチル、Et: エチル、Ph: フェ
ニルである。また、アミノ酸に関し、光学異性体があり
得る場合は、特に明示しなければ、Ｌ−体を示すものと
する。
【００９６】
【実施例】以下実施例、製剤例、試験例を示して、本発
明をより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定さ
れるものでないことはいうまでもない。尚、以下の記載
において、３位と５位に不斉炭素が存在することによ
り、化合物の種類によっては、２種のラセミのジアステ
レオマーが得られることがある。ここで７員環の面に対
して、３位と５位の置換基が同方向を向いている異性体
をシス、逆方向を向いている異性体をトランスとする。
【００９７】参考例１ トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−
１，２，３，５−テトラヒドロ−１−メチル−２−オキ
ソ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸エチルエス
テル （１）３−〔Ｎ−［２−（２−クロロベンゾイル）−４
−クロロフェニル］カルバモイル〕アクリル酸 エチル
エステル ２−アミノ−５−クロロ−２′−クロロベンゾフェノン
５．０ｇ、炭酸水素ナトリウム２．５ｇ及び塩化メチレ
ン１００ｍｌの懸濁液に室温で攪拌しながらフマル酸半
クロリドモノエチルエステル３．３ｇを３０分間で滴下
する。反応液を室温で２時間攪拌した後、水を加えて振
り混ぜる。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧留去する。残留物から３−〔Ｎ−［２−（２−
クロロベンゾイル）−４−クロロフェニル］カルバモイ
ル〕アクリル酸 エチルエステルの結晶４．８ｇを得
る。 融点 １１３−１１４℃ 元素分析値 Ｃ19Ｈ15Ｃｌ2ＮＯ4 として 計算値：Ｃ 58.18；Ｈ 3.85 ; Ｎ 3.57 実測値：Ｃ 58.27；Ｈ 3.88 ; Ｎ 3.48 （２）３−〔Ｎ−［２−（２−クロロベンゾイル）−４
−クロロフェニル］−Ｎ−メチルカルバモイル〕アクリ
ル酸 エチルエステル ここで得られた結晶３．０ｇを氷冷下で攪拌しながら、
水素化ナトリウム０．１５ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド２０ｍｌの懸濁液に加える。反応液を０℃で１０
分間攪拌した後、ヨウ化メチル２．０ｇを加え、室温で
２時間攪拌する。反応液を氷水中に加えて、酢酸エチル
で抽出し、水洗、乾燥後、減圧留去して３−〔Ｎ−〔２
−（２−クロロベンゾイル）−４−クロロフェニル〕−
Ｎ−メチルカルバモイル〕アクリル酸 エチルエステル
の油状物２．８ｇを得る。 IR νNeat max cm-1：1725(C=O), 1670(C=0), 1490, 13
70, 1300, 1180, 1115, 920, 7401 H-NMRスペクトル（200MHz,CDCl3）δ：1.27(3H,t,CH 2
CH3 ）, 3.18(3H,s,-NCH3 ）, 4.18(2H,q,CH2 CH3), 6.78
(2H,d,-CH=CH-), 7.1-7.7(7H,m） （３）３−〔Ｎ−［４−クロロ−２−（α−ヒドロキシ
−２−クロロベンジル）フェニル］−Ｎ−メチルカルバ
モイル〕アクリル酸 エチルエステル ここで得られた油状物２．８ｇをメタノール５０ｍｌに
溶解し、水素化ホウ素ナトリウム０．２ｇを加えて室温
で３０分間攪拌する。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチル
で抽出する。有機層を水洗、乾燥後、減圧留去する。残
留物から３−〔Ｎ−〔４−クロロ−２−（α−ヒドロキ
シ−２−クロロベンジル）フェニル〕−Ｎ−メチルカル
バモイル〕アクリル酸 エチルエステルの結晶２．４ｇ
を得る。 融点 １２８−１３０℃ 元素分析値 Ｃ20Ｈ19Ｃｌ2ＮＯ4・1/4Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ 58.19；Ｈ 4.76 ；Ｎ 3.39 実測値：Ｃ 58.38；Ｈ 4.79 ；Ｎ 3.31 （４）トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニ
ル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−１−メチル−２
−オキソ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸 エ
チルエステル ここで得られた結晶２．２ｇをエタノール３０ｍｌに溶
解し、炭酸カリウム１．５ｇを加えて室温で３時間攪拌
する。反応液を減圧濃縮し、水を加えて酢酸エチルで抽
出する。有機層を水洗、乾燥後、減圧下に留去する。残
留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサ
ン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、トランス−７−ク
ロロ−５−（２−クロロフェニル）−１，２，３，５−
テトラヒドロ−１−メチル−２−オキソ−４，１−ベン
ゾオキサゼピン−３−酢酸 エチルエステル結晶１．８
５ｇを得る。 融点 １４７−１４８℃ 元素分析値 Ｃ20Ｈ19Ｃｌ2ＮＯ4 として 計算値：Ｃ 58.84；Ｈ 4.69 ; Ｎ 3.43 実測値：Ｃ 58.76；Ｈ 4.79 ; Ｎ 3.28
【００９８】参考例２ トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−
１−シクロヘキシルメチル−１，２，３，５−テトラヒ
ドロ−２−オキソ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−
酢酸 エチルエステル （１）Ｎ−シクロヘキシルメチル−４−クロロ−２−
〔α−ヒドロキシ−（２−クロロフェニル）メチル〕ア
ニリン ４−クロロ−２−〔α−ヒドロキシ−（２−クロロフェ
ニル）メチル〕アニリン５．０ｇを氷酢酸５０ｍｌに溶
解し、シクロヘキサンカルボキシアルデヒド２．５ｇを
加えて氷冷下で攪拌しながら水素化ホウ素ナトリウム
１．０６ｇを４０分間で加える。反応液を氷水中にあけ
て、酢酸エチルで抽出し、有機層を希水酸化ナトリウム
水溶液で洗浄後、水洗し、乾燥する。溶媒を減圧留去す
ると、Ｎ−シクロヘキシルメチル−４−クロロ−２−
〔α−ヒドロキシ−（２−クロロフェニル）メチル〕ア
ニリンの結晶６．２ｇを得る。 融点 ９１−９２℃ 元素分析値 Ｃ20Ｈ23Ｃｌ2ＮＯとして 計算値：Ｃ 65.94；Ｈ 6.36 ; Ｎ 3.84 実測値：Ｃ 65.79；Ｈ 6.32 ; Ｎ 3.71 （２）３−〔Ｎ−［４−クロロ−２−（α−ヒドロキシ
−２−クロロフェニルメチル）フェニル］−Ｎ−シクロ
ヘキシルメチルカルバモイル〕アクリル酸 エチルエス
テル ここで得られた結晶６．０ｇを塩化メチレン８０ｍｌに
溶解し、氷冷下で攪拌しながら、フマル酸クロリドモノ
エチルエステル２．８ｇ（塩化メチレン２０ｍｌ溶液）
を３０分間で滴下する。反応液を室温で２０分間攪拌し
た後、水洗、乾燥、減圧濃縮する。残留物をシリカゲル
クロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝
３：１）で精製し、３−〔Ｎ−［４−クロロ−２−（α
−ヒドロキシ−２−クロロフェニルメチル）フェニル］
−Ｎ−シクロヘキシルメチルカルバモイル〕アクリル酸
エチルエステルの油状物６．５ｇを得る。 IR νNeat max cm-1：3400(OH), 2940, 1730(C=O), 166
0(C=0), 1630, 1300, 1180, 10401 H-NMRスペクトル（200MHz, CDCI3)δ: 0.8-2.0(14H,多
重線，CH2CH3クロヘキサン），2.6-3.5(2H，多重線，−
Ｎ CH2 −シクロヘキサン），4.0-4.2H, 多重線，CH2 CH
3)，6.05-7.7(10H, 多重線） （３）トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニ
ル）−１−シクロヘキシルメチル−１，２，３，５−テ
トラヒドロ−２−オキソ−４，１−ベンゾオキサゼピン
−３−酢酸 エチルエステル ここで得られた油状物６．５ｇをエタノール１００ｍｌ
に溶解し、炭酸カリウム５ｇを加えて室温で１５時間攪
拌する。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチルで抽出する。
有機層を水洗、乾燥後、減圧留去する。残留物をシリカ
ゲルクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチ
ル＝８：１）で精製し、３，５−トランス−７−クロロ
−５−（２−クロロフェニル）−１−シクロヘキシルメ
チル−１，２，３，５−テトラヒドロ−２−オキソ−
４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸 エチルエステ
ルの粉末５．２ｇを得る。 IR νNeat max cm-1：2940, 1740(C=O), 1680(C=0), 16
00, 1490, 1380, 1270 元素分析値 Ｃ26Ｈ29Ｃｌ2ＮＯ4 として 計算値：Ｃ 63.68；Ｈ 5.96 ; Ｎ 2.86 実測値：Ｃ 63.48；Ｈ 5.98 ; Ｎ 2.71
【００９９】参考例３ 参考例２と同様の合成法により、表１〜表４に示す化合
物が得られた。
【０１００】
【表１】
【０１０１】
【表２】
【０１０２】
【表３】
【０１０３】
【表４】
【０１０４】実施例１ 参考例２と同様な合成法により、表５〜表６に示す化合
物が得られた。
【０１０５】
【表５】
【０１０６】
【表６】
【０１０７】また、表７〜表１２に、参考例３及び実施
例１で得られた化合物の中間体の物性値を示す。
【０１０８】
【表７】
【０１０９】
【表８】
【０１１０】
【表９】
【０１１１】
【表１０】
【０１１２】
【表１１】
【０１１３】
【表１２】
【０１１４】参考例４ トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−
１−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロ−２−オキ
ソ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸 参考例１で得られたトランス−７−クロロ−５−（２−
クロロフェニル）−１−メチル−１，２，３，５−テト
ラヒドロ−２−オキソ−４，１−ベンゾオキサゼピン−
３−酢酸 エチルエステル０．５ｇをメタノール１０ｍ
ｌと水４ｍｌに懸濁し、炭酸カリウム０．８ｇを加えて
６０℃で３時間攪拌する。反応液を減圧濃縮し、水を加
えてエーテルで抽出する。水層を希塩酸で酸性として酢
酸エチルで抽出する。有機層を水洗、乾燥後、減圧濃縮
する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出
液、塩化メチレン：メタノール：水＝２０：１０：１）
で精製し、３，５−トランス−７−クロロ−５−（２−
クロロフェニル）−１−メチル−１，２，３，５−テト
ラヒドロ−２−オキソ−４，１−ベンゾオキサゼピン−
３−酢酸の結晶０．２１ｇを得る。 融点 ２１１−２１３℃ 元素分析値 Ｃ18Ｈ15Ｃｌ2ＮＯ4 として 計算値：Ｃ 56.86；Ｈ 3.98 ; Ｎ 3.68 実測値：Ｃ 56.86；Ｈ 4.24 ; Ｎ 3.53
【０１１５】参考例５ 参考例４と同様の方法により、表１３〜表１５に示す化
合物が得られた。
【０１１６】
【表１３】
【０１１７】
【表１４】
【０１１８】
【表１５】
【０１１９】実施例２ 参考例４と同様な方法により、表１６に示す化合物が得
られた。
【０１２０】
【表１６】
【０１２１】参考例６ トランス−１−ベンジル−７−クロロ−５−フェニル−
２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−
ベンゾオキサゼピン−３−酢酸 特開昭５７−３５５７６号公報で開示されたトランス−
１−ベンジル−７−クロロ−５−フェニル−２−オキソ
−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキ
サゼピン−３−酢酸 エチルエステル０．３ｇを参考例
４で述べられた方法で加水分解し、３，５−トランス−
１−ベンジル−７−クロロ−５−フェニル−２−オキソ
−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキ
サゼピン−３−酢酸の白色粉末０．１２ｇを得る。
【０１２２】実施例３ トランス−１−イソブチル−２−オキソ−５−（ｏ−ト
リル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベン
ゾオキサゼピン−３−酢酸 エチルエステル （１）２−イソブチルアミノ−α−（ｏ−トリル）ベン
ジルアルコール ２−アミノ−α−（ｏ−トリル）ベンジルアルコール
（２．５ｇ）とイソブチルアルデヒド（１．１７ｍｌ）
を用いて、参考例２（１）と同様にして反応を行うと、
２−イソブチルアミノ−α−（ｏ−トリル）ベンジルア
ルコール（３．１ｇ）が油状物として得られる。 IR νNeat max cm-1：3400(OH); 1720, 1655, 1630(C=
O,C=C）1 H-NMR(CDCl3）δ：0.7-1.1(6H,m), 1.21(3H,t,J=7.0H
z), 1.5-2.0(1H,m)2.29(3H,s), 2.0-2.3 and 2.9-3.1(1
H, each m), 3.9-4.5(3H,m), 5.9-6.4(2H, m), 6.6-6.9
(1H,m), 6.95-7.9(8H,m) （２）３−〔Ｎ−［２−（α−ヒドロキシ−２−メチル
ベンジル）フェニル−Ｎ−イゾブチル］カルバモイル〕
アクリル酸 エチルエステル （１）で得た、２−イソブチルアミノ−α−（ｏ−トリ
ル）ベンジルアルコール（１．３ｇ）とフマル酸クロリ
ドモノエチルエステルとを参考例２（２）と同様にして
反応を行うと、３−〔Ｎ−［２−（α−ヒドロキシ−２
−メチルベンジル）フェニル−Ｎ−イソブチル］カルバ
モイル〕アクリル酸 エチルエステル（３．１ｇ）が油
状物として得られる。 IR νNeat max cm-1：3400(OH); 1720, 1655, 1630(C=
C,C=O）1 H-NMRスペクトル（200MHz,CDCl3）δ：0.7-1.1(6H,m),
1.21(3H,t,J=7.0Hz), 1.5-2.0(1H,m), 2.29(3H,s), 2.
0-2.3 and 2.9-3.1(1H, each m), 3.9-4.5(3H,m), 5.9-
6.4(2H,m), 6.6-6.9(1H,m), 6.95-7.9(8H,m) （３）トランス−１−イソブチル−２−オキソ−５−
（ｏ−トリル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，
１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸 エチルエステル （２）で得た、３−〔Ｎ−［２−（α−ヒドロキシ−２
−メチルベンジル）フェニル−Ｎ−イソブチル］カルバ
モイル〕アクリル酸 エチルエステル（１．８ｇ）を参
考例２（３）と同様にして反応を行い、水−エタノール
から結晶化させると、トランス−１−イソブチル−２−
オキソ−５−（ｏ−トリル）−１，２，３，５−テトラ
ヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸 エチ
ルエステル（２．４１ｇ）がプリズム晶として得られ
る。 融点 ８８℃−９０℃ IR νKBr max cm-1：1730, 1670(C=0) 元素分析値 Ｃ24Ｈ29ＮＯ4 として 計算値：Ｃ 72.89；Ｈ 7.39 ; Ｎ 3.54 実測値：Ｃ 73.18；Ｈ 7.25 ; Ｎ 3.54
【０１２３】実施例４ 実施例３と同様の合成法により、表１７及び表１８に示
す化合物が得られる。
【０１２４】
【表１７】
【０１２５】
【表１８】
【０１２６】また、表１９〜表２２に中間体の物性を示
す。
【０１２７】
【表１９】
【０１２８】
【表２０】
【０１２９】
【表２１】
【０１３０】
【表２２】
【０１３１】実施例５ トランス−１−イソブチル−２−オキソ−５−（ｏ−ト
リル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベン
ゾオキサゼピン−３−酢酸 実施例３で得た、トランス−１−イソブチル−２−オキ
ソ−５−（ｏ−トリル）−１，２，３，５−テトラヒド
ロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸エチルエス
テル（２．０ｇ）を参考例４と同様にして加水分解する
と、トランス−１−イソブチル−２−オキソ−５−（ｏ
−トルイル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１
−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸（１．２３ｇ）がプリ
ズム晶として得られる。 融点 １９２℃−１９５℃ IR νKBr max cm-1：1735, 1650(C=0) 元素分析値 Ｃ22Ｈ25ＮＯ4 として 計算値：Ｃ 71.91；Ｈ 6.86 ; Ｎ 3.81 実測値：Ｃ 71.86；Ｈ 6.78 ; Ｎ 3.80
【０１３２】実施例６ 参考例４と同様にして、実施例４で得た化合物より表２
３に示す化合物を得た。
【０１３３】
【表２３】
【０１３４】実施例７ トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−
１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラ
ヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸 ピバ
ロイルオキシメチルエステル 実施例２で得た、トランス−７−クロロ−５−（２−ク
ロロフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，
２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−酢酸（０．５ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（１０ｍｌ）に溶解し、ピバロイルオキシメチルク
ロリド（０．４３ｍｌ）とＮ，Ｎ−ジイソブチルエチル
アミン（０．５２ｍｌ）、ＫＩ（０．２ｇ）を加えて、
室温で一夜攪拌する。水（１００ｍｌ）と酢酸エチル
（１００ｍｌ）とを加えて抽出し、酢酸エチル層を硫酸
水素カリウム水溶液、重曹水と水との順に洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去する。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エ
チル＝１０：１〜５：１）で精製すると、トランス−７
−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソブチ
ル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，
１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸 ピバロイルオキシ
メチルエステル（０．５５ｇ）が油状物として得られ
る。 IR νNeat max cm-1：1750, 1675(C=O） 元素分析値 Ｃ27Ｈ31Ｃｌ2ＮＯ6 として 計算値：Ｃ 60.45；Ｈ 5.82 ; Ｎ 2.61 実測値：Ｃ 60.38；Ｈ 5.93 ; Ｎ 2.48
【０１３５】参考例７ トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−
１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−オキソ−
１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサ
ゼピン−３−酢酸 エチルエステル （１）５−クロロ−α−（２−クロロフェニル）−２−
（２，４−ジメトキシベンジル）アミノベンジルアルコ
ール ２−アミノ−５−クロロ−α−（２−クロロフェニル）
ベンジルアルコール（５．０ｇ）と２，４−ジメトキシ
ベンズアルデヒド（３．７２ｇ）の酢酸（５０ｍｌ）溶
液に、氷冷下、水素化ほう素ナトリウム（０．９４ｇ）
を加える。室温で１時間攪拌した後、水（２００ｍｌ）
中にあけ、酢酸エチル（２００ｍｌ×２）で抽出する。
酢酸エチル層を１Ｎ水酸化ナトリウムで洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した後、減圧留去する。残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸
エチル＝５：１）で精製すると、５−クロロ−α−（２
−クロロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシベンジ
ル）アミノベンジルアルコール（７．５ｇ）が油状物と
して得られる。1 H-NMR（CDCl3)δ：3.78(3H,s), 3.79(3H,s), 3.65-3.9
5(1H,m), 4.27(2H,s), 6.15(1H,s), 6.35-7.55(10H,m） （２）３−〔Ｎ−［４−クロロ−２−（２−クロロ−α
−ヒドロキシベンジル）フェニル］−Ｎ−（２，４−ジ
メトキシベンジル）カルバモイル〕アクリル酸エチルエ
ステル フマル酸モノエチルエステル（２．２４ｇ）と塩化チオ
ニル（３．４ｍｌ）とのトルエン（１０ｍｌ）の溶液を
３０分間、９０℃で攪拌した後、減圧留去し、フマル酸
モノエチルエステルの酸クロリドを得る。本品と（１）
で得た５−クロロ−α−（２−クロロフェニル）−２−
（２，４−ジメトキシベンジル）アミノベンジルアルコ
ール（５．０ｇ）を塩化メチレン（１００ｍｌ）に溶解
し、重曹（２．０１ｇ）を加えて、室温で３０分間攪拌
する。反応液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た後、減圧留去する。残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製
すると、３−〔Ｎ−［４−クロロ−２−（２−クロロ−
α−ヒドロキシベンジル）フェニル］−Ｎ−（２，４−
ジメトキシベンジル）カルバモイル〕アクリル酸 エチ
ルエステル（５．５ｇ）が油状物として得られる。 IR νNeat max cm-1：3390(OH); 1720, 1610(C=O); 165
5(C=C)1 H-NMRスペクトル（200MHz,CDCl3）δ：1.2-1.4(3H,m),
3.4-3.9(6H,m),3.95-4.4(3H,m), 4.45-4.75(1H,m), 5.
25-5.6(1H,m), 6.0-8.05(13H,m) （３）トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニ
ル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−オキ
ソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオ
キサゼピン−３−酢酸 エチルエステル （２）で得た、３−〔Ｎ−［４−クロロ−２−（２−ク
ロロ−α−ヒドロキシベンジル）フェニル］−Ｎ−
（２，４−ジメトキシベンジル）カルバモイル〕アクリ
ル酸 エチルエステル（５．５ｇ）をエタノール（５０
ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（１．４ｇ）を加えて２
時間攪拌する。反応液に水（２００ｍｌ）と酢酸エチル
（３００ｍｌ）を加えて抽出し、酢酸エチル層を水洗
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去する。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する
と、トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニ
ル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−オキ
ソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオ
キサゼピン−３−酢酸 エチルエステルが油状物として
得られる。 IR νNeat max cm-1：1730, 1675(C=O） 元素分析値 Ｃ28Ｈ27Ｃｌ2ＮＯ6 として 計算値：Ｃ 61.77；Ｈ 5.00 ; Ｎ 2.57 実測値：Ｃ 62.06；Ｈ 5.26 ; Ｎ 2.61
【０１３６】参考例８ トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−
１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−オキソ−
１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサ
ゼピン−３−酢酸 参考例７で得た、トランス−７−クロロ−５−（２−ク
ロロフェニル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）
−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１
−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸 エチルエステル
（１．０ｇ）のメタノール（２０ｍｌ）溶液に、炭酸カ
リウム（０．５１ｇ）の水溶液（１０ｍｌ）を加えて、
６０℃で１時間攪拌する。反応液を１Ｎ塩酸（５０ｍ
ｌ）で酸性とし、酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出す
る。酢酸エチル層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧留去する。残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜ヘキサ
ン：塩化メチレン：エタノール＝５：５：１）で精製す
ると、トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニ
ル）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−オキ
ソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオ
キサゼピン−３−酢酸（０．４３ｇ）が粉末として得ら
れる。 IR νKBr max cm-1：1715, 1670(C=0） 元素分析値 Ｃ26Ｈ23Ｃｌ2ＮＯ6 として 計算値：Ｃ 60.48；Ｈ 4.49 ; Ｎ 2.71 実測値：Ｃ 60.21；Ｈ 4.73 ; Ｎ 2.72
【０１３７】実施例８ １−ベンジル−２−オキソ−５−フェニル−１，２，
３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−
３−プロピオン酸 エチルエステル （１）２−（５−オキソテトラヒドロフラン−２−カル
ボニル）アミノベンゾフェノン ５−オキソテトラヒドロフラン−２−カルボン酸４．９
ｇと塩化チオニル５．５ｍｌとの混合物を２時間還流し
た後、塩化チオニルを減圧留去し、５−オキソテトラヒ
ドロフラン−２−カルボニルクロリドを得る。本品と、
２−アミノベンゾフェノン５．０ｇ、酢酸エチル２００
ｍｌ及び飽和重曹水２００ｍｌの混合物とを室温で１時
間攪拌する。酢酸エチル層を水洗し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、減圧留去する。残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エ
チル＝２：１）で精製すると、２−（５−オキソテトラ
ヒドロフラン−２−カルボニル）アミノベンゾフェノン
（６．５ｇ）が針状結晶として得られる。 融点 １００−１０２℃ IR νKBr max cm-1：3300(NH), 1790, 1690, 1640(C=
0） 元素分析値 Ｃ18Ｈ15ＮＯ4 として 計算値：Ｃ 69.89；Ｈ 4.88 ; Ｎ 4.53 実測値：Ｃ 69.98；Ｈ 5.01 ; Ｎ 4.41 （２）２−〔Ｎ−ベンジル−Ｎ−（５−オキソテトラヒ
ドロフラン−２−カルボニル）〕アミノベンゾフェノン （１）で得た２−（５−オキソテトラヒドロフラン−２
−カルボニル）アミノベンゾフェノン３．０ｇをＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド２０ｍｌに溶解し、臭化ベンジ
ル１．７３ｍｌ、炭酸カリウム２．６７ｇとよう化テト
ラブチルアンモニウム０．１ｇとを加えて、室温で一夜
攪拌する。反応液に酢酸エチル２００ｍｌと水１００ｍ
ｌとを加えて抽出し、酢酸エチル層を０．１Ｎ塩酸、重
曹水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧留去する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製
し、得られる結晶をヘキサン−酢酸エチルで再結晶する
と、２−〔Ｎ−ベンジル−Ｎ−（５−オキソテトラヒド
ロフラン−２−カルボニル）〕アミノベンゾフェノン
（３．７１ｇ）が針状晶として得られる。 融点 １４２℃−１４３℃ IR νKBr max cm-1：1780, 1660, 1650(C=0） 元素分析値 Ｃ25Ｈ21ＮＯ4 として 計算値：Ｃ 75.17；Ｈ 5.30 ; Ｎ 3.51 実測値：Ｃ 75.05；Ｈ 5.59 ; Ｎ 3.49 （３）２−〔Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−エトキシカルボ
ニル−２−ヒドロキシ）ブチリル〕アミノベンゾフェノ
ン （２）で得た２−〔Ｎ−ベンジル−Ｎ−（５−オキソテ
トラヒドロフラン−２−カルボニル）〕アミノベンゾフ
ェノン５．０ｇをエタノール１００ｍｌに溶解し、濃硫
酸０．２ｍｌを加えて、７日間放置する。エタノールを
減圧留去し、水１００ｍｌ）と酢酸エチル２００ｍｌと
を加えて抽出する。酢酸エチル層を重曹水で洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去する。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、
ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製すると、２−
〔Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−エトキシカルボニル−２−
ヒドロキシ）ブチリル〕アミノベンゾフェノン２．８ｇ
が油状物として得られる。 IR νNeat max cm-1：3440(OH), 1735, 1670(C=0） マススペクトル（ｍ／ｅ）：４４５（Ｍ+）1 H-NMRスペクトル（200MHz,CDCl3）δ：1.20(3H,t,J=7.
2Hz), 1.65-2.0(2H,m), 2.2-2.6(2H,m), 3.65-3.7(1H,b
r), 4.05(2H,q,J=7.2Hz), 4.0-4.35(1H,m),4.69(1H,d,J
=14.4Hz), 4.87(1H,d,J=14.4Hz), 6.9-7.9(14H,m) （４）２−〔Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−エトキシカルボ
ニル−２−メタンスルホニルオキシ）ブチリル〕アミノ
ベンゾフェノン （３）で得られた２−〔Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−エト
キシカルボニル−２−ヒドロキシ）ブチリル〕アミノベ
ンゾフェノン２．８ｇを酢酸エチル３０ｍｌに溶解し、
氷冷下、メタンスルホニルオキシクロリド０．７３ｍｌ
と、トリエチルアミン１．３１ｍｌとを加える。室温で
２時間攪拌した後、反応液を１Ｎ塩酸と、重曹水の順に
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧留去
する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製する
と、２−〔Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−エトキシカルボニ
ル−２−メタンスルホニルオキシ）ブチリル〕アミノベ
ンゾフェノン３．２ｇが油状物として得られる。 IR νNeat max cm-1：1730, 1670(C=0) マススペクトル（ｍ／ｅ）：５２３（Ｍ+)1 H-NMRスペクトル（200MHz,CDCl3) δ：1.1-1.35(3H,
m), 2.0-2.6(4H,m),3.14+3.38(3H,each s), 3.9-4.7(3
H,m), 4.93(d,J=14.2Hz)+5.53(d,J=14.8Hz), (1H), 5.0
5-5.15(m)+5.15-5.3(m)(1H), 7.0-7.85(14H,m) （５）シス−１−ベンジル−２−オキソ−５−フェニル
−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキ
サゼピン−３−プロピオン酸 エチルエステル及びトラ
ンス−１−ベンジル−２−オキソ−５−フェニル−１，
２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−プロピオン酸 エチルエステル実施例１（４）
で得た２−〔Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−エトキシカルボ
ニル−２−メタンスルホニルオキシ）ブチリル〕アミノ
ベンゾフェノン３．２ｇをエタノール３０ｍｌに溶解
し、氷冷下、水素化ほう素ナトリウム０．３２ｇを加え
る。反応液を５０℃で４５分間攪拌した後、室温までも
どし、１Ｎ塩酸１００ｍｌを加えて酸性とする。酢酸エ
チル２００ｍｌで抽出し、抽出液を重曹水で洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去する。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、
ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１〜５：１）で分離精製
すると、第１画分として シス−１−ベンジル−２−オ
キソ−５−フェニル−１，２，３，５−テトラヒドロ−
４，１−ベンゾオキサゼピン−３−プロピオン酸 エチ
ルエステル０．７３ｇが針状晶として得られる。 融点 １０７℃−１０８℃ IR νKBr max cm-1：1735,1670(C=0) 元素分析値 Ｃ27Ｈ27ＮＯ4 として 計算値：Ｃ 75.50；Ｈ 6.34 ; Ｎ 3.26 実測値：Ｃ 75.21；Ｈ 6.44 ; Ｎ 3.271 H-NMRスペクトル（200MHz,CDCl3) δ：1.21(3H,t,J=7.
2Hz), 2.2-2.4(2H,m), 2.55(2H,t,J=7.0Hz), 3.72(1H,
d,J=16.0Hz), 4.10(2H,q,J=7.2Hz), 4.23(1H,t,J=6.5H
z), 4.70(1H,d,J=16.0Hz), 5.95(1H,s), 7.0-7.5(14H,
m)
【０１３８】第２画分としてトランス−１−ベンジル−
２−オキソ−５−フェニル−１，２，３，５−テトラヒ
ドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−プロピオン酸
エチルエステル０．３ｇが油状物として得られる。 IR νNeat max cm-1：1730,1670(C=0) マススペクトル（ｍ／ｅ）：４２９（Ｍ+ )1 H-NMR スペクトル（200MHz,CDCl3) δ：1.17(3H,t,J=
7.1Hz), 2.05-2.4(2H,m), 2.49(2H,t,J=7.0Hz), 4.06(2
H,q,J=7.1Hz), 3.95-4.05(1H,m), 4.86(1H,d,J=14.6H
z), 5.46(IH,s), 5.50(1H, d,J=14.6Hz), 6.53(1H,d,J=
7.8Hz),7.0-7.45(13H,m)
【０１３９】実施例９ シス−１−ベンジル−７−クロロ−５−（２−クロロフ
ェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ
−４，１−ベンゾオキサセピン−３−プロピオン酸 エ
チルエステル （１）２′，５−ジクロロ−２−（５−オキソテトラヒ
ドロフラン−２−カルボニル）アミノベンゾフェノン ２−アミノ−２′，５−ジクロロベンゾフェノン１５ｇ
を実施例８（１）と同様にして、５−オキソテトラヒド
ロフラン−２−カルボニルクロリドと反応させると、
２′，５−ジクロロ−２−（５−オキソテトラヒドロフ
ラン−２−カルボニル）アミノベンゾフェノン１８．１
ｇが得られる。 融点 １７０℃−１７３℃ IR νKBr max cm-1：3250(NH),1775,1695,1640(C=0) 元素分析値 Ｃ18Ｈ13Ｃｌ2ＮＯ4 として 計算値：Ｃ 57.16；Ｈ 3.46 ; Ｎ 3.70 実測値：Ｃ 57.29；Ｈ 3.55 ; Ｎ 3.57 （２）２−〔Ｎ−ベンジル−Ｎ−（５−オキソテトラヒ
ドロフラン−２−カルボニル）〕アミノ−２′，５−ジ
クロロベンゾフェノン （１）で得た２′，５−ジクロロ−２−（５−オキソテ
トラヒドロフラン−２−カルボニル）アミノベンゾフェ
ノン２０ｇを実施例８（２）と同様にして、臭化ベンジ
ルと反応させると、２−〔Ｎ−ベンジル−Ｎ−（５−オ
キソテトラヒドロフラン−２−カルボニル）〕アミノ−
２′，５−ジクロロベンゾフェノン２４．５ｇが油状物
として得られる。 IR νNeat max cm-1：1780,1670(C=0)1 H-NMR スペクトル（200MHz,CDCl3) δ：2.1-2.55(2H,
m), 2.65-3.0(2H,m), 4.01(d,J=14.4Hz)+4.29(d,J=14.4
Hz)(1H), 4.75-4.9(1H,m), 5.29(d=14.4Hz)+5.47(d,J=1
4.4Hz),(1H), 6.6-7.6(13H,m) （３）２−〔Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−エトキシカルボ
ニル−２−ヒドロキシ）ブチリル〕アミノ−２′，５−
ジクロロベンゾフェノン （２）で得た２−〔Ｎ−ベンジル−Ｎ−（５−オキソテ
トラヒドロフラン−２−カルボニル）〕アミノ−２′，
５−ジクロロベンゾフェノン２３ｇを実施例８（３）と
同様にして反応させると、２−〔Ｎ−ベンジル−Ｎ−
（４−エトキシカルボニル−２−ヒドロキシ）ブチリ
ル〕アミノ−２′，５−ジクロロベンゾフェノン１７ｇ
が油状物として得られる。 IR νNeat max cm-1：1730,1660(C=0)1 H-NMR スペクトル（200MHz,CDCl3) δ：1.1-1.35(3H,
m), 1.6-2.0(2H,m),2.3-2.8(2H,m), 3.9-4.8(4H,m), 5.
34(d,J=14.4Hz)+5.69(d,J=14.4Hz)(1H), 6.8-7.6(12H,
m) （４）２−〔Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−エトキシカルボ
ニル−２−メタンスルホニルオキシ）ブチリル〕アミノ
−２′，５−ジクロロベンゾフェノン （３）で得た２−〔Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−エトキシ
カルボニル−２−ヒドロキシ）ブチリル〕アミノ−
２′，５−ジクロロベンゾフェノン１７ｇを実施例８
（４）と同様にして、メタンスルホニルクロリドと反応
させると、２−〔Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−エトキシカ
ルボニル−２−メタンスルホニルオキシ）ブチリル〕ア
ミノ−２′，５−ジクロロベンゾフェノン１９ｇが油状
物として得られる。 IR νNeat max cm-1：1730,1675(C=0)1 H-NMR スペクトル（200MHz,CDCl3) δ：1.1-1.35(3H,
m), 1.9-2.6(4H,m),3.17+3.32(3H,each s), 4.85-5.0
(m)+5.05-5.15(m)(1H), 5.45(d,J=14.4Hz)+5.72(d,J=1
4.4Hz),(1H), 6.9-7.6(12H,m) （５）シス−１−ベンジル−７−クロロ−５−（２−ク
ロロフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラ
ヒドロ−４，１−ベンゾオキサセピン−３−プロピオン
酸 エチルエステル及びトランス−１−ベンジル−７−
クロロ−５−（２−クロロフェニル）−２−オキソ−
１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサ
ゼピン−３−プロピオ酸 エチルエステル （４）で得た２−〔Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−エトキシ
カルボニル−２−メタンスルホニルオキシ）ブチリル〕
アミノ−２′，５−ジクロロベンゾフェノン１９ｇを実
施例８（５）と同様にして反応し、混合物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで分離精製すると、第１画分
としてシス−１−ベンジル−７−クロロ−５−（２−ク
ロロフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラ
ヒドロ−４，１−ベンゾオキサセピン−３−プロピオン
酸 エチルエステル３．１ｇが油状物として得られる。 IR νNeat max cm-1：1730, 1670(C=0)
【０１４０】第２画分として、トランス−１−ベンジル
−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−２−オキ
ソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオ
キサゼピン−３−プロピオ酸 エチルエステル３．３ｇ
がプリズム晶として得られる。 融点 １２２℃−１２３℃ IR νKBr max cm-1：1740, 1670(C=0) 元素分析値 Ｃ27Ｈ25Ｃｌ2ＮＯ4 として 計算値：Ｃ 65.07；Ｈ 5.06 ; Ｎ 2.81 実測値：Ｃ 65.30；Ｈ 5.09 ; Ｎ 2.81
【０１４１】実施例１０ ７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−メチル
−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１
−ベンゾオキサゼピン−３−プロピオン酸 エチルエス
テル （１）２′，５−ジクロロ−２−〔Ｎ−メチル−Ｎ−
（５−オキソテトラヒドロフラン−２−カルボニル）〕
アミノベンゾフェノン 実施例９（１）で得た２′，５−ジクロロ−２−（５−
オキソテトラヒドロフラン−２−カルボニル）アミノベ
ンゾフェノン１５ｇをアセトン１００ｍｌに溶解し、よ
う化メチル４．９６ｍｌと炭酸カリウム１１ｇを加えて
室温で３日間攪拌する。反応液を減圧留去し、水２００
ｍｌと酢酸エチル３００ｍｌを加えて抽出する。酢酸エ
チル層を水洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧留去する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー
（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝２：１〜１：１）で
精製すると、２′，５−ジクロロ−２−〔Ｎ−メチル−
Ｎ−（５−オキソテトラヒドロフラン−２−カルボニ
ル）〕アミノベンゾフェノン１３．５ｇが油状物として
得られる。 IR νNeat max cm-1：1780,1675(C=0)1 H-NMR スペクトル（200MHz,CDCl3) δ：2.1-3.0(4H,
m), 3.08+3.14(3H,each s), 4.75-4.9(1H,m), 7.1-7.7
(7H,m) （２）２′，５−ジクロロ−２−〔Ｎ−（４−エトキシ
カルボニル−２−ヒドロキシ）ブチリル−Ｎ−メチル〕
アミノベンゾフェノン （１）で得た２′，５−ジクロロ−２−〔Ｎ−メチル−
Ｎ−（５−オキソテトラヒドロフラン−２−カルボニ
ル）〕アミノベンゾフェノン１３．５ｇを実施例８
（３）と同様に反応させると、２′，５−ジクロロ−２
−〔Ｎ−（４−エトキシカルボニル−２−ヒドロキシ）
ブチリル−Ｎ−メチル〕アミノベンゾフェノン９．５ｇ
が油状物として得られる。 IR νNeat max cm-1：1730,1670,1660(C=0)1 H-NMR スペクトル（200MHz,CDCl3) δ：1.1-1.4(3H,
m), 1.5-1.9(2H,m),2.0-2.75(2H,m), 3.0-3.5(3H,m),
3.95-4.5(4H,m), 7.2-7.7(7H,m) （３）２′，５−ジクロロ−２−〔Ｎ−（４−エトキシ
カルボニル−２−メタンスルホニルオキシ）ブチリル−
Ｎ−メチル〕アミノベンゾフェノン （２）で得た２′，５−ジクロロ−２−〔Ｎ−（４−エ
トキシカルボニル−２−ヒドロキシ）ブチリル−Ｎ−メ
チル〕アミノベンゾフェノン９．５ｇを実施例８（４）
と同様にしてメタンスルホニルクロリドと反応させる
と、２′，５−ジクロロ−２−〔Ｎ−（４−エトキシカ
ルボニル−２−メタンスルホニルオキシ）ブチリル−Ｎ
−メチル〕アミノベンゾフェノン１１．０ｇが油状物と
して得られる。 IR νNeat max cm-1：1730,1680(C=0)1 H-NMR スペクトル（200MHz,CDCl3) δ：1.1-1.35(3H,
m), 1.9-2.7(4H,m),3.0-3.7(6H,m), 3.9-4.25(2H,m),
4.9-5.7(1H,m), 7.3-7.75(7H,m) （４）７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−
メチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−
４，１−ベンゾオキサゼピン−３−プロピオン酸 エチ
ルエステル （３）で得た２′，５−ジクロロ−２−〔Ｎ−（４−エ
トキシカルボニル−２−メタンスルホニルオキシ）ブチ
リル−Ｎ−メチル〕アミノベンゾフェノン１１．０ｇを
実施例８（５）と同様にして反応し、シリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製すると、７−クロロ−５−
（２−クロロフェニル）−１−メチル−２−オキソ−
１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサ
ゼピン−３−プロピオン酸 エチルエステル４．１７ｇ
がシス、トランス体の混合物（１：１）として、油状物
として得られる。 IR νNeat max cm-1：1735,1675(C=0)1 H-NMR スペクトル（200MHz,CDCl3) δ：1.19(3H,t,J=
7.2Hz), 1.21(3H,t,J=7.2Hz), 2.0-2.4(4H,m), 2.4-2.6
(4H,m), 3.15(3H,s), 3.51(3H,s), 3.95-4.2(5H,m), 4.
36(1H,t,J=6.6Hz), 5.99(1H,s), 6.16(1H,s), 6.50(1H,
d,J=2.4Hz),7.05-7.8(13H,m)
【０１４２】実施例１１ １−ベンジル−５−（４−メトキシフェニル）−２−オ
キソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾ
オキサゼピン−３−プロピオン酸 エチルエステル （１）４′−メトキシ−２−（５−オキソテトラヒドロ
フラン−２−カルボニル）アミノベンゾフェノン ２−アミノ−４′−メトキシベンゾフェノン８ｇを実施
例８（１）と同様にして、５−オキソテトラヒドロフラ
ン−２−カルボニルクロリドと反応させると、４′−メ
トキシ−２−（５−オキソテトラヒドロフラン−２−カ
ルボニル）アミノベンゾフェノン１２ｇが油状物として
得られる。 IR νNeat max cm-1：1780,1685,1625(C=0)1 H-NMRスペクトル（200MHz,CDCl3) δ：2.3-2.8(4H,m),
3.89(3H,s), 4.9-5.05(1H,m), 6.9-7.85(7H,m), 8.5-
8.6(1H,m),11.2(1H,br) （２）２−〔Ｎ−ベンジル−Ｎ−（５−オキソテトラヒ
ドロフラン−２−カルボニル）〕アミノ−４′−メトキ
シベンゾフェノン （１）で得た４′−メトキシ−２−（５−オキソテトラ
ヒドロフラン−２−カルボニル）アミノベンゾフェノン
１２ｇを実施例８（２）と同様にして臭化ベンジルと反
応させると、２−〔Ｎ−ベンジル−Ｎ−（５−オキソテ
トラヒドロフラン−２−カルボニル）〕アミノ−４′−
メトキシベンゾフェノン１３．２ｇがプリズム晶として
得られる。 融点 １３７℃−１３８℃ IR νKBr max cm-1：1775,1660,1645(C=0) 元素分析値 Ｃ26Ｈ23ＮＯ5 として 計算値：Ｃ 72.71；Ｈ 5.40 ; Ｎ 3.26 実測値：Ｃ 72.98；Ｈ 5.46 ; Ｎ 3.22 （３）２−〔Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−エトキシカルボ
ニル−２−ヒドロキシ）ブチリル〕アミノ−４′−メト
キシベンゾフェノン （２）で得た２−〔Ｎ−ベンジル−Ｎ−（５−オキソテ
トラヒドロフラン−２−カルボニル）〕アミノ−４′−
メトキシベンゾフェノン１３．０ｇを実施例８（３）と
同様に反応させると、２−〔Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−
エトキシカルボニル−２−ヒドロキシ）ブチリル〕アミ
ノ−４′−メトキシベンゾフェノン１０．５ｇが油状物
として得られる。 IR νNeat max cm-1：1730,1650(C=0)1 H-NMR スペクトル（200MHz,CDCl3) δ：1.1-1.35(3H,
m), 1.7-2.1(2H,m),2.2-2.55(2H,m), 3.88(3H,s), 3.9-
4.3(3H,m),4.52(1H,d,J=14.4Hz), 4.99(1H,d,J=14.4H
z), 6.8-7.9(13H,m) （４）２−〔Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−エトキシカルボ
ニル−２−メタンスルホニルオキシ）ブチリル〕アミノ
−４′−メトキシベンゾフェノン （３）で得た２−〔Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−エトキシ
カルボニル−２−ヒドロキシ）ブチリル〕アミノ−４′
−メトキシベンゾフェノン１０．５ｇを実施例８（４）
と同様にしてメタンスルホニルクロリドと反応させる
と、２−〔Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−エトキシカルボニ
ル−２−メタンスルホニルオキシ）ブチリル〕アミノ−
４′−メトキシベンゾフェノン８．５ｇが油状物として
得られる。 IR νNeat max cm-1：1730,1670,1660(C=0)1 H-NMR スペクトル（200MHz,CDCl3) δ：1.1-1.3(3H,
m), 2.0-2.6(4H,m),3.14+3.38(3H,each s), 3.89+3.91
(3H,each s), 3.9-4.6(3H,m), 4.9-5.65(2H,m), 6.8-7.
9(13H,m) （５）シス−１−ベンジル−５−（４−メトキシフェニ
ル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−
４，１−ベンゾオキサゼピン−３−プロピオン酸エチル
エステル及びトランス−１−ベンジル−５−（４−メト
キシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラ
ヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−プロピオン
酸 エチルエステル （４）で得た２−〔Ｎ−ベンジル−Ｎ−（４−エトキシ
カルボニル−２−メタンスルホニルオキシ）ブチリル〕
アミノ−４′−メトキシベンゾフェノン８．５ｇを実施
例８（５）と同様にして反応し、得られる混合物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製すると、第
１画分として、シス−１−ベンジル−５−（４−メトキ
シフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒ
ドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−プロピオン酸
エチルエステル２．０ｇが針状晶として得られる。 融点 ９５℃−９６℃ IR νKBr max cm-1：1730,1670(C=0) 元素分析値 Ｃ28Ｈ29ＮＯ5 として 計算値：Ｃ 73.18；Ｈ 6.36 ; Ｎ 3.05 実測値：Ｃ 73.09；Ｈ 6.42 ; Ｎ 3.19
【０１４３】第２画分としてトランス−１−ベンジル−
５−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，
３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−
３−プロピオン酸 エチルエステル０．８８ｇが油状物
として得られる。 IR νNeat max cm-1：1730,1670(C=0)1 H-NMRスペクトル（200MHz,CDCl3) δ：1.17(3H,t,J=7.
1Hz), 2.1-2.4(2H,m), 2.47(2H,t,J=7.1Hz), 3.82(1H,
s), 3.95-4.2(3H,m), 4.87(1H,d,J=14.6Hz),5.42(1H,
s), 6.58(1H,d,J=7.2Hz), 6.8-7.5(12H,m)
【０１４４】実施例１２ １−ベンジル−２−オキソ−５−フェニル−１，２，
３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−
３−プロピオン酸 メチルエステル （１）２−〔Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−クロロ−４−メ
トキシカルボニル）ブチリル〕アミノベンゾフェノン ２−クロロ−４−メトキシカルボニル吉草酸７．６ｇ、
塩化チオニル９．２ｍｌとトルエン３０ｍｌとの混合物
を８０℃で３０分間攪拌した後、減圧留去し、２−クロ
ロ−４−メトキシカルボニルブチリルクロリドを得る。
本品と、２−ベンジルアミノベンゾフェノン５．０ｇ、
酢酸エチル１００ｍｌ及び飽和重曹水１００ｍｌとを室
温で３０分間攪拌する。酢酸エチル層を水洗し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した後、減圧留去する。残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサ
ン：酢酸エチル＝５：１）で精製すると、２−〔Ｎ−ベ
ンジル−Ｎ−（２−クロロ−４−メトキシカルボニル）
ブチリル〕アミノベンゾフェノン１．２ｇが油状物とし
て得られる。 IR νNeat max cm-1：1735,1665(C=0) マススペクトル（ｍ／ｅ）：４４９（Ｍ+ )1 H-NMRスペクトル（200MHz,CDCl3) δ：2.3-2.8(4H,m),
3.62(3H,s), 4.2-4.3(1H,m), 4.53(1H,d,J=14.4Hz),
4.92(1H,d,J=14.4Hz), 6.9-7.75(14H,m) （２）２−〔Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−クロロ−４−メ
トキシカルボニル）ブチリル〕アミノジフェニルメタノ
ール 〔方法Ａ〕（１）で得た２−〔Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２
−クロロ−４−メトキシカルボニル）ブチリル〕アミノ
ベンゾフェノン１．２ｇをメタノール３０ｍｌに溶解
し、氷冷下、水素化ほう素ナトリウム０．１３５ｇを加
える。室温で３０分間攪拌した後、減圧留去し、１Ｎ塩
酸１００ｍｌと酢酸エチル１００ｍｌを加えて抽出す
る。酢酸エチル層を重曹水で洗浄した後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧留去する。残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エ
チル＝２：１）で精製すると、２−〔Ｎ−ベンジル−Ｎ
−（２−クロロ−４−メトキシカルボニル）ブチリル〕
アミノジフェニルメタノール１．１ｇが油状物として得
られる。 IR νNeat max cm-1：3430(OH);1735,1660(C=0)1 H-NMR スペクトル（200MHz,CDCl3) δ：1.95-2.65(4H,
m), 3.2-4.4(6H,m), 5.1-5.5(1H,m), 5.75-6.15(1H,m),
6.5-7.85(14H,m) 〔方法Ｂ〕２−クロロ−４−メトキシカルボニル吉草酸
６．２ｇと塩化チオニル１２．６ｍｌの混合物を３０分
間還流した後、減圧留去し、２−クロロ−４−メトキシ
カルボニルブチリルクロリドを得る。本品と２−ベンジ
ルアミノジフェニルメタノール５．０ｇ、酢酸エチル１
００ｍｌ及び飽和重曹水１００ｍｌとを室温で１時間攪
拌する。酢酸エチル層を水洗し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した後、減圧留去する。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル
＝２：１）で精製すると、２−〔Ｎ−ベンジル−Ｎ−
（２−クロロ−４−メトキシカルボニル）ブチリル〕ア
ミノジフェニルメタノール５．３ｇが油状物として得ら
れる。 （３）シス−１−ベンジル−２−オキソ−５−フェニル
−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキ
サゼピン−３−プロピオン酸メチルエステル及びトラン
ス−１−ベンジル−２−オキソ−５−フェニル−１，
２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−プロピオン酸 メチルエステル （２）で得た２−〔Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−クロロ−
４−メトキシカルボニル）ブチリル〕アミノジフェニル
メタノール１．１ｇをテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶
解し、水素化ナトリウム（６０％油性）１０７ｍｇを加
え、室温で１時間攪拌する。反応液に１Ｎ塩酸５０ｍｌ
を酢酸エチル１００ｍｌを加えて抽出し、酢酸エチル層
を重曹水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧留去する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で分離
精製すると、第１画分からシス−１−ベンジル−２−オ
キソ−５−フェニル−１，２，３，５−テトラヒドロ−
４，１−ベンゾオキサゼピン−３−プロピオン酸メチル
エステル０．４ｇが板状晶として得られる。 融点 １３４℃−１３６℃ IR νKBr max cm-1：1740,1670(C=0) 元素分析値 Ｃ26Ｈ25ＮＯ4 として 計算値：Ｃ 75.16；Ｈ 6.06 ; Ｎ 3.37 実測値：Ｃ 74.74；Ｈ 5.97 ; Ｎ 3.38
【０１４５】第２画分からトランス−１−ベンジル−２
−オキソ−５−フェニル−１，２，３，５−テトラヒド
ロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−プロピオン酸
メチルエステル０．１８ｇが針状晶として得られる。 融点 １１６℃−１１８℃ IR νKBr max cm-1：1740,1670(C=0) 元素分析値 Ｃ26Ｈ25ＮＯ4 として 計算値：Ｃ 75.16；Ｈ 6.06 ; Ｎ 3.37 実測値：Ｃ 75.22；Ｈ 5.94 ; Ｎ 3.58
【０１４６】実施例１３ シス−１−ベンジル−２−オキソ−５−フェニル−１，
２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−プロピオン酸 実施例８で得たシス−１−ベンジル−２−オキソ−５−
フェニル−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベ
ンゾオキサゼピン−３−プロピオン酸 エチルエステル
０．５ｇをメタノール２０ｍｌに溶解し、１Ｎ水酸化ナ
トリウム７ｍｌを加えて、室温で３０分間攪拌する。反
応液に１Ｎ塩酸１００ｍｌを加えて酸性とし、酢酸エチ
ル１５０ｍｌで抽出する。酢酸エチル層を水洗した後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去すると、シス
−１−ベンジル−２−オキソ−５−フェニル−１，２，
３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−
３−プロピオン酸０．４６ｇが板状晶として得られる。 融点 １１２℃−１１４℃ IR νKBr max cm-1：1710,1670(C=0) 元素分析値 Ｃ25Ｈ23ＮＯ4 として 計算値：Ｃ 74.80；Ｈ 5.77 ; Ｎ 3.49 実測値：Ｃ 74.52；Ｈ 5.85 ; Ｎ 3.42
【０１４７】実施例１４ トランス−１−ベンジル−２−オキソ−５−フェニル−
１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサ
ゼピン−３−プロピオン酸 実施例８で得たトランス−１−ベンジル−２−オキソ−
５−フェニル−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１
−ベンゾオキサゼピン−３−プロピオン酸 エチルエス
テル１．０ｇを実施例１３と同様にして加水分解する
と、トランス−１−ベンジル−２−オキソ−５−フェニ
ル−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオ
キサゼピン−３−プロピオン酸０．８１ｇが板状晶とし
て得られる。 融点 １４８℃−１５０℃ IR νKBr max cm-1：1735,1650(C=0) 元素分析値 Ｃ25Ｈ23ＮＯ4 として 計算値：Ｃ 74.80；Ｈ 5.77 ; Ｎ 3.49 実測値：Ｃ 74.66；Ｈ 5.78 ; Ｎ 3.55
【０１４８】実施例５で得たトランス−１−ベンジル−
２−オキソ−５−フェニル−１，２，３，５−テトラヒ
ドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−プロピオン酸
メチルエステル０．９ｇを同様に加水分解するとトラ
ンス−１−ベンジル−２−オキソ−５−フェニル−１，
２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−プロピオン酸０．８６ｇが得られる。
【０１４９】実施例１５ シス−１−ベンジル−７−クロロ−５−（２−クロロフ
ェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ
−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−プロピオン酸 実施例９で得たシス−１−ベンジル−７−クロロ−５−
（２−クロロフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５
−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−プ
ロピオン酸 エチルエステル３．１ｇを実施例１３と同
様にして加水分解すると、シス−１−ベンジル−７−ク
ロロ−５−（２−クロロフェニル）−２−オキソ−１，
２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−プロピオン酸２．９ｇがプリズム晶として得ら
れる。 融点 １３５℃−１３７℃ IR νKBr max cm-1：1725,1640(C=0) 元素分析値 Ｃ25Ｈ21Ｃｌ2ＮＯ4 として 計算値：Ｃ 63.84；Ｈ 4.50 ; Ｎ 2.98 実測値：Ｃ 64.02；Ｈ 4.76 ; Ｎ 2.88
【０１５０】実施例１６ トランス−１−ベンジル−７−クロロ−５−（２−クロ
ロフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒ
ドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−プロピオン酸 実施例９で得たトランス−１−ベンジル−７−クロロ−
５−（２−クロロフェニル）−２−オキソ−１，２，
３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−
３−プロピオン酸 エチルエステル２．７ｇを実施例１
３と同様にして加水分解すると、トランス−１−ベンジ
ル−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−２−オ
キソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾ
オキサゼピン−３−プロピオン酸２．５ｇがプリズム晶
として得られる。 融点 １９２℃−１９４℃ IR νKBr max cm-1：1730,1640(C=0) 元素分析値 Ｃ25Ｈ21Ｃｌ2ＮＯ4 として 計算値：Ｃ 63.84；Ｈ 4.50 ; Ｎ 2.98 実測値：Ｃ 63.99；Ｈ 4.57 ; Ｎ 2.92
【０１５１】実施例１７ ７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−メチル
−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１
−ベンゾオキサゼピン−３−プロピオン酸 実施例１０で得た７−クロロ−５−（２−クロロフェニ
ル）−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，５−テト
ラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−プロピオ
ン酸 エチルエステル４．１ｇを実施例１３と同様にし
て加水分解すると、７−クロロ−５−（２−クロロフェ
ニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，５−テ
トラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−プロピ
オン酸３．７ｇが シス、トランス体の混合物（１：
１）の油状物として得られる。 IR νNeat max cm-1：1705,1670(C=0)1 H-NMRスペクトル（200MHz,CDCl3) δ：2.0-2.4(4H,m),
2.45-2.7(4H,m), 3.14(3H,s), 3.50(3H,s), 4.00(1H,d
d,J=7.2 ×5.4Hz), 4.35(1H,t,J=6.7Hz), 5.99(1H,s),
6.16(1H,s), 6.50(1H,d,J=2.2Hz), 7.0-7.81(13H,m)
【０１５２】実施例１８ シス−１−ベンジル−５−（４−メトキシフェニル）−
２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−
ベンゾオキサゼピン−３−プロピオン酸 実施例１１で得たシス−１−ベンジル−５−（４−メト
キシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラ
ヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−プロピオン
酸 エチルエステル１．７ｇを実施例１３と同様にして
加水分解すると、シス−１−ベンジル−５−（４−メト
キシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラ
ヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−プロピオン
酸１．５ｇがプリズム晶として得られる。 融点 １０７℃−１０９℃ IR νKBr max cm-1：1715,1670(C=0) 元素分析値 Ｃ26Ｈ25ＮＯ5 として 計算値：Ｃ 72.37；Ｈ 5.84 ; Ｎ 3.25 実測値：Ｃ 72.26；Ｈ 5.90 ; Ｎ 3.10
【０１５３】実施例１９ トランス−１−ベンジル−５−（４−メトキシフェニ
ル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−
４，１−ベンゾオキサゼピン−３−プロピオン酸 実施例１１で得たトランス−１−ベンジル−５−（４−
メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テ
トラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−プロピ
オン酸 エチルエステル０．８５ｇを実施例１３と同様
にして加水分解すると、トランス−１−ベンジル−５−
（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，
５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−
プロピオン酸０．７８ｇが油状物として得られる。 IR νNeat max cm-1：1710,1670(C=0)1 H-NMRスペクトル（200MHz,CDCl3) δ：2.05-2.35(2H,
m), 2.52(2H,t,J=7.1Hz), 3.81(1H,s), 4.00(1H,dd,J=
7.3 ×5.7Hz), 4.39(1H,d,J=14.4Hz), 5.40(1H,s), 5.4
9(1H,d,J=14.4Hz), 6.57(1H,d,J=7.2Hz), 6.8-7.5(12H,
m)
【０１５４】実施例２０ トランス−１−ベンジル−３−（３−ヒドロキシプロピ
ル）−５−フェニル−１，５−ジヒドロ−４，１−ベン
ゾオキサゼピン−２（３Ｈ）−オン 実施例１２で得たトランス−１−ベンジル−２−オキソ
−５−フェニル−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，
１−ベンゾオキサゼピン−３−プロピオン酸メチルエス
テル０．４ｇと、水素化ほう素ナトリウム０．１６ｇ、
塩化リチウム０．１６ｇ及びテトラヒドロフラン１５ｍ
ｌの混合物とを室温で１０分間攪拌する。エタノール３
０ｍｌを加えた後、６０℃で２時間攪拌する。反応液に
１Ｎ塩酸１００ｍｌと酢酸エチル１５０ｍｌを加えて、
抽出し、酢酸エチル層を重曹水で洗浄した後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧留去する。残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢
酸エチル＝２：１）で精製すると、トランス−１−ベン
ジル−３−（３−ヒドロキシプロピル）−５−フェニル
−１，５−ジヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−２
（３Ｈ）−オン０．１９ｇが針状晶として得られる。 融点 ５９℃−６２℃ IR νKBr max cm-1：1645（C=0) 元素分析値 Ｃ25Ｈ25ＮＯ3 として 計算値：Ｃ 77.49；Ｈ 6.50;Ｎ 3.61 実測値：Ｃ 77.12；Ｈ 6.44;Ｎ 3.87
【０１５５】実施例２１ シス−１−ベンジル−３−（３−ヒドロキシプロピル）
−５−フェニル−１，５−ジヒドロ−４，１−ベンゾオ
キサゼピン−２（３Ｈ）−オン 実施例１２で得たシス−１−ベンジル−２−オキソ−５
−フェニル−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−
ベンゾオキサゼピン−３−プロピオン酸 メチルエステ
ル０．２３ｇを実施例２０と同様にして還元すると、シ
ス−１−ベンジル−３−（３−ヒドロキシプロピル）−
５−フェニル−１，５−ジヒドロ−４，１−ベンゾオキ
サゼピン−２（３Ｈ）−オン０．０９ｇが針状晶として
得られる。 融点 ９４℃−９５℃ IR νKBr max cm-1：1675, 1660(C=0) 元素分析値 Ｃ25Ｈ25ＮＯ3 として 計算値：Ｃ 77.49；Ｈ 6.50 ; Ｎ 3.61 実測値：Ｃ 77.44；Ｈ 6.49 ; Ｎ 3.76
【０１５６】実施例２２ Ｎ−( シス−１−ベンジル−２−オキソ−５−フェニル
−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキ
サゼピン−３−プロピオニル）アミノエタノール 実施例１３で得たシス−１−ベンジル−２−オキソ−５
−フェニル−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−
ベンゾオキサゼピン−３−プロピオン酸０．３ｇと、エ
タノールアミン０．０５４ｍｌをＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド５ｍｌに溶解し、氷冷下、シアノりん酸ジエチ
ル０．１７ｇとトリエチルアミン０．１４ｍｌとを加え
る。室温で３０分間攪拌した後、水１００ｍｌを加え、
酢酸エチル１００ｍｌ×２で抽出する。酢酸エチル層を
１Ｎ塩酸、重曹水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した後、減圧留去する。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：塩化メチレ
ン：エタノール＝５：５：１）で精製すると、Ｎ−( シ
ス−１−ベンジル−２−オキソ−５−フェニル−１，
２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−プロピオニル）アミノエタノール０．２８ｇが
針状晶として得られる。 融点 １１７℃−１１９℃ IR νKBr max cm-1：1670,1640(C=0) 元素分析値 Ｃ27Ｈ28Ｎ2Ｏ4 ・0.5 Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ 71.50；Ｈ 6.44 ; Ｎ 6.18 実測値：Ｃ 71.29；Ｈ 6.47 ; Ｎ 5.98
【０１５７】実施例２３ Ｎ−( トランス−１−ベンジル−２−オキソ−５−フェ
ニル−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾ
オキサゼピン−３−プロピオニル）アミノエタノール 実施例１４で得たトランス−１−ベンジル−２−オキソ
−５−フェニル−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，
１−ベンゾオキサゼピン−３−プロピオン酸０．２５ｇ
を、実施例２２と同様にして、エタノールアミンと縮合
すると、Ｎ−(トランス−１−ベンジル−２−オキソ−
５−フェニル−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１
−ベンゾオキサゼピン−３−プロピオニル）アミノエタ
ノール０．２０ｇが板状晶として得られる。 融点 １２５℃−１２７℃ IR νKBr max cm-1：1675,1645(C=0) 元素分析値 Ｃ27Ｈ28Ｎ2Ｏ4 として 計算値：Ｃ 72.95；Ｈ 6.35 ; Ｎ 6.30 実測値：Ｃ 72.70；Ｈ 6.36 ; Ｎ 6.19
【０１５８】実施例２４ Ｎ−( シス−１−ベンジル−２−オキソ−５−フェニル
−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキ
サゼピン−３−プロピオニル）−Ｌ−トリプトファン
メチルエステル 実施例１３で得たシス−１−ベンジル−２−オキソ−５
−フェニル−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−
ベンゾオキサゼピン−３−プロピオン酸０．３５ｇと、
Ｌ−トリプトファン メチルエステル塩酸塩０．２３ｇ
をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶解し、氷
冷下、シアノりん酸ジエチル０．１５ｇとトリエチルア
ミン０．２４ｍｌを加える。室温で３０分間攪拌した
後、水１００ｍｌと酢酸エチル１００ｍｌを加えて抽出
する。酢酸エチル層を１Ｎ塩酸、重曹水の順に洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧留去する。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、
ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製すると、Ｎ−(
シス−１−ベンジル−２−オキソ−５−フェニル−１，
２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−プロピオニル）−Ｌ−トリプトファン メチル
エステル０．５０ｇが油状物として得られる。 IR νNeat max cm-1：1740,1665(C=0)1 H-NMR スペクトル（200MHz,CDCl3) δ：2.15-2.5(4H,
m), 3.27(2H,t,J=4.7Hz), 3.62+3.63(3H,each s), 3.71
(1H,d,J=16.0Hz), 4.15-4.3(1H,m), 4.68(1H,d,J=16.0H
z), 4.8-5.0(1H,m), 5.85(1H,s), 6.15-6.35(1H,m), 6.
9-7.6(19H,m), 8.13(1H,br)
【０１５９】実施例２５ Ｎ−( シス−１−ベンジル−２−オキソ−５−フェニル
−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキ
サゼピン−３−プロピオニル）−Ｌ−トリプトファン 実施例２４で得たＮ−( シス−１−ベンジル−２−オキ
ソ−５−フェニル−１，２，３，５−テトラヒドロ−
４，１−ベンゾオキサゼピン−３−プロピオニル）−Ｌ
−トリプトファン メチルエステル０．５ｇをメタノー
ル１０ｍｌに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム５ｍｌを加
えて室温で１時間攪拌する。反応液に１Ｎ塩酸１００ｍ
ｌを加えて酸性とし、酢酸エチル１００ｍｌで抽出す
る。酢酸エチル層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した後、減圧留去すると、Ｎ−( シス−１−ベンジル
−２−オキソ−５−フェニル−１，２，３，５−テトラ
ヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−プロピオニ
ル）−Ｌ−トリプトファン０．２４ｇが粉末として得ら
れる。 IR νKBr max cm-1：1730,1660(C=0) 元素分析値 Ｃ36Ｈ33Ｎ3Ｏ5 として 計算値：Ｃ 73.58；Ｈ 5.66 ; Ｎ 7.15 実測値：Ｃ 73.56；Ｈ 6.07 ; Ｎ 6.79
【０１６０】実施例２６ Ｎ−( トランス−１−ベンジル−２−オキソ−５−フェ
ニル−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾ
オキサゼピン−３−プロピオニル）−Ｌ−トリプトファ
ン メチルエステル 実施例１４で得たトランス−１−ベンジル−２−オキソ
−５−フェニル−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，
１−ベンゾオキサゼピン−３−プロピオン酸０．２ｇを
実施例２４と同様にして、Ｌ−トリプトファン メチル
エステル塩酸塩と縮合すると、Ｎ−( トランス−１−ベ
ンジル−２−オキソ−５−フェニル−１，２，３，５−
テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−プロ
ピオニル）−Ｌ−トリプトファン メチルエステル０．
２８ｇが油状物として得られる。 IR νNeat max cm-1：1740,1670(C=0)1 H-NMRスペクトル（200MHz,CDCl3) δ：2.1-2.4(4H,m),
3.15-3.3(2H,m), 3.6-3.7(3H,m), 3.95-4.15(1H,m),
4.8-5.0(2H,m), 5.45(1H,s), 5.49(1H,d,J=14.2Hz), 6.
05-6.2(1H,m), 6.45-6.6(1H,m), 6.9-7.6(18H,m), 8.03
(1H,br)
【０１６１】実施例２７ Ｎ−( トランス−１−ベンジル−２−オキソ−５−フェ
ニル−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾ
オキサゼピン−３−プロピオニル）−Ｌ−トルプトファ
ン 実施例２６で得たＮ−( トランス−１−ベンジル−２−
オキソ−５−フェニル−１，２，３，５−テトラヒドロ
−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−プロピオニル）−
Ｌ−トリプトファン メチルエステル０．２８ｇを実施
例２５と同様にして、加水分解すると、Ｎ−( トランス
−１−ベンジル−２−オキソ−５−フェニル−１，２，
３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−
３−プロピオニル）−Ｌ−トルプトファン０．２４ｇが
粉末として得られる。 IR νKBr max cm-1：1730,1660(C=0) 元素分析値 Ｃ36Ｈ33Ｎ3Ｏ5 ・ 0.4Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ 72.69；Ｈ 5.73 ; Ｎ 7.06 実測値：Ｃ 72.82；Ｈ 5.84 ; Ｎ 6.79
【０１６２】実施例２８ Ｎ−〔トランス−１−ベンジル−７−クロロ−５−（２
−クロロフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テ
トラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−プロピ
オニル〕−Ｌ−トルプトファン メチルエステル 実施例１６で得たトランス−１−ベンジル−７−クロロ
−５−（２−クロロフェニル）−２−オキソ−１，２，
３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−
３−プロピオン酸０．３ｇを実施例２４と同様にして、
Ｌ−トリプトファン メチルエステル塩酸塩と縮合する
と、Ｎ−〔トランス−１−ベンジル−７−クロロ−５−
（２−クロロフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５
−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−プ
ロピオニル〕−Ｌ−トルプトファン メチルエステル
０．４１ｇが油状物として得られる。 IR νNeat max cm-1：1735,1660(C=0)1 H-NMR スペクトル（200MHz,CDCl3) δ：2.1-2.45(4H,
m), 3.2-3.35(2H,m), 3.64+3.66(3H,each s), 3.95-4.1
5(1H,m), 4.65-4.8(1H,m), 4.8-5.0(1H,m),5.5-5.65(1
H,m), 5.76(1H,s), 6.0-6.2(1H,m), 6.35-6.45(1H,m),
6.9-7.7(16H,m), 8.16(1H,br)
【０１６３】実施例２９ Ｎ−〔トランス−１−ベンジル−７−クロロ−５−（２
−クロロフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テ
トラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−プロピ
オニル〕−Ｌ−トルプトファン 実施例２８で得たＮ−〔トランス−１−ベンジル−７−
クロロ−５−（２−クロロフェニル）−２−オキソ−
１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサ
ゼピン−３−プロピオニル〕−Ｌ−トルプトファン メ
チルエステル（０．４１ｇ）を実施例２５と同様にして
加水分解すると、Ｎ−〔トランス−１−ベンジル−７−
クロロ−５−（２−クロロフェニル）−２−オキソ−
１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサ
ゼピン−３−プロピオニル〕−Ｌ−トルプトファン０．
３１ｇが粉末として得られる。 IR νKBr max cm-1：1730,1660(C=0) 元素分析値 Ｃ36Ｈ31Ｃｌ2 Ｎ3Ｏ5 として 計算値：Ｃ 65.86；Ｈ 4.76 ; Ｎ 6.40 実測値：Ｃ 66.13；Ｈ 5.02 ; Ｎ 6.24
【０１６４】実施例３０ Ｎ−〔トランス−１−ベンジル−７−クロロ−５−（２
−クロロフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テ
トラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−プロピ
オニル〕−Ｄ−トルプトファン エチルエステル 実施例１６で得たトランス−１−ベンジル−７−クロロ
−５−（２−クロロフェニル）−２−オキソ−１，２，
３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−
３−プロピオン酸０．３ｇを実施例２４と同様にして、
Ｄ−トリプトファン エチルエステル塩酸塩と縮合する
と、Ｎ−〔トランス−１−ベンジル−７−クロロ−５−
（２−クロロフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５
−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−プ
ロピオニル〕−Ｄ−トルプトファン エチルエステル
０．４３ｇが油状物として得られる。 IR νNeat max cm-1：1730,1665(C=0)1 H-NMR スペクトル（200MHz,CDCl3) δ：1.1-1.3(3H,
m), 2.1-2.45(4H,m),3.2-3.35(2H,m), 3.95-4.2(3H,m),
4.65-4.8(1H,m), 4.8-5.0(1H,m), 5.5-5.65(1H,m), 5.
76(1H,s), 6.0-6.2(1H,m), 6.35-6.45(1H,m), 6.9-7.7
(16H,m), 8.13(1H,br)
【０１６５】実施例３１ Ｎ−〔トランス−１−ベンジル−７−クロロ−５−（２
−クロロフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テ
トラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−プロピ
オニル〕−Ｄ−トルプトファン 実施例３０で得たＮ−〔トランス−１−ベンジル−７−
クロロ−５−（２−クロロフェニル）−２−オキソ−
１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサ
ゼピン−３−プロピオニル〕−Ｄ−トルプトファン エ
チルエステル０．４３ｇを実施例２５と同様にして加水
分解すると、Ｎ−〔トランス−１−ベンジル−７−クロ
ロ−５−（２−クロロフェニル）−２−オキソ−１，
２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−プロピオニル〕−Ｄ−トルプトファン０．３８
ｇが粉末として得られる。 IR νKBr max cm-1：1725,1660(C=0) 元素分析値 Ｃ36Ｈ31Ｃｌ2Ｎ3Ｏ5 として 計算値：Ｃ 65.86；Ｈ 4.76 ; Ｎ 6.40 実測値：Ｃ 65.90；Ｈ 5.15 ; Ｎ 6.03
【０１６６】実施例３２ Ｎ−〔トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニ
ル）−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，５−テト
ラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イルアセ
チル〕−Ｌ−トルプトファン メチルエステル 参考例４で得られたトランス−７−クロロ−５−（２−
クロロフェニル）−１−メチル−２−オキソ−１，２，
３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−
３−酢酸０．６ｇ、トリプトファン メチルエステル塩
酸塩０．４２ｇ及びジメチルホルムアミド１０ｍｌの混
合物を水冷下で攪拌しながらシアノリン酸ジエチル０．
３ｇを加え、ついでトリエチルアミン０．５５ｍｌを加
える。反応液を室温で４０分間攪拌した後、氷水中に投
入し酢酸エチルで抽出する。有機層を希硫酸水素カリウ
ム溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順に洗浄後、
乾燥し、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝１：
１〜１：３）で精製し、先に溶出される部分からＮ−
〔トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）
−１−メチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒ
ドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イルアセチ
ル〕トルプトファン メチルエステルの結晶０．３３ｇ
が得られる。 融点 ２３６℃−２３７℃ 元素分析値 Ｃ30Ｈ27Ｃｌ2Ｎ3Ｏ5 として 計算値：Ｃ 62.08；Ｈ 4.69 ; Ｎ 7.24 実測値：Ｃ 61.82；Ｈ 4.71 ; Ｎ 6.95
【０１６７】次に溶出される部分から、上で得られた化
合物の立体異性体０．２８ｇが得られる。 融点 １５９℃−１６０℃ 元素分析値 Ｃ30Ｈ27Ｃｌ2Ｎ3Ｏ5 として 計算値：Ｃ 62.08；Ｈ 4.69 ; Ｎ 7.24 実測値：Ｃ 61.94；Ｈ 4.50 ; Ｎ 6.96
【０１６８】実施例３３ 実施例３２と同様にして参考例５及び実施例２で得た化
合物より表２４〜表２８に示す化合物を得る。
【０１６９】
【表２４】
【０１７０】
【表２５】
【０１７１】
【表２６】
【０１７２】
【表２７】
【０１７３】
【表２８】
【０１７４】実施例３４ Ｎ−〔トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニ
ル）−１−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロ−２
−オキソ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イルアセ
チル〕−Ｌ−トルプトファン 実施例３２で得られたＮ−〔トランス−７−クロロ−５
−（２−クロロフェニル）−１−メチル−１，２，３，
５−テトラヒドロ−２−オキソ−４，１−ベンゾオキサ
ゼピン−３−イルアセチル〕−Ｌ−トルプトファン メ
チルエステルで先に溶出された化合物０．２ｇをメタノ
ール８ｍｌとテトラヒドロフラン４ｍｌに溶解し、炭酸
カリウム２００ｍｇと水５ｍｌを加えて６０℃で３時間
攪拌する。反応液を減圧濃縮し、残査を１Ｎ塩酸でｐＨ
３とした後、酢酸エチルで抽出する。有機層を水洗、乾
燥後、減圧留去する。残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶出液、塩化メチレン：メタノール：水
＝１００：１５：１）で精製し、Ｎ−〔トランス−７−
クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−メチル−
１，２，３，５−テトラヒドロ−２−オキソ−４，１−
ベンゾオキサゼピン−３−イルアセチル〕−Ｌ−トルプ
トファンの無色粉末０．１３ｇを得る。 IR νKBr max cm-1：3700-2200(C00H),1660(C0),1485,
1250,1110,7401 H-NMR スペクトル（200MHz,CDCl3) δ：2.2-3.2(4H,
m), 3.24(3H,s,N-CH 3 ) , 4.2(1H,m,C3-H), 4.63(1H,m),
5.73(1H,s,C5-H)), 6.34(1H,d,C6-H)), 6.6-7.7(10H,
m) 元素分析値 Ｃ29Ｈ25Ｃｌ2Ｎ3Ｏ5 ・1/2 Ｃ4Ｈ8Ｏ2・1
/2 Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ 60.10；Ｈ 4.88 ; Ｎ 6.78 実測値：Ｃ 60.11；Ｈ 4.89 ; Ｎ 6.69
【０１７５】シリカゲルカラムクロマトグラフィーで後
で溶出された化合物０．２ｇを上で述べた方法に順じて
加水分解し、立体異性体である結晶０．１１ｇを得た。 融点 １６５℃−１６７℃ 元素分析値 Ｃ29Ｈ25Ｃｌ2Ｎ3Ｏ5 ・1/2 Ｃ4Ｈ8Ｏ2・1
/2 Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ 60.53；Ｈ 4.84 ; Ｎ 6.83 実測値：Ｃ 60.44；Ｈ 4.88 ; Ｎ 6.83
【０１７６】実施例３５ 実施例３４と同様の合成法により、表２９〜表３３で示
す化合物を得る。
【０１７７】
【表２９】
【０１７８】
【表３０】
【０１７９】
【表３１】
【０１８０】
【表３２】
【０１８１】
【表３３】
【０１８２】実施例３６ トランス−〔１−ベンジル−７−クロロ−５−（２−ク
ロロフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラ
ヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル〕メチ
ルアミン 参考例５で得たトランス−１−ベンジル−７−クロロ−
５−（２−クロロフェニル）−２−オキソ−１，２，
３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−
３−酢酸１．０ｇをジメチルホルムアミド５ｍｌに溶解
し、トリエチルアミン０．３ｍｌを加えて氷冷下で攪拌
しながら、ジフェニルホスホリルアジド０．６ｇを滴下
する。反応液を室温で１時間攪拌した後、氷水中に投入
し、エーテルで抽出する。有機層を水洗、乾燥後、減圧
濃縮する。残留物をベンゼン１００ｍｌに溶解し、３０
分間加熱還流する。反応液を減圧濃縮し、残査に濃塩酸
６ｍｌを加えて１時間加熱還流する。反応液を減圧濃縮
し、残査を５％炭酸カリウム水溶液を加えてアルカリ性
として酢酸エチルで抽出する。有機層を水洗、乾燥後、
減圧留去する。残留物に４Ｎ塩酸のエタノール溶液を加
えて塩酸塩として、〔トランス−１−ベンジル−７−ク
ロロ−５−（２−クロロフェニル）−２−オキソ−１，
２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−イル〕メチルアミン塩酸塩の結晶０．８５ｇを
得る。 融点 ２４５−２５０℃ 元素分析値 Ｃ23Ｈ20Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2 ・ＨＣｌ・3/2 Ｈ2
Ｏとして 計算値：Ｃ 56.34；Ｈ 4.82 ; Ｎ 5.71 実測値：Ｃ 56.65；Ｈ 4.44 ; Ｎ 6.09
【０１８３】実施例３７ 実施例３６と同様にして表３４に示す化合物を得る。
【０１８４】
【表３４】
【０１８５】実施例３８ Ｎ−〔トランス−１−ベンジル−７−クロロ−５−（２
−クロロフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テ
トラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル−
メチルアミノカルボニル〕グリシン エチルエステル 参考例５で得たトランス−１−ベンジル−７−クロロ−
５−（２−クロロフェニル）−２−オキソ−１，２，
３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−
３−酢酸０．３ｇをジメチルホルムアミド４ｍｌに溶解
し、トリエチルアミン０．１５ｍｌを加え、氷冷下で攪
拌しながら、ジフェニルホスホリルアジド０．１８ｇを
加える。反応液を室温で１時間攪拌した後、氷水に加え
て酢酸エチルで抽出する。有機層を水洗、乾燥後、減圧
濃縮し、残留物にベンゼン１０ｍｌを加えて、攪拌しな
がら１時間加熱還流する。反応液にグリシンエチルエス
テル塩酸塩０．１４ｇとトリエチルアミン０．１５ｍｌ
とを加えて３時間加熱還流する。反応液を減圧濃縮し、
残留物を酢酸エチルで抽出する。有機層を水洗、乾燥
後、減圧留去する。残留物から得られる結晶を酢酸エチ
ルとヘキサンとから再結晶して標題化合物の白色結晶
０．３３ｇを得る。 融点 ２００℃−２０１℃ 元素分析値 Ｃ28Ｈ27Ｃｌ2Ｎ3Ｏ5 として 計算値：Ｃ 60.44；Ｈ 4.89 ; Ｎ 7.55 実測値：Ｃ 60.29；Ｈ 4.82 ; Ｎ 7.68
【０１８６】実施例３９ 実施例３８で得たＮ−〔トランス−１−ベンジル−７−
クロロ−５−（２−クロロフェニル）−２−オキソ−
１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサ
ゼピン−３−イル−メチルアミノカルボニル〕グリシン
エチルエステル０．２ｇをメタノール８ｍｌに溶解
し、炭酸カリウム０．２ｇと水２ｍｌとを加えて６０℃
で３時間攪拌する。反応液を減圧濃縮し、水を加えてエ
ーテル抽出する。水層を希塩酸でｐＨ３として酢酸エチ
ルで抽出する。有機層を水洗、乾燥後減圧留去し、残留
物から得られる結晶を酢酸エチルから再結晶してＮ−
〔トランス−１−ベンジル−７−クロロ−５−（２−ク
ロロフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラ
ヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル−メチ
ルアミノカルボニル〕グリシンの無色針状晶０．１８ｇ
を得る。 融点 １５３−１５５℃ 元素分析値 Ｃ26Ｈ23Ｃｌ2Ｎ3Ｏ5 ・1/4 Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ 58.60；Ｈ 4.45 ; Ｎ 7.88 実測値：Ｃ 58.63；Ｈ 4.42 ; Ｎ 7.58
【０１８７】実施例４０ Ｎ−〔トランス−１−ベンジル−７−クロロ−５−（２
−クロロフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テ
トラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イルメ
チル〕グリシン エチルエステル 実施例３６で得たトランス−１−ベンジル−７−クロロ
−５−（２−クロロフェニル）−２−オキソ−１，２，
３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−
３−メチルアミン０．４ｇをアセトニトリル１０ｍｌに
溶解し、クロル酢酸エチル０．１５ｇと炭酸カリウム
０．５ｇとを加えて攪拌しながら１５時間加熱還流す
る。反応液を減圧濃縮し、残査を酢酸エチルで抽出す
る。有機層と水洗、乾燥後、減圧留去する。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサ
ン：酢酸エチル＝３：２〜１：２）で分離精製し、Ｎ−
〔トランス−１−ベンジル−７−クロロ−５−（２−ク
ロロフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラ
ヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イルメチ
ル〕グリシン エチルエステルの油状物０．２８ｇを得
た。本品を塩酸塩とすると白色結晶が得られる。 融点 １８２℃−１８４℃ 元素分析値 Ｃ27Ｈ26Ｃｌ2Ｎ2Ｏ4 ・ＨＣｌとして 計算値：Ｃ 58.98；Ｈ 4.95 ; Ｎ 5.09 実測値：Ｃ 58.70；Ｈ 4.98 ; Ｎ 5.07
【０１８８】実施例４１ Ｎ−〔トランス−１−ベンジル−７−クロロ−５−（２
−クロロフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テ
トラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イルメ
チル〕グリシン 実施例４０で得たＮ−〔トランス−１−ベンジル−７−
クロロ−５−（２−クロロフェニル）−２−オキソ−
１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサ
ゼピン−３−イル〕メチルグリシン エチルエステル
０．１５ｇをメタノール６ｍｌに溶解し、炭酸カリウム
０．４ｇと水２ｍｌとを加えて５０℃で２時間攪拌す
る。反応液を減圧濃縮し、残査を希塩酸でｐＨ３として
塩化メチレンで抽出する。有機層を水洗、乾燥後、減圧
留去する。残留物からＮ−〔トランス−１−ベンジル−
７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−２−オキソ
−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキ
サゼピン−３−イルメチル〕グリシンの結晶０．１３ｇ
を得る。 融点 ２２４℃−２２６℃ 元素分析値 Ｃ25Ｈ22Ｃｌ2Ｎ2Ｏ4 ・1/2 Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ 60.74；Ｈ 4.69 ; Ｎ 5.67 実測値：Ｃ 60.74；Ｈ 4.48 ; Ｎ 5.70
【０１８９】実施例４２ Ｎ−〔トランス−１−ベンジル−７−クロロ−５−（２
−クロロフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テ
トラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イルメ
チル〕−Ｎ−メチルグリシン 実施例４０で得たＮ−〔トランス−１−ベンジル−７−
クロロ−５−（２−クロロフェニル）−２−オキソ−
１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサ
ゼピン−３−イルメチル〕グリシン エチルエステル
０．１３ｇにホルマリン２ｍｌとギ酸２ｍｌとを加えて
８０℃で２時間加温する。反応液を減圧濃縮し、残査を
酢酸エチルで抽出する。有機層を炭酸水素ナトリウム水
溶液で洗浄後、水洗、乾燥し、減圧留去する。残留物を
メタノール６ｍｌに溶解し、炭酸カリウム０．２ｇと水
２ｍｌを加えて６０℃で２時間攪拌する。反応液を減圧
濃縮し、水を加えてエーテル抽出する。水層を希塩酸で
ｐＨ４として塩化メチレンで抽出する。有機層を水洗、
乾燥し、減圧留去すると残留物からＮ−〔トランス−１
−ベンジル−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）
−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１
−ベンゾオキサゼピン−３−イルメチル〕−Ｎ−メチル
グリシンの結晶０．１ｇを得る。融点 １９５℃−１
９７℃ 元素分析値 Ｃ26Ｈ24Ｃｌ2Ｎ2Ｏ4 ・1/4 Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ 61.97；Ｈ 4.90 ; Ｎ 5.56 実測値：Ｃ 61.90；Ｈ 4.73 ; Ｎ 5.67
【０１９０】実施例４３ Ｎ−〔トランス−１−ベンジル−７−クロロ−５−（２
−クロロフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テ
トラヒドロ−４、１−ベンゾオキサゼピン−３−イルメ
チル〕−Ｎ−アセチルグリシン 実施例４０で得たＮ−〔トランス−１−ベンジル−７−
クロロ−５−（２−クロロフェニル）−２−オキソ−
１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサ
ゼピン−３−イルメチル〕グリシン エチルエステル６
０ｍｇをメタノール４ｍｇに溶解し、無水酢酸０．２ｍ
ｌとトリエチルアミン０．２ｍｌとを加えて攪拌しなが
ら１時間加熱還流する。反応液を減圧濃縮し、残査を酢
酸エチルで抽出する。有機層を硫酸水素カリウム水溶
液、炭酸水素ナトリウム水、水で洗浄後、乾燥、減圧留
去する。残留物をメタノール４ｍｌに溶解し、５％炭酸
カリウム水溶液２ｍｌを加えて６０℃で３０分間攪拌す
る。反応液を減圧濃縮し、残査に１Ｎ塩酸を加えて酸性
として酢酸エチルで抽出する。有機層を水洗、乾燥後、
減圧留去する。残留物からＮ−〔トランス−１−ベンジ
ル−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−２−オ
キソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾ
オキサゼピン−３−イルメチル〕−Ｎ−アセチルグリシ
ンの結晶４５ｍｇが得られる。 融点 １４３℃−１４５℃ 元素分析値 Ｃ27Ｈ24Ｃｌ2 Ｎ2 Ｏ5 ・1/4 Ｈ2 Ｏとし
て 計算値：Ｃ 60.96；Ｈ 4.64 ; Ｎ 5.27 実測値：Ｃ 60.90；Ｈ 4.39 ; Ｎ 5.32
【０１９１】実施例４４ Ｎ−〔トランス−１−ベンジル−７−クロロ−５−（２
−クロロフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テ
トラヒドロ−４、１−ベンゾオキサゼピン−３−イルメ
チル〕−Ｎ−ベンゾイルグリシン 実施例４０で得たＮ−〔トランス−１−ベンジル−７−
クロロ−５−（２−クロロフェニル）−２−オキソ−
１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサ
ゼピン−３−イルメチル〕グリシン エチルエステル
０．１５ｇを塩化メチレン１０ｍｌに溶解し、無水安息
香酸９０ｍｇ、トリエチルアミン０．１ｍｌ及び４−ジ
メチルアミノピリジン１０ｍｇを加えて室温で１５時間
攪拌する。反応液を減圧濃縮し、残査を酢酸エチルで抽
出する。有機層を水洗、乾燥後、減圧留去する。残留物
をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：
酢酸エチル＝３：２）で精製し、得られる油状物をメタ
ノール５ｍｌとテトラヒドロフラン２ｍｌに溶解し、炭
酸カリウム０．２ｇと水２ｍｌとを加えて６０℃で２時
間攪拌する。反応液を減圧濃縮し、希塩酸でｐＨ２とし
た後、酢酸エチルで抽出する。有機層を水洗、乾燥後、
減圧留去する。残留物からＮ−〔トランス−１−ベンジ
ル−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−２−オ
キソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾ
オキサゼピン−３−イルメチル〕−Ｎ−ベンゾイルグリ
シンの非結晶性固体７５ｍｇが得られる。 IR νKBr max cm-1：3700-2200(C00H), 1740(CO), 167
0(CO), 1420, 1250,1170, 1080, 7501 H-NMRスペクトル（200MHz,CDCl3) δ：3.8-5.1(6H,m),
5.75(1H,s,C5-H),6.40(1H,s,C6-H), 7.0-7.8(16H,m) 元素分析値 Ｃ32Ｈ26Ｃｌ2 Ｎ2 Ｏ5 ・ 2/3Ｈ2 Ｏとし
て 計算値：Ｃ 62.34；Ｈ 4.74;Ｎ 4.54 実測値：Ｃ 62.40；Ｈ 4.44;Ｎ 4.32
【０１９２】実施例４５ トランス−１−ベンジル−７−クロロ−５−（２−クロ
ロフェニル）−３−（３−メトキシカルボニルメチルカ
ルバモイル）メチル−２−オキソ−１，２，３，５−テ
トラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン 実施例３６で得た〔トランス−１−ベンジル−７−クロ
ロ−５−（２−クロロフェニル）−２−オキソ−１，
２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−イル〕メチルアミン０．２５ｇ、マロン酸半エ
ステルカリウム塩０．１ｇ及びジメチルホルムアミド４
ｍｌの混合物を氷冷下で攪拌しながら、シアノリン酸ジ
エチル０．１３ｇとトリエチルアミン０．２３ｍｌとを
加える。反応液を室温で４０分間攪拌したのち、氷水に
加えて酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸水素ナトリ
ウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順に洗浄
後、乾燥、減圧留去する。残留物をシリカゲルクロマト
グラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル：エタノー
ル＝１０：１０：１）で精製し、トランス−１−ベンジ
ル−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−３−
（３−メトキシカルボニルメチルカルバモイル）メチル
−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１
−ベンゾオキサゼピンの白色粉末０．２２ｇが得られ
る。 IR νKBr max cm-1：3370(NH), 2950, 1745(C0), 1670
(CO), 1480, 1420,12501 H-NMRスペクトル（200MHz,CDCl3) δ：3.31(2H,s,COCH
2 CO2), 3.74(3H,s,(OCH3), 3.7-4.2(3H,m), 4.8(1H,
d), 5.6(1H,d), 5.8(1H,s,C5-H), 6.42(1H,d,C6-H), 7.
2-7.8(11H,m) 元素分析値 Ｃ27Ｈ24Ｃｌ2 Ｎ2 Ｏ5 ・ 1/2Ｈ2 Ｏとし
て 計算値：Ｃ 60.46；Ｈ 4.70 ; Ｎ 5.22 実測値：Ｃ 60.27；Ｈ 4.85 ; Ｎ 4.95
【０１９３】ここで得られた白色粉末０．１５ｇをメタ
ノール５ｍｌに溶解し、炭酸カリウム０．２ｇと水１．
５ｍｌを加えて５０℃で２時間攪拌する。反応液を減圧
濃縮し、残査を希塩酸で中和後、酢酸エチルで抽出す
る。有機層を水洗、乾燥後、減圧留去する。残留物から
トランス−１−ベンジル−７−クロロ−５−（２−クロ
ロフェニル）−３−（３−ヒドロカルボニルメチルカル
バモイル）メチル−２−オキソ−１，２，３，５−テト
ラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピンの白色粉末０．
１４ｇが得られる。 IR νKBr max cm-1：3700-2200(C00H), 1730(C0), 167
0(CO), 1480, 12401 H-NMRスペクトル（200MHz,CDCl3) δ：3.31(2H,s, -CO
CH2 COOH), 3.7-4.2(3H,m), 4.75(1H,d), 5.62(1H,d),
5.77(1H,s,C5-H), 6.44(1H,d,C6-H), 7.04(1H,t,NH),
7.2-7.7(11H,m) 元素分析値 Ｃ26Ｈ22Ｃｌ2 Ｎ2 Ｏ5 ・ 1/2Ｈ2 Ｏとし
て 計算値：Ｃ 59.78；Ｈ 4.44;Ｎ 5.36 実測値：Ｃ 59.47；Ｈ 4.69;Ｎ 5.13
【０１９４】実施例４６ トランス−１−ベンジル−７−クロロ−５−（２−クロ
ロフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒ
ドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−メタノール及
び３，５−トランス−７−クロロ−３−クロロメチル−
５−（２−クロロフェニル）−２−オキソ−１，２，
３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン 実施例３６で得た〔トランス−１−ベンジル−７−クロ
ロ−５−（２−クロロフェニル）−２−オキソ−１，
２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−イル〕メチルアミン塩酸塩２．０ｇを氷酢酸１
２ｍｌと水１０ｍｌに懸濁し、氷冷下に攪拌しながら、
亜硝酸ナトリウム１．０ｇの水溶液１ｍｌを１０分間で
滴下する。反応液を室温で１時間攪拌したのち、氷水中
に加えて酢酸エチルで抽出する。有機層を炭酸水素ナト
リウム水溶液で洗浄後、水洗、乾燥後、減圧留去する。
残留物をメタノール５０ｍｌに溶解し、１０％炭酸カリ
ウム水溶液５ｍｌを加えて６０℃で１５分間攪拌する。
反応液を減圧濃縮し、残査を酢酸エチルで抽出する。有
機層を水洗、乾燥後、減圧留去する。残留物をシリカゲ
ルクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル
＝４：１〜１：１）で分離精製する。先に溶出される部
分から、トランス−７−クロロ−３−クロロメチル−５
−（２−クロロフェニル）−２−オキソ−１，２，３，
５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピンの無色
プリズム晶０．２ｇが得られる。 融点 １７７−１７９℃ マススペクトル（ｍ／ｅ）：４４５（Ｍ+ ) 元素分析値 Ｃ23Ｈ18Ｃｌ3 ＮＯ2 として 計算値：Ｃ 61.83；Ｈ 4.06 ; Ｎ 3.14 実測値：Ｃ 62.11；Ｈ 4.01 ; Ｎ 3.38
【０１９５】次に溶出される部分からトランス−１−ベ
ンジル−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−２
−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベ
ンゾオキサゼピン−３−メタノールの無色針状晶１．０
５ｇを得る。 融点 １５８−１５９℃ マススペクトル（ｍ／ｅ）：４２７，４２９（Ｍ+ ) 元素分析値 Ｃ23Ｈ19Ｃｌ2 ＮＯ3 として 計算値：Ｃ 64.49；Ｈ 4.47 ; Ｎ 3.27 実測値：Ｃ 64.36；Ｈ 4.39 ; Ｎ 3.34
【０１９６】実施例４７ 実施例４６と同様の方法で表３５に示す化合物を得る。
【０１９７】
【表３５】
【０１９８】実施例４８ トランス−１−ベンジル−７−クロロ−５−（２−クロ
ロフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒ
ドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−カルボン酸 実施例４６で得たトランス−１−ベンジル−７−クロロ
−５−（２−クロロフェニル）−２−オキソ−１，２，
３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−
３−メタノール０．５ｇをアセトン２０ｍｌに溶解し、
室温で攪拌しながら、ジョーンズ試薬０．５ｍｌを滴下
する。反応液を室温で１時間攪拌したのち、減圧濃縮
し、酢酸エチルで抽出する。有機層を水洗、乾燥後、減
圧留去する。残留物からトランス−１−ベンジル−７−
クロロ−５−（２−クロロフェニル）−２−オキソ−
１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサ
ゼピン−３−カルボン酸の白色結晶０．２３ｇが得られ
る。 融点 １７７−１７８℃ 元素分析値 Ｃ23Ｈ17Ｃｌ2 ＮＯ4 として 計算値：Ｃ 62.46；Ｈ 3.87 ; Ｎ 3.17 実測値：Ｃ 62.24；Ｈ 3.93 ; Ｎ 3.30
【０１９９】実施例４９ 実施例４８と同様の合成法により、表３６に示す化合物
を得る。
【０２００】
【表３６】
【０２０１】実施例５０ ３−〔トランス−１−ベンジル−７−クロロ−５−（２
−クロロフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テ
トラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イルメ
チル〕チオグリコール酸 エチルエステル 実施例４６で得たトランス−１−ベンジル−７−クロロ
−５−（２−クロロフェニル）−３−クロロメチル−２
−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベ
ンゾオキサゼピン０．２ｇをアセトニトリル６ｍｌに溶
解し、チオグリコール酸エチル０．０８ｇとフッ化セシ
ウム０．１ｇを加えて攪拌しながら４０分間加熱還流す
る。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチルで抽出する。有機
層を水洗、乾燥後、減圧留去する。残留物をシリカゲル
クロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝
４：１）で精製する。３−〔トランス−１−ベンジル−
７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−２−オキソ
−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキ
サゼピン−３−イルメチル〕チオグリコール酸 エチル
エステルの無色針状晶０．１６ｇを得る。 融点 １５３−１５４℃ 元素分析値 Ｃ27Ｈ25Ｃｌ2 ＮＯ4 Ｓとして 計算値：Ｃ 61.13；Ｈ 4.75 ; Ｎ 2.64 実測値：Ｃ 61.04；Ｈ 4.72 ; Ｎ 2.54
【０２０２】実施例５１ ３−〔トランス−１−ベンジル−７−クロロ−５−（２
−クロロフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テ
トラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イルメ
チル〕チオグリコール酸 実施例５０で得た３−〔トランス−１−ベンジル−７−
クロロ−５−（２−クロロフェニル）−２−オキソ−
１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサ
ゼピン−３−イルメチル〕チオグリール酸 エチルエス
テル０．１１ｇをメタノール４ｍｌとテトラヒドロフラ
ン２ｍｌとに溶解し、炭酸カリウム０．２ｇと水２ｍｌ
を加えて６０℃で１時間攪拌する。反応液を減圧濃縮
し、希塩酸で酸性として酢酸エチルで抽出する。有機層
を水洗、乾燥後、減圧留去する。残留物から３−〔トラ
ンス−１−ベンジル−７−クロロ−５−（２−クロロフ
ェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ
−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イルメチル〕チオ
グリコール酸の白色結晶９０ｍｇを得る。 融点 １４８−１４９℃ 元素分析値 Ｃ25Ｈ21Ｃｌ2 ＮＯ4 Ｓとして 計算値：Ｃ 59.77；Ｈ 4.21 ; Ｎ 2.79 実測値：Ｃ 59.89；Ｈ 4.31 ; Ｎ 2.77
【０２０３】実施例５２ ３−〔トランス−１−ベンジル−７−クロロ−５−（２
−クロロフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テ
トラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イルメ
チル〕グリコール酸 実施例４６で得たトランス−１−ベンジル−７−クロロ
−５−（２−クロロフェニル）−２−オキソ−１，２，
３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−
３−メタノール０．２ｇを水素化ナトリウム５０ｍｇの
ジホルムアミド４ｍｌの懸濁液中に氷冷下で攪拌しなが
ら加える。同温度で１０分間攪拌したのち、クロロ酢酸
エチル０．１ｇ加えて室温で３０分間攪拌する。反応液
を氷水中に加えて酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸
水素カリウム水、炭酸水素ナトリウム水、水で順に洗浄
し、乾燥後、減圧留去する。残留物をシリカゲルクロマ
トグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝５：
１）で精製する。得られる結晶をメタノール５ｍｌに溶
解し、炭酸カリウム０．２ｇと水２ｍｌを加えて６０℃
で５時間攪拌する。反応液を減圧濃縮し、希塩酸で酸性
として酢酸エチルで抽出する。有機層を水浄し、乾燥
後、減圧留去する。残留物から３−〔トランス−１−ベ
ンジル−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−２
−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベ
ンゾオキサゼピン−３−イルメチル〕グリコール酸の白
色結晶５０ｍｇを得る。 融点 ９２−９４℃ 元素分析値 Ｃ25Ｈ21Ｃｌ2 ＮＯ5 ・1/2 Ｃ4 Ｈ10Ｏ・
1/2 Ｈ2 Ｏとして 計算値：Ｃ 60.91；Ｈ 5.11 ; Ｎ 2.63 実測値：Ｃ 60.95；Ｈ 4.99 ; Ｎ 2.77
【０２０４】実施例５３ Ｎ−〔トランス−１−ベンジル−７−クロロ−５−（２
−クロロフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テ
トラヒドロ−４、１−ベンゾオキサゼピン−３−イルカ
ルボニル〕−Ｌ−トリプトファン メチルエステル 実施例４８で得た３，５−トランス−１−ベンジル−７
−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−２−オキソ−
１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサ
ゼピン−３−カルボン酸０．４ｇを実施例３２と同様の
方法で反応させ、得られる粗生成物をシリカゲルクロマ
トグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸エチル：塩化メ
チレン＝９：３：１）で精製する。先に溶出される部分
から、白色粉末０．２５ｇが得られる。 IR νKBr max cm-1：3400(NH), 1740(C0), 1690(CO),
1665(CO)1 H-NMRスペクトル（200MHz,CDCl3) δ：3.44(2H,d), 3.
64(3H,s,OCH3), 4.5(1H,s,C3-H), 4.70(1H,d,PhCH2),
5.03(1H,m), 5.69(1H,d,PhCH2), 5.79(1H,s,C5-H), 6.3
7(1H,d,C6-H), 6.9-8.2(15H,m)
【０２０５】次に溶出される部分から標題化合物の非結
晶性固体０．２２ｇを得る。 IR νKBr max cm-1：3400(NH), 1740(C0), 1695(CO),
1660(CO), 1520, 1480, 12401 H-NMRスペクトル（200MHz,CDCl3) δ：3.2-3.55(2H,
m), 3.70(3H,s,OCH3),4.53(1H,s,C3-H), 4.62(1H,d),
5.06(1H,m), 5.63(1H,d), 5.76(1H,s,C5-H), 6..33(1H,
d,C6-H), 6.8-8.4(15H,m)
【０２０６】実施例５４ Ｎ−〔トランス−１−ベンジル−７−クロロ−５−（２
−クロロフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テ
トラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イルカ
ルボニル〕−Ｌ−トリプトファン 実施例５３で得たＮ−〔トランス−１−ベンジル−７−
クロロ−５−（２−クロロフェニル）−２−オキソ−
１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサ
ゼピン−３−イルカルボニル〕トリプトファン メチル
エステルを実施例３４と同様の方法により加水分解し、
先に溶出された化合物０．２５ｇから無色結晶７０ｍｇ
が得られる。 融点 ２５０−２５５℃（分解） 元素分析値 Ｃ34Ｈ27Ｃｌ2 Ｎ3 Ｏ5 ・Ｈ2 Ｏとして 計算値：Ｃ 63.16；Ｈ 4.52 ; Ｎ 6.50 実測値：Ｃ 63.34；Ｈ 4.63 ; Ｎ 6.42
【０２０７】次に溶出される化合物０．２２ｇから無色
の非結晶性固体０．１１ｇを得る。 IR νKBr max cm-1：3700-2200(NH,C00H), 1740(C0),
1680(CO), 1660(CO), 1525, 12401 H-NMRスペクトル（200MHz,CDCl3) δ：3.40(2H,m), 4.
54(1H,s), 4.63(1H,d), 5.05(1H,m), 5.63(1H,d), 5.70
(1H,s,C5-H), 6.31(1H,d,C6-H), 6.8-8.4(15H,m) 元素分析値 Ｃ34Ｈ27Ｃｌ2 Ｎ3 Ｏ5 として 計算値：Ｃ 64.97；Ｈ 4.33 ; Ｎ 6.67 実測値：Ｃ 64.70；Ｈ 4.58 ; Ｎ 6.49
【０２０８】実施例５５ Ｎ−（シス−７−クロロ−１−イソプロピル−５−フェ
ニル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−
４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イルアセチル）グリ
シン エチルエステル 特開昭５７−３５５７６号公報で開示された３，５−シ
ス−７−クロロ−１−イソプロピル−５−フェニル−
１，２，３，５−テトラヒドロ−２−オキソ−４，１−
ベンゾオキサゼピン−３−酢酸 エチルエステル０．３
ｇをメタノール５ｍｌに溶解し、炭酸カリウム０．３ｇ
と水２ｍｌとを加えて室温で８時間攪拌する。反応液を
減圧濃縮し、水を加えてエーテルで抽出する。水層を分
離し、希塩酸でｐＨ３として酢酸エチルで抽出する。有
機層を水洗、乾燥後、減圧留去する。残留物から得られ
る粉末０．１５ｇとグリシンエチルエステル塩酸塩０．
０７ｇをジメチルホルムアミド４ｍｌに溶解し、氷冷下
で攪拌しながらシアノリン酸ジエチル０．１ｇ、次い
で、トリエチルアミン０．２ｍｌを加える。反応液を室
温で１時間攪拌したのち、氷水中にあけて酢酸エチルで
抽出する。有機層を硫酸水素カリウム水、炭酸水素ナト
リウム水、水で順次洗浄後、乾燥し、減圧留去する。残
留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサ
ン：酢酸エチル＝２：１〜３：２）で精製し、Ｎ−〔シ
ス−７−クロロ−１−イソプロピル−５−フェニル−２
−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４、１−ベ
ンゾオキサゼピン−３−イルアセチル〕グリシン エチ
ルエステルの結晶０．１１ｇを得る。 融点 １８８℃−１９０℃ 元素分析値 Ｃ24Ｈ27ＣｌＮ2 Ｏ5 として 計算値：Ｃ 62.81；Ｈ 5.93 ; Ｎ 6.10 実測値：Ｃ 62.52；Ｈ 6.10 ; Ｎ 6.04
【０２０９】実施例５６ Ｎ−〔シス−７−クロロ−１−イソプロピル−５−フェ
ニル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−２−オキソ−
４、１−ベンゾオキサゼピン−３−イルアセチル〕グリ
シン 実施例５５で得られたＮ−（トランス−７−クロロ−１
−イソプロピル−５−フェニル−１，２，３，５−テト
ラヒドロ−２−オキソ−４、１−ベンゾオキサゼピン−
３−イルアセチル）グリシン エチルエステル４８ｍｇ
をメタノール２ｍｌと水１ｍｌとに懸濁し、炭酸カリウ
ム０．１ｇを加えて室温で６時間攪拌する。反応液を希
塩酸でｐＨ４として酢酸エチルで抽出する。有機層を水
洗、乾燥し、減圧留去する。残留物から得られる結晶を
エーテルとヘキサンから再結晶して、Ｎ−（シス−７−
クロロ−１−イソプロピル−５−フェニル−１，２，
３，５−テトラヒドロ−２−オキソ−４、１−ベンゾオ
キサゼピン−３−イルアセチル）グリシンの白色針状晶
２９ｍｇを得る。 IR νKBr max cm-1：3700-2200(C00H), 1710(CO), 168
0(CO), 1480, 1250,7001 H-NMRスペクトル（200MHz,CDCl3) δ：2.7-3.4(2H,m),
4.4(1H,dd,C3-H),4.75(1H,d), 5.34(1H,s,C5-H), 5.5
(1H,d), 6.48(1H,s,C6-H), 6.9-7.6(12H,m) 元素分析値 Ｃ24Ｈ20ＣｌＮＯ4 ・ 3/4Ｈ2 Ｏとして 計算値：Ｃ 66.20；Ｈ 4.98 ; Ｎ 3.22 実測値：Ｃ 66.12；Ｈ 5.19 ; Ｎ 2.97
【０２１０】実施例５７ トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２，３，５−テト
ラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−ブタン酸
エチルエステル （１）オキサリルクロリド（０．７２ｍｌ）の塩化メチ
レン（１０ｍｌ）溶液を−６５℃に冷却し、ジメチルス
ルホキシド（０．６３ｍｌ）の塩化メチレン（２ｍｌ）
溶液を５分間で滴下し、５分間攪拌する。これに実施例
４７で得た、トランス−７−クロロ−５−（２−クロロ
フェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２，
３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−
３−エタノール（２．５ｇ）の塩化メチレン（１５ｍ
ｌ）溶液を１５分間で滴下し、１０分間攪拌する。トリ
エチルアミン（３．４５ｍｌ）を５分間で加えた後、冷
却バスを除き、室温で１０分間攪拌し、次いで１Ｎ塩酸
（５０ｍｌ）を加えて攪拌する。塩化メチレン層を無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去すると、トランス
−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソ
プロピル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ
−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−アセトアルデヒド
（２．３ｇ）が油状物として得られる。 IR νneat max cm-1：1720, 1670(C=O)1 H-NMRスペクトル（200MHz,CDCl3) δ：1.29(3H,t,J=7.
1Hz), 1.29(3H,d,J=7.0Hz), 1.56(3H,d,J=6.8Hz), 2.7-
2.85(2H,m), 3.91(1H,t,J=6.5Hz), 4.19(2H,q,J=7.1H
z), 4.75-5.0(1H,m), 5.90(1H,dt,J=15.6,1.5Hz), 6.01
(1H,s), 6.51(1H,d,J=2.4Hz), 6.97(1H,dt,J=15.6,7.2H
z), 7.2-7.8(6H,m), 9.83(1H,s) （２）トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニ
ル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２，３，５
−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−ア
セトアルデヒド（１．５ｇ）をトルエン（２０ｍｌ）に
溶解し、（エトキシカルボニルメチレン）トリフェニル
ホスホラン（２．０ｇ）を加え、９０℃で３時間攪拌す
る。減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製す
ると、トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニ
ル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２，３，５
−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−ク
ロトン酸 エチルエステル（１．２８ｇ）がプリズム晶
として得られる。 融点 １２６−１２７℃ IR νKBr max cm-1：1715(C=O); 1670(C=C) 元素分析値 Ｃ24Ｈ25Ｃｌ2ＮＯ4 として 計算値：Ｃ 62.34；Ｈ 5.45 ; Ｎ 3.03 実測値：Ｃ 62.47；Ｈ 5.28 ; Ｎ 3.08 （３）トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニ
ル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２，３，５
−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−ク
ロトン酸 エチルエステル（０．４５ｇ）を酢酸エチル
（２０ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（０．１
ｇ）を加えて、常温、常圧で接触還元する。計算量の水
素を吸収させた後、触媒を除去し、酢酸エチルを減圧留
去する。残留物を少量のヘキサンから結晶化させると、
トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２，３，５−テト
ラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−ブタン酸
エチルエステル（０．３７ｇ）がプリズム晶として得
られる。 融点 １００−１０１℃ IR νKBr max cm-1：1730, 1670(C=O） 元素分析値 Ｃ24Ｈ27Ｃｌ2ＮＯ4 として 計算値：Ｃ 62.07；Ｈ 5.86 ; Ｎ 3.02 実測値：Ｃ 62.35；Ｈ 5.93 ; Ｎ 2.95
【０２１１】実施例５８ トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２，３，５−テト
ラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−ブタン酸 実施例５７で得た、トランス−７−クロロ−５−（２−
クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−
１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサ
ゼピン−３−ブタン酸エチルエステル（０．２５ｇ）を
エタノール（５ｍｌ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム
（４ｍｌ）を加えて、室温で３０分間攪拌する。１Ｎ塩
酸水（５０ｍｌ）を加えて酸性とした後、酢酸エチル
（１００ｍｌ）で抽出する。酢酸エチル層を水洗し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去すると、トラン
ス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イ
ソプロピル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒド
ロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−ブタン酸（０．
２０ｇ）がプリズム晶として得られる。 融点 １５８−１６０℃ IR νKBr max cm-1：1710, 1670(C=O） 元素分析値 Ｃ22Ｈ23Ｃｌ2ＮＯ4 として 計算値：Ｃ 60.56；Ｈ 5.31 ; Ｎ 3.21 実測値：Ｃ 60.62；Ｈ 5.18 ; Ｎ 3.23
【０２１２】実施例５９ Ｎ−［トランス−１−イソブチル−２−オキソ−５−
（ｏ−トリル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，
１−ベンゾオキサゼピン−３−アセチル］アミノ酢酸
エチルエステル 実施例５で得た、トランス−１−イソブチル−２−オキ
ソ−５−（ｏ−トリル）−１，２，３，５−テトラヒド
ロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸（０．４
ｇ）とグリシン エチルエステル塩酸塩を実施例２４と
同様にして行うと、Ｎ−［トランス−１−イソブチル−
２−オキソ−５−（ｏ−トリル）−１，２，３，５−テ
トラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−アセチ
ル］アミノ酢酸 エチルエステル（０．４７ｇ）が針状
晶として得られる。 融点 １３７−１３８℃ IR νKBr max cm-1：3360(NH)，1745, 1655(C=O） 元素分析値 Ｃ26Ｈ32Ｎ2Ｏ5 として 計算値：Ｃ 69.01；Ｈ 7.13 ; Ｎ 6.19 実測値：Ｃ 69.01；Ｈ 7.18 ; Ｎ 6.26
【０２１３】実施例６０ Ｎ−［トランス−１−イソブチル−２−オキソ−５−
（ｏ−トリル）−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，
１−ベンゾオキサゼピン−３−アセチル］アミノ酢酸 実施例５９で得た、Ｎ−［トランス−１−イソブチル−
２−オキソ−５−（ｏ−トリル）−１，２，３，５−テ
トラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−アセチ
ル］アミノ酢酸 エチルエステル（０．３ｇ）を実施例
３５と同様にして加水分解すると、Ｎ−［トランス−１
−イソブチル−２−オキソ−５−（ｏ−トリル）−１，
２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−アセチル］アミノ酢酸（０．２６ｇ）がプリズ
ム晶として得られる。 融点 ２２０−２２３℃ IR νKBr max cm-1：1755, 1670, 1630(C=O） 元素分析値 Ｃ24Ｈ28Ｎ2Ｏ5 として 計算値：Ｃ 67.91；Ｈ 6.65 ; Ｎ 6.60 実測値：Ｃ 67.96；Ｈ 6.86 ; Ｎ 6.69
【０２１４】実施例６１ Ｎ−［トランス−５−（２−フルオロフェニル）−１−
イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒド
ロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−アセチル］アミ
ノ酢酸 エチルエステル 実施例６で得た、トランス−５−（２−フルオロフェニ
ル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−
テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸
（０．４ｇ）とグリシン エチルエステル塩酸塩を実施
例２４と同様にして反応を行うと、Ｎ−［トランス−５
−（２−フルオロフェニル）−１−イソブチル−２−オ
キソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾ
オキサゼピン−３−アセチル］アミノ酢酸 エチルエス
テル（０．４５ｇ）が針状晶として得られる。 融点 １６６−１６８℃ IR νKBr max cm-1：3370(NH)；1750, 1660(C=O） 元素分析値 Ｃ25Ｈ29ＦＮ2Ｏ5 として 計算値：Ｃ 65.78；Ｈ 6.40 ; Ｎ 6.14 実測値：Ｃ 65.89；Ｈ 6.34 ; Ｎ 6.15
【０２１５】実施例６２ Ｎ−［トランス−５−（２−フルオロフェニル）−１−
イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒド
ロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−アセチル］アミ
ノ酢酸 実施例６１で得たＮ−［トランス−５−（２−フルオロ
フェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，
３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−
３−アセチル］アミノ酢酸 エチルエステル（０．３
ｇ）を実施例２５と同様にして加水分解すると、Ｎ−
［トランス−５−（２−フルオロフェニル）−１−イソ
ブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−
４，１−ベンゾオキサゼピン−３−アセチル］アミノ酢
酸（０．２７ｇ）がプリズム晶として得られる。 融点 ２０１−２０３℃ IR νKBr max cm-1：1755, 1670, 1630(C=O） 元素分析値 Ｃ23Ｈ25ＦＮ2Ｏ5 として 計算値：Ｃ 64.48；Ｈ 5.88 ; Ｎ 6.54 実測値：Ｃ 64.54；Ｈ 5.95 ; Ｎ 6.51
【０２１６】実施例６３ Ｎ−［トランス−１−イソブチル−５−（２−メトキシ
フェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒド
ロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−アセチル］アミ
ノ酢酸 エチルエステル 実施例６で得たトランス−１−イソブチル−５−（２−
メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テ
トラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸
（０．４ｇ）とグリシン エチルエステル塩酸塩（０．
１８ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）
に溶解し、氷冷下、シアノりん酸ジエチル（０．２２
ｇ）とトリエチルアミン（０．３５ｍｌ）とを加える。
室温で３０分間攪拌した後、水（１００ｍｌ）と酢酸エ
チル（１００ｍｌ）を加えて抽出する。酢酸エチル層を
１Ｎ塩酸と重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、減圧留去する。残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製
すると、Ｎ−［トランス−１−イソブチル−５−（２−
メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テ
トラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−アセチ
ル］アミノ酢酸 エチルエステル（０．４５ｇ）が針状
晶として得られる。 融点 １３５−１３７℃ IR νKBr max cm-1：1750, 1670(C=O） 元素分析値 Ｃ26Ｈ32Ｎ2Ｏ6 として 計算値：Ｃ 66.65；Ｈ 6.88 ; Ｎ 5.98 実測値：Ｃ 66.72；Ｈ 6.91 ; Ｎ 5.98
【０２１７】実施例６４ Ｎ−［トランス−１−イソブチル−５−（２−メトキシ
フェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒド
ロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−アセチル］アミ
ノ酢酸 実施例６３で得た、Ｎ−［トランス−１−イソブチル−
５−（２−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，
３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−
３−アセチル］アミノ酢酸 エチルエステル（０．３
ｇ）をエタノール（５ｍｌ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナト
リウム（３ｍｌ）を加えて１５分間攪拌する。１Ｎ塩酸
水（５０ｍｌ）を加えて酸性とし、酢酸エチル（１００
ｍｌ）で抽出する。酢酸エチル層を水洗し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧留去すると、Ｎ−［トランス
−１−イソブチル−５−（２−メトキシフェニル）−２
−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベ
ンゾオキサゼピン−３−アセチル］アミノ酢酸（０．２
７ｇ）がプリズム晶として得られる。 融点 ２１０−２１１℃ IR νKBr max cm-1：1760, 1670, 1630(C=O） 元素分析値 Ｃ24Ｈ28Ｎ2Ｏ6 として 計算値：Ｃ 65.44；Ｈ 6.41 ; Ｎ 6.36 実測値：Ｃ 65.32；Ｈ 6.38 ; Ｎ 6.33
【０２１８】実施例６５ トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２，３，５−テト
ラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−エタノー
ル 参考例５で得た化合物トランス−７−クロロ−５−（２
−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−
１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサ
ゼピン−３−酢酸（０．５ｇ）とＮ−メチルモルホリン
（０．１５ｍｌ）とをテトラヒドロフラン（７ｍｌ）に
溶解し、−１０℃でクロロ炭酸エチル（０．１３ｍｌ）
を加え、１０分間攪拌する。水素化ほう素ナトリウム
（０．１５ｇ）を加えた後、メタノール（１０ｍｌ）を
５分間で滴下し、０℃で３０分間攪拌する。反応液を１
Ｎ塩酸（５０ｍｌ）にあけ、酢酸エチル（１００ｍｌ）
で抽出する。酢酸エチル層を重曹水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧留去する。残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル
＝３：２）で精製すると、トランス−７−クロロ−５−
（２−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−オキ
ソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオ
キサゼピン−３−エタノール（０．４１ｇ）がプリズム
晶として得られる。 融点 １８８−１８９℃ IR νKBr max cm-1：3430(OH)，1650(C=O） 元素分析値 Ｃ20Ｈ21Ｃｌ2ＮＯ3 として 計算値：Ｃ 60.92；Ｈ 5.37 ; Ｎ 3.55 実測値：Ｃ 61.12；Ｈ 5.39 ; Ｎ 3.72
【０２１９】実施例６６ Ｎ−［トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニ
ル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２，３，５
−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−ア
セチル］アミノ酢酸 エチルエステル 参考例５で得た化合物トランス−７−クロロ−５−（２
−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−
１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサ
ゼピン−３−酢酸（０．３ｇ）とグリシン エチルエス
テル塩酸塩（０．１２ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（１０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、シアノりん酸ジエ
チル（０．１５ｇ）とトリエチルアミン（０．２４ｍ
ｌ）とを加える。室温で３０分間攪拌した後、水（１０
０ｍｌ）と酢酸エチル（１００ｍｌ）を加えて抽出す
る。酢酸エチル層を１Ｎ塩酸と重曹水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去する。残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝１：１）で精製すると、Ｎ−［トランス−７−クロ
ロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソプロピル−
２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−
ベンゾオキサゼピン−３−アセチル］アミノ酢酸エチル
エステル（０．３１ｇ）が針状晶として得られる。 融点 １９７−１９９℃ IR νKBr max cm-1：1755, 1670, 1655(C=O） 元素分析値 Ｃ24Ｈ26Ｃｌ2Ｎ2Ｏ5 として 計算値：Ｃ 58.43；Ｈ 5.31 ; Ｎ 5.68 実測値：Ｃ 58.73；Ｈ 5.33 ; Ｎ 5.80
【０２２０】実施例６７ Ｎ−［トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニ
ル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２，３，５
−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−ア
セチル］アミノ酢酸 実施例６６で得たＮ−［トランス−７−クロロ−５−
（２−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−オキ
ソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオ
キサゼピン−３−アセチル］アミノ酢酸 エチルエステ
ル（０．２ｇ）をエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、１
Ｎ水酸化ナトリウム（２ｍｌ）を加えて、１５分間攪拌
する。反応液に１Ｎ塩酸水（１００ｍｌ）を加えて酸性
とし、酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出する。酢酸エチ
ル層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留
去すると、Ｎ−［トランス−７−クロロ−５−（２−ク
ロロフェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，
２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−アセチル］アミノ酢酸（０．１８ｇ）が結晶と
して得られる。 融点 １３４−１３６℃ IR νKBr max cm-1：1725, 1650(C=O） 元素分析値 Ｃ22Ｈ22Ｃｌ2Ｎ2Ｏ5・1/2Ｅｔ2Ｏとして 計算値：Ｃ 57.38；Ｈ 5.42 ; Ｎ 5.58 実測値：Ｃ 57.48；Ｈ 5.59 ; Ｎ 5.58
【０２２１】実施例６８ 実施例６６と同様の合成法により、表３７及び表３８に
示す化合物を結晶、あるいは油状物として得る。
【０２２２】
【表３７】
【０２２３】
【表３８】
【０２２４】実施例６９ 実施例６７と同様の合成法により、表３９及び表４０に
示す化合物を得る。
【０２２５】
【表３９】
【０２２６】
【表４０】
【０２２７】実施例７０ 参考例２と同様の合成法により、表４１に示す化合物が
得られる。
【０２２８】
【表４１】
【０２２９】また表４２に中間体の物性値を示す。
【０２３０】
【表４２】
【０２３１】実施例７１ トランス−７−クロロ−５−（２，４，６−トリメトキ
シフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，
２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−酢酸 エチルエステル （１）２−アセチルアミノ−５−クロロ−２’，４’，
６’−トリメトキシベンゾフェノン １，３，５−トリメトキシベンゼン２．４１ｇの乾燥テ
トラヒドロフラン１０ml溶液を−７８℃に冷却し、ｎ−
ブチルリチウム（１．５８モルのヘキサン溶液）９．１
mlを１０分間で滴下した。この溶液を６−クロロ−４−
メチル−４Ｈ−３、１−ベンゾオキサジン−４−オン
２．０ｇの乾燥テトラヒドロフラン２０ml溶液に滴下し
た。１時間０℃で攪拌後、溶媒を除き、希塩酸で酸性に
した後、酢酸エチルエステルで抽出した。溶液を希塩
酸、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、溶媒を除きシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し結晶
１．２８ｇを得た。 融点 １５９℃−１６０℃ 元素分析値 Ｃ18Ｈ18ＣｌＮＯ5として 計算値：Ｃ，59.43 ；Ｈ，4.99 ;Ｎ，3.85 実測値：Ｃ，59.39 ；Ｈ，4.94 ;Ｎ，3.86 （２）２−アミノ−５−クロロ−2', 4', 6'−トリメト
キシベンゾフェノン ２−アセチルアミノ−５−クロロ−2', 4', 6'−トリメ
トキシベンゾフェノン４．７ｇ，６規定塩酸５０ml、エ
タノール５０mlの混合液を１時間加熱還流した。溶媒を
留去後、炭酸水素ナトリウム水溶液でアルカリ性にし、
酢酸エチルエステルで抽出した。水洗後乾燥し、溶媒を
除き、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
分離精製し、結晶３．７５ｇ得た。 （３）２−アミノ−５−クロロ−α−（２，４，６−ト
リメトキシフェニル）ベンジルアルコール ２−アミノ−５−クロロ−2', 4', 6'−トリメトキシベ
ンゾフェノン３．０ｇのテトラヒドロフラン５０ml溶液
に、水素化リチウムアルミニウム０．４３ｇを加え、室
温で１時間攪拌した。溶液に水を加え酢酸エチルエステ
ルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を
除き残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分
離精製し、結晶２．９ｇを得た。 （４）５−クロロ−α−（２，４，６−トリメトキシフ
ェニル）−２−（ネオペンチルアミノ）ベンジルアルコ
ール ２−アミノ−５−クロロ−α−（２，４，６−トリメト
キシフェニル）ベンジルアルコール２．５ｇ、トリメチ
ルアセトアルデヒド１．０１ml，酢酸０．５６ｇのエタ
ノール３０ml溶液を室温で１．５時間攪拌した後、シア
ノ水素化ホウ素ナトリウム０．８１ｇを加え、終夜攪拌
した。溶液を濃縮し、水を加えた後酢酸エチルエステル
で抽出した。溶媒を除き残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで分離精製し、結晶２．２ｇを得た。 （５）３−［Ｎ−［４−クロロ−２−（α−ヒドロキシ
−２，４，６−トリメトキシベンジル）フェニル］−Ｎ
−ネオペンチルカルバモイル］アクリル酸 エチルエス
テル ５−クロロ−α−（２，４，６−トリメトキシフェニ
ル）−２−（ネオペンチルアミノ）ベンジルアルコール
２．０ｇ、塩化フマル酸モノエチルエステル０．９９
ｇ、炭酸水素ナトリウム０．８５ｇをジクロロメタン３
０mlに加え、３０分間攪拌した。反応溶液に水を加え、
有機層を乾燥した後溶媒を除き、残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで分離生成し、油状化合物２．
５ｇを得た。 （６）トランス−７−クロロ−５−（２，４，６−トリ
メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−
１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサ
ゼピン−３−酢酸 エチルエステル ３−［Ｎ−［４−クロロ−２−（α−ヒドロキシ−２，
４，６−トリメトキシベンジル）フェニル］−Ｎ−ネオ
ペンチルカルバモイル］アクリル酸 エチルエステル
２．５ｇと炭酸カリウム１．３３ｇをエタノール３０ml
に加え、室温で終夜攪拌した。酢酸エチルエステルを加
え、水洗し、乾燥後溶媒を除き、残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで分離精製し、結晶２．０ｇを
得た。 融点 １５４℃−１５５℃ 元素分析値 Ｃ27Ｈ34ＣｌＮＯ7として 計算値：Ｃ，62.36 ；Ｈ，6.59 ;Ｎ，2.69 実測値：Ｃ，62.51 ；Ｈ，6.32 ;Ｎ，2.67
【０２３２】実施例７２ 実施例７１と同様な操作により、表４３〜４４に示す化
合物を得た。
【０２３３】
【表４３】
【０２３４】
【表４４】
【０２３５】実施例７３ トリメチルアセトアルデヒドの代わりに、イソブチルア
ルデヒドを用い、実施例７１と同様な操作により、表４
５〜４７に示す化合物を得た。
【０２３６】
【表４５】
【０２３７】
【表４６】
【０２３８】
【表４７】
【０２３９】実施例７４ 実施例７１、実施例７２で得た化合物を、参考例５及び
実施例２と同様な操作により加水分解し、表４８〜４９
に示す化合物を得た。
【０２４０】
【表４８】
【０２４１】
【表４９】
【０２４２】実施例７５ 実施例７３で得た化合物を、参考例５及び実施例２と同
様な操作により加水分解し、表５０〜５１に示す化合物
を得た。
【０２４３】
【表５０】
【０２４４】
【表５１】
【０２４５】実施例７６ トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−
１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テト
ラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸 ｎ
−ブチルエステル 実施例２で得たトランス−７−クロロ−５−（２−クロ
ロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，
２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−酢酸０．４ｇ、ヨウ化ｎ−ブチル０．２１ml、
トリエチルアミン０．２１mlのジメチルホルムアミド５
ml溶液を室温で終夜攪拌し、酢酸エチルエステルを加え
た後、希塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄し
た。溶液を乾燥後、溶媒を除き、残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで分離精製し、結晶０．２５ｇ
得た。 融点 １０６℃−１０９℃ 元素分析値 Ｃ26Ｈ31Ｃｌ2ＮＯ4として 計算値：Ｃ，63.42 ；Ｈ，6.35;Ｎ，2.84 実測値：Ｃ，63.42 ；Ｈ，6.39 ;Ｎ，2.71
【０２４６】実施例７７ 実施例７６と同様な操作により表５２〜５４に示す化合
物を合成した。
【０２４７】
【表５２】
【０２４８】
【表５３】
【０２４９】
【表５４】
【０２５０】実施例７８ トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−
１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テト
ラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸 フ
ェニルエステル 実施例２で得たトランス−７−クロロ−５−（２−クロ
ロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，
２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−酢酸０．３ｇとフェノール０．０７２ｇをジク
ロロメタン１２mlに溶解し、１−エチル−３−（３−ジ
メチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩１０mgを
加えて室温で１．５時間攪拌した。反応液を濃縮し、酢
酸エチルエステルを加え、水で洗浄後、有機層を乾燥
し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで分離精製し、結晶０．２８ｇを得た。 融点 １４７℃−１４８℃ 元素分析値 Ｃ28Ｈ27Ｃｌ2ＮＯ4として 計算値：Ｃ，65.63 ；Ｈ，5.31 ;Ｎ，2.73 実測値：Ｃ，65.55 ；Ｈ，5.54 ;Ｎ，2.46
【０２５１】実施例７９ 実施例２で得た化合物より、実施例７８と同様な操作よ
り表５５で示す化合物を得た。
【０２５２】
【表５５】
【０２５３】実施例８０ トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−
１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テト
ラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸 シ
クロヘキシルチオエステル 実施例２で得たトランス−７−クロロ−５−（２−クロ
ロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，
２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−酢酸０．３ｇとシクロヘキシルメルカプタン
０．０９ｇより、実施例７８と同様な操作により結晶化
合物０．１９ｇを得た。 融点 １５７℃−１５８℃ 元素分析値 Ｃ28Ｈ33Ｃｌ2ＮＯ3Ｓとして 計算値：Ｃ，62.91 ；Ｈ，6.22 ;Ｎ，2.62 実測値：Ｃ，62.94 ；Ｈ，6.08 ;Ｎ，2.40
【０２５４】実施例８１ トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−
１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テト
ラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸 ｔ
−ブチルエステル 実施例２で得たトランス−７−クロロ−５−（２−クロ
ロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，
２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−酢酸１．２ｇのジクロロメタン４０ml溶液に、
イソブテン１０ml、濃硫酸０．１mlを加え室温で３日間
放置した。反応溶液を濃縮し、酢酸エチルエステルと炭
酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を水洗、乾燥し
た後、溶媒を除き、残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで分離精製し、結晶１．０７ｇを得た。 融点 １４１℃−１４２℃ 元素分析値 Ｃ26Ｈ31ＣｌＮＯ4として 計算値：Ｃ，63.42 ；Ｈ，6.35 ;Ｎ，2.84 実測値：Ｃ，63.52 ；Ｈ，6.37 ;Ｎ，2.80
【０２５５】実施例８２ トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−
１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テト
ラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸 カ
ルボキシメチルエステル 実施例７７で得た、トランス−７−クロロ−５−（２−
クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−
１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサ
ゼピン−３−酢酸 ｔ−ブトキシカルボニルメチルエス
テル０．３ｇをトリフルオロ酢酸３mlに溶解し、室温で
３０分間放置した。溶液を濃縮後、酢酸エチルエステル
を加え、水洗後溶液を乾燥し、溶媒を除き残留物を石油
エーテルより再結晶し、結晶０．２４ｇを得た。 融点 １８６℃−１９０℃ 元素分析値 Ｃ24Ｈ25Ｃｌ2ＮＯ6・１／２Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ，57.27 ；Ｈ，5.21;Ｎ，2.78 実測値：Ｃ，57.38 ；Ｈ，5.05 ;Ｎ，2.78
【０２５６】実施例８３ ２−［トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニ
ル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２，３，５
−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−ア
セチル］アミノ安息香酸 メチルエステル 参考例５で得たトランス−７−クロロ−５−（２−クロ
ロフェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，
２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−酢酸０．３５ｇをトルエン１０mlに溶解し、塩
化チオニル０．６３mlを加え、９０℃で３０分間加熱攪
拌した。溶液を濃縮し、残留物をジクロロメタン１０ml
に溶解し、それに２−アミノ安息香酸メチルエステル
０．１３ml、トリエチルアミン０．１４mlを加え、３０
分間室温で攪拌した。溶液を濃縮後、酢酸エチルエステ
ルを加え、希塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗
浄した。溶媒を除き、残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで分離精製し、結晶０．２５ｇ得た。 融点 １８８℃−１９０℃ 元素分析値 Ｃ28Ｈ26Ｃｌ2Ｎ2Ｏ5として 計算値：Ｃ，62.11 ；Ｈ，4.84 ;Ｎ，5.17 実測値：Ｃ，61.94 ；Ｈ，4.91 ;Ｎ，5.24
【０２５７】実施例８４ 実施例８３と同様な操作により、表５６〜５７で示す化
合物を得た。
【０２５８】
【表５６】
【０２５９】
【表５７】
【０２６０】実施例８５ ２−［トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニ
ル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２，３，５
−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−ア
セチル］アミノ安息香酸 実施例８３で得た２−［トランス−７−クロロ−５−
（２−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−オキ
ソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオ
キサゼピン−３−アセチル］アミノ安息香酸 メチルエ
ステル０．１５ｇより、実施例３４におけるエステルの
加水分解と同様な操作により、結晶０．１１ｇを得た。 融点 ２０８℃−２１１℃ 元素分析値 Ｃ27Ｈ24Ｃｌ2Ｎ2Ｏ5として 計算値：Ｃ，61.49 ；Ｈ，4.59 ;Ｎ，5.31 実測値：Ｃ，61.22 ；Ｈ，4.68 ;Ｎ，5.35
【０２６１】実施例８６ 実施例８４で得た化合物を実施例３４におけるエステル
の加水分解と同様な操作により表５８で示す化合物を得
た。
【０２６２】
【表５８】
【０２６３】実施例８７ ４−［トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニ
ル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５
−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−ア
セチル］アミノ安息香酸 エチルエステル 実施例２で得たトランス−７−クロロ−５−（２−クロ
ロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，
２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−酢酸０．６ｇと４−アミノ安息香酸エチルエス
テル０．２７ｇより、実施例８３と同様な操作により、
結晶０．４３ｇを得た。 融点 ２１８℃−２２０℃ 元素分析値 Ｃ31Ｈ32Ｃｌ2Ｎ2Ｏ5として 計算値：Ｃ，63.81 ; Ｈ，5.53 ;Ｎ，4.80 実測値：Ｃ，63.79 ; Ｈ，5.38 ;Ｎ，4.70
【０２６４】実施例８８ 実施例８３と同様な操作により表５９〜６０で示す化合
物を合成した。
【０２６５】
【表５９】
【０２６６】
【表６０】
【０２６７】実施例８９ 実施例８７、実施例８８で合成した化合物を、実施例２
４、実施例８２と同様な操作により表６１〜６２に示す
化合物を合成した。
【０２６８】
【表６１】
【０２６９】
【表６２】
【０２７０】実施例９０ トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−
１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラ
ヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸アミド トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−
１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラ
ヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸１．０
ｇ、塩化アンモニウム０．５ｇをジメチルホルムアミド
８mlに溶解し、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ
プロピル）カルボジイミド塩酸塩０．４６ｇとトリエチ
ルアミン０．７mlを加え、室温で３０分間攪拌した。水
を加え酢酸エチルエステルで抽出し、水洗後溶媒を除
き、残留物を再結晶し、結晶０．７５ｇ得た。 融点 ２７１℃−２７２℃ 元素分析値 Ｃ21Ｈ22Ｃｌ2Ｎ2Ｏ3として 計算値：Ｃ，59.87 ；Ｈ，5.26 ;Ｎ，6.65 実測値：Ｃ，59.91 ；Ｈ，5.33 ;Ｎ，6.91
【０２７１】実施例９１ 参考例５及び実施例２で得られた化合物と各種アミンと
で実施例９０と同様な操作により表６３〜６７で示す化
合物を合成した。
【０２７２】
【表６３】
【０２７３】
【表６４】
【０２７４】
【表６５】
【０２７５】
【表６６】
【０２７６】
【表６７】
【０２７７】実施例９２ ７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソブ
チル−５−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロ−２
−オキソ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸 エ
チルエステル （１）４−クロロ−２−［α−ヒドロキシ−α−メチル
−（２−クロロフェニル）メチル］アニリン マグネシウム０．４５ｇとヨウ化メチル１．２ｇより合
成したグリニャール試薬のテトラヒドロフラン溶液を、
２−アミノ−５−クロロ−２’−クロロベンゾフェノン
２．０ｇのテトラヒドロフラン２０ml溶液に滴下した。
その後１０分間加熱還流した後、氷冷し飽和塩化アンモ
ニウム水溶液を加え酢酸エチルエステルで抽出した。溶
媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで分離精製し、油状化合物１．５ｇを得た。1 H-NMR(CDCl3)δ：2.04(3H,s,CH3),7.0-7.8(7H,m) （２）Ｎ−イソブチル−４−クロロ−２−［α−ヒドロ
キシ−α−メチル−（２−クロロフェニル）メチル］ア
ニリン ４−クロロ−２−［α−ヒドロキシ−α−メチル−（２
−クロロフェニル）メチル］アニリン１．２ｇ、イソブ
チルアルデヒド０．３２ｇの酢酸８ml溶液に、水素化ホ
ウ素ナトリウム０．２５ｇを加え、４０分間室温で攪拌
した。反応溶液を水に加え酢酸エチルエステルで抽出
後、溶媒を除き残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで分離精製し、油状化合物１．４ｇを得た。1 H-NMR(CDCl3)δ：0.75,0.80(6H,each,d,CH3),1.67(1H,
m),1.99(3H,s,CH3),2.74(2H,d),7.05-7.8(7H,m) （３）３−［Ｎ−［４−クロロ−２−［α−ヒドロキシ
−α−メチル−（２−クロロフェニルメチル）フェニ
ル］−Ｎ−イソブチルカルバモイル］アクリル酸エチル
エステル Ｎ−イソブチル−４−クロロ−２−［α−ヒドロキシ−
α−メチル−（２−クロロフェニル）メチル］アニリン
１．４ｇをジクロロメタン１５mlに溶解し、炭酸水素ナ
トリウム０．７ｇを加えた後、塩化フマル酸モノエチル
エステル０．６８ｇのジクロロメタン４ml溶液を２０分
間で滴下した。水洗、乾燥の後溶媒を除き、シリカゲル
カラムクロマトグラフィーで分離精製し、結晶０．６５
ｇを得た。 融点 １５３℃−１５４℃ 元素分析値 Ｃ24Ｈ27Ｃｌ2ＮＯ4として 計算値：Ｃ，62.07；Ｈ，5.86 ；Ｎ，3.02 実測値：Ｃ，62.19；Ｈ，5.86 ；Ｎ，2.90 （４）７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−
イソブチル−５−メチル−１，２，３，５−テトラヒド
ロ−２−オキソ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢
酸 エチルエステル ３−［Ｎ−［４−クロロ−２−［α−ヒドロキシ−α−
メチル−（２−クロロフェニルメチル）フェニル］−Ｎ
−イソブチルカルバモイル］アクリル酸エチルエステル
１．０ｇをエタノール１０mlに溶解し、炭酸カリウム
０．３５ｇを加えて１２時間攪拌した。反応液に水を加
え、酢酸エチルエステルで抽出し、乾燥後溶媒を除き、
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、結
晶０．８ｇを得た。 融点 １１９℃−１２０℃ 元素分析値 Ｃ24Ｈ27Ｃｌ2ＮＯ4として 計算値：Ｃ，62.07；Ｈ，5.86 ；Ｎ，3.02 実測値：Ｃ，62.08；Ｈ，5.93 ；Ｎ，2.98
【０２７８】実施例９３ ７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソブ
チル−５−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロ−２
−オキソ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸 ７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソブ
チル−５−メチル−１，２，３，５−テトラヒドロ−２
−オキソ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸 エ
チルエステル０．３ｇをメタノール１０mlに溶解し、１
０％炭酸カリウム水溶液２mlを加え、７０℃で４０分間
加熱攪拌した。反応溶液を希塩酸で酸性にした後、酢酸
エチルエステルで抽出した。乾燥後溶媒を除き、酢酸エ
チルエステル−ヘキサンより再結晶し、結晶０．１６ｇ
を得た。 融点 １５３℃−１５４℃ 元素分析値 Ｃ22Ｈ23Ｃｌ2ＮＯ4として 計算値：Ｃ，60.56；Ｈ，5.31 ；Ｎ，3.21 実測値：Ｃ，60.59；Ｈ，5.32 ；Ｎ，2.92
【０２７９】参考例９ トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−
１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２，
３，５−テトラヒドロ−２−オキソ−４，１−ベンゾオ
キサゼピン−３−酢酸 エチルエステル （１）５−クロロ−α−（２−クロロフェニル）−２−
（トリフルオロアセチル）アミノベンジルアルコール ２−アミノ−５−クロロ−α−（２−クロロフェニル）
ベンジルアルコール１．０ｇのジクロロメタン１２ml溶
液に、無水トリフルオロ酢酸０．８ｇのジクロロメタン
２ml溶液を加えた。反応後炭酸水素ナトリウム水溶液を
加え、有機層を乾燥後溶媒を除き、残留物をヘキサンよ
り再結晶し、結晶１．３ｇを得た。 （２）５−クロロ−α−（２−クロロフェニル）−２−
（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）ベンジルア
ルコール 水素化リチウムアルミニウム０．２５ｇの無水エチルエ
ーテル２０mlの懸濁液に５−クロロ−α−（２−クロロ
フェニル）−２−トリフルオロアセチルアミノベンジル
アルコール１．２ｇのテトラヒドロフラン５ml溶液を滴
下した。室温で１時間攪拌した後、水を加え有機層を乾
燥後、溶媒を除きシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で分離精製し、油状化合物１．０ｇを得た。 （３）３−［Ｎ−［４−クロロ−２−（α−ヒドロキシ
−２−クロロフェニルメチル）フェニル］−Ｎ−（２，
２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル］アクリル
酸 エチルエステル ５−クロロ−α−（２−クロロフェニル）−２−（２，
２，２−トリフルオロエチルアミノ）ベンジルアルコー
ルと塩化フマル酸モノエチルエステルより参考例１と同
様の操作で油状化合物を得た。 （４）トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニ
ル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，
２，３，５−テトラヒドロ−２−オキソ−４，１−ベン
ゾオキサゼピン−３−酢酸 エチルエステル ３−［Ｎ−［４−クロロ−２−（α−ヒドロキシ−２−
クロロフェニルメチル）フェニル］−Ｎ−（２，２，２
−トリフルオロエチル）カルバモイル］アクリル酸 エ
チルエステルより参考例２と同様の操作で結晶を得た。 融点 １６３℃−１６４℃ 元素分析値 Ｃ21Ｈ18Ｃｌ2Ｆ3ＮＯ4として 計算値：Ｃ，52.96；Ｈ，3.81 ；Ｎ，2.94 実測値：Ｃ，52.93；Ｈ，3.88 ；Ｎ，2.91
【０２８０】参考例１０ 参考例２及び参考例９と同様な操作により、表６８で示
す化合物を合成した。
【０２８１】
【表６８】
【０２８２】実施例９４ 参考例２及び参考例９と同様な操作により、表６９で示
す化合物を合成した。
【０２８３】
【表６９】
【０２８４】参考例１１ 参考例９および参考例１０で得られた化合物を参考例４
と同様な操作により、表７０で示す化合物を合成した。
【０２８５】
【表７０】
【０２８６】実施例９５ 実施例９４で得られた化合物を参考例４と同様な操作に
より、表７１で示す化合物を合成した。
【０２８７】
【表７１】
【０２８８】
【表７２】
【０２８９】
【表７３】
【０２９０】実施例９６ トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−
１−ネオペンチル−１，２，３，５−テトラヒドロ−２
−オキソ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−プロピオ
ン酸 エチルエステル （１）トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニ
ル）−３−（２−シアノエチル）−１−ネオペンチル−
１，２，３，５−テトラヒドロ−２−オキソ−４，１−
ベンゾオキサゼピン ７−クロロ−３−（２−クロロエチル）−５−（２−ク
ロロフェニル）−１−ネオペンチル−１，２，３，５−
テトラヒドロ−２−オキソ−４，１−ベンゾオキサゼピ
ン０．３ｇ、シアン化ナトリウム０．１ｇをジメチルス
ルホキシド６ｍｌに懸濁し、１００℃で１時間攪拌し
た。水を加え酢酸エチルエステルで抽出し、溶媒を除き
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精
製し、結晶０．２５ｇを得た。 融点 １９４−１９５℃ 元素分析値 Ｃ23Ｈ24Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2 として 計算値：Ｃ 64.04；Ｈ 5.61 ; Ｎ 6.49 実測値：Ｃ 63.96；Ｈ 5.56 ; Ｎ 6.66 （２）トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニ
ル）−１−ネオペンチル−１，２，３，５−テトラヒド
ロ−２−オキソ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−プ
ロピオン酸 エチルエステル トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−
３−（２−シアノエチル）−１−ネオペンチル−１，
２，３，５−テトラヒドロ−２−オキソ−４，１−ベン
ゾオキサゼピン０．２ｇに６規定塩化水素のエタノール
溶液６ｍｌを加え、６時間加熱還流した。溶媒を除き酢
酸エチルエステルと水を加え、有機層を乾燥し、溶媒を
除き、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
分離精製し結晶０．１８ｇを得た。 融点 １３０−１３１℃ 元素分析値 Ｃ25Ｈ29Ｃｌ2ＮＯ4 として 計算値：Ｃ 62.76；Ｈ 6.11 ; Ｎ 2.93 実測値：Ｃ 62.78；Ｈ 6.12 ; Ｎ 2.68
【０２９１】実施例９７ トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−
１−ネオペンチル−１，２，３，５−テトラヒドロ−２
−オキソ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−プロピオ
ン酸 実施例９６で得られるトランス−７−クロロ−５−（２
−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−１，２，３，
５−テトラヒドロ−２−オキソ−４，１−ベンゾオキサ
ゼピン−３−プロピオン酸 エチルエステル９０ｍｇを
参考例４と同様な操作により、結晶８０ｍｇを得た。 融点 ２２５−２２７℃ 元素分析値 Ｃ23Ｈ25Ｃｌ2ＮＯ4 として 計算値：Ｃ 61.34；Ｈ 5.60 ; Ｎ 3.11 実測値：Ｃ 61.58；Ｈ 5.65 ; Ｎ 2.89
【０２９２】実施例９８ トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−
１−イソブチル−１，２，３，５−テトラヒドロ−２−
オキソ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−エタノール 実施例２で得たトランス−７−クロロ−５−（２−クロ
ロフェニル）−１−イソブチル−１，２，３，５−テト
ラヒドロ−２−オキソ−４，１−ベンゾオキサゼピン−
３−酢酸２．０ｇより実施例６５と同様な操作により結
晶１．５ｇを得た。
【０２９３】実施例９９ ３−［トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニ
ル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−
テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル
エチル］チオグリコール酸エチルエステル （１）トランス−７−クロロ−３−（２−クロロエチ
ル）−５−（２−クロロフェニル）−１−イソブチル−
１，２，３，５−テトラヒドロ−２−オキソ−４，１−
ベンゾオキサゼピン 実施例９８で得られるトランス−７−クロロ−５−（２
−クロロフェニル）−１−イソブチル−１，２，３，５
−テトラヒドロ−２−オキソ−４，１−ベンゾオキサゼ
ピン−３−エタノール１．０ｇをトルエン２５ｍｌに溶
解し、ピリジン０．１ｍｌ、塩化チオニル０．４ｍｌを
加えて１００℃で３０分間加熱攪拌した。溶媒を減圧で
除き、残留物を酢酸エチルエステルに溶解し、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液で洗い、乾燥後溶媒を除いた。残
留物をシリカゲルクロマトグラフィーで分離精製し、結
晶０．８ｇを得た。 融点 １３８−１４０℃ 元素分析値 Ｃ21Ｈ22Ｃｌ3ＮＯ2 として 計算値：Ｃ 59.10；Ｈ 5.20 ; Ｎ 3.28 実測値：Ｃ 59.17；Ｈ 5.22 ; Ｎ 3.25 （２）３−［トランス−７−クロロ−５−（２−クロロ
フェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，
３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−
３−イルエチル］チオグリコール酸 エチルエステル トランス−７−クロロ−３−（２−クロロエチル）−５
−（２−クロロフェニル−１−イソブチル−１，２，
３，５−テトラヒドロ−２−オキソ−４，１−ベンゾオ
キサゼピン０．１５ｇ、チオグリコール酸エチルエステ
ル０．０８ｇ、フッ化セシウム０．１ｇをアセトニトリ
ル５ｍｌに加え、４０分間加熱還流した。氷水を加え酢
酸エチルエステルで抽出し、有機層を乾燥後、溶媒を除
き残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離
精製し油状化合物０．１７ｇを得た。1 H-NMR（CDCl3)δ：0.93, 1.03(6H,each,d), 1.26(3H,
t), 1.8-2.4(3H,m), 2.8(2H,m), 3.19(2H,s), 3.42(1H,
dd), 4.0-4.4(4H,m), 6.12(1H,s), 6.51(1H,d),7.2-7.8
(6H,m)
【０２９４】実施例１００ ３−［トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニ
ル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−
テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル
エチル］チオグリコール酸 実施例９９で得た３−［トランス−７−クロロ−５−
（２−クロロフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ
−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキ
サゼピン−３−イルエチル］チオグリコール酸 エチル
エステル０．１７ｇを実施例５１と同様な操作により結
晶０．１８ｇを得た。 融点 １９４−１９５℃ 元素分析値 Ｃ23Ｈ25Ｃｌ2ＮＯ4Ｓとして 計算値：Ｃ 57.26；Ｈ 5.22 ; Ｎ 2.90 実測値：Ｃ 57.27；Ｈ 5.20 ; Ｎ 2.96
【０２９５】実施例１０１ ３−［トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニ
ル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−
テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル
エチル］スルフォニル酢酸 実施例９９で得られる３−［トランス−７−クロロ−５
−（２−クロロフェニル）−１−イソブチル−２−オキ
ソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオ
キサゼピン−３−イルエチル］チオグリコール酸 エチ
ルエステル０．１８ｇをジクロロメタン８ｍｌに溶解
し、メタクロロ過安息香酸０．２５ｇを加えて１時間攪
拌した。反応溶液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え洗
浄後、有機層を乾燥し、溶媒を除いた後シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで分離精製し、油状化合物０．１
８ｇを得た。これを実施例５１と同様な操作によりエチ
ルエステルを加水分解し、結晶０．１３ｇを得た。 融点 １７１−１７２℃ 元素分析値 Ｃ23Ｈ25Ｃｌ2ＮＯ6Ｓとして 計算値：Ｃ 53.70；Ｈ 4.90 ; Ｎ 2.72 実測値：Ｃ 53.62；Ｈ 4.95 ; Ｎ 2.68
【０２９６】実施例１０２ トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−
１−ネオペンチル−３−［３−（テトラゾール−５−イ
ル）フェニルアミノカルボニルメチル］−２−オキソ−
１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサ
ゼピン （１）トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニ
ル）−３−（３−シアノフェニルアミノカルボニルメチ
ル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５
−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン 実施例２で得られるトランス−７−クロロ−５−（２−
クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−
１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサ
ゼピン−３−酢酸０．５ｇとメタシアノアニリン０．１
５ｇのジクロロメタン１０ｍｌ溶液に、１−エチル−３
−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
０．３５ｇとジメチルアミノピリジン２０ｍｇを加え、
室温で４時間攪拌した。溶液を濃縮し、残留物を酢酸エ
チルエステルに溶解し、水洗後溶媒を除き、残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、結晶
０．４８ｇを得た。 融点 ２１３−２１４℃ 元素分析値 Ｃ29Ｈ27Ｃｌ2Ｎ3Ｏ3 として 計算値：Ｃ 64.93；Ｈ 5.07 ; Ｎ 7.83 実測値：Ｃ 64.68；Ｈ 4.96 ; Ｎ 7.90 （２）トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニ
ル）−１−ネオペンチル−３−［３−（テトラゾール−
５−イル）フェニルアミノカルボニルメチル］−２−オ
キソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾ
オキサゼピントランス−７−クロロ−５−（２−クロロ
フェニル）−３−（３−シアノフェニルアミノカルボニ
ルメチル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，
３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン
０．２ｇと、ナトリウムアジド８０ｍｇのジメチルホル
ムアミド５ｍｌ溶液を、９０℃で６０時間攪拌した。水
を加え、酢酸エチルエステルで抽出し、有機層を水洗後
溶媒を除き、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで分離精製し、結晶０．１１ｇを得た。 融点 ２１８−２２０℃ 元素分析値 Ｃ29Ｈ28Ｃｌ2Ｎ6Ｏ3 として 計算値：Ｃ 59.64；Ｈ 4.92 ; Ｎ 14.39 実測値：Ｃ 59.44；Ｈ 4.87 ; Ｎ 14.30
【０２９７】実施例１０３ トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−
１−ネオペンチル−３−［４−（テトラゾール−５−イ
ル）フェニルアミノカルボニルメチル］−２−オキソ−
１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサ
ゼピン 実施例１０２と同様な操作により合成した。 （１）トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニ
ル）−３−（４−シアノフェニルアミノカルボニルメチ
ル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３、５
−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン 融点 ２５７−２５９℃ 元素分析値 Ｃ29Ｈ27Ｃｌ2Ｎ3 Ｏ3・１／４Ｈ2Ｏとし
て 計算値：Ｃ 64.39；Ｈ 5.12 ; Ｎ 7.77 実測値：Ｃ 64.33；Ｈ 5.13 ; Ｎ 7.64 （２）トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニ
ル）−１−ネオペンチル−３−［４−（テトラゾール−
５−イル）フェニルアミノカルボニルメチル］−２−オ
キソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾ
オキサゼピン 融点 ２０６−２１０℃ 元素分析値 Ｃ29Ｈ28Ｃｌ2Ｎ6Ｏ3・１／４Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ 59.64；Ｈ 4.92 ; Ｎ 14.39 実測値：Ｃ 59.71；Ｈ 4.96 ; Ｎ 14.34
【０２９８】実施例１０４ トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−
１−イソプロピル−３−［（テトラゾール−５−イル）
メチルアミノカルボニルメチル］−２−オキソ−１，
２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピ
ン （１）トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニ
ル）−３−（シアノメチルアミノカルボニルメチル）−
１−イソプロピル−２−オキソ−１，２，３，５−テト
ラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン 参考例５で得られるトランス−７−クロロ−５−（２−
クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−オキソ−
１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサ
ゼピン−３−酢酸０．３ｇとアミノアセトニトリル硫酸
塩０．１ｇをジメチルホルムアミド５ｍｌに溶解し、シ
アノりん酸ジエチル０．１８ｇとトリエチルアミン０．
１７ｍｌを加え、室温で１時間攪拌した。水を加え、酢
酸エチルエステルで抽出し、水洗後乾燥した。溶媒を除
き残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離
精製し、結晶０．３１ｇを得た。 融点 ２１６−２１７℃ 元素分析値 Ｃ22Ｈ21Ｃｌ2Ｎ3Ｏ3として 計算値：Ｃ 59.20；Ｈ 4.74 ; Ｎ 9.41 実測値：Ｃ 58.92；Ｈ 4.68 ; Ｎ 9.12 （２）トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニ
ル）−１−イソプロピル−３−［（テトラゾール−５−
イル）メチルアミノカルボニルメチル］−２−オキソ−
１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサ
ゼピン トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−
３−（シアノメチルアミノカルボニルメチル）−１−イ
ソプロピル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒド
ロ−４，１−ベンゾオキサゼピンとナトリウムアジドよ
り実施例１０２と同様な操作により結晶を得た。 融点 ２５３−２５４℃ 元素分析値 Ｃ22Ｈ22Ｃｌ2Ｎ6Ｏ3 として 計算値：Ｃ 54.00；Ｈ 4.53 ; Ｎ 17.17 実測値：Ｃ 53.85；Ｈ 4.68 ; Ｎ 17.02
【０２９９】実施例１０５ トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−
１−イソブチル−３−［（テトラゾール−５−イル）メ
チルアミノカルボニルメチル］−２−オキソ−１，２，
３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン 実施例２で得られるトランス−７−クロロ−５−（２−
クロロフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，
２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−酢酸を用い実施例１０２、実施例１０４と同様
な操作により結晶化合物を得た。 （１）トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニ
ル）−３−（シアノメチルアミノカルボニルメチル）−
１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラ
ヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン 融点 １６８−１６９℃ 元素分析値 Ｃ23Ｈ23Ｃｌ2Ｎ3Ｏ3 として 計算値：Ｃ 60.01；Ｈ 5.04 ; Ｎ 9.13 実測値：Ｃ 60.11；Ｈ 5.28 ; Ｎ 9.15 （２）トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニ
ル）−１−イソブチル−３−［（テトラゾール−５−イ
ル）メチルアミノカルボニルメチル］−２−オキソ−
１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサ
ゼピン 融点 ２３４−２３５℃ 元素分析値 Ｃ23Ｈ24Ｃｌ2Ｎ6Ｏ3 として 計算値：Ｃ 54.88；Ｈ 4.81 ; Ｎ 16.69 実測値：Ｃ 55.07；Ｈ 4.84 ; Ｎ 16.92
【０３００】実施例１０６ トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−
１−イソブチル−３−［（テトラゾール−５−イル）メ
チル］−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−
４，１−ベンゾオキサゼピン （１）トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニ
ル）−３−シアノメチル−１−イソブチル−２−オキソ
−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキ
サゼピン 実施例９１で得られるトランス−７−クロロ−５−（２
−クロロフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−
１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサ
ゼピン−３−酢酸アミド０．５ｇ、カルボニルジイミダ
ゾール０．３８ｇ、臭化アリル１．１４ｇをアセトアニ
リル１０ｍｌに溶解し、４時間加熱還流した。溶液を濃
縮し、酢酸エチルエステルを加え、水洗後溶媒を除き残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製
し、結晶０．４４ｇを得た。 融点 １５８−１５９℃ 元素分析値 Ｃ21Ｈ20Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2 として 計算値：Ｃ 62.54；Ｈ 5.00 ; Ｎ 6.95 実測値：Ｃ 62.68；Ｈ 5.13 ; Ｎ 7.22 （２）トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニ
ル）−１−イソブチル−３−〔（テトラゾール−５−イ
ル）メチル〕−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒ
ドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−
３−シアノメチル−１−イソブチル−２−オキソ−１，
２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピ
ン０．２ｇより実施例１０２と同様な操作により結晶９
０ｍｇを得た。 融点 ２０１−２０２℃ 元素分析値 Ｃ21Ｈ21Ｃｌ2Ｎ5Ｏ2 として 計算値：Ｃ 56.51；Ｈ 4.74 ; Ｎ 15.69 実測値：Ｃ 56.29；Ｈ 4.70 ; Ｎ 15.67
【０３０１】実施例１０７ トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−
１−イソブチル−３−［２−（テトラゾール−５−イ
ル）エチル］−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒ
ドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン （１）トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニ
ル）−３−（２−シアノエチル）−１−イソブチル−２
−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベ
ンゾオキサゼピン 実施例９９で得たトランス−７−クロロ−３−（２−ク
ロロエチル）−５−（２−クロロフェニル）−１−イソ
ブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−
４，１−ベンゾオキサゼピン０．５ｇとシアン化ナトリ
ウム０．４ｇをジメチルスルホキシド８ｍｌに加え、１
００℃で４０分間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸
エチルエステルで抽出し、有機層を水洗、乾燥させ、溶
媒を除き残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で分離精製し、油状物０．４５ｇを得た。1 H-NMR（CDCl3)δ：0.93, 1.03(6H,each,d), 1.85-2.4
(3H,m), 2.59(2H,t), 3.43(1H,dd), 4.05(1H,dd),4.33
(1H,dd), 6.14(1H,s), 6.53(1H,d), 7.3-7.8(6H,m) （２）トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニ
ル）−１−イソブチル−３−［２−（テトラゾール−５
−イル）エチル］−２−オキソ−１，２，３，５−テト
ラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−
３−（２−シアノエチル）−１−イソブチル−２−オキ
ソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオ
キサゼピンを用い、実施例１０２と同様な操作により結
晶０．２２ｇを得た。 融点 １２５−１２７℃ 元素分析値 Ｃ22Ｈ23Ｃｌ2Ｎ5Ｏ2 として 計算値：Ｃ 57.40；Ｈ 5.04 ; Ｎ 15.21 実測値：Ｃ 57.15；Ｈ 5.26 ; Ｎ 14.97
【０３０２】実施例１０８ トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−
３−［２−（４，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，
４−オキサジアゾール−３−イル）エチル］−１−イソ
ブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−
４，１−ベンゾオキサゼピン 実施例１０７で得られるトランス−７−クロロ−５−
（２−クロロフェニル）−３−（２−シアノエチル）−
１−イソブチル−１，２，３，５−テトラヒドロ−２−
オキソ−４，１−ベンゾオキサゼピン０．２５ｇ、塩酸
ヒドロキシルアミン１２０ｍｇ、炭酸ナトリウム０．２
３ｇをエタノール５ｍｌに加え、１８時間加熱還流し
た。溶媒を除き、酢酸エチルエステルを加え、水洗、乾
燥後溶媒を除き、残渣を酢酸エチルエステルより再結晶
した。 融点 ２１２−２１４℃ 元素分析値 Ｃ22Ｈ25Ｃｌ2Ｎ3Ｏ3 として 計算値：Ｃ 58.67；Ｈ 5.60 ; Ｎ 9.33 実測値：Ｃ 58.84；Ｈ 5.68 ; Ｎ 9.24
【０３０３】このアミドオキシム０．１ｇ、カルボニル
ジイミダゾール０．１ｇ、トリエチルアミン０．０５ｍ
ｌを酢酸エチルエステル５ｍｌに加え、２４時間加熱還
流した。溶液を濃縮し残留物を酢酸エチルエステルに溶
かし、水洗乾燥後溶媒を除き、残渣を酢酸エチルエステ
ルより再結晶し、結晶８５ｍｇを得た。 融点 ２４１−２４２℃ 元素分析値 Ｃ23Ｈ23Ｃｌ2Ｎ3Ｏ4 として 計算値：Ｃ 57.99；Ｈ 4.87 ; Ｎ 8.82 実測値：Ｃ 57.79；Ｈ 5.07 ; Ｎ 9.00
【０３０４】実施例１０９ Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−７−クロロ−５−（２−クロロ
フェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，
３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−
３−アセチル］−Ｌ−アラニン ｔｅｒｔ−ブチルエス
テル、及びＮ−［（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−
（２−クロロフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ
−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキ
サゼピン−３−アセチル］−Ｌ−アラニン ｔｅｒｔ−
ブチルエステル 実施例２で得た、トランス−７−クロロ−５−（２−ク
ロロフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，
２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−酢酸（０．５ｇ）とＬ−アラニン ｔｅｒｔ−
ブチルエステル塩酸塩（０．２６ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（２０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、シアノ
りん酸ジエチル（０．２６ｇ）とトリエチルアミン
（０．４１ｍｌ）を加える。室温で３０分間攪拌した
後、水（１００ｍｌ）と酢酸エチル（１５０ｍｌ）を加
え抽出する。酢酸エチル層を５％ 硫酸水素カリウム水
と重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減
圧留去する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製すると、
第１留分からＮ−［（３Ｓ，５Ｒ）−７−クロロ−５−
（２−クロロフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ
−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキ
サゼピン−３−アセチル］−Ｌ−アラニン ｔｅｒｔ−
ブチルエステル（０．１７ｇ）が板状晶として得られ
る。 融点 １４６−１４７℃ 元素分析値 Ｃ28Ｈ34Ｃｌ2Ｎ2Ｏ5 として 計算値：Ｃ 61.20；Ｈ 6.24 ; Ｎ 5.10 実測値：Ｃ 61.20；Ｈ 6.33 ; Ｎ 5.15
【０３０５】また、第２留分から、Ｎ−［（３Ｒ，５
Ｓ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−
イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒド
ロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−アセチル］−Ｌ
−アラニン ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２２ｇ）
が油状物として得られる。 ＩＲ νmax neatcm-1：3300(NH); 1730H, 1670(CO)1 H-NMR(200MHz,CDCl3)δ：0.93(3H,d,J=6.8Hz), 1.03(3
H,d,J=6.8Hz), 1.34(3H,t,J=7.0Hz), 1.46(9H,s,But),
1.85-2.1(1H,m), 2.71(1H,dd,J=14.6,6.2Hz),2.89(1H,d
d,J=14.6,7.2Hz), 3.43(1H,dd,J=14.0,5.4Hz), 4.25-4.
55(3H,m), 6.13(1H,s), 6.31(1H,brd,NH), 6.51(1H,d,J
=2.2Hz), 7.2-7.85(6H,m）
【０３０６】実施例１１０ Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−７−クロロ−５−（２−クロロ
フェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，
３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−
３−アセチル］−Ｌ−アラニン 実施例１０９で得た、Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−７−クロ
ロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソブチル−２
−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベ
ンゾオキサゼピン−３−アセチル］−Ｌ−アラニン ｔ
ｅｒｔ−ブチルエステル（０．１６ｇ）を４Ｎ 塩酸−
ジオキサン溶液（１０ｍｌ）に溶解し、室温で一夜攪拌
する。減圧留去した後、ヘキサン−ジエチルエーテルで
粉末とすると、Ｎ−［（３Ｓ，５Ｒ）−７−クロロ−５
−（２−クロロフェニル）−１−イソブチル−２−オキ
ソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオ
キサゼピン−３−アセチル］−Ｌ−アラニン（０．１２
ｇ）が得られる。 元素分析値 Ｃ24Ｈ26Ｃｌ2Ｎ2Ｏ5 として 計算値：Ｃ 58.43；Ｈ 5.31 ; Ｎ 5.68 実測値：Ｃ 58.43；Ｈ 5.65 ; Ｎ 5.541 H-NMR スペクトル(200MHz,d6-DMSO)δ：0.89(3H,d,J=
6.8Hz), 0.94(3H,d,J=6.6Hz), 1.25(3H,d,J=7.2Hz), 1.
7-1.9(1H,m), 2.4-2.55(2H,m), 3.58(1H,dd,J=14.0,5.0
Hz), 4.1-4.4(3H,m), 5.99(1H,s), 6.30(1H,d,J=2.4H
z), 7.45-7.8(4H,m), 8.33(1H,d,J=7.6Hz), 12.53(1H,b
r,NH）
【０３０７】実施例１１１ Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２−クロロ
フェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，
３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−
３−アセチル］−Ｌ−アラニン 実施例１０９で得た、Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロ
ロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソブチル−２
−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベ
ンゾオキサゼピン−３−アセチル］−Ｌ−アラニン ｔ
ｅｒｔ−ブチルエステル（０．２ｇ）を４Ｎ 塩酸−ジ
オキサン溶液（１０ｍｌ）に溶解し、室温で４時間攪拌
する。減圧留去した後、ヘキサン−ジエチルエーテルか
ら結晶化させると、Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ
−５−（２−クロロフェニル）−１−イソブチル−２−
オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベン
ゾオキサゼピン−３−アセチル］−Ｌ−アラニン（０．
１７ｇ）が板状晶として得られる。 融点 １２０−１２４℃ 元素分析値 Ｃ24Ｈ26Ｃｌ2Ｎ2Ｏ5・１／２Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ 57.37；Ｈ 5.42 ; Ｎ 5.57 実測値：Ｃ 57.37；Ｈ 5.69 ; Ｎ 5.48
【０３０８】実施例１１２ （Ｒ）−Ｏ−［（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２
−クロロフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−
１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサ
ゼピン−３−アセチル］乳酸 メチルエステル及び
（Ｒ）−Ｏ−［（３Ｓ，５Ｒ）−７−クロロ−５−（２
−クロロフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−
１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサ
ゼピン−３−アセチル］乳酸 メチルエステル 実施例２で得た、トランス−７−クロロ−５−（２−ク
ロロフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，
２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−酢酸（２．０ｇ）と（Ｒ）−乳酸 メチルエス
テル（０．５９ｇ）を塩化メチレン（５０ｍｌ）に溶解
し、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）
カルボジイミド 塩酸塩（１．０９ｇ）と４−ジメチル
アミノピリジン（０．２ｇ）を加えて室温で１．５時間
攪拌する。反応液を１Ｎ塩酸水と重曹水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去する。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ジエチ
ルエーテル＝３：１）で分離精製すると、第１留分か
ら、（Ｒ）−Ｏ−［（３Ｓ，５Ｒ）−７−クロロ−５−
（２−クロロフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ
−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキ
サゼピン−３−アセチル］乳酸 メチルエステル（０．
４６ｇ）が油状物として得られる。 ＩＲ νmax neatcm-1：1740，1675（C=O)1 H-NMR(200MHz,CDCl3)δ：0.93(3H,d,J=6.8Hz), 1.02(3
H,d,J=6.6Hz), 1.49(3H,d,J=7.2Hz), 1.85-2.1(1H,m),
2.91(1H,dd,J=17.0,5.4Hz), 3.19(1H,dd,J=17.0,8.0H
z), 3.44(1H,dd,J=13.8,5.4Hz), 3.72(3H,s), 4.31(1H,
dd,J=13.8,8.4Hz), 4.44(1H,dd,J=8.0,5.4Hz), 5.07(1
H,q,J=7.2Hz), 6.14(1H,s), 6.52(1H,d,J=2.2Hz), 7.2-
7.8(6H,m)
【０３０９】第２留分から、（Ｒ）−Ｏ−［（３Ｒ，５
Ｓ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−
イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒド
ロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−アセチル］乳酸
メチルエステル（０．６３ｇ）が油状物として得られ
る。 ＩＲ νmax neatcm-1：1740，1675（C=O)1 H-NMR(200MHz,CDCl3)δ：0.93(3H,d,J=6.8Hz), 1.03(3
H,d,J=6.6Hz), 1.48(3H,d,J=7.0Hz), 1.85-2.1(1H,m),
2.93(1H,dd,J=16.8,7.2Hz), 3.10(1H,dd,J=16.8,6.2H
z), 3.43(1H,dd,J=13.8,5.4Hz), 3.28(3H,s), 4.34(1H,
dd,J=13.8,5.4Hz), 4.45(1H,t,J=6.6Hz), 5.12(1H,q,J=
7.0Hz), 6.16(1H,s), 6.52(1H,d,J=2.2Hz), 7.2-7.8(6
H,m）
【０３１０】実施例１１３ （３Ｓ，５Ｒ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニ
ル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−
テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸 実施例１１２で得た、（Ｒ）−Ｏ−［（３Ｓ，５Ｒ）−
７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソブ
チル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−
４，１−ベンゾオキサゼピン−３−アセチル］乳酸 メ
チルエステル（０．４５ｇ）をメタノール（２０ｍｌ）
に溶解し、炭酸カリウム（０．３７ｇ）の水溶液（１０
ｍｌ）に加えて、６０℃で４０分間攪拌する。減圧濃縮
した後、１Ｎ塩酸水（５０ｍｌ）と酢酸エチル（１００
ｍｌ）を加えて抽出する。酢酸エチル層を水洗し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去する。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エ
チル＝３：１−ヘキサン：塩化メチレン：エタノール＝
５：５：１）で精製すると、（３Ｓ，５Ｒ）−７−クロ
ロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソブチル−２
−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベ
ンゾオキサゼピン−３−酢酸（５３ｍｇ）がプリズム晶
として得られる。 融点 １８３−１８６℃ ［α］D 20＋223.7 （c=0.47，メタノール） 元素分析値 Ｃ21Ｈ21Ｃｌ2ＮＯ4 として 計算値：Ｃ 59.73；Ｈ 5.01 ; Ｎ 3.32 実測値：Ｃ 59.36；Ｈ 5.09 ; Ｎ 3.19
【０３１１】実施例１１４ （３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニ
ル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−
テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸 実施例１１２で得た、（Ｒ）−Ｏ−［（３Ｒ，５Ｓ）−
７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソブ
チル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−
４，１−ベンゾオキサゼピン−３−アセチル］乳酸 メ
チルエステル（０．６ｇ）をメタノール（２０ｍｌ）に
溶解し、炭酸カリウム（０．４９ｇ）の水溶液（１０ｍ
ｌ）に加えて、６０℃で４０分間攪拌する。減圧濃縮し
た後、１Ｎ塩酸水（５０ｍｌ）と酢酸エチル（１００ｍ
ｌ）を加えて抽出する。酢酸エチル層を水洗し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去する。残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝３：１−ヘキサン：塩化メチレン：エタノール＝
５：５：１）で精製すると、（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロ
ロ−５−（２−クロロフェニル）−１−イソブチル−２
−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベ
ンゾオキサゼピン−３−酢酸（５４ｍｇ）がプリズム晶
として得られる。 融点 １８２−１８５℃ ［α］D 20−215.3 （c=0.43，メタノール） 元素分析値 Ｃ21Ｈ21Ｃｌ2ＮＯ4・１／４Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ 59.10；Ｈ 5.08 ; Ｎ 3.28 実測値：Ｃ 59.05；Ｈ 5.07 ; Ｎ 3.53
【０３１２】実施例１１５ （Ｒ）−Ｏ−［（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２
−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−
１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサ
ゼピン−３−アセチル］乳酸 メチルエステル及び
（Ｒ）−Ｏ−［（３Ｓ，５Ｒ）−７−クロロ−５−（２
−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−
１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサ
ゼピン−３−アセチル］乳酸 メチルエステル 実施例２で得た、トランス−７−クロロ−５−（２−ク
ロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，
２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−酢酸（２．０ｇ）と（Ｒ）−乳酸 メチルエス
テル（０．５７ｇ）を塩化メチレン（５０ｍｌ）に溶解
し、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）
カルボジイミド 塩酸塩（１．０５ｇ）と４−ジメチル
アミノピリジン（０．２ｇ）を加えて室温で３時間攪拌
する。反応液を１Ｎ塩酸水と重曹水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧留去する。残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ジエチルエ
ーテル＝３：１）で分離精製すると、第１留分から、
（Ｒ）−Ｏ−［（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２
−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−
１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサ
ゼピン−３−アセチル］乳酸 メチルエステル（０．４
８ｇ）がプリズム晶として得られる。 融点 １５５−１５７℃ ［α］D 20＋222.6 °（c=1.0,メタノール） 元素分析値 Ｃ26Ｈ29Ｃｌ2ＮＯ6 として 計算値：Ｃ 59.78；Ｈ 5.60 ; Ｎ 2.68 実測値：Ｃ 59.87；Ｈ 5.75 ; Ｎ 2.41
【０３１３】第２留分から、（Ｒ）−Ｏ−［（３Ｒ，５
Ｓ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−
ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒ
ドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−アセチル］乳
酸 メチルエステル（０．６ｇ）が油状物として得られ
る。 ＩＲ νmax neatcm-1：1745，1675（C=O)1 H-NMR(200MHz,CDCl3)δ：0.94(9H,s,But), 1.47(3H,d,
J=7.0Hz), 2.92(1H,dd,J=16.8,7.2Hz), 3.08(1H,dd,J=1
6.8,6.0Hz), 3.39(1H,d,J=14.0), 3.72(3H,s),4.45(1H,
dd,J=7.2,6.0Hz), 4.52(1H,d,J=14.0Hz), 5.11(1H,q,J=
7.0Hz), 6.28(1H,s), 6.52(1H,s), 7.3-7.8(6H,m）
【０３１４】実施例１１６ （Ｓ）−Ｏ−［（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２
−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−
１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサ
ゼピン−３−アセチル］乳酸 メチルエステル及び
（Ｓ）−Ｏ−［（３Ｓ，５Ｒ）−７−クロロ−５−（２
−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−
１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサ
ゼピン−３−アセチル］乳酸 メチルエステル 実施例２で得た、トランス−７−クロロ−５−（２−ク
ロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，
２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−酢酸（１０ｇ）と（Ｓ）−乳酸 メチルエステ
ル（４．７７ｇ）を塩化メチレン（１５０ｍｌ）に溶解
し、氷冷下、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）カルボジイミド 塩酸塩（５．２７ｇ）と４−
ジメチルアミノピリジン（０．３ｇ）を加える。室温で
２時間攪拌した後、反応液を１Ｎ塩酸水と重曹水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去する。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：ジエチルエーテル＝３：１）で分離精製すると、第
１留分から、（Ｓ）−Ｏ−［（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロ
ロ−５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−
２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−
ベンゾオキサゼピン−３−アセチル］乳酸 メチルエス
テル（２．７ｇ）がプリズム晶として得られる。 融点 １５５−１５７℃ ［α］D 20−227.1 °（c=0.94，メタノール） 元素分析値 Ｃ26Ｈ29Ｃｌ2ＮＯ6 として 計算値：Ｃ 59.78；Ｈ 5.60 ; Ｎ 2.68 実測値：Ｃ 59.82；Ｈ 5.69 ; Ｎ 2.51
【０３１５】第２留分から、（Ｓ）−Ｏ−［（３Ｓ，５
Ｒ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−
ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒ
ドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−アセチル］乳
酸 メチルエステル（２．８ｇ）がプリズム晶として得
られる。 融点 １１９−１２０℃ ［α］D 20＋160.1 °（c=0.7,メタノール） 元素分析値 Ｃ26Ｈ29Ｃｌ2ＮＯ6 として 計算値：Ｃ 59.78；Ｈ 5.60 ; Ｎ 2.68 実測値：Ｃ 59.69；Ｈ 5.63 ; Ｎ 2.67
【０３１６】実施例１１７ （３Ｓ，５Ｒ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニ
ル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５
−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢
酸 実施例１１５で得た、（Ｒ）−Ｏ−［（３Ｓ，５Ｒ）−
７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペ
ンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−
４，１−ベンゾオキサゼピン−３−アセチル］乳酸 メ
チルエステル（０．４ｇ）をメタノール（２０ｍｌ）に
溶解し、炭酸カリウム（０．３２ｇ）の水溶液（１０ｍ
ｌ）を加えて、６０℃で２時間攪拌する。減圧濃縮した
後、１Ｎ塩酸水（５０ｍｌ）と酢酸エチル（５０ｍｌ）
を加えて抽出する。酢酸エチル層を水洗し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧留去する。残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝
２：１−塩化メチレン：メタノール＝３：１）で精製す
ると、（３Ｓ，５Ｒ）−７−クロロ−５−（２−クロロ
フェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，
３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−
３−酢酸（０．１５ｇ）が針状晶として得られる。 融点 ２４１−２４５℃ ［α］D 20＋244.8 °（c=0.52，メタノール） 元素分析値 Ｃ22Ｈ23Ｃｌ2ＮＯ4・１／４Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ 59.94；Ｈ 5.37 ; Ｎ 3.18 実測値：Ｃ 60.19；Ｈ 5.47 ; Ｎ 2.97
【０３１７】実施例１１８ （３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニ
ル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５
−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢
酸（１）、及び（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２
−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−
１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサ
ゼピン−３−酢酸 エチルエステル（２） 実施例１１６で得た、（Ｓ）−Ｏ−［（３Ｒ，５Ｓ）−
７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペ
ンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−
４，１−ベンゾオキサゼピン−３−アセチル］乳酸 メ
チルエステル（２．２ｇ）をメタノール（４５ｍｌ）に
溶解し、炭酸カリウム（１．７５ｇ）の水溶液（１５ｍ
ｌ）を加えて、６０℃で２時間攪拌する。減圧濃縮した
後、１Ｎ塩酸水（１００ｍｌ）と酢酸エチル（１００ｍ
ｌ）を加えて抽出する。酢酸エチル層を水洗し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去する。残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝２：１−塩化メチレン：メタノール＝３：１）で精
製し、得られる結晶をヘキサン−エタノールから再結晶
すると、（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２−クロ
ロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，
２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−酢酸（０．８５ｇ）が針状晶として得られる。 融点 ２５０−２５２℃ ［α］D 20−252.0 °（c=0.5,メタノール） 元素分析値 Ｃ22Ｈ23Ｃｌ2ＮＯ4 として 計算値：Ｃ 59.94；Ｈ 5.37 ; Ｎ 3.28 実測値：Ｃ 59.84；Ｈ 5.28 ; Ｎ 3.31
【０３１８】瀘液を減圧留去し、残留物をエタノール
（３０ｍｌ）に溶解し、濃硫酸（０．３ｍｌ）を加えて
２日間攪拌する。減圧留去後、水（１００ｍｌ）と酢酸
エチル（１００ｍｌ）を加えて抽出する。酢酸エチル層
を重曹水と水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧留去する。残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製す
ると、（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２−クロロ
フェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，
３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−
３−酢酸 エチルエステル（０．６３ｇ）がプリズム晶
として得られる。 融点 １２０−１２１℃ ［α］D 20−235.5 °（c=0.51，メタノール） 元素分析値 Ｃ24Ｈ27Ｃｌ2ＮＯ4 として 計算値：Ｃ 62.07；Ｈ 5.86 ; Ｎ 3.02 実測値：Ｃ 62.10；Ｈ 5.95 ; Ｎ 2.93
【０３１９】また、実施例１１５で得た、（Ｒ）−Ｏ−
［（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェ
ニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，
５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−
アセチル］乳酸 メチルエステル（０．６ｇ）を同様に
して加水分解すると、（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５
−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オ
キソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾ
オキサゼピン−３−酢酸（０．３７ｇ）が得られる。
【０３２０】実施例１１９ Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２−クロロ
フェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，
３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−
３−アセチル］アミノ酢酸 エチルエステル 実施例１１８で得た、（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５
−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オ
キソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾ
オキサゼピン−３−酢酸（０．１５ｇ）とグリシンエチ
ルエステル 塩酸塩（５８ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（５ｍｌ）に溶解し、氷冷下、シアノりん酸
ジエチル（７１ｍｇ）とトリエチルアミン（０．１２ｍ
ｌ）を加える。室温で３０分間攪拌した後、水（５０ｍ
ｌ）と酢酸エチル（５０ｍｌ）を加えて抽出する。酢酸
エチル層を１Ｎ塩酸と重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧留去する。残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：
１）で精製すると、Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ
−５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２
−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベ
ンゾオキサゼピン−３−アセチル］アミノ酢酸 エチル
エステル（０．１６ｇ）が板状晶として得られる。 融点 １３８−１３９℃ ［α］D 20−220.8 °（c=0.45，メタノール） 元素分析値 Ｃ26Ｈ30Ｃｌ2Ｎ2Ｏ5 として 計算値：Ｃ 59.89；Ｈ 5.80 ; Ｎ 5.37 実測値：Ｃ 59.86；Ｈ 5.94 ; Ｎ 5.12
【０３２１】実施例１２０ Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２−クロロ
フェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，
３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−
３−アセチル］アミノ酢酸 実施例１１９で得た、Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロ
ロ−５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−
２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−
ベンゾオキサゼピン−３−アセチル］アミノ酢酸 エチ
ルエステル（０．１２ｇ）をエタノール（５ｍｌ）に溶
解し、１Ｎ 水酸化ナトリウム（２ｍｌ）を加えて室温
で１５分間攪拌する。１Ｎ 塩酸水（５０ｍｌ）と酢酸
エチル（５０ｍｌ）を加えて抽出する。酢酸エチル層を
水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去する
と、Ｎ−［（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２−ク
ロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，
２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−アセチル］アミノ酢酸（０．１０ｇ）が粉末と
して得られる。 ［α］D 20−229.8 °（c=0.46，メタノール） 元素分析値 Ｃ24Ｈ26Ｃｌ2Ｎ2Ｏ5 として 計算値：Ｃ 58.43；Ｈ 5.31 ; Ｎ 5.68 実測値：Ｃ 58.56；Ｈ 5.63 ; Ｎ 5.57
【０３２２】実施例１２１ （３Ｓ，５Ｒ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニ
ル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５
−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢
酸、（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２−クロロフ
ェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，
３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−
３−酢酸 実施例２で得たトランス−７−クロロ−５−（２−クロ
ロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，
２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−酢酸１０ｇと当モルのキニーネをエタノールに
溶解し、濃縮後、エチルエーテル１５０ｍｌを加え、氷
冷下で結晶を晶出させた。この結晶をエタノールとエチ
ルエーテルの混合溶媒より再結晶し、結晶を除いた母液
を濃縮し、残渣をヘキサンより再結晶した。この結晶を
酢酸エチルエステルに溶解し、希塩酸を用いてキニーネ
をはずした。溶媒を除き得られる残渣をヘキサンより再
結晶することにより、（３Ｓ，５Ｒ）−７−クロロ−５
−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オ
キソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾ
オキサゼピン−３−酢酸を得た。一方最初に晶出させた
母液の溶媒を除き、残渣を酢酸エチルエステルに溶解さ
せ、希塩酸を用いてキニーネをはずした。溶媒を除き残
査をエタノールとエチルエーテルの混合溶媒より再結晶
し、結晶を除いた母液を濃縮し、残留物をヘキサンより
再結晶し、（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−（２−ク
ロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，
２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−酢酸を得た。
【０３２３】実施例１２２ （３Ｓ，５Ｒ）−７−クロロ−５−（２−クロロフェニ
ル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５
−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢
酸エチルエステル、（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロロ−５−
（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキ
ソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオ
キサゼピン−３−酢酸エチルエステル 実施例１２１で得られる（３Ｓ，５Ｒ）−７−クロロ−
５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−
オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベン
ゾオキサゼピン−３−酢酸、（３Ｒ，５Ｓ）−７−クロ
ロ−５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−
２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−
ベンゾオキサゼピン−３−酢酸の各々と炭酸カリウム存
在下、メチルホルムアミド溶媒中ヨウ化エチルと反応さ
せることにより、表題化合物を得た。
【０３２４】（３Ｓ，５Ｒ）−７−クロロ−５−（２−
クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−
１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサ
ゼピン−３−酢酸エチルエステル 融点 １１７−１１８℃ ［α］D 20＋224.6 °（c=0.5,MeOH) 元素分析値 Ｃ24Ｈ27Ｃｌ2ＮＯ4 として 計算値：Ｃ 62.07；Ｈ 5.86 ; Ｎ 3.02 実測値：Ｃ 62.01；Ｈ 5.88 ; Ｎ 2.97
【０３２５】実施例１２３ トランス−７−クロロ−５−（２−エトキシフェニル）
−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テト
ラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸 エ
チルエステル （１）２−アミノ−５−クロロ−２’−ヒドロキシベン
ゾフェノン ２−アミノ−５−クロロ−２’−メトキシベンゾフェノ
ン（２．１５ｇ）と４７％臭化水素酸（２０ｍｌ）の混
液を１時間加熱還流する。重曹水で中和し、酢酸エチル
（１００ｍｌ）で抽出する。抽出液を水洗し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧留去する。残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル
＝１０：１）で精製すると、２−アミノ−５−クロロ−
２’−ヒドロキシベンゾフェノン（１．９ｇ）が針状晶
として得られる。 融点 ５１−５２℃ 元素分析値 Ｃ13Ｈ10ＣｌＮＯ2 として 計算値：Ｃ 63.04；Ｈ 4.07 ; Ｎ 5.66 実測値：Ｃ 62.90；Ｈ 4.04 ; Ｎ 5.61
【０３２６】２−アセチルアミノ−５−クロロ−２’−
メトキシベンゾフェノン（１０ｇ）と４７％臭化水素酸
（１００ｍｌ）の混液を２時間加熱還流する。１Ｎ水酸
化ナトリウムで中和し、酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽
出する。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧留去する。残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製す
ると、２−アミノ−５−クロロ−２’−ヒドロキシベン
ゾフェノン（８．０ｇ）が針状晶として得られる。 （２）２−アミノ−５−クロロ−２’−エトキシベンゾ
フェノン （１）で得た、２−アミノ−５−クロロ−２’−ヒドロ
キシベンゾフェノン（１．５ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（１０ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（１．
２６ｇ）とよう化エチル（０．６３ｍｌ）を加えて室温
で３時間攪拌する。水（１００ｍｌ）と酢酸エチル（１
００ｍｌ）を加えて抽出し、酢酸エチル層を水洗後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去する。残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸
エチル＝５：１）で精製すると、２−アミノ−５−クロ
ロ−２’−エトキシベンゾフェノン（１．６ｇ）が油状
物として得られる。 IR νmax neatcm-1：3460, 3340(NH)；1610(C=O）1 H-NMR スペクトル(200MHz,CDCl3)δ：1.21(3H,t,J=7.
0Hz), 4.04(2H,q,J=7.0Hz), 6.1-6.5(2H,br,NH2), 6.65
(1H,d,J=8.8Hz), 6.9-7.1(2H,m), 7.15-7.35(3H,m), 7.
35-7.5(1H,m) （３）２−アミノ−５−クロロ−α−（２−エトキシフ
ェニル）ベンジルアルコール （２）で得た、２−アミノ−５−クロロ−２’−エトキ
シベンゾフェノン（１．５ｇ）をエタノール（３０ｍ
ｌ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（０．３４ｇ）
を加えて、室温で一夜攪拌する。エタノールを減圧留去
し、塩酸水を加えて分解した後、１Ｎ水酸化ナトリウム
（５０ｍｌ）を加えて中和し、酢酸エチル（１００ｍ
ｌ）で抽出する。酢酸エチル層を水洗し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、減圧留去する。残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝
３：１）で精製すると、２−アミノ−５−クロロ−α−
（２−エトキシフェニル）ベンジルアルコール（１．３
５ｇ）がプリズム晶として得られる。 融点 ８０−８１℃ 元素分析値 Ｃ15Ｈ16ＣｌＮＯ2 として 計算値：Ｃ 64.87；Ｈ 5.81 ; Ｎ 5.04 実測値：Ｃ 64.77；Ｈ 5.81 ; Ｎ 4.85 （４）５−クロロ−α−（２−エトキシフェニル）−２
−イソブチルアミノベンジルアルコール （３）で得た、２−アミノ−５−クロロ−α−（２−エ
トキシフェニル）ベンジルアルコール（１．３ｇ）とイ
ソブチルアルデヒド（０．４７ｍｌ）を酢酸（１０ｍ
ｌ）に溶解し、氷冷下水素化ほう素ナトリウム（０．２
４ｇ）を加える。室温で３０分間攪拌した後、水（１０
０ｍｌ）と酢酸エチル（１００ｍｌ）を加えて抽出す
る。酢酸エチル層を１Ｎ水酸化ナトリウムで洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧留去する。残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：
酢酸エチル＝２０：１−５：１）で精製すると、５−ク
ロロ−α−（２−エトキシフェニル）−２−イソブチル
アミノベンジルアルコール（１．５ｇ）が油状物として
得られる。 IR νmax neatcm-1：3520, 3410(NH,OH）1 H-NMR スペクトル(200MHz,CDCl3)δ：0.90(3H,t,J=6.
8Hz), 0.91(3H,d,J=6.6Hz), 1.41(3H,t,J=7.0Hz), 1.7-
2.0(1H,m), 2.89(2H,d,J=6.8Hz), 3.2-3.6(1H,br), 4.1
3(2H,q,J=7.0Hz), 4.7-5.1(1H,br), 5.97(1H,s), 6.55
(1H,d,J=8.6Hz), 6.85-7.4(6H,m) （５）３−［Ｎ−［４−クロロ−２−［２−エトキシ−
α−ヒドロキシベンジル］フェニル］−Ｎ−イソブチル
カルバモイル］アクリル酸 エチルエステル フマル酸モノエチルエステル（０．８４ｇ）と塩化チオ
ニル（１．２８ｍｌ）のトルエン（１０ｍｌ）の溶液を
３０分間、９０℃で攪拌した後、減圧留去し、フマル酸
モノエチルエステルの酸クロリドを得る。本品と（４）
で得た５−クロロ−α−（２−メトキシフェニル）−２
−イソブチルアミノベンジルアルコール（１．５ｇ）を
塩化メチレン（３０ｍｌ）に溶解し、重曹（０．７５
ｇ）を加えて、室温で３０分間攪拌する。反応液を水洗
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧留去す
る。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘ
キサン：酢酸エチル＝４：１）で精製すると、３−［Ｎ
−［４−クロロ−２−［２−エトキシ−α−ヒドロキシ
ベンジル］フェニル］−Ｎ−イソブチルカルバモイル］
アクリル酸 エチルエステル（１．９５ｇ）が油状物と
して得られる。 IR νmax neatcm-1：3400(OH)；1720,1660,1630(C=C,C=
O）1 H-NMR スペクトル(200MHz,CDCl3)δ：0.65-1.0(6H,
m), 1.15-1.5(6H,m),1.6-2.0(1H,m), 2.3-3.0(2H,m),
3.9-4.4(5H,m), 5.8-6.3(3H,m), 6.6-8.05(7H,m) （６）トランス−７−クロロ−５−（２−エトキシフェ
ニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５
−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢
酸 エチルエステル （５）で得た、３−［Ｎ−［４−クロロ−２−［２−エ
トキシ−α−ヒドロキシベンジル］フェニル］−Ｎ−イ
ソブチルカルバモイル］アクリル酸 エチルエステル
（１．９５ｇ）をエタノール（３０ｍｌ）に溶解し、炭
酸カリウム（１．１７ｇ）を加えて一夜攪拌する。反応
液に水（１００ｍｌ）と酢酸エチル（１００ｍｌ）を加
えて抽出し、酢酸エチル層を水洗後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧留去する。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：
１）で精製すると、トランス−７−クロロ−５−（２−
エトキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−
１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサ
ゼピン−３−酢酸 エチルエステル（１．５５ｇ）がプ
リズム晶として得られる。 融点 １２９−１３０℃ 元素分析値 Ｃ25Ｈ30ＣｌＮＯ5 として 計算値：Ｃ 65.28；Ｈ 6.57 ; Ｎ 3.05 実測値：Ｃ 65.38；Ｈ 6.44 ; Ｎ 2.91
【０３２７】実施例１２４ トランス−７−クロロ−５−（２−エトキシフェニル）
−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テト
ラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸 実施例１２３で得た、トランス−７−クロロ−５−（２
−エトキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−
１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサ
ゼピン−３−酢酸 エチルエステル（１．２５ｇ）をメ
タノール（３０ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（０．７
５ｇ）の水溶液（１０ｍｌ）を加えて、６０℃で３時間
攪拌する。反応液を減圧濃縮し、１Ｎ塩酸水（５０ｍ
ｌ）を加えて酸性とし、酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽
出する。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧留去する。残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１−ヘキサ
ン：ジクロロメタン：エタノール＝５：５：１）で精製
すると、トランス−７−クロロ−５−（２−エトキシフ
ェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，
５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−
酢酸（０．６６ｇ）がプリズム晶として得られる。 融点 １９０−１９２℃ 元素分析値 Ｃ23Ｈ26ＣｌＮＯ5 として 計算値：Ｃ 63.96；Ｈ 6.07 ; Ｎ 3.24 実測値：Ｃ 63.64；Ｈ 5.96 ; Ｎ 3.58
【０３２８】実施例１２５ トランス−５−（２−ベンジルオキシフェニル）−７−
クロロ−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５
−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢
酸 エチルエステル （１）２−アミノ−２’−ベンジルオキシ−５−クロロ
ベンゾフェノン 実施例１２３（１）で得た、２−アミノ−５−クロロ−
２’−ヒドロキシベンゾフェノン（５．０ｇ）をＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）に溶解し、炭酸カ
リウム（４．２ｇ）と臭化ベンジル（２．９ｍｌ）を加
えて室温で２時間攪拌する。水（１５０ｍｌ）と酢酸エ
チル（２００ｍｌ）を加えて抽出し、酢酸エチル層を水
洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去する。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝１０：１−５：１）で精製すると、２
−アミノ−２’−ベンジルオキシ−５−クロロベンゾフ
ェノン（６．４ｇ）がプリズム晶として得られる。 融点 １１０−１１１℃ 元素分析値 Ｃ20Ｈ16ＣｌＮＯ2 として 計算値：Ｃ 71.11；Ｈ 4.77 ; Ｎ 4.15 実測値：Ｃ 71.34；Ｈ 4.80 ; Ｎ 4.23 （２）２−アミノ−α−（２−ベンジルオキシフェニ
ル）−５−クロロベンジル アルコール （１）で得た、２−アミノ−２’−ベンジルオキシ−５
−クロロベンゾフェノン（６．０ｇ）をメタノール（５
０ｍｌ）に溶解し、水素化ほう素ナトリウム（１．１２
ｇ）を加えて、室温で４時間攪拌する。エタノールは減
圧留去し、塩酸水を加えて分解した後、１Ｎ水酸化ナト
リウム（５０ｍｌ）を加えて中和し、酢酸エチル（２０
０ｍｌ）で抽出する。酢酸エチル層を水洗し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧留去すると、２−アミノ−
α−（２−ベンジルオキシフェニル）−５−クロロベン
ジルアルコール（５．９ｇ）が板状晶として得られる。 融点 １２０−１２１℃ 元素分析値 Ｃ20Ｈ18ＣｌＮＯ2 として 計算値：Ｃ 70.69；Ｈ 5.34 ; Ｎ 4.12 実測値：Ｃ 70.85；Ｈ 5.16 ; Ｎ 4.24 （３）α−（２−ベンジルオキシフェニル）−５−クロ
ロ−２−イソブチルアミノベンジル アルコール （２）で得た、２−アミノ−α−（２−ベンジルオキシ
フェニル）−５−クロロベンジル アルコール（５．０
ｇ）とイソブチルアルデヒド（１．４７ｍｌ）を酢酸
（５０ｍｌ）に溶解し、氷冷下水素化ほう素ナトリウム
（０．７４ｇ）を加える。室温で３０分間攪拌した後、
水（１５０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（２００ｍｌ）で
抽出する。抽出液を１Ｎ水酸化ナトリウムで洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧留去する。残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：
酢酸エチル＝２０：１−５：１）で精製すると、α−
（２−ベンジルオキシフェニル）−５−クロロ−２−イ
ソブチルアミノベンジル アルコール（５．６ｇ）がプ
リズム晶として得られる。 融点 ７９−８０℃ 元素分析値 Ｃ24Ｈ26ＣｌＮＯ2 として 計算値：Ｃ 72.81；Ｈ 6.62 ; Ｎ 3.54 実測値：Ｃ 72.95；Ｈ 6.62 ; Ｎ 3.62 （４）３−［Ｎ−［４−クロロ−２−［２−ベンジルオ
キシ−α−ヒドロキシベンジル］フェニル］−Ｎ−イソ
ブチルカルバモイル］アクリル酸 エチルエステル フマル酸 モノエチルエステル（２．６５ｇ）と塩化チ
オニル（４．０ｍｌ）のトルエン（３０ｍｌ）の溶液を
１時間、９０℃で攪拌した後、減圧留去し、フマル酸
モノエチルエステルの酸クロリドを得る。本品と（３）
で得た、α−（２−ベンジルオキシフェニル）−５−ク
ロロ−２−イソブチルアミノベンジルアルコール（５．
６ｇ）を塩化メチレン（１００ｍｌ）に溶解し、重曹
（２．３８ｇ）を加えて、室温で３０分間攪拌する。反
応液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減
圧留去すると、３−［Ｎ−［４−クロロ−２−［２−ベ
ンジルオキシ−α−ヒドロキシベンジル］フェニル］−
Ｎ−イソブチルカルバモイル］アクリル酸 エチルエス
テル（６．４ｇ）がプリズム晶として得られる。 融点 １６９−１７１℃ 元素分析値 Ｃ30Ｈ32ＣｌＮＯ5 として 計算値：Ｃ 69.02；Ｈ 6.18 ; Ｎ 2.68 実測値：Ｃ 69.24；Ｈ 6.04 ; Ｎ 2.71 （５）トランス−５−（２−ベンジルオキシフェニル）
−７−クロロ−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，
３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−
３−酢酸 エチルエステル （４）で得た、３−［Ｎ−［４−クロロ−２−［２−ベ
ンジルオキシ−α−ヒドロキシベンジル］フェニル］−
Ｎ−イソブチルカルバモイル］アクリル酸 エチルエス
テル（６．０ｇ）をエタノール（１５０ｍｌ）に溶解
し、炭酸カリウム（３．１８ｇ）を加えて一夜攪拌す
る。減圧留去後、残留物に水（１５０ｍｌ）と酢酸エチ
ル（２００ｍｌ）を加えて抽出する。酢酸エチル層を水
洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去する。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝５：１）で精製すると、トランス−５
−（２−ベンジルオキシフェニル）−７−クロロ−１−
イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒド
ロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸 エチルエ
ステル（５．８ｇ）がプリズム晶として得られる。 融点 １４６−１４７℃ 元素分析値 Ｃ30Ｈ32ＣｌＮＯ5 として 計算値：Ｃ 69.02；Ｈ 6.18 ; Ｎ 2.68 実測値：Ｃ 69.20；Ｈ 6.21 ; Ｎ 2.95
【０３２９】実施例１２６ トランス−５−（２−ベンジルオキシフェニル）−７−
クロロ−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５
−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢
酸 実施例１２５で得た、トランス−５−（２−ベンジルオ
キシフェニル）−７−クロロ−１−イソブチル−２−オ
キソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾ
オキサゼピン−３−酢酸 エチルエステル（０．５ｇ）
をメタノール（２０ｍｌ）とテトラヒドロフラン（１０
ｍｌ）の混液に溶解し、炭酸カリウム（０．６６ｇ）の
水溶液（１０ｍｌ）を加えて、６０℃で６時間攪拌す
る。反応液を減圧濃縮し、１Ｎ塩酸水（５０ｍｌ）を加
えて酸性とし、酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出する。
抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
留去する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１−ヘキサン：ジクロ
ロメタン：エタノール＝５：５：１）で精製すると、ト
ランス−５−（２−ベンジルオキシフェニル）−７−ク
ロロ−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−
テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸
（０．２１ｇ）がプリズム晶として得られる。 融点 １９４−１９７℃ 元素分析値 Ｃ28Ｈ28ＣｌＮＯ5 として 計算値：Ｃ 68.08；Ｈ 5.71 ; Ｎ 2.84 実測値：Ｃ 68.07；Ｈ 5.75 ; Ｎ 2.85
【０３３０】実施例１２７ トランス−７−クロロ−５−（２−ヒドロキシフェニ
ル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−
テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸
エチルエステル 実施例１２５で得た、トランス−５−（２−ベンジルオ
キシフェニル）−７−クロロ−１−イソブチル−２−オ
キソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾ
オキサゼピン−３−酢酸 エチルエステル（３．５ｇ）
を酢酸エチル（５０ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム
炭素（１．０ｇ）を加えて、常温、常圧で接触還元す
る。計算量の水素を吸収させた後、触媒を除去し、酢酸
エチルを減圧留去する。残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精
製すると、トランス−７−クロロ−５−（２−ヒドロキ
シフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，
３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−
３−酢酸 エチルエステル（２．８ｇ）が油状物として
得られる。 IR νmax neatcm-1：3880(OH)；1730,1670,1650(C=O）1 H-NMR スペクトル(200MHz,CDCl3)δ：0.90(3H,d,J=6.
6Hz), 0.99(3H,d,J=6.6Hz), 1,24(3H,t,J=7.2Hz), 1.9-
2.2(1H,m), 2.85(1H,dd,J=17.8,5.0Hz), 2.97(1H,d,J=1
7.8,8.2Hz), 3.41(1H,dd,J=13.8,6.4Hz), 4.16(2H,q,J=
7.2Hz), 4.30(1H,dd,J=13.8,7.8Hz), 4.49(1H,dd,J=8.
2,4.8Hz), 5.97(1H,s), 6.85(1H,d,J=2.4Hz), 6.85-7.5
(6H,m), 7.54(1H,br,OH）
【０３３１】実施例１２８ トランス−７−クロロ−５−（２−ヒドロキシフェニ
ル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−
テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸 実施例１２７で得た、トランス−７−クロロ−５−（２
−ヒドロキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ
−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキ
サゼピン−３−酢酸 エチルエステル（０．４ｇ）をメ
タノール（１０ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（０．５
１ｇ）の水溶液（５ｍｌ）を加えて、６０℃で１時間攪
拌する。反応液を減圧濃縮し、１Ｎ塩酸水（５０ｍｌ）
を加えて酸性とし、酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出す
る。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
減圧留去する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１−ヘキサン：ジ
クロロメタン：エタノール＝５：５：２）で精製する
と、トランス−７−クロロ−５−（２−ヒドロキシフェ
ニル）−１−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５
−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢
酸（０．１１ｇ）がプリズム晶として得られる。 融点 ２３８−２４２℃（分解） 元素分析値 Ｃ21Ｈ22ＣｌＮＯ5 として 計算値：Ｃ 62.45；Ｈ 5.49 ; Ｎ 3.47 実測値：Ｃ 62.55；Ｈ 5.68 ; Ｎ 3.41
【０３３２】実施例１２９ トランス−７−クロロ−１−イソブチル−５−（２−イ
ソプロピルオキシフェニル）−２−オキソ−１，２，
３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−
３−酢酸 エチルエステル 実施例１２７で得た、トランス−７−クロロ−５−（２
−ヒドロキシフェニル）−１−イソブチル−２−オキソ
−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキ
サゼピン−３−酢酸 エチルエステル（０．７ｇ）を
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解し、
炭酸カリウム（０．３４ｇ）とよう化イソプロピル
（０．２４ｍｌ）を加えて室温で一夜攪拌する。水（１
００ｍｌ）と酢酸エチル（１５０ｍｌ）を加えて抽出
し、酢酸エチル層を１Ｎ塩酸水と重曹水で洗浄後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去する。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エ
チル＝３：１）で精製すると、トランス−７−クロロ−
１−イソブチル−５−（２−イソプロピルオキシフェニ
ル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−
４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸 エチルエステ
ル（０．５５ｇ）が針状晶として得られる。 融点 １３５−１３７℃ 元素分析値 Ｃ26Ｈ32ＣｌＮＯ5 として 計算値：Ｃ 65.88；Ｈ 6.80 ; Ｎ 2.96 実測値：Ｃ 66.09；Ｈ 6.83 ; Ｎ 3.24
【０３３３】実施例１３０ トランス−７−クロロ−１−イソブチル−５−（２−イ
ソプロピルオキシフェニル）−２−オキソ−１，２，
３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−
３−酢酸 実施例１２９で得た、トランス−７−クロロ−１−イソ
ブチル−５−（２−イソプロピルオキシフェニル）−１
−イソブチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒ
ドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸 エチル
エステル（０．４ｇ）をメタノール（２０ｍｌ）に溶解
し、炭酸カリウム（０．２３ｇ）の水溶液（１０ｍｌ）
を加えて、８０℃で３時間攪拌する。反応液を減圧濃縮
し、１Ｎ塩酸水（５０ｍｌ）を加えて酸性とし、酢酸エ
チル（１００ｍｌ）で抽出する。抽出液を水洗し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去する。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エ
チル＝３：１−ヘキサン：ジクロロメタン：エタノール
＝５：５：１）で精製すると、トランス−７−クロロ−
１−イソブチル−５−（２−イソプロピルオキシフェニ
ル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−
４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸（０．２４ｇ）
がプリズム晶として得られる。 融点 １４６−１４９℃ 元素分析値 Ｃ24Ｈ28ＣｌＮＯ5・ 0.2Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ 64.12；Ｈ 6.37 ; Ｎ 3.11 実測値：Ｃ 64.18；Ｈ 6.37 ; Ｎ 3.28
【０３３４】実施例１３１ トランス−７−ブロモ−１−ネオペンチル−２−オキソ
−５−（２−ピリジル）−１，２，３，５−テトラ−
４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸 エチルエステ
ル （１）２−アミノ−５−ブロモ−α（２−ピリジル）ベ
ンジルアルコール ２−アミノ−５−ブロモフェニル ２−ピリジルケトン
（１０ｇ）をメタノール（１００ｍｌ）に溶解し、水素
化ほう素ナトリウム（１．７ｇ）を加えて、３０分間攪
拌する。メタノールを減圧留去し、塩酸水を加えて分解
した後、重曹水（２００ｍｌ）を加えて中和し、酢酸エ
チル（３００ｍｌ）で抽出する。酢酸エチル層を水洗
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去する。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝２：１）で精製すると、２−アミノ−
５−ブロモ−α−（２−ピリジル）ベンジル アルコー
ル（９．０ｇ）がプリズム晶として得られる。 融点 １０４−１０５℃ 元素分析値 Ｃ12Ｈ11ＢｒＮ2Ｏとして 計算値：Ｃ 51.64；Ｈ 3.97 ; Ｎ 10.04 実測値：Ｃ 51.61；Ｈ 3.93 ; Ｎ 10.04 （２）５−ブロモ−２−ネオペンチルアミノ−α−（２
−ピリジル）ベンジルアルコール （１）で得た、２−アミノ−５−ブロモ−α−（２−ピ
リジル）ベンジル アルコール（２．０ｇ）とトリメチ
ルアセトアルデヒド（０．８６ｍｌ）を酢酸（２０ｍ
ｌ）に溶解し、氷冷下水素化ほう素ナトリウム（０．３
６ｇ）を加える。室温で３０分間攪拌した後、水（１０
０ｍｌ）と酢酸エチル（１５０ｍｌ）で抽出する。酢酸
エチル層を１Ｎ水酸化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した後、減圧留去する。残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝５：１）で精製すると、５−ブロモ−２−ネオペン
チルアミノ−α−（２−ピリジル）ベンジル アルコー
ル（２．４ｇ）が油状物として得られる。 IR νmax neatcm-1：3390,3280(NH,OH ）1 H-NMR スペクトル(200MHz,CDCl3)δ：0.80(9H,s,B
ut), 2.68(2H,s), 5.69(1H,s), 6.48(1H,d,J=8.4Hz),
7.1-7.35(4H,m), 7.55-7.7(1H,m), 8.5-8.6(1H,m) （３）３−［Ｎ−［４−ブロモ−２−［α−（２−ピリ
ジル）ヒドロキシメチル］フェニル］−Ｎ−ネオペンチ
ルカルバモイル］アクリル酸 エチルエステル （２）で得た、５−ブロモ−２−ネオペンチルアミノ−
α−（２−ピリジル）ベンジル アルコール（２．４
ｇ）をジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解し、重曹
（１．１５ｇ）とフマル酸モノエチルエステルの酸クロ
リド（１．２３ｇ）を加えて室温で２時間攪拌する。反
応液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留
去する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１−２：１）で精製する
と、３−［Ｎ−［４−ブロモ−２−［α−（２−ピリジ
ル）ヒドロキシメチル］フェニル］−Ｎ−ネオペンチル
カルバモイル］アクリル酸 エチルエステル（２．２
ｇ）がプリズム晶として得られる。 融点 １６５−１６６℃ 元素分析値 Ｃ23Ｈ27ＢｒＮ2Ｏ4 として 計算値：Ｃ 58.11；Ｈ 5.72 ; Ｎ 5.89 実測値：Ｃ 58.21；Ｈ 5.65 ; Ｎ 6.14 （４）トランス−７−ブロモ−１−ネオペンチル−５−
（２−ピリジル）−２−オキソ−１，２，３，５−テト
ラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸 エ
チルエステル （３）で得た、３−［Ｎ−［４−ブロモ−２−［α−
（２−ピリジル）ヒドロキシメチル］フェニル］−Ｎ−
ネオペンチルカルバモイル］アクリル酸 エチルエステ
ル（２．０ｇ）をエタノール（３０ｍｌ）に溶解し、炭
酸カリウム（１．１６ｇ）を加えて室温で一夜攪拌す
る。減圧留去後、水（１００ｍｌ）と酢酸エチル（１０
０ｍｌ）を加えて抽出する。酢酸エチル層を水洗し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去する。残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸
エチル＝３：１）で精製すると、トランス−７−ブロモ
−１−ネオペンチル−５−（２−ピリジル）−２−オキ
ソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオ
キサゼピン−３−酢酸 エチルエステル（１．９ｇ）が
油状物として得られる。 IR νmax neatcm-1：1730,1675(C=O)1 H-NMR(CDCl3）δ：0.94(9H,s,But), 1.25(3H,t,J=7.2H
z), 2.80(1H,dd,J=16.6,5.8Hz), 3.07(1H,dd,J=16.6,7.
8Hz), 3.31(1H,d,J=13.8Hz), 4.13(2H,q,J=7.2Hz), 4.4
4(1H,dd,J=7.8,5.8Hz), 4.49(1H,d,J=13.8Hz), 6.07(1
H,s), 6.59(1H,d,J=2.2Hz), 7.2-7.9(5H,m), 8.6-8.7(1
H,m ）
【０３３５】実施例１３２ トランス−７−ブロモ−１−ネオペンチル−５−（２−
ピリジル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒド
ロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−酢酸 実施例１３１で得た、トランス−７−ブロモ−１−ネオ
ペンチル−５−（２−ピリジル）−２−オキソ−１，
２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−酢酸 エチルエステル（１．９ｇ）をメタノー
ル（２０ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（１．１ｇ）の
水溶液（１０ｍｌ）を加えて、３０分間加熱還流する。
反応液を減圧濃縮し、１Ｎ塩酸水（３０ｍｌ）を加える
と、結晶が析出する。結晶を瀘取し、ヘキサン−エタノ
ールから再結晶すると、トランス−７−ブロモ−１−ネ
オペンチル−５−（２−ピリジル）−２−オキソ−１，
２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−酢酸（１．２５ｇ）がプリズム晶として得られ
る。 融点 ＞２６３℃（分解） 元素分析値 Ｃ21Ｈ23ＢｒＮ2Ｏ4 として 計算値：Ｃ 56.39；Ｈ 5.18 ; Ｎ 6.26 実測値：Ｃ 56.39；Ｈ 5.18 ; Ｎ 6.10
【０３３６】実施例１３３ Ｎ−ベンジル−Ｎ−［トランス−７−クロロ−５−（２
−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−
１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサ
ゼピン−３−アセチル］アミノ酢酸 エチルエステル 実施例２で得た、トランス−７−クロロ−５−（２−ク
ロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，
２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−酢酸（０．３ｇ）とＮ−ベンジルグリシンエチ
ルエステル（０．２７ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（１０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、シアノりん酸ジエ
チル（０．２４ｇ）とトリエチルアミン（０．１９ｍ
ｌ）を加える。室温で３０分間攪拌した後、水（１００
ｍｌ）と酢酸エチル（１００ｍｌ）を加えて抽出する。
酢酸エチル層を１Ｎ塩酸と重曹水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧留去する。残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝
３：１）で精製すると、Ｎ−ベンジル−Ｎ−［トランス
−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−ネオ
ペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ
−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−アセチル］アミノ
酢酸 エチルエステル（０．５６ｇ）がプリズム晶とし
て得られる。 融点 １９５−１９７℃ 元素分析値 Ｃ33Ｈ36Ｃｌ2Ｎ2Ｏ5 として 計算値：Ｃ 64.81；Ｈ 5.93 ; Ｎ 4.58 実測値：Ｃ 64.84；Ｈ 5.97 ; Ｎ 4.45
【０３３７】実施例１３４ Ｎ−ベンジル−Ｎ−［トランス−７−クロロ−５−（２
−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−
１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサ
ゼピン−３−アセチル］アミノ酢酸 実施例１３３で得た、Ｎ−ベンジル−Ｎ−［トランス−
７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペ
ンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−
４，１−ベンゾオキサゼピン−３−アセチル］アミノ酢
酸 エチルエステル（０．３ｇ）をメタノール（１５ｍ
ｌ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム（４ｍｌ）を加え
て、２０分間攪拌する。反応液に１Ｎ塩酸水（５０ｍ
ｌ）を酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出する。酢酸エチ
ル層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留
去すると、Ｎ−ベンジル−Ｎ−［トランス−７−クロロ
−５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２
−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベ
ンゾオキサゼピン−３−アセチル］アミノ酢酸（０．２
８ｇ）がプリズム晶として得られる。 融点 １９０−１９２℃ 元素分析値 Ｃ31Ｈ32Ｃｌ2Ｎ2Ｏ5 として 計算値：Ｃ 63.81；Ｈ 5.53 ; Ｎ 4.80 実測値：Ｃ 64.02；Ｈ 5.85 ; Ｎ 4.81
【０３３８】実施例１３５ Ｎ−［トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニ
ル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５
−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−ア
セチル］−Ｎ−フェニルアミノ酢酸 メチルエステル 実施例２で得た、トランス−７−クロロ−５−（２−ク
ロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，
２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−酢酸（０．６ｇ）と、塩化チオニル（１．０ｍ
ｌ）、トルエン（１０ｍｌ）の混液を９０℃で３０分間
攪拌したのち、減圧留去して、トランス−７−クロロ−
５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−
オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベン
ゾオキサゼピン−３−アセチルクロリドを得る。本品を
塩化メチレン（１０ｍｌ）に溶解し、Ｎ−フェニルグリ
シン メチルエステル（０．２７ｇ）とトリエチレンア
ミン（０．２３ｍｌ）を加えて、室温で１時間攪拌す
る。酢酸エチル（１００ｍｌ）を加えて、１Ｎ塩酸水と
重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
留去する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製すると、Ｎ
−［トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニ
ル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５
−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−ア
セチル］−Ｎ−フェニルアミノ酢酸 メチルエステル
（０．３５ｇ）がプリズム晶として得られる。 融点 ２２６−２２８℃ 元素分析値 Ｃ31Ｈ32Ｃｌ2Ｎ2Ｏ5 として 計算値：Ｃ 63.81；Ｈ 5.53 ; Ｎ 4.80 実測値：Ｃ 63.78；Ｈ 5.59 ; Ｎ 4.60
【０３３９】実施例１３６ Ｎ−［トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニ
ル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５
−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−ア
セチル］−Ｎ−フェニルアミノ酢酸 実施例１３５で得た、Ｎ−［トランス−７−クロロ−５
−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オ
キソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾ
オキサゼピン−３−アセチル］−Ｎ−フェニルアミノ酢
酸メチルエステル（０．２５ｇ）をメタノール（３ｍ
ｌ）に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム（２ｍｌ）を加え
て、６０℃で１．５時間攪拌する。反応液に１Ｎ塩酸水
（５０ｍｌ）と酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出する。
酢酸エチル層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧留去すると、Ｎ−［トランス−７−クロロ−５
−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オ
キソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾ
オキサゼピン−３−アセチル］−Ｎ−フェニルアミノ酢
酸（０．２３ｇ）がプリズム晶として得られる。 融点 ２３８−２４０℃ 元素分析値 Ｃ30Ｈ30Ｃｌ2Ｎ2Ｏ5 として 計算値：Ｃ 63.27；Ｈ 5.31 ; Ｎ 4.92 実測値：Ｃ 63.46；Ｈ 5.54 ; Ｎ 4.70
【０３４０】実施例１３７ Ｎ−［トランス−７−クロロ−５−（２−メトキシフェ
ニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，
５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−
アセチル］アミノ酢酸 エチルエステル 実施例７４で得た、トランス−７−クロロ−５−（２−
メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−
１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサ
ゼピン−３−酢酸（０．３ｇ）とグリシン エチルエス
テル塩酸塩（０．１２ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（１０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、シアノりん酸ジエ
チル（０．１４ｇ）とトリエチルアミン（０．２４ｍ
ｌ）を加える。室温で３０分間攪拌した後、水（１００
ｍｌ）と酢酸エチル（１００ｍｌ９を加えて抽出する。
酢酸エチル層を１Ｎ塩酸と重曹水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧留去する。残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝
１：１）で精製すると、Ｎ−［トランス−７−クロロ−
５−（２−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２
−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベ
ンゾオキサゼピン−３−アセチル］アミノ酢酸エチルエ
ステル（０．３３ｇ）が針状晶として得られる。 融点 ２３３−２３６℃ 元素分析値 Ｃ27Ｈ33ＣｌＮ2Ｏ6 として 計算値：Ｃ 62.72；Ｈ 6.43 ; Ｎ 5.42 実測値：Ｃ 62.54；Ｈ 6.47 ; Ｎ 5.28
【０３４１】実施例１３８ Ｎ−［トランス−７−クロロ−５−（２−メトキシフェ
ニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，
５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−
アセチル］アミノ酢酸 実施例１３７で得た、Ｎ−［トランス−７−クロロ−５
−（２−メトキシフェニル）−１−ネオペンチル−２−
オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベン
ゾオキサゼピン−３−アセチル］アミノ酢酸 エチルエ
ステル（０．２５ｇ）をエタノール（５ｍｌ）に溶解
し、１Ｎ水酸化ナトリウム（２ｍｌ）を加えて１５分間
攪拌する。１Ｎ塩酸水（１００ｍｌ）と酢酸エチル（１
００ｍｌ）を加えて抽出する。酢酸エチル層を水洗し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去すると、Ｎ−
［トランス−７−クロロ−５−（２−メトキシフェニ
ル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５
−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−ア
セチル］アミノ酢酸（０．２３ｇ）がプリズム晶として
得られる。 融点 ２３９−２４２℃ 元素分析値 Ｃ25Ｈ29ＣｌＮ2Ｏ6 として 計算値：Ｃ 61.41；Ｈ 5.98 ; Ｎ 5.73 実測値：Ｃ 61.38；Ｈ 5.91 ; Ｎ 5.83
【０３４２】実施例１３９ トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−
１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テト
ラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−メチルア
ミン 塩酸塩 実施例２で得た、トランス−７−クロロ−５−（２−ク
ロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，
２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−酢酸（１．０ｇ）を実施例３６と同様にして反
応を行うと、トランス−７−クロロ−５−（２−クロロ
フェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，
３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−
３−メチルアミン 塩酸塩（０．９０ｇ）が板状晶とし
て得られる。 融点 １７３−１７５℃ 元素分析値 Ｃ21Ｈ24Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2・ＨＣｌ・Ｈ2Ｏとし
て 計算値：Ｃ 54.62；Ｈ 5.89 ; Ｎ 6.06 実測値：Ｃ 54.77；Ｈ 5.95 ; Ｎ 5.83
【０３４３】実施例１４０ Ｎ−［トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニ
ル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５
−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−メ
チル］カルバモイル酢酸 メチルエステル 実施例１３９で得た、トランス−７−クロロ−５−（２
−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−
１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサ
ゼピン−３−メチルアミン 塩酸塩（０．３ｇ）とマロ
ン酸モノメチルエステル カリウム塩（０．１２ｇ）を
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解し、
氷冷下、シアノりん酸ジエチル（０．１３ｇ）とトリエ
チルアミン（０．１１ｍｌ）を加える。室温で３０分間
攪拌した後、水（１００ｍｌ）と酢酸エチル（１００ｍ
ｌ）を加えて抽出し、酢酸エチル層を１Ｎ塩酸と重曹水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去す
る。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘ
キサン：酢酸エチル＝１：１）で精製すると、Ｎ−［ト
ランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１
−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラ
ヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−メチル］カ
ルバモイル酢酸 メチルエステル（０．２８ｇ）が油状
物として得られる。 IR νmax neatcm-1：3330(NH)；1740,1670(C=O)1 H-NMR(200MHz,CDCl3)δ：0.94(9H,s,But), 3.28(2H,
s), 3.38(1H,d,J=13.9Hz),3.74(3H,s), 3.7-3.85(2H,
m),3.99(1H,t,J=6.1Hz), 4.54(1H,d,J=13.9Hz),6.25(1
H,s), 6.52(1H,d,J=1.9Hz), 7.2-7.9(7H,m,NH）
【０３４４】実施例１４１ Ｎ−［トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニ
ル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５
−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−メ
チル］カルバモイル酢酸 実施例１４０で得た、Ｎ−［トランス−７−クロロ−５
−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オ
キソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾ
オキサゼピン−３−メチル］カルバモイル酢酸 メチル
エステル（０．２８ｇ）をエタノール（５ｍｌ）に溶解
し、１Ｎ水酸化ナトリウム（２ｍｌ）を加えて室温で１
０分間攪拌する。１Ｎ塩酸（５０ｍｌ）を加えて酸性と
し、酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出する。酢酸エチル層
を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去す
ると、Ｎ−［トランス−７−クロロ−５−（２−クロロ
フェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，
３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−
３−メチル］カルバモイル酢酸（０．２３ｇ）が板状晶
として得られる。 融点 １３５−１３８℃ 元素分析値 Ｃ24Ｈ26Ｃｌ2Ｎ2Ｏ5 として 計算値：Ｃ 58.43；Ｈ 5.31 ; Ｎ 5.68 実測値：Ｃ 58.48；Ｈ 5.42 ; Ｎ 5.52
【０３４５】実施例１４２ Ｎ−［トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニ
ル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５
−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−メ
チル］アミノ酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル 実施例１３９で得た、トランス−７−クロロ−５−（２
−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−
１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサ
ゼピン−３−メチルアミン 塩酸塩（２．５ｇ）とクロ
ロ酢酸エチル（０．９３ｍｌ）、炭酸カリウム（１．８
７ｇ）、アセトニトリル（５０ｍｌ）の混液を一夜加熱
還流する。反応液を減圧留去し、水（１００ｍｌ）と酢
酸エチル（１５０ｍｌ）を加えて抽出する。酢酸エチル
層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去
する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１−１：１）で精製する
と、Ｎ−［トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフ
ェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，
３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−
３−メチル］アミノ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（１．９５ｇ）が油状物として得られる。 IR νmax neatcm-1：3330(NH)；1735,1675(C=O)1 H-NMR(200MHz,CDCl3)δ：0.94(9H,s,But), 1.44(9H,s,
But), 3.00(1H,dd,J=12.2,6.4Hz), 3.11(1H,dd,J=12.2,
6.2Hz), 3.33(2H,s), 3.36(1H,d,J=14.0Hz),4.04(1H,t,
J=6.3Hz), 4.52(1H,d,J=14.0Hz), 6.26(1H,s), 6.52(1
H,d,J=1.8Hz), 7.2-7.85(6H,m）
【０３４６】実施例１４３ Ｎ−［トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニ
ル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５
−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−メ
チル］アミノ酢酸 塩酸塩 実施例１４２で得た、Ｎ−［トランス−７−クロロ−５
−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オ
キソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾ
オキサゼピン−３−メチル］アミノ酢酸 ｔｅｒｔ−ブ
チルエステル（０．３ｇ）を４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液
（１５ｍｌ）に溶解し、室温で８時間攪拌する。反応液
を減圧留去し、ヘキサンと酢酸エチルを加えて粉末とす
ると、Ｎ−［トランス−７−クロロ−５−（２−クロロ
フェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，
３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−
３−メチル］アミノ酢酸 塩酸塩（０．２３ｇ）が得ら
れる。 元素分析値 Ｃ23Ｈ26Ｃｌ2Ｎ2Ｏ4・ＨＣｌとして 計算値：Ｃ 55.05；Ｈ 5.42 ; Ｎ 5.58 実測値：Ｃ 55.38；Ｈ 5.77 ; Ｎ 5.391 H-NMR スペクトル(200MHz,d6-DMSO)δ：0.89(9H,s,Bu
t), 3.2-3.55(2H,m,3.68(1H,d,J=14.0Hz), 3.88(2H,s),
4.32(1H,d,J=14.0Hz), 4.3-4.5(1H,m), 6.19(1H,s),6.
39(1H,d,J=2.4Hz), 7.5-8.1(6H,m）
【０３４７】実施例１４４ Ｎ−［トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニ
ル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５
−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−メ
チル］−Ｎ−メタンスルホニルアミノ酢酸 ｔｅｒｔ−
ブチルエステル 実施例１４２で得た、Ｎ−［トランス−７−クロロ−５
−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オ
キソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾ
オキサゼピン−３−メチル］アミノ酢酸 ｔｅｒｔ−ブ
チルエステル（０．４４ｇ）をＮ，Ｎ−ジエチルホルム
アミド（５ｍｌ）に溶解し、氷冷下、塩化メタンスルホ
ニル（０．０７２ｍｌ）とトリエチルアミン（０．１４
ｍｌ）を加える。室温で３０分間攪拌した後、水（１０
０ｍｌ）と酢酸エチル（１００ｍｌ）を加えて抽出す
る。酢酸エチル層を５％硫酸水素カリウムと重曹水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去する。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝３：１）で精製すると、Ｎ−［トラン
ス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−ネ
オペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒド
ロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−メチル］−Ｎ−
メタンスルホニルアミノ酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステ
ル（０．３７ｇ）がプリズム晶として得られる。 融点 １７８−１８０℃ 元素分析値 Ｃ28Ｈ36Ｃｌ2Ｎ2Ｏ6Ｓとして 計算値：Ｃ 56.09；Ｈ 6.05 ; Ｎ 4.67 実測値：Ｃ 55.92；Ｈ 6.06 ; Ｎ 4.47
【０３４８】実施例１４５ Ｎ−［トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニ
ル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５
−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−メ
チル］−Ｎ−メタンスルホニルアミノ酢酸 実施例１４４で得た、Ｎ−［トランス−７−クロロ−５
−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オ
キソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾ
オキサゼピン−３−メチル］−Ｎ−メタンスルホニルア
ミノ酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２５ｇ）を
４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液（２０ｍｌ）に溶解し、室温
で８時間攪拌する。反応液を減圧留去し、ヘキサンと酢
酸エチルを加えて結晶化させると、Ｎ−［トランス−７
−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペン
チル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−
４，１−ベンゾオキサゼピン−３−メチル］−Ｎ−メタ
ンスルホニルアミノ酢酸（０．２１ｇ）がプリズム晶と
して得られる。 融点 ２３６−２３８℃ 元素分析値 Ｃ24Ｈ28Ｃｌ2Ｎ2Ｏ6Ｓとして 計算値：Ｃ 53.04；Ｈ 5.19 ; Ｎ 5.15 実測値：Ｃ 53.32；Ｈ 5.42 ; Ｎ 5.02
【０３４９】実施例１４６ Ｎ−［トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニ
ル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５
−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−メ
チル］−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）アミノ酢酸
ｔｅｒｔ−ブチルエステル 実施例１４２で得た、Ｎ−［トランス−７−クロロ−５
−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オ
キソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾ
オキサゼピン−３−メチル］アミノ酢酸 ｔｅｒｔ−ブ
チルエステル（０．５ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（１０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、塩化ｐ−トルエン
スルホニル（０．２２ｇ）とトリエチルアミン（０．１
６ｍｌ）を加える。室温で１時間攪拌した後、水（１０
０ｍｌ）と酢酸エチル（１００ｍｌ）を加えて抽出す
る。酢酸エチル層を５％硫酸水素カリウムと重曹水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去する。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝５：１）で精製すると、Ｎ−［トラン
ス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−ネ
オペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒド
ロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−メチル］−Ｎ−
（ｐ−トルエンスルホニル）アミノ酢酸 ｔｅｒｔ−ブ
チルエステル（０．５ｇ）が油状物として得られる。 IR νmax neatcm-1：1740,1670(C=O)1 H-NMR(200MHz,CDCl3)δ：0.92(9H,s,But), 2.39(3H,
s), 3.36(1H,d,J=14.0Hz), 3.66(1H,dd,J=15.6,6.4Hz),
3.84(1H,dd,J=15.6,5.9Hz), 3.98(1H,d,J=18.4Hz,),4.
2-4.3(1H,m), 4.29(1H,d,J=18.4Hz), 4.45(1H,d,J=14.0
Hz), 6.20(1H,s), 6.46(1H,s,J=2.1Hz),7.15-7.7(10H,
m)
【０３５０】実施例１４７ Ｎ−［トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニ
ル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５
−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−メ
チル］−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）アミノ酢酸 実施例１４６で得た、Ｎ−［トランス−７−クロロ−５
−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オ
キソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾ
オキサゼピン−３−メチル］−Ｎ−（ｐ−トルエンスル
ホニル）アミノ酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．
５ｇ）を４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液（１５ｍｌ）に溶解
し、室温で４時間攪拌する。反応液を減圧留去し、ヘキ
サンとジエチルエーテルを加えて結晶化させると、Ｎ−
［トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）
−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テ
トラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−メチ
ル］−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）アミノ酢酸
（０．４１ｇ）が針状晶として得られる。 融点 １３２−１３４℃ 元素分析値 Ｃ30Ｈ32Ｃｌ2Ｎ2Ｏ6Ｓとして 計算値：Ｃ 58.16；Ｈ 5.21 ; Ｎ 4.52 実測値：Ｃ 58.01；Ｈ 5.32 ; Ｎ 4.55
【０３５１】実施例１４８ Ｎ−アセチル−Ｎ−［トランス−７−クロロ−５−（２
−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−
１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサ
ゼピン−３−メチル］アミノ酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエ
ステル 実施例１４２で得た、Ｎ−［トランス−７−クロロ−５
−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オ
キソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾ
オキサゼピン−３−メチル］アミノ酢酸 ｔｅｒｔ−ブ
チルエステル（０．５ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（１０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、塩化アセチル
（０．０８２ｍｌ）とトリエチルアミン（０．１６ｍ
ｌ）を加える。室温で３０分間攪拌した後、水（１００
ｍｌ）と酢酸エチル（１００ｍｌ）を加えて抽出する。
酢酸エチル層を５％硫酸水素カリウムと重曹水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去する。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝１：１）で精製すると、Ｎ−アセチル
−Ｎ−［トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェ
ニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，
５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−
メチル］アミノ酢酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．
５ｇ）が油状物として得られる。 IR νmax neatcm-1：1740,1670(C=O)1 H-NMR(200MHz,CDCl3)δ：0.92, 0.94(9H,each s,Bu
t), 1.95, 2.15(3H, each s), 3.35,3.38(1H,each d,J
=14.0Hz), 3.7-4.3(5H,m), 4.45, 4.48(1H, each d, J=
14.0Hz), 6.23, 6.28(1H, each s), 6.45-6.55(1H,m),
7.3-7.8(6H,m)
【０３５２】実施例１４９ Ｎ−アセチル−Ｎ−［トランス−７−クロロ−５−（２
−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−
１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサ
ゼピン−３−メチル］アミノ酢酸 実施例１４８で得た、Ｎ−アセチル−Ｎ−［トランス−
７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペ
ンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−
４，１−ベンゾオキサゼピン−３−メチル］アミノ酢酸
ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５ｇ）を４Ｎ塩酸−
ジオキサン溶液（２０ｍｌ）に溶解し、室温で一夜攪拌
する。反応液を減圧留去し、ヘキサンとジエチルエーテ
ルを加えて粉末とすると、Ｎ−アセチル−Ｎ−［トラン
ス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−ネ
オペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒド
ロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−メチル］アミノ
酢酸（０．３７ｇ）が得られる。 元素分析値 Ｃ25Ｈ28Ｃｌ2Ｎ2Ｏ5 として 計算値：Ｃ 59.18；Ｈ 5.56 ; Ｎ 5.52 実測値：Ｃ 59.36；Ｈ 5.70 ; Ｎ 5.501 H-NMR スペクトル(200MHz,CDCl3)δ：0.92, 0.94(9H,
each s,Bu t), 2.00, 2.20(3H,each s), 3.3-3.5(1H,
m), 3.7-4.5(6H,m), 6.22, 6.28(1H,each s),6.45-6.55
(1H,m), 7.3-7.8(6H,m）
【０３５３】実施例１５０ ４−Ｎ−［トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフ
ェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，
３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−
３−メチル］アミノメチル安息香酸 メチルエステル （Ａ法）実施例１３９で得た、トランス−７−クロロ−
５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−
オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベン
ゾオキサゼピン−３−メチルアミン 塩酸塩（１．０
ｇ）と４−ブロモメチル安息香酸 メチルエステル
（０．６ｇ）、炭酸カリウム（０．７５ｇ）、アセトニ
トリル（３０ｍｌ）の混液を２時間加熱還流する。さら
に、４−ブロモメチル安息香酸 メチルエステル（０．
２ｇ）を加えて５時間加熱還流する。反応液を減圧濃縮
し、水（１００ｍｌ）と酢酸エチル（１５０ｍｌ）を加
えて抽出する。酢酸エチル層を水洗し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧留去する。残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１
０：１−１：２）で精製すると、４−Ｎ−［トランス−
７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペ
ンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−
４，１−ベンゾオキサゼピン−３−メチル］アミノメチ
ル安息香酸 メチルエステル（０．１５ｇ）がプリズム
晶として得られる。 融点 １７１−１７３℃ 元素分析値 Ｃ30Ｈ32Ｃｌ2Ｎ2Ｏ4 として 計算値：Ｃ 64.87；Ｈ 5.81 ; Ｎ 5.04 実測値：Ｃ 64.88；Ｈ 5.97 ; Ｎ 4.76 （Ｂ法）実施例１３９で得た、トランス−７−クロロ−
５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−
オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベン
ゾオキサゼピン−３−メチルアミン 塩酸塩（０．４５
ｇ）をエタノール（２０ｍｌ）溶解し、テレフタルアル
デヒド酸メチル（０．１９ｇ）と酢酸（０．５ｍｌ）を
加えて室温で３０分間攪拌後、シアノ水素化ほう素ナト
リウム（８２ｍｇ）を加える。室温で２時間攪拌した
後、減圧濃縮し、水（１００ｍｌ）と酢酸エチル（１０
０ｍｌ）を加えて抽出する。酢酸エチル層を水洗し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去する。残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸
エチル＝１：１）で精製すると、４−Ｎ−［トランス−
７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペ
ンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−
４，１−ベンゾオキサゼピン−３−メチル］アミノメチ
ル安息香酸 メチルエステル（０．３１ｇ）が得られ
る。
【０３５４】実施例１５１ ４−［Ｎ−［トランス−７−クロロ−５−（２−クロロ
フェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，
３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−
３−メチル］−Ｎ−メタンスルホニル］アミノメチル安
息香酸 メチルエステル 実施例１５０で得た、４−Ｎ−［トランス−７−クロロ
−５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２
−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベ
ンゾオキサゼピン−３−メチル］アミノメチル安息香酸
メチルエステル（０．３ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（５ｍｌ）に溶解し、塩化メタンスルホニル
（０．０５ｍｌ）とトリエチルアミン（０．０９ｍｌ）
を加えて室温で１時間攪拌する。水（１００ｍｌ）と酢
酸エチル（１００ｍｌ）を加えて抽出し、酢酸エチル層
を１Ｎ塩酸と重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧留去する。残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精
製すると、４−［Ｎ−［トランス−７−クロロ−５−
（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキ
ソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオ
キサゼピン−３−メチル］−Ｎ−メタンスルホニル］ア
ミノメチル安息香酸 メチルエステル（０．２７ｇ）が
針状晶として得られる。 融点 １７３−１７４℃ 元素分析値 Ｃ31Ｈ34Ｃｌ2Ｎ2Ｏ6Ｓとして 計算値：Ｃ 58.77；Ｈ 5.41 ; Ｎ 4.42 実測値：Ｃ 58.59；Ｈ 5.68 ; Ｎ 4.19
【０３５５】実施例１５２ ４−［Ｎ−［トランス−７−クロロ−５−（２−クロロ
フェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，
３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−
３−メチル］−Ｎ−メタンスルホニル］アミノメチル安
息香酸 実施例１５１で得た、４−［Ｎ−［トランス−７−クロ
ロ−５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−
２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−
ベンゾオキサゼピン−３−メチル］−Ｎ−メタンスルホ
ニル］アミノメチル安息香酸 メチルエステル（０．１
７ｇ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、１Ｎ水酸化
メトリウム（４ｍｌ）を加えて６０℃で１時間攪拌す
る。１Ｎ塩酸（５０ｍｌ）を加えて酸性とし、酢酸エチ
ル（５０ｍｌ）で抽出する。酢酸エチル層を水洗し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去すると、４−
［Ｎ−［トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェ
ニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，
５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−
メチル］−Ｎ−メタンスルホニル］アミノメチル安息香
酸（０．１６ｇ）がプリズム晶として得られる。 融点 ２３５−２３７℃ 元素分析値 Ｃ30Ｈ32Ｃｌ2Ｎ2Ｏ6Ｓとして 計算値：Ｃ 58.16；Ｈ 5.21 ; Ｎ 4.52 実測値：Ｃ 58.25；Ｈ 5.49 ; Ｎ 4.29
【０３５６】実施例１５３ トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−
１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テト
ラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−エタノー
ル 実施例２で得た、トランス−７−クロロ−５−（２−ク
ロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，
２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−酢酸（１４．７ｇ）とＮ−メチルモルホリン
（４．５１ｍｌ）をテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）
に溶解し、クロロ炭酸エチル（３．９２ｍｌ）を−１０
℃で加え、１５分間攪拌する。水素化ほう素ナトリウム
（３．８６ｇ）を加えた後、メタノール（２００ｍｌ）
を徐々に滴下し、室温で１時間攪拌する。溶媒を留去
し、１Ｎ塩酸（２００ｍｌ）を加え、酢酸エチル（２０
０ｍｌ）で抽出する。酢酸エチル層を飽和重曹水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去する。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝１：１）で精製すると、トランス−７
−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペン
チル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−
４，１−ベンゾオキサゼピン−３−エタノール（１４．
２ｇ）が無色結晶として得られる。 融点 １５７−１５９℃ 元素分析値 Ｃ22Ｈ25Ｃｌ2ＮＯ3 として 計算値：Ｃ 62.56；Ｈ 5.97 ; Ｎ 3.32 実測値：Ｃ 62.30；Ｈ 6.02 ; Ｎ 3.17
【０３５７】実施例１５４ Ｎ−［トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニ
ル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５
−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−エ
チル］アミノ酢酸 エチルエステル （１）トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニ
ル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５
−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−ア
セトアルデヒド 塩化オキサリル（０．７０ｍｌ）を含むジクロロメタン
溶液（２５ｍｌ）に、ジメチルスルホキシド（０．７１
ｍｌ）を含むジクロロメタン溶液（５ｍｌ）を−７８℃
で加え、５分間攪拌する。実施例１５３で得た、トラン
ス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−ネ
オペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒド
ロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−エタノール
（１．６９ｇ）を含むジクロロメタン溶液（１０ｍｌ）
をゆっくり加え、−７８℃で１５分間攪拌する。反応液
にトリエチルアミン（２．７９ｍｌ）を加え、０℃で１
時間、室温で１．５時間攪拌で抽出する。反応液に水
（１００ｍｌ）を加え、ジクロロメタン（１００ｍｌ）
で抽出する。ジクロロメタン層を飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去する。残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢
酸エチル＝１：１）で精製すると、トランス−７−クロ
ロ−５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−
２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−
ベンゾオキサゼピン−３−アセトアルデヒド（１．０８
ｇ）が淡黄色結晶として得られる。 融点 １７３−１７６℃ 元素分析値 Ｃ22Ｈ23Ｃｌ2ＮＯ3・ 0.5Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ 61.55；Ｈ 5.63 ; Ｎ 3.26 実測値：Ｃ 61.27；Ｈ 5.49 ; Ｎ 3.17 （２）Ｎ−［トランス−７−クロロ−５−（２−クロロ
フェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，
３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−
３−エチル］アミノ酢酸 エチルエステル （１）で得たトランス−７−クロロ−５−（２−クロロ
フェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，
３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−
３−アセトアルデヒド（１．１２ｇ）、グリシン エチ
ルエステル塩酸塩（０．５６ｇ）、エタノール（４０ｍ
ｌ）の混液に、室温でシアノ水素化ほう素ナトリウム
（０．１３ｇ）を含むエタノール溶液（１０ｍｌ）を
１．５時間で滴下する。更に３時間攪拌した後、水（２
００ｍｌ）と酢酸エチル（２００ｍｌ）を加えて抽出す
る。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、減圧留去する。残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製する
と、Ｎ−［トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフ
ェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，
３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−
３−エチル］アミノ酢酸 エチルエステル（０．７５
ｇ）が非結晶性固体として得られる。 元素分析値 Ｃ26Ｈ32Ｃｌ2Ｎ2Ｏ4 として 計算値：Ｃ 61.54；Ｈ 6.36 ; Ｎ 5.52 実測値：Ｃ 61.16；Ｈ 6.29 ; Ｎ 5.561 H-NMR(CDCl3）δ：0.93(9H,s,But), 1.26(3H,t,J=7.2H
z), 1.90-2.15(3H,m), 2.76(2H,dd,J=7.2,6,6Hz), 3.38
(1H,d,J=13.9Hz), 3.38(2H,s), 4.03(1H,dd,J=6.6,6.2H
z), 4.17(2H,q,J=7.2Hz), 4.51(1H,d,J=13.9Hz), 6.24
(1H,s), 6.51(1H,d,J=1.6Hz), 7.30-7.50(5H,m), 7.70-
7.80(1H,m)
【０３５８】実施例１５５ Ｎ−アセチル−Ｎ−［トランス−７−クロロ−５−（２
−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−
１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサ
ゼピン−３−エチル］アミノ酢酸 エチルエステル 実施例１５４で得た、Ｎ−［トランス−７−クロロ−５
−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オ
キソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾ
オキサゼピン−３−エチル］アミノ酢酸 エチルエステ
ル（０．１５ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５
ｍｌ）に溶解し、氷冷下、塩化アセチル（０．０３１ｍ
ｌ）とトリエチルアミン（０．０５０ｍｌ）を加える。
氷冷下、３０分間攪拌した後、水（４０ｍｌ）と酢酸エ
チル（４０ｍｌ）を加えて抽出する。酢酸エチル層を飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減
圧留去する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）で精製すると、
Ｎ−アセチル−Ｎ−［トランス−７−クロロ−５−（２
−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−
１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサ
ゼピン−３−エチル］アミノ酢酸 エチルエステル
（０．１５ｇ）が非結晶性固体として得られる。 元素分析値 Ｃ28Ｈ34Ｃｌ2Ｎ2Ｏ5・ 0.4Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ 60.41；Ｈ 6.30 ; Ｎ 5.03 実測値：Ｃ 60.44；Ｈ 6.43 ; Ｎ 4.961 H-NMR(CDCl3）δ：0.93, 0.94(9H,each s,Bu t), 1.20
-1.32(3H,m), 1.95-2.20(2H,m), 1.95, 2.13(total 3H,
each s), 3.32-3.68(3H,m), 3.90-4.27(5H,m), 4.48,
4.50(total 1H,each d,J=13.8Hz), 6.22, 6.24(total 1
H, each s), 6.50,6.53(total 1H,each d,J=2.0Hz),7.2
9-7.50(5H,m), 7.65-7.80(1H,m)
【０３５９】実施例１５６ Ｎ−アセチル−Ｎ−［トランス−７−クロロ−５−（２
−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−
１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサ
ゼピン−３−エチル］アミノ酢酸 実施例１５５で得た、Ｎ−アセチル−Ｎ−［トランス−
７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペ
ンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−
４，１−ベンゾオキサゼピン−３−エチル］アミノ酢酸
エチルエステル（０．１１ｇ）のメタノール（５ｍ
ｌ）溶液に、０．５Ｍ炭酸カリウム水溶液（１ｍｌ）を
加えて、６０℃で３０分間攪拌する。反応液を１Ｎ塩酸
（０．５ｍｌ）で酸性とし、水（２０ｍｌ）と酢酸エチ
ル（２０ｍｌ）を加えて抽出する。酢酸エチル層を飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
留去する。残留物をエーテルから結晶化させると、Ｎ−
アセチル−Ｎ−［トランス−７−クロロ−５−（２−ク
ロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，
２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−エチル］アミノ酢酸（０．０７ｇ）が白色粉末
として得られる。 融点 ２１０−２１２℃ 元素分析値 Ｃ26Ｈ30Ｃｌ2Ｎ2Ｏ5 として 計算値：Ｃ 59.89；Ｈ 5.80 ; Ｎ 5.37 実測値：Ｃ 59.78；Ｈ 5.85 ; Ｎ 5.13
【０３６０】実施例１５７ Ｎ−［トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニ
ル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５
−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−エ
チル］−Ｎ−メタンスルホニルアミノ酢酸 エチルエス
テル 実施例１５４で得た、Ｎ−［トランス−７−クロロ−５
−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オ
キソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾ
オキサゼピン−３−エチル］アミノ酢酸 エチルエステ
ル（０．１５ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５
ｍｌ）に溶解し、氷冷下、塩化メタンスルホニル（０．
０２８ｍｌ）とトリエチルアミン（０．０５ｍｌ）を加
える。氷冷下、３０分間攪拌した後、水（４０ｍｌ）と
酢酸エチル（４０ｍｌ）を加えて抽出する。酢酸エチル
層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧留去する。残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製す
ると、Ｎ−［トランス−７−クロロ−５−（２−クロロ
フェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，
３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−
３−エチル］−Ｎ−メタンスルホニルアミノ酢酸 エチ
ルエステル（０．１２ｇ）が白色粉末として得られる。 融点 １３４−１３５℃ 元素分析値 Ｃ27Ｈ34Ｃｌ2Ｎ2Ｏ6Ｓとして 計算値：Ｃ 55.38；Ｈ 5.85 ; Ｎ 4.78 実測値：Ｃ 55.66；Ｈ 5.98 ; Ｎ 4.61
【０３６１】実施例１５８ Ｎ−［トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニ
ル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５
−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−エ
チル］−Ｎ−メタンスルホニルアミノ酢酸 実施例１５７で得た、Ｎ−［トランス−７−クロロ−５
−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オ
キソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾ
オキサゼピン−３−エチル］−Ｎ−メタンスルホニルア
ミノ酢酸 エチルエステル（０．１２ｇ）を、実施例１
５６と同様にして加水分解すると、Ｎ−［トランス−７
−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペン
チル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−
４，１−ベンゾオキサゼピン−３−エチル］−Ｎ−メタ
ンスルホニルアミノ酢酸（０．１０ｇ）が白色粉末とし
て得られる。 融点 １３５−１３７℃ 元素分析値 Ｃ25Ｈ30Ｃｌ2Ｎ2Ｏ6Ｓ・ 0.5Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ 53.00；Ｈ 5.52 ; Ｎ 4.94 実測値：Ｃ 53.25；Ｈ 5.78 ; Ｎ 4.71
【０３６２】実施例１５９ Ｎ−［トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニ
ル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５
−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−エ
チル］−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）アミノ酢酸
エチルエステル 実施例１５４で得た、Ｎ−［トランス−７−クロロ−５
−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オ
キソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾ
オキサゼピン−３−エチル］アミノ酢酸 エチルエステ
ル（０．１５ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５
ｍｌ）に溶解し、氷冷下、塩化ｐ−トルエンスルホニル
（０．０６９ｇ）とトリエチルアミン（０．０５０ｍ
ｌ）を加える。氷冷下、３０分間攪拌した後、水（４０
ｍｌ）と酢酸エチル（４０ｍｌ）を加えて抽出する。酢
酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧留去する。残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）
で精製すると、Ｎ−［トランス−７−クロロ−５−（２
−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−
１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサ
ゼピン−３−エチル］−Ｎ−ｐ−トルエンスルホニルア
ミノ酢酸 エチルエステル（０．１７ｇ）が非結晶性固
体として得られる。 元素分析値 Ｃ33Ｈ38Ｃｌ2Ｎ2Ｏ6Ｓとして 計算値：Ｃ 59.91；Ｈ 5.79 ; Ｎ 4.23 実測値：Ｃ 60.25；Ｈ 6.01 ; Ｎ 4.041 H-NMR(CDCl3）δ：0.94(9H,s,But), 1.15(3H,t,J=7.2H
z), 1.90-2.30(2H,m), 2.41(3H,s), 3.20-3.60(2H,m),
3.41(1H,d,J=14.0Hz), 3.97-4.18(5H,m), 4.50(1H,d,J=
14.0Hz), 6.23(1H,s), 6.52(1H,s), 7.21-7.50(7H,m),
7.62-7.80(3H,m)
【０３６３】実施例１６０ Ｎ−［トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニ
ル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５
−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−エ
チル］−Ｎ−ｐ−トルエンスルホニルアミノ酢酸 実施例１５９で得た、Ｎ−［トランス−７−クロロ−５
−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オ
キソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾ
オキサゼピン−３−エチル］−Ｎ−ｐ−トルエンスルホ
ニルアミノ酢酸エチルエステル（０．１５ｇ）を実施例
１５６と同様にして加水分解すると、Ｎ−［トランス−
７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペ
ンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−
４，１−ベンゾオキサゼピン−３−エチル］−Ｎ−ｐ−
トルエンスルホニルアミノ酢酸（０．１１ｇ）が白色粉
末として得られる。 融点 ２７４−２７７℃ 元素分析値 Ｃ31Ｈ34Ｃｌ2Ｎ2Ｏ6Ｓとして 計算値：Ｃ 58.77；Ｈ 5.41 ; Ｎ 4.42 実測値：Ｃ 58.70；Ｈ 5.59 ; Ｎ 4.13
【０３６４】実施例１６１ ４−Ｎ−［トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフ
ェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，
３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−
３−エチル］アミノメチル安息香酸 メチルエステル 実施例１５４（１）で得たトランス−７−クロロ−５−
（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキ
ソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオ
キサゼピン−３−アセトアルデヒド（０．４２ｇ）、塩
酸 ４−アミノメチル安息香酸 メチルエステル塩酸塩
（０．３０ｇ）、エタノール（３０ｍｌ）の混液を室温
で２時間攪拌した後、シアノ水素化ほう素ナトリウム
（０．０６ｇ）を含むエタノール溶液（５ｍｌ）をゆっ
くり滴下する。更に２時間攪拌した後、水（１００ｍ
ｌ）と酢酸エチル（１００ｍｌ）を加えて抽出する。酢
酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧留去する。残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製すると、４−
Ｎ−［トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニ
ル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５
−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−エ
チル］アミノメチル安息香酸 メチルエステル（０．３
７ｇ）が非結晶性固体として得られる。 元素分析値 Ｃ31Ｈ34Ｃｌ2Ｎ2Ｏ4 として 計算値：Ｃ 65.38；Ｈ 6.02 ; Ｎ 4.92 実測値：Ｃ 64.99；Ｈ 6.11 ; Ｎ 5.191 H-NMR(CDCl3）δ：0.94(9H,s,But), 1.98-2.26(3H,m),
2.65-2.90(2H,m),3.38(1H,d,J=14.0Hz), 3.83(2H,s),
3.91(3H,s), 4.06(1H,t,J=6.2Hz), 4.49(1H,d,J=14.0H
z), 6.21(1H,s), 5.51(1H,d,J=2.0Hz), 7.26-7.62(8H,
m), 7.92-8.02(2H,m）
【０３６５】実施例１６２ ４−［Ｎ−アセチル−Ｎ−［トランス−７−クロロ−５
−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オ
キソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾ
オキサゼピン−３−エチル］］アミノメチル安息香酸
メチルエステル 実施例１６１で得た、４−Ｎ−［トランス−７−クロロ
−５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２
−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベ
ンゾオキサゼピン−３−エチル］アミノメチル安息香酸
メチルエステル（０．１３ｇ）を実施例１５５と同様
にして反応を行うと、４−［Ｎ−アセチル−Ｎ−［トラ
ンス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−
ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒ
ドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−エチル］］ア
ミノメチル安息香酸 メチルエステル（０．１３ｇ）が
非結晶性固体として得られる。 元素分析値 Ｃ33Ｈ36Ｃｌ2Ｎ2Ｏ5 として 計算値：Ｃ 64.81；Ｈ 5.93 ; Ｎ 4.58 実測値：Ｃ 65.14；Ｈ 6.12 ; Ｎ 4.111 H-NMR(CDCl3）δ：0.93(9H,s,But), 2.00-2.20(2H,m),
2.02, 2.18(total3H,each s), 3.20-3.60(3H,m), 3.78
-4.00(1H,m), 3.91, 3.93(total 3H,each s), 4.42-4.7
6(3H,m), 6.21(1H,s), 6.50(1H,d,J=1.8Hz), 7.17-7.70
(8H,m), 7.95(1H,d,J=8.0Hz), 8.02(1H,d,J=8.2Hz ）
【０３６６】実施例１６３ ４−［Ｎ−アセチル−Ｎ−［トランス−７−クロロ−５
−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オ
キソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾ
オキサゼピン−３−エチル］］アミノメチル安息香酸 実施例１６２で得た、４−［Ｎ−アセチル−Ｎ−［トラ
ンス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−
ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒ
ドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−エチル］］ア
ミノメチル安息香酸 メチルエステル（０．１０ｇ）を
実施例１５６と同様にして加水分解すると、４−［Ｎ−
アセチル−Ｎ−［トランス−７−クロロ−５−（２−ク
ロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，
２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピ
ン−３−エチル］］アミノメチル安息香酸（０．０８
ｇ）が白色粉末として得られる。 融点 ２４２−２４４℃ 元素分析値 Ｃ32Ｈ34Ｃｌ2Ｎ2Ｏ5 として 計算値：Ｃ 64.32；Ｈ 5.74 ; Ｎ 4.69 実測値：Ｃ 64.34；Ｈ 5.87 ; Ｎ 4.66
【０３６７】実施例１６４ ４−〔Ｎ−［トランス−７−クロロ−５−（２−クロロ
フェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，
３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−
３−エチル］−Ｎ−メタンスルホニル〕アミノメチル安
息香酸 メチルエステル 実施例１６１で得た、４−Ｎ−［トランス−７−クロロ
−５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２
−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベ
ンゾオキサゼピン−３−エチル］アミノメチル安息香酸
メチルエステル（０．１３ｇ）を実施例１５７と同様
にして反応を行うと、４−〔Ｎ−［トランス−７−クロ
ロ−５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−
２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−
ベンゾオキサゼピン−３−エチル］−Ｎ−メタンスルホ
ニル〕アミノメチル安息香酸 メチルエステル（０．１
２ｇ）が無色結晶として得られる。 融点 １７２−１７４℃ 元素分析値 Ｃ32Ｈ36Ｃｌ2Ｎ2Ｏ6Ｓとして 計算値：Ｃ 59.35；Ｈ 5.60 ; Ｎ 4.33 実測値：Ｃ 59.15；Ｈ 5.79 ; Ｎ 4.16
【０３６８】実施例１６５ ４−［Ｎ−［トランス−７−クロロ−５−（２−クロロ
フェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，
３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−
３−エチル］−Ｎ−メタンスルホニル］アミノメチル安
息香酸 実施例１６４で得た、４−［Ｎ−［トランス−７−クロ
ロ−５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−
２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−
ベンゾオキサゼピン−３−エチル］−Ｎ−メタンスルホ
ニル］アミノメチル安息香酸 メチルエステル（０．０
９ｇ）を、実施例１５６と同様にして加水分解すると、
４−［Ｎ−［トランス−７−クロロ−５−（２−クロロ
フェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，
３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−
３−エチル］−Ｎ−メタンスルホニル］アミノメチル安
息香酸（０．０６ｇ）が無色結晶として得られる。 融点 １８５℃−１８７℃ 元素分析値 Ｃ31Ｈ34Ｃｌ2Ｎ2Ｏ6Ｓ・０．５Ｈ2Ｏとし
て、 計算値：Ｃ，57.95 ；Ｈ，5.49 ;Ｎ，4.36 実測値：Ｃ，58.30 ；Ｈ，5.83 ;Ｎ，4.19
【０３６９】実施例１６６ ４−［Ｎ−［トランス−７−クロロ−５−（２−クロロ
フェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，
３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−
３−エチル］−Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル］アミノメ
チル安息香酸メチルエステル 実施例１６１で得た、４−［Ｎ−［トランス−７−クロ
ロ−５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−
２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−
ベンゾオキサゼピン−３−エチル］アミノメチル安息香
酸 メチルエステル（０．１３ｇ）を、実施例１５９と
同様にして反応を行うと、４−［Ｎ−［トランス−７−
クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチ
ル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，
１−ベンゾオキサゼピン−３−エチル］−Ｎ−ｐ−トル
エンスルホニル］アミノメチル安息香酸 メチルエステ
ル（０．１４ｇ）が無色結晶として得られる。 融点 １４５℃−１４７℃ 元素分析値 Ｃ38Ｈ40Ｃｌ2Ｎ2Ｏ6Ｓとして、 計算値：Ｃ，63.07 ；Ｈ，5.57;Ｎ，3.87 実測値：Ｃ，63.09 ；Ｈ，5.50 ;Ｎ，3.93
【０３７０】実施例１６７ ４−［Ｎ−［トランス−７−クロロ−５−（２−クロロ
フェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，
３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−
３−エチル］−Ｎ−ｐ−トルエンスルホニル］アミノメ
チル安息香酸実施例１６６で得た、４−［Ｎ−［トラン
ス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−１−ネ
オペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒド
ロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−エチル］−Ｎ−
ｐ−トルエンスルホニル］アミノメチル安息香酸 メチ
ルエステル（０．１２ｇ）を、実施例１５６と同様にし
て加水分解すると、４−［Ｎ−［トランス−７−クロロ
−５−（２−クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２
−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベ
ンゾオキサゼピン−３−エチル］−Ｎ−ｐ−トルエンス
ルホニル］アミノメチル安息香酸（０．０９ｇ）が無色
粉末として得られる。 融点 ２６５℃−２６８℃ 元素分析値 Ｃ37Ｈ38Ｃｌ2Ｎ2Ｏ6Ｓとして、 計算値：Ｃ，62.62 ；Ｈ，5.40;Ｎ，3.95 実測値：Ｃ，62.67 ；Ｈ，5.36 ;Ｎ，3.96
【０３７１】実施例１６８ トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニル）−
１−ネオペンチル−３−［（テトラゾール−５−イル）
メチルアミノカルボニルメチル］−２−オキソ−１，
２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピ
ン 実施例２で得られるトランス−７−クロロ−５−（２−
クロロフェニル）−１−ネオペンチル−２−オキソ−
１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサ
ゼピン−３−酢酸を用い、実施例１０４と同様な操作に
より結晶化合物を得た。 （１）トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニ
ル）−３−（シアノメチルアミノカルボニルメチル）−
１−ネオペンチル−２−オキソ−１，２，３，５−テト
ラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン 融点 １７１℃−１７２℃ 元素分析値 Ｃ24Ｈ25Ｃｌ2Ｎ3Ｏ3として、 計算値：Ｃ，60.77 ；Ｈ，5.31 ;Ｎ，8.86 実測値：Ｃ，60.68 ；Ｈ，5.24 ;Ｎ，8.62 （２）トランス−７−クロロ−５−（２−クロロフェニ
ル）−１−ネオペンチル−３−［（テトラゾール−５−
イル）メチルアミノカルボニルメチル］−２−オキソ−
１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサ
ゼピン 融点 ２５１℃−２５２℃ 元素分析値 Ｃ24Ｈ26Ｃｌ2Ｎ6Ｏ3として、 計算値：Ｃ，55.71 ；Ｈ，5.06;Ｎ，16.24 実測値：Ｃ，55.38 ；Ｈ，5.22 ;Ｎ，16.03 以上の実施例の原料、中間体を表７４〜８８に示す。出
発原料となる２−アミノベンゾフェノンは、Ｄ．Ａ．Ｗ
ａｌｓｈ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．６７７（１９８０）に
記載された方法又はそれに準ずる方法で合成することが
できる。
【０３７２】
【表７４】
【０３７３】
【表７５】
【０３７４】
【表７６】
【０３７５】
【表７７】
【０３７６】
【表７８】
【０３７７】
【表７９】
【０３７８】
【表８０】
【０３７９】
【表８１】
【０３８０】
【表８２】
【０３８１】
【表８３】
【０３８２】
【表８４】
【０３８３】
【表８５】
【０３８４】
【表８６】
【０３８５】
【表８７】
【０３８６】
【表８８】
【０３８７】実験例１ スクアレン合成酵素阻害活性の測定法 スクアレン合成酵素阻害活性は後述の実験例１及び実験
例２で示した酵素液を使用して次のように測定される。
すなわち、５μＭ〔１− 3Ｈ〕ファルネシルピロリン酸
（比活性２５μＣｉ／ｍｏｌｅ）、１ｍＭのＮＡＤＰＨ
（還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン
酸）、５ｍＭのＭｇＣｌ2 、６ｍＭのグルタチオン、１
００ｍＭのリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）及び被
験薬剤（水溶液又はＤＭＳＯ溶液として添加）を含む溶
液（全量５０μｌ）に、実験例１及び実験例２で調製し
た酵素液（蛋白量０．８μｇ）を添加し、３７℃で４５
分間反応させる。１５０μｌのクロロホルム・メタノー
ル（１：２）混液を添加して反応を停止させ、ついで５
０μｌのクロロホルム及び５０μｌの３Ｎ水酸化ナトリ
ウム溶液を添加する。スクアレンを主成分とした反応生
成物を含むクロロホルム層（下層）５０μｌとトルエン
系液体シンチレータ３ｍｌを混合し、液体シンチレーシ
ョンカウンターでその放射活性を測定する。スクアレン
合成酵素阻害活性は、クロロホルム層へ取り込まれる放
射活性を５０％阻害する濃度（ＩＣ50、モル濃度
（Ｍ））で示した。
【０３８８】実験例２ ラット酵素の調製 ＳＤ系雄性ラット（６週令）を放血致死させた後、肝臓
を摘出する。肝臓約１０ｇを氷冷生理食塩水で洗浄後、
１５ｍｌ氷冷緩衝液〔１００ｍＭリン酸カリウム（ｐＨ
７．４）、１５ｍＭニコチンアミド、２ｍＭのＭｇＣｌ
2 〕中でホモジナイズし、１００００×ｇで２０分間
（４℃）遠心分離する。得られた上清をさらに１０５０
００×ｇで９０分間（４℃）遠心分離し、次いで沈査を
氷冷１００ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）に
懸濁後、再度１０５０００×ｇで９０分間（４℃）遠心
分離する。このようにして得られた沈査（ミクロソーム
画分）を氷冷１００ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ
７．４）に懸濁（蛋白濃度約４０ｍｇ／ｍｌ、ピアス社
ＢＣＡプロテインアッセイキットで測定）し、これを酵
素液とした。
【０３８９】実験例３ ヒト酵素の調製 １０％牛胎児血清を含むダルベッコ改変イーグル培地で
培養（３７℃、５％ＣＯ2 存在下）し、得られたヒト肝
癌細胞ＨｅｐＧ２（約１×１０9 ｃｅｌｌｓ）を１０ｍ
ｌ氷冷緩衝液〔１００ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ
７．４）、３０ｍＭニコチンアミド、２．５ｍＭのＭｇ
Ｃｌ2 〕に懸濁後、超音波処理（３０秒間、２回）によ
って細胞を破砕する。得られたソニケートより、実験例
１と同様の操作によってミクロソーム画分を得る。これ
を氷冷１００ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）
に懸濁（蛋白濃度約４ｍｇ／ｍｌ）し、これを酵素液と
した。その結果を表８９に示す。
【０３９０】
【表８９】
【０３９１】実験例４ 化合物の抗真菌活性の評価は次の方法で行った。すなわ
ち化合物の１０００μｇ／ｍｌメタノール溶液を浸漬し
た濾紙円板（東洋製作所製、直径８ｍｍ）を各種真菌を
含む寒天平板にはりつけ、２８℃で２日間培養後、濾紙
円板のまわりに生じた生育抑制円の直径を測定した。用
いた培地は次の通りである。 Ａ：イースト・ナイトロゲン・ベース寒天培地（ｐＨ7.
0) Ｂ：ヘプトン−イーストエクストラクト−グルコース寒
天培地（ｐＨ7.0) 化合物の抗菌スペクトルを表９０に示した。
【表９０】
【０３９２】実験例５ In vivo 試験（肝臓におけるコレステロール合成） ６週齢のSprague-Dawleyラットに５％コレスチラミンを
添加した通常食（ＣＥ−２，日本クレア）を４日間与え
た後、０．５％メチルセルロースに懸濁した化合物を３
０ｍｇ／ｋｇ経口投与した。その１時間後に〔14Ｃ〕酢
酸を静脈内投与し、さらに１時間後にラットを屠殺し、
肝臓を摘出した。その一定量をケン化した後、ステロー
ル画分を石油エーテルにて抽出し、ジギトニン添加にて
生成する沈殿の放射活性を測定した。対照群には０．５
％−メチルセルロースのみ経口投与した。その結果、実
施例１−４の化合物が対照群に比べて３８％抑制した。
【０３９３】製剤例 本発明の式（Ｉ″）で表される４，１−ベンゾオキサゼ
ピン−２−オン誘導体又はその塩を有効成分として含有
してなるスクアレン合成酵素阻害剤は、例えば、高コレ
ステロール血症の治療剤として使用する場合、次のよう
な処方によって製造することができる。 １．カプセル剤 （１）実施例３５−１９で得られた化合物 １０ｍｇ （２）ラクトース ９０ｍｇ （３）微結晶セルロース ７０ｍｇ （４）ステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ １カプセル １８０ｍｇ （１）、（２）と（３）の全量及び（４）の１／２を混
和した後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全
体をゼラチンカプセルに封入する。 ２．錠剤 （１）実施例３５−１９で得られた化合物 １０ｍｇ （２）ラクトース ３５ｍｇ （３）コーンスターチ １５０ｍｇ （４）微結晶セルロース ３０ｍｇ （５）ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ １錠 ２３０ｍｇ （１）、（２）と（３）の全量及び（４）の２／３及び
（５）の１／２を混和した後、顆粒化する。これに残り
の（４）及び（５）をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型
する。 ３．注射剤 （１）実施例３５−１９で得られた化合物のナトリウム塩 １０ｍｇ （２）イノシット １００ｍｇ （３）ベンジルアルコール ２０ｍｇ １アンプル １３０ｍｇ （１）、（２）及び（３）を全量２ｍｌになるように注
射用蒸留水に溶かし、アンプルに封入する。全工程は無
菌状態で行う。 ４．カプセル剤 （１）実施例１−４で得られた化合物 １０ｍｇ （２）ラクトース ９０ｍｇ （３）微結晶セルロース ７０ｍｇ （４）ステアリン酸マグネシウム １０ｍｇ １カプセル １８０ｍｇ （１）、（２）と（３）の全量及び（４）の１／２を混
和した後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全
体をゼラチンカプセルに封入する。 ５．錠剤 （１）実施例１−４で得られた化合物 １０ｍｇ （２）ラクトース ３５ｍｇ （３）コーンスターチ １５０ｍｇ （４）微結晶セルロース ３０ｍｇ （５）ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ １錠 ２３０ｍｇ （１）、（２）と（３）の全量及び（４）の２／３及び
（５）の１／２を混和した後、顆粒化する。これに残り
の（４）及び（５）をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型
する。 ６．注射剤 （１）実施例１−４で得られた化合物のナトリウム塩 １０ｍｇ （２）イノシット １００ｍｇ （３）ベンジルアルコール ２０ｍｇ １アンプル １３０ｍｇ （１）、（２）及び（３）を全量２ｍｌになるように注
射用蒸留水に溶かし、アンプルに封入する。全工程は無
菌状態で行う。
【０３９４】
【発明の効果】本発明の４，１−ベンゾオキサゼピン−
２−オン誘導体又はその塩を有効成分として含有するス
クアレン合成酵素阻害剤は、高コレステロール血症等の
治療や真菌感染症の治療に有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 267/00 - 267/14 A61K 31/55 - 31/553 A61P 1/00 - 43/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＷＰＩ（ＤＩＡＬＯＧ)

Claims (19)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｒ1 は水素原子あるいは置換されていてもよい
    炭化水素基を、 Ｒ2 及びＲ3 は同一又は異なって水素原子、置換されて
    いてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいフェ
    ニル基あるいは置換されていてもよい芳香族複素環基
    を、 Ｘは−（ＣＨ2）m−Ｅ−（ＣＨＲ6）n−（ｍ、ｎはそれ
    ぞれ０、１、２又は３を示し、Ｅは結合手、酸素原子、
    イオウ原子、スルホキシド、スルホン、−ＮＲ5−（Ｒ
    5 は水素原子、低級アルキル基、アラルキル基又はアシ
    ル基を示す）、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＲ7−（Ｒ7 は
    水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換
    されていてもよいアラルキル基又は置換されていてもよ
    いフェニル基を示す）又は−ＮＨＣＯＮＨ−を示し、Ｒ
    6 は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、
    置換されていてもよいアラルキル基又は置換されていて
    もよいフェニル基を示す。ただし、Ｒ6 はメチレン鎖ご
    とに異なっていてもよい。）を、 Ｙはエステル化もしくはチオエステル化されていてもよ
    いカルボキシル基、置換されていてもよい水酸基、置換
    されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいフェ
    ニル基、置換されていてもよいカルバモイル基あるいは
    脱プロトン化しうる含窒素複素環残基を示し（但し、Ｘ
    がメチレンでかつＲ1 が炭素数４以上のアルキル基以外
    のとき、Ｙはカルボキシル基あるいはアルコキシカルボ
    ニル基ではない）、 環Ａは置換されていてもよい］ で表される４，１−ベンゾオキサゼピン−２−オン誘導
    体又はその塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ1 が置換されていてもよい脂肪族鎖式
    炭化水素基である請求項１記載の４，１−ベンゾオキサ
    ゼピン−２−オン誘導体又はその塩。
  3. 【請求項３】 Ｒ1 が置換されていてもよいアルキル基
    である請求項２記載の４，１−ベンゾオキサゼピン−２
    −オン誘導体又はその塩。
  4. 【請求項４】 Ｒ1 が置換されていてもよい低級アルキ
    ル基である請求項３記載の４，１−ベンゾオキサゼピン
    −２−オン誘導体またはその塩。
  5. 【請求項５】 Ｒ1 が置換されていてもよい炭素数４又
    は５の低級アルキル基である請求項４記載の４，１−ベ
    ンゾオキサゼピン−２−オン誘導体又はその塩。
  6. 【請求項６】 Ｒ2 又はＲ3 が置換されていてもよいフ
    ェニル基である請求項１記載の４，１−ベンゾオキサゼ
    ピン−２−オン誘導体又はその塩。
  7. 【請求項７】 Ｙがエステル化されていてもよいカルボ
    キシル基又は脱プロトン化しうる含窒素複素環残基であ
    る請求項１記載の４，１−ベンゾオキサゼピン−２−オ
    ン誘導体又はその塩。
  8. 【請求項８】 式（Ｉ′） 【化２】 ［式中、Ｒ1 は水素原子あるいは置換されていてもよい
    炭化水素基を、 Ｒ2 及びＲ3 は同一又は異なって水素原子、置換されて
    いてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいフェ
    ニル基あるいは置換されていてもよい芳香族複素環基
    を、 Ｘは−（ＣＨ2）m−Ｅ−（ＣＨＲ6）n−（ｍ、ｎはそれ
    ぞれ０、１、２又は３を示し、Ｅは結合手、酸素原子、
    イオウ原子、スルホキシド、スルホン、−ＮＲ5−（Ｒ
    5 は水素原子、低級アルキル基、アラルキル基又はアシ
    ル基を示す）、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＲ7−（Ｒ7 は
    水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換
    されていてもよいアラルキル基又は置換されていてもよ
    いフェニル基を示す）又は−ＮＨＣＯＮＨ−を示し、Ｒ
    6 は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、
    置換されていてもよいアラルキル基又は置換されていて
    もよいフェニル基を示す。ただし、Ｒ6 はメチレン鎖ご
    とに異なっていてもよい。）を、 Ｙはエステル化もしくはチオエステル化されていてもよ
    いカルボキシル基、置換されていてもよい水酸基、置換
    されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいフェ
    ニル基、置換されていてもよいカルバモイル基あるいは
    脱プロトン化しうる含窒素複素環残基を示し（但し、Ｘ
    がメチレンのとき、Ｙはカルボキシル基あるいはアルコ
    キシカルボニル基ではない）、 環Ａは置換されていてもよい］ で表される４，１−ベンゾオキサゼピン−２−オン誘導
    体又はその塩。
  9. 【請求項９】 Ｒ1 が置換されていてもよい脂肪族鎖式
    炭化水素基である請求項８記載の４，１−ベンゾオキサ
    ゼピン−２−オン誘導体又はその塩。
  10. 【請求項１０】 Ｒ1 が置換されていてもよいアルキル
    基である請求項９記載の４，１−ベンゾオキサゼピン−
    ２−オン誘導体又はその塩。
  11. 【請求項１１】 Ｒ1 が置換されていてもよい低級アル
    キル基である請求項１０記載の４，１−ベンゾオキサゼ
    ピン−２−オン誘導体又はその塩。
  12. 【請求項１２】 Ｒ2 又はＲ3 が置換されていてもよい
    フェニル基である請求項８記載の４，１−ベンゾオキサ
    ゼピン−２−オン誘導体又はその塩。
  13. 【請求項１３】 Ｙがエステル化されていてもよいカル
    ボキシル基又は脱プロトン化しうる含窒素複素環残基で
    ある請求項８記載の４，１−ベンゾオキサゼピン−２−
    オン誘導体又はその塩。
  14. 【請求項１４】 式（Ｉ″） 【化３】 ［式中、Ｒ1 は水素原子あるいは置換されていてもよい
    炭化水素基を、 Ｒ2 及びＲ3 は同一又は異なって水素原子、置換されて
    いてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいフェ
    ニル基あるいは置換されていてもよい芳香族複素環基
    を、 Ｘは−（ＣＨ2）m−Ｅ−（ＣＨＲ6）n−（ｍ、ｎはそれ
    ぞれ０、１、２又は３を示し、Ｅは結合手、酸素原子、
    イオウ原子、スルホキシド、スルホン、−ＮＲ5−（Ｒ
    5 は水素原子、低級アルキル基、アラルキル基又はアシ
    ル基を示す）、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＲ7−（Ｒ7 は
    水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換
    されていてもよいアラルキル基又は置換されていてもよ
    いフェニル基を示す）又は−ＮＨＣＯＮＨ−を示し、Ｒ
    6 は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、
    置換されていてもよいアラルキル基又は置換されていて
    もよいフェニル基を示す。ただし、Ｒ6 はメチレン鎖ご
    とに異なっていてもよい。）を、 Ｙはエステル化もしくはチオエステル化されていてもよ
    いカルボキシル基、置換されていてもよい水酸基、置換
    されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいフェ
    ニル基、置換されていてもよいカルバモイル基あるいは
    脱プロトン化しうる含窒素複素環残基を示し、 環Ａは置換されていてもよい］ で表される４，１−ベンゾオキサゼピン−２−オン誘導
    体又はその塩を有効成分として含有してなるスクアレン
    合成酵素阻害剤。
  15. 【請求項１５】 Ｒ1 が置換されていてもよい脂肪族鎖
    式炭化水素基である請求項１４記載のスクアレン合成酵
    素阻害剤。
  16. 【請求項１６】 Ｒ1 が置換されていてもよいアルキル
    基である請求項１５記載のスクアレン合成酵素阻害剤。
  17. 【請求項１７】 Ｒ1 が置換されていてもよい低級アル
    キル基である請求項１６記載のスクアレン合成酵素阻害
    剤。
  18. 【請求項１８】 Ｒ2 又はＲ3 が置換されていてもよい
    フェニル基である請求項１４記載のスクアレン合成酵素
    阻害剤。
  19. 【請求項１９】 Ｙがエステル化されていてもよいカル
    ボキシル基又は脱プロトン化しうる含窒素複素環残基で
    ある請求項１４記載のスクアレン合成酵素阻害剤。
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