JP3283628B2 - 4,1−ベンゾオキサゼピン誘導体とその用途 - Google Patents
4,1−ベンゾオキサゼピン誘導体とその用途Info
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- JP3283628B2 JP3283628B2 JP11785793A JP11785793A JP3283628B2 JP 3283628 B2 JP3283628 B2 JP 3283628B2 JP 11785793 A JP11785793 A JP 11785793A JP 11785793 A JP11785793 A JP 11785793A JP 3283628 B2 JP3283628 B2 JP 3283628B2
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Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、4,1−ベンゾオキサ
ゼピン−2−オン誘導体又はその塩、及びこれらを有効
成分として含有するスクアレン合成酵素阻害剤及び抗真
菌剤に関する。
ゼピン−2−オン誘導体又はその塩、及びこれらを有効
成分として含有するスクアレン合成酵素阻害剤及び抗真
菌剤に関する。
【0002】
【従来の技術】高コレステロール血症は、高血圧、喫煙
とともに虚血性心疾患の三大危険因子として知られてお
り、血中コレステロール値の適切なコントロールは、こ
の虚血性心疾患の予防又は治療の他に、冠動脈硬化症の
予防又は治療に極めて重要である。
とともに虚血性心疾患の三大危険因子として知られてお
り、血中コレステロール値の適切なコントロールは、こ
の虚血性心疾患の予防又は治療の他に、冠動脈硬化症の
予防又は治療に極めて重要である。
【0003】血中コレステロール値を低下させる薬剤と
しては、コレスチラミン(Cholestyramine)、コレスチ
ポール(Colestipol)等の胆汁酸を捕捉してその吸収を
阻害するもの(例えば米国特許第4027009号に開
示)、メリナミド(Melinamide)(フランス特許第14
76569号に開示)等のアシルコエンザイムAコレス
テロールアシル転移酵素(ACAT)を阻害してコレス
テロールの腸管吸収を抑制するもの等の他、コレステロ
ールの生合成を抑制する薬剤が注目されている。コレス
テロール生合成抑制薬剤として、特に3−ヒドロキシ−
3−メチルグルタリルコエンザイムA(HMG−Co
A)還元酵素を阻害するロバスタチン(Lovastatin)
(米国特許第4231938号に開示)、シンバスタチ
ン(Simvastatin)(米国特許第4444784号に開
示)、プラバスタチン(Pravastatin)(米国特許第43
46227号に開示)等が医薬に供されている。しか
し、HMG−CoA還元酵素を阻害するとコレステロー
ルの生合成以外に、ユビキノン、ドリコールやヘムAの
様な、その他の生体に必要な成分の生合成も阻害される
ため、それらに起因する副作用が懸念されている。
しては、コレスチラミン(Cholestyramine)、コレスチ
ポール(Colestipol)等の胆汁酸を捕捉してその吸収を
阻害するもの(例えば米国特許第4027009号に開
示)、メリナミド(Melinamide)(フランス特許第14
76569号に開示)等のアシルコエンザイムAコレス
テロールアシル転移酵素(ACAT)を阻害してコレス
テロールの腸管吸収を抑制するもの等の他、コレステロ
ールの生合成を抑制する薬剤が注目されている。コレス
テロール生合成抑制薬剤として、特に3−ヒドロキシ−
3−メチルグルタリルコエンザイムA(HMG−Co
A)還元酵素を阻害するロバスタチン(Lovastatin)
(米国特許第4231938号に開示)、シンバスタチ
ン(Simvastatin)(米国特許第4444784号に開
示)、プラバスタチン(Pravastatin)(米国特許第43
46227号に開示)等が医薬に供されている。しか
し、HMG−CoA還元酵素を阻害するとコレステロー
ルの生合成以外に、ユビキノン、ドリコールやヘムAの
様な、その他の生体に必要な成分の生合成も阻害される
ため、それらに起因する副作用が懸念されている。
【0004】スクアレン合成酵素は、新たなコレステロ
ール生合成経路の必須段階に関与する酵素である。この
酵素は、2分子のファルネシルピロリン酸の還元二量化
を触媒してスクアレンを形成する酵素である。一方、ス
クアレン合成酵素を阻害することによるコレステロール
の生合成阻害が期待される化合物としては、Journal of
Medicinal Chemistry, Vol. 51, No.10, 1869頁〜1871
頁,1988年、特開平1−213288号公報、特開平2
−101088号公報、特開平2−235820号公
報、特開平2−235821号公報、特開平3−202
26号公報、特開平3−68591号公報、特開平3−
148288号公報及び米国特許第5,019,390
号、米国特許第5,135,935号、WO92155
79号に開示されている。また、抗真菌剤としては、現
在まで種々の化合物が知られているが、スクアレン合成
を阻害することによって、抗真菌作用を示す化合物とし
ては、特開平4−279589号公報,EP−4757
06−A1,EP−494622−A1,EP−503
520−A1に開示されている。
ール生合成経路の必須段階に関与する酵素である。この
酵素は、2分子のファルネシルピロリン酸の還元二量化
を触媒してスクアレンを形成する酵素である。一方、ス
クアレン合成酵素を阻害することによるコレステロール
の生合成阻害が期待される化合物としては、Journal of
Medicinal Chemistry, Vol. 51, No.10, 1869頁〜1871
頁,1988年、特開平1−213288号公報、特開平2
−101088号公報、特開平2−235820号公
報、特開平2−235821号公報、特開平3−202
26号公報、特開平3−68591号公報、特開平3−
148288号公報及び米国特許第5,019,390
号、米国特許第5,135,935号、WO92155
79号に開示されている。また、抗真菌剤としては、現
在まで種々の化合物が知られているが、スクアレン合成
を阻害することによって、抗真菌作用を示す化合物とし
ては、特開平4−279589号公報,EP−4757
06−A1,EP−494622−A1,EP−503
520−A1に開示されている。
【0005】4,1−ベンゾオキサゼピン誘導体のう
ち、2位にケトン基の置換した4,1−ベンゾオキサゼ
ピン−2−オン誘導体において、3位の1つの水素原子
が他の置換基に置きかわった誘導体が、特開昭57−3
5576号公報及びChem. Pharm. Bull., 34, 140(198
6) に開示されている。
ち、2位にケトン基の置換した4,1−ベンゾオキサゼ
ピン−2−オン誘導体において、3位の1つの水素原子
が他の置換基に置きかわった誘導体が、特開昭57−3
5576号公報及びChem. Pharm. Bull., 34, 140(198
6) に開示されている。
【0006】
【発明が解決しようとする課題】ユビキノン、ドリコー
ル、ヘムA等は、コレステロール生合成経路上のファル
ネシルピロリン酸から生合成されることが知られてお
り、従ってこれらの欠損による副作用をなくするために
は、コレステロール生合成経路において、ファルネシル
ピロリン酸以降の酵素系、ことにスクアレン合成酵素を
阻害することが望ましい。
ル、ヘムA等は、コレステロール生合成経路上のファル
ネシルピロリン酸から生合成されることが知られてお
り、従ってこれらの欠損による副作用をなくするために
は、コレステロール生合成経路において、ファルネシル
ピロリン酸以降の酵素系、ことにスクアレン合成酵素を
阻害することが望ましい。
【0007】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記事情
に鑑み鋭意研究を重ねた結果、4,1−ベンゾオキサゼ
ピン−2−オン誘導体が優れたスクアレン合成酵素阻害
作用を有し、さらに抗真菌作用を併有することを見い出
し、本発明を完成するに至った。
に鑑み鋭意研究を重ねた結果、4,1−ベンゾオキサゼ
ピン−2−オン誘導体が優れたスクアレン合成酵素阻害
作用を有し、さらに抗真菌作用を併有することを見い出
し、本発明を完成するに至った。
【0008】すなわち、本発明は、(1)式(I)
【0009】
【化5】 [式中、R1 は水素原子あるいは置換されていてもよい
炭化水素基を、R2 及びR3 は同一又は異なって水素原
子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されて
いてもよいフェニル基あるいは置換されていてもよい芳
香族複素環基を、Xは結合手あるいは鎖長1ないし7原
子のスペーサーを、Yはエステル化もしくはチオエステ
ル化されていてもよいカルボキシル基、置換されていて
もよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換さ
れていてもよいフェニル基、置換されていてもよいカル
バモイル基あるいは脱プロトン化しうる含窒素複素環残
基を示し(但し、XがメチレンでかつR1 が炭素数4以
上のアルキル基以外のとき、Yはカルボキシル基あるい
はアルコキシカルボニル基ではない)、環Aは置換され
ていてもよい]で表される4,1−ベンゾオキサゼピン
−2−オン誘導体又はその塩、(2)式(I′)
炭化水素基を、R2 及びR3 は同一又は異なって水素原
子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されて
いてもよいフェニル基あるいは置換されていてもよい芳
香族複素環基を、Xは結合手あるいは鎖長1ないし7原
子のスペーサーを、Yはエステル化もしくはチオエステ
ル化されていてもよいカルボキシル基、置換されていて
もよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換さ
れていてもよいフェニル基、置換されていてもよいカル
バモイル基あるいは脱プロトン化しうる含窒素複素環残
基を示し(但し、XがメチレンでかつR1 が炭素数4以
上のアルキル基以外のとき、Yはカルボキシル基あるい
はアルコキシカルボニル基ではない)、環Aは置換され
ていてもよい]で表される4,1−ベンゾオキサゼピン
−2−オン誘導体又はその塩、(2)式(I′)
【0010】
【化6】 [式中、R1 は水素原子あるいは置換されていてもよい
炭化水素基を、R2 及びR3 は同一又は異なって水素原
子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されて
いてもよいフェニル基あるいは置換されていてもよい芳
香族複素環基を、Xは結合手あるいは鎖長1ないし7原
子のスペーサーを、Yはエステル化もしくはチオエステ
ル化されていてもよいカルボキシル基、置換されていて
もよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換さ
れていてもよいフェニル基、置換されていてもよいカル
バモイル基あるいは脱プロトン化しうる含窒素複素環残
基を示し(但し、Xがメチレンのとき、Yはカルボキシ
ル基あるいはアルコキシカルボニル基ではない)、環A
は置換されていてもよい]で表される4,1−ベンゾオ
キサゼピン−2−オン誘導体又はその塩、(3)式
(I″)
炭化水素基を、R2 及びR3 は同一又は異なって水素原
子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されて
いてもよいフェニル基あるいは置換されていてもよい芳
香族複素環基を、Xは結合手あるいは鎖長1ないし7原
子のスペーサーを、Yはエステル化もしくはチオエステ
ル化されていてもよいカルボキシル基、置換されていて
もよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換さ
れていてもよいフェニル基、置換されていてもよいカル
バモイル基あるいは脱プロトン化しうる含窒素複素環残
基を示し(但し、Xがメチレンのとき、Yはカルボキシ
ル基あるいはアルコキシカルボニル基ではない)、環A
は置換されていてもよい]で表される4,1−ベンゾオ
キサゼピン−2−オン誘導体又はその塩、(3)式
(I″)
【0011】
【化7】 [式中、R1 は水素原子あるいは置換されていてもよい
炭化水素基を、R2 及びR3 は同一又は異なって水素原
子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されて
いてもよいフェニル基あるいは置換されていてもよい芳
香族複素環基を、Xは結合手あるいは鎖長1ないし7原
子のスペーサーを、Yはエステル化もしくはチオエステ
ル化されていてもよいカルボキシル基、置換されていて
もよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換さ
れていてもよいフェニル基、置換されていてもよいカル
バモイル基あるいは脱プロトン化しうる含窒素複素環残
基を示し、環Aは置換されていてもよい]で表される
4,1−ベンゾオキサゼピン−2−オン誘導体又はその
塩を有効成分として含有してなるスクアレン合成酵素阻
害剤、及び(4)式(I″)
炭化水素基を、R2 及びR3 は同一又は異なって水素原
子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されて
いてもよいフェニル基あるいは置換されていてもよい芳
香族複素環基を、Xは結合手あるいは鎖長1ないし7原
子のスペーサーを、Yはエステル化もしくはチオエステ
ル化されていてもよいカルボキシル基、置換されていて
もよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換さ
れていてもよいフェニル基、置換されていてもよいカル
バモイル基あるいは脱プロトン化しうる含窒素複素環残
基を示し、環Aは置換されていてもよい]で表される
4,1−ベンゾオキサゼピン−2−オン誘導体又はその
塩を有効成分として含有してなるスクアレン合成酵素阻
害剤、及び(4)式(I″)
【0012】
【化8】 [式中、R1 は水素原子あるいは置換されていてもよい
炭化水素基を、R2 及びR3 は同一又は異なって水素原
子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されて
いてもよいフェニル基あるいは置換されていてもよい芳
香族複素環基を、Xは結合手あるいは鎖長1ないし7原
子のスペーサーを、Yはエステル化もしくはチオエステ
ル化されていてもよいカルボキシル基、置換されていて
もよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換さ
れていてもよいフェニル基、置換されていてもよいカル
バモイル基あるいは脱プロトン化しうる含窒素複素環残
基を示し、環Aは置換されていてもよい]で表される
4,1−ベンゾオキサゼピン−2−オン誘導体又はその
塩を有効成分として含有してなる抗真菌剤を提供するも
のである。
炭化水素基を、R2 及びR3 は同一又は異なって水素原
子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されて
いてもよいフェニル基あるいは置換されていてもよい芳
香族複素環基を、Xは結合手あるいは鎖長1ないし7原
子のスペーサーを、Yはエステル化もしくはチオエステ
ル化されていてもよいカルボキシル基、置換されていて
もよい水酸基、置換されていてもよいアミノ基、置換さ
れていてもよいフェニル基、置換されていてもよいカル
バモイル基あるいは脱プロトン化しうる含窒素複素環残
基を示し、環Aは置換されていてもよい]で表される
4,1−ベンゾオキサゼピン−2−オン誘導体又はその
塩を有効成分として含有してなる抗真菌剤を提供するも
のである。
【0013】更に本発明は式(I)及び(I′)で表わ
される新規化合物又はその塩の製造法を提供するもので
ある。
される新規化合物又はその塩の製造法を提供するもので
ある。
【0014】上記式(I)、(I′)及び(I″)にお
いて、R1 で表わされる「置換されていてもよい炭化水
素基」の炭化水素基としては、脂肪族鎖式炭化水素基、
脂環式炭化水素基及びアリール基等が挙げられるが、な
かでも脂肪族鎖式炭化水素基が好ましい。
いて、R1 で表わされる「置換されていてもよい炭化水
素基」の炭化水素基としては、脂肪族鎖式炭化水素基、
脂環式炭化水素基及びアリール基等が挙げられるが、な
かでも脂肪族鎖式炭化水素基が好ましい。
【0015】該炭化水素基の脂肪族鎖式炭化水素基とし
ては、直鎖状又は分枝鎖状の脂肪族炭化水素基、例え
ば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基等が挙げ
られ、なかでも低級アルキル、低級アルケニル基、低級
アルキニル基などが好ましい。該低級アルキル基として
は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−
ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、te
rt−ペンチル、1−エチルプロピル、ヘキシル、イソ
ヘキシル、1,1−ジメチルブチル、2,2−ジメチル
ブチル、3,3−ジメチルプロピル、3,3−ジメチル
ブチル、2−エチルブチル、1−エチルプロピル等のC
1-7 アルキルがあげられるが、なかでもC2-5 アルキル
が好ましく、さらに好ましくはC4-5 アルキルである。
該低級アルケニル基としては、例えば、ビニル、アリ
ル、イソプロペニル、2−メチルアリル、1−プロペニ
ル、2−メチル−1−プロペニル、2−メチル−2−プ
ロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテニ
ル、2−エチル−1−ブテニル、2−メチル−2−ブテ
ニル、3−メチル−2−ブテニル、1−ペンテニル、2
−ペンテニル、3−ペンテニル、4−ペンテニル、4−
メチル−3−ペンテニル、1−ヘキセニル、2−ヘキセ
ニル、3−ヘキセニル、4−ヘキセニル、5−ヘキセニ
ル等のC2-6 アルケニルが挙げられ、中でも、ビニル、
アリル、イソプロペニル、2−メチルアリル、2−メチ
ル−1−プロペニル、2−メチル−2−プロペニル、3
−メチル−2−ブテニル等が特に好ましい。該低級アル
キニル基としては、例えば、エチニル、1−プロピニ
ル、2−プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、3
−ブチニル、1−ペンチニル、2−ペンチニル、3−ペ
ンチニル、4−ペンチニル、1−ヘキシニル、2−ヘキ
シニル、3−ヘキシニル、4−ヘキシニル、5−ヘキシ
ニル等のC2-6 アルキニルが挙げられ、中でも、エチニ
ル、1−プロピニル、2−プロピニル等が特に好まし
い。
ては、直鎖状又は分枝鎖状の脂肪族炭化水素基、例え
ば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基等が挙げ
られ、なかでも低級アルキル、低級アルケニル基、低級
アルキニル基などが好ましい。該低級アルキル基として
は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−
ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、te
rt−ペンチル、1−エチルプロピル、ヘキシル、イソ
ヘキシル、1,1−ジメチルブチル、2,2−ジメチル
ブチル、3,3−ジメチルプロピル、3,3−ジメチル
ブチル、2−エチルブチル、1−エチルプロピル等のC
1-7 アルキルがあげられるが、なかでもC2-5 アルキル
が好ましく、さらに好ましくはC4-5 アルキルである。
該低級アルケニル基としては、例えば、ビニル、アリ
ル、イソプロペニル、2−メチルアリル、1−プロペニ
ル、2−メチル−1−プロペニル、2−メチル−2−プ
ロペニル、1−ブテニル、2−ブテニル、3−ブテニ
ル、2−エチル−1−ブテニル、2−メチル−2−ブテ
ニル、3−メチル−2−ブテニル、1−ペンテニル、2
−ペンテニル、3−ペンテニル、4−ペンテニル、4−
メチル−3−ペンテニル、1−ヘキセニル、2−ヘキセ
ニル、3−ヘキセニル、4−ヘキセニル、5−ヘキセニ
ル等のC2-6 アルケニルが挙げられ、中でも、ビニル、
アリル、イソプロペニル、2−メチルアリル、2−メチ
ル−1−プロペニル、2−メチル−2−プロペニル、3
−メチル−2−ブテニル等が特に好ましい。該低級アル
キニル基としては、例えば、エチニル、1−プロピニ
ル、2−プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、3
−ブチニル、1−ペンチニル、2−ペンチニル、3−ペ
ンチニル、4−ペンチニル、1−ヘキシニル、2−ヘキ
シニル、3−ヘキシニル、4−ヘキシニル、5−ヘキシ
ニル等のC2-6 アルキニルが挙げられ、中でも、エチニ
ル、1−プロピニル、2−プロピニル等が特に好まし
い。
【0016】該炭化水素基の脂環式炭化水素基として
は、飽和又は不飽和の脂環式炭化水素基、例えば、シク
ロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルカジエ
ニル基等が挙げられる。該シクロアルキル基としては炭
素数3〜9個のシクロアルキル基が好ましく、例えば、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロ
ノニル等が挙げられ、中でも、シクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のC3-6 シ
クロアルキル基が特に好ましい。該シクロアルケニル基
としては、例えば、2−シクロペンテン−1−イル、3
−シクロペンテン−1−イル、2−シクロヘキセン−1
−イル、3−シクロヘキセン−1−イル、1−シクロブ
テン−1−イル、1−シクロペンテン−1−イル等が挙
げられる。該シクロアルカジエニル基としては、例え
ば、2,4−シクロペンタジエン−1−イル、2,4−
シクロヘキサジエン−1−イル、2,5−シクロヘキサ
ジエン−1−イル等が挙げられる。
は、飽和又は不飽和の脂環式炭化水素基、例えば、シク
ロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルカジエ
ニル基等が挙げられる。該シクロアルキル基としては炭
素数3〜9個のシクロアルキル基が好ましく、例えば、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロ
ノニル等が挙げられ、中でも、シクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のC3-6 シ
クロアルキル基が特に好ましい。該シクロアルケニル基
としては、例えば、2−シクロペンテン−1−イル、3
−シクロペンテン−1−イル、2−シクロヘキセン−1
−イル、3−シクロヘキセン−1−イル、1−シクロブ
テン−1−イル、1−シクロペンテン−1−イル等が挙
げられる。該シクロアルカジエニル基としては、例え
ば、2,4−シクロペンタジエン−1−イル、2,4−
シクロヘキサジエン−1−イル、2,5−シクロヘキサ
ジエン−1−イル等が挙げられる。
【0017】該炭化水素基のアリール基としては、単環
式又は縮合多環式芳香族炭化水素基が挙げられ、例え
ば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリ
ル、アセナフチレニル等が挙げられ、中でも、フェニ
ル、1−ナフチル、2−ナフチル等が特に好ましい。
式又は縮合多環式芳香族炭化水素基が挙げられ、例え
ば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリ
ル、アセナフチレニル等が挙げられ、中でも、フェニ
ル、1−ナフチル、2−ナフチル等が特に好ましい。
【0018】R1 で表わされる「置換されていてもよい
炭化水素基」の置換基としては、置換されていてもよい
アリール基、置換されていてもよいシクロアルキル基も
しくはシクロアルケニル基、置換されていてもよい複素
環基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていて
もよい水酸基、置換されていてもよいチオール基、ハロ
ゲン(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)等が挙げら
れ、これらの任意の置換基で1〜5個(好ましくは1〜
3個)置換していてもよい。該置換されていてもよいア
リール基のアリール基としては、フェニル、ナフチル、
アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル等が挙
げられ、なかでもフェニル、1−ナフチル、2−ナフチ
ルが好ましい。該置換されていてもよいアリール基の置
換基としては、炭素数1〜3個のアルコキシ基(例、メ
トキシ、エトキシ、フロポキシ等)、ハロゲン原子
(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、炭素数1〜3個
のアルキル基(例、メチル、エチル、プロピル等)等が
挙げられ、これらの任意の置換基で1〜2個置換してい
てもよい。該置換されていてもよいシクロアルキル基の
シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ
ル等のC3-7 シクロアルキル基等が挙げられる。該置換
されていてもよいシクロアルキル基の置換基とその置換
数としては、前記置換されていてもよいアリール基にお
ける置換基と同様な種類と個数が挙げられる。該置換さ
れていてもよいシクロアルケニル基のシクロアルケニル
基としては、シクロプロパニル、シクロブテニル、シク
ロペンテニル、シクロヘキセニル等のC3-6 シクロアル
ケニル基等が挙げられる。該置換されていてもよいシク
ロアルケニル基の置換基とその置換数としては、前記置
換されていてもよいアリール基における置換基と同様な
種類と個数が挙げられる。該置換されていてもよい複素
環基の複素環基としては、環系を構成する原子(環原
子)として、酸素、硫黄、窒素のうち少なくとも1個の
ヘテロ原子をもつ芳香族複素環基、飽和あるいは不飽和
の非芳香族複素環基(脂肪族複素環基)が挙げられる
が、好ましくは芳香族複素環基である。該芳香族複素環
基としては、芳香族単環式複素環基(例:フリル、チエ
ニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チ
アゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリ
ル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキ
サジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、フラザ
ニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チア
ジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,2,3
−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、テトラゾ
リル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジ
ニル、トリアジニル等)及び芳香族縮合複素環基(例:
ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ〔b〕チ
エニル、インドリル、イソインドリル、1H−インダゾ
リル、ヘンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、1,
2−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、1,
2−ベンゾイソチアゾリル、1H−ベンゾトリアゾリ
ル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリ
ニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニ
ル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α−カル
ボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アク
リジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェ
ナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェ
ナトリジニル、フェナトロリニル、インドリジニル、ピ
ロロ〔1,2−b〕ピリダジニル、ピラゾロ〔1,5−
a〕ピリジル、イミダゾ〔1,2−a〕ピリジル、イミ
ダゾ〔1,5−a〕ピリジル、イミダゾ〔1,2−b〕
ピリダジニル、イミダゾ〔1,2−a〕ピリミジニル、
1,2,4−トリアゾロ〔4,3−a〕ピリジル、1,
2,4−トリアゾロ〔4,3−b〕ピリダジニル等)が
挙げられるが、なかでもフリル、チエニル、インドリ
ル、イソインドリル、ピラジニル、ピリジル、ピリミジ
ニルなどが好ましい。該非芳香族複素環基としては、例
えば、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チ
エタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラ
ニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニ
ル、チオモルホリニル、ピペラジニル等が挙げられる。
該置換されていてもよい複素環基の置換基としては、炭
素数1〜3個のアルキル基(例:メチル、エチル、プロ
ピル等)等が挙げられる。該置換されていてもよいアミ
ノ基、置換されていてもよい水酸基、及び置換されてい
てもよいチオール基における置換基としては、例えば低
級(C1-3)アルキル(例、メチル、エチル、プロピルな
ど)などがあげられる。また、R1 で表わされる置換さ
れていてもよい炭化水素基における炭化水素基が脂環式
炭化水素基又はアリール基である場合、置換基として
は、さらに炭素数1〜3個のアルキル基(例:メチル、
エチル、プロピル等)でもよい。
炭化水素基」の置換基としては、置換されていてもよい
アリール基、置換されていてもよいシクロアルキル基も
しくはシクロアルケニル基、置換されていてもよい複素
環基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていて
もよい水酸基、置換されていてもよいチオール基、ハロ
ゲン(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)等が挙げら
れ、これらの任意の置換基で1〜5個(好ましくは1〜
3個)置換していてもよい。該置換されていてもよいア
リール基のアリール基としては、フェニル、ナフチル、
アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル等が挙
げられ、なかでもフェニル、1−ナフチル、2−ナフチ
ルが好ましい。該置換されていてもよいアリール基の置
換基としては、炭素数1〜3個のアルコキシ基(例、メ
トキシ、エトキシ、フロポキシ等)、ハロゲン原子
(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、炭素数1〜3個
のアルキル基(例、メチル、エチル、プロピル等)等が
挙げられ、これらの任意の置換基で1〜2個置換してい
てもよい。該置換されていてもよいシクロアルキル基の
シクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチ
ル等のC3-7 シクロアルキル基等が挙げられる。該置換
されていてもよいシクロアルキル基の置換基とその置換
数としては、前記置換されていてもよいアリール基にお
ける置換基と同様な種類と個数が挙げられる。該置換さ
れていてもよいシクロアルケニル基のシクロアルケニル
基としては、シクロプロパニル、シクロブテニル、シク
ロペンテニル、シクロヘキセニル等のC3-6 シクロアル
ケニル基等が挙げられる。該置換されていてもよいシク
ロアルケニル基の置換基とその置換数としては、前記置
換されていてもよいアリール基における置換基と同様な
種類と個数が挙げられる。該置換されていてもよい複素
環基の複素環基としては、環系を構成する原子(環原
子)として、酸素、硫黄、窒素のうち少なくとも1個の
ヘテロ原子をもつ芳香族複素環基、飽和あるいは不飽和
の非芳香族複素環基(脂肪族複素環基)が挙げられる
が、好ましくは芳香族複素環基である。該芳香族複素環
基としては、芳香族単環式複素環基(例:フリル、チエ
ニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チ
アゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリ
ル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキ
サジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、フラザ
ニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チア
ジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,2,3
−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、テトラゾ
リル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジ
ニル、トリアジニル等)及び芳香族縮合複素環基(例:
ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ〔b〕チ
エニル、インドリル、イソインドリル、1H−インダゾ
リル、ヘンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、1,
2−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、1,
2−ベンゾイソチアゾリル、1H−ベンゾトリアゾリ
ル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリ
ニル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニ
ル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α−カル
ボリニル、β−カルボリニル、γ−カルボリニル、アク
リジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェ
ナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、フェ
ナトリジニル、フェナトロリニル、インドリジニル、ピ
ロロ〔1,2−b〕ピリダジニル、ピラゾロ〔1,5−
a〕ピリジル、イミダゾ〔1,2−a〕ピリジル、イミ
ダゾ〔1,5−a〕ピリジル、イミダゾ〔1,2−b〕
ピリダジニル、イミダゾ〔1,2−a〕ピリミジニル、
1,2,4−トリアゾロ〔4,3−a〕ピリジル、1,
2,4−トリアゾロ〔4,3−b〕ピリダジニル等)が
挙げられるが、なかでもフリル、チエニル、インドリ
ル、イソインドリル、ピラジニル、ピリジル、ピリミジ
ニルなどが好ましい。該非芳香族複素環基としては、例
えば、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チ
エタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、チオラ
ニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニ
ル、チオモルホリニル、ピペラジニル等が挙げられる。
該置換されていてもよい複素環基の置換基としては、炭
素数1〜3個のアルキル基(例:メチル、エチル、プロ
ピル等)等が挙げられる。該置換されていてもよいアミ
ノ基、置換されていてもよい水酸基、及び置換されてい
てもよいチオール基における置換基としては、例えば低
級(C1-3)アルキル(例、メチル、エチル、プロピルな
ど)などがあげられる。また、R1 で表わされる置換さ
れていてもよい炭化水素基における炭化水素基が脂環式
炭化水素基又はアリール基である場合、置換基として
は、さらに炭素数1〜3個のアルキル基(例:メチル、
エチル、プロピル等)でもよい。
【0019】上記式(I)、(I′)及び(I″)にお
いて、R2 及びR3 の置換されていてもよい低級アルキ
ル基としては炭素数1〜6個の低級アルキル基(例:メ
チル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、ブチル、
イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペン
チル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘ
キシル等)が挙げられ、好ましくはメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、t−ブチル等のC1-4
アルキル基が挙げられる。該置換されていてもよい低級
アルキル基の置換基としては、ハロゲン(例、フッ素、
塩素、臭素、ヨウ素)、炭素数1〜4個の低級アルコキ
シ基(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロ
ポキシ、ブトキシ、t−ブトキシなど)などがあげられ
る。R2 及びR3 で表される置換されていてもよいフェ
ニル基の置換基としては、ハロゲン原子(例:フッ素、
塩素、臭素、ヨウ素等)、炭素数1〜4個の置換されて
いてもよい低級(C1-4)アルキル基(例:メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t−ブチル
等)、炭素数1〜4個の置換されていてもよい低級(C
1-4)アルコキシ基(例:メトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシ、ブトキシ、t−ブトキシ等)、置
換されていてもよい水酸基、ニトロ基、シアノ基等が挙
げられ、これら置換基の1〜3個で置換されていてもよ
い。該置換されていてもよい低級(C1-4)アルキル基又
は置換されていてもよい低級(C1-4)アルコキシ基の置
換基としては、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素等)等が挙げられ、任意の位置に1〜3個置
換されていてもよい。該置換されていてもよい水酸基に
おける置換基としては、例えば、低級(C1-4)アルキル
基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、t−ブチルなど)、C3-6 シクロアルキル基(シ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシルなど)、アリール基(例、フェニル、1−ナフ
チル、2−ナフチルなど)、アラルキル基(例、ベンジ
ル、フェネチルなど)などがあげられる。また、これら
の置換基は、隣接する置換基同志で環を形成していても
よく、例えば、
いて、R2 及びR3 の置換されていてもよい低級アルキ
ル基としては炭素数1〜6個の低級アルキル基(例:メ
チル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、ブチル、
イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペン
チル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘ
キシル等)が挙げられ、好ましくはメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、t−ブチル等のC1-4
アルキル基が挙げられる。該置換されていてもよい低級
アルキル基の置換基としては、ハロゲン(例、フッ素、
塩素、臭素、ヨウ素)、炭素数1〜4個の低級アルコキ
シ基(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロ
ポキシ、ブトキシ、t−ブトキシなど)などがあげられ
る。R2 及びR3 で表される置換されていてもよいフェ
ニル基の置換基としては、ハロゲン原子(例:フッ素、
塩素、臭素、ヨウ素等)、炭素数1〜4個の置換されて
いてもよい低級(C1-4)アルキル基(例:メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t−ブチル
等)、炭素数1〜4個の置換されていてもよい低級(C
1-4)アルコキシ基(例:メトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシ、ブトキシ、t−ブトキシ等)、置
換されていてもよい水酸基、ニトロ基、シアノ基等が挙
げられ、これら置換基の1〜3個で置換されていてもよ
い。該置換されていてもよい低級(C1-4)アルキル基又
は置換されていてもよい低級(C1-4)アルコキシ基の置
換基としては、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素等)等が挙げられ、任意の位置に1〜3個置
換されていてもよい。該置換されていてもよい水酸基に
おける置換基としては、例えば、低級(C1-4)アルキル
基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、t−ブチルなど)、C3-6 シクロアルキル基(シ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシルなど)、アリール基(例、フェニル、1−ナフ
チル、2−ナフチルなど)、アラルキル基(例、ベンジ
ル、フェネチルなど)などがあげられる。また、これら
の置換基は、隣接する置換基同志で環を形成していても
よく、例えば、
【0020】
【化9】 で示されるものがあげられる。
【0021】R2 及びR3 で表される「置換されていて
もよい芳香族複素環基」の芳香族複素環基としては、R
1 で詳述されている芳香族複素環基が挙げられるが、な
かでもフリル、チエニル、インドリル、イソインドリ
ル、ピラジニル、ピリジル、ピリミジル、イミダゾリル
などが好ましい。該芳香族複素環基の置換基としては、
炭素数1〜3個のアルキル基(例、メチル、エチル、プ
ロピルなど)などが挙げられる。
もよい芳香族複素環基」の芳香族複素環基としては、R
1 で詳述されている芳香族複素環基が挙げられるが、な
かでもフリル、チエニル、インドリル、イソインドリ
ル、ピラジニル、ピリジル、ピリミジル、イミダゾリル
などが好ましい。該芳香族複素環基の置換基としては、
炭素数1〜3個のアルキル基(例、メチル、エチル、プ
ロピルなど)などが挙げられる。
【0022】また、Xで表わされる鎖長1〜7原子のス
ペーサーとしては、直鎖部分を構成する原子数が1ない
し7である2価の鎖であればいずれでもよく、側鎖を有
していてもよい。具体的には、
ペーサーとしては、直鎖部分を構成する原子数が1ない
し7である2価の鎖であればいずれでもよく、側鎖を有
していてもよい。具体的には、
【0023】
【化10】 で表されるものが挙げられ、式中、m、nは独立して
0、1、2又は3を表わし、Eは結合手又は酸素原子、
イオウ原子、スルホキシド、スルホン、
0、1、2又は3を表わし、Eは結合手又は酸素原子、
イオウ原子、スルホキシド、スルホン、
【0024】
【化11】 −NHCO−、
【0025】
【化12】 −NHCONH−を表す。ここでR6 及びR7 は水素原
子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されて
いてもよいアラルキル基、置換されていてもよいフェニ
ル基を示す。また、R5 は水素原子、低級アルキル基、
アラルキル基又はアシル基を示す。
子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されて
いてもよいアラルキル基、置換されていてもよいフェニ
ル基を示す。また、R5 は水素原子、低級アルキル基、
アラルキル基又はアシル基を示す。
【0026】R6 及びR7 の「置換されていてもよい低
級アルキル基」のアルキル基としては、炭素数1〜6個
の直鎖もしくは分枝状の低級アルキル基(例:メチル、
エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イ
ソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペン
チル、ネオペンチル等)が挙げられる。該置換されてい
てもよい低級アルキル基の置換基としては、芳香族複素
環基(例、フリル、チエニル、インドリル、イソインド
リル、ピラジニル、ピリジル、ピリミジル、イミダゾリ
ルなど)、置換されていてもよいアミノ基、置換されて
いてもよい水酸基、置換されていてもよいチオール基、
エステル化されていてもよいカルボキシル基、ハロゲン
原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)などがあげら
れる。該置換されていてもよいアミノ基、置換されてい
てもよい水酸基、及び置換されていてもよいチオール基
における置換基としては、低級(C1-3)アルキル(例、
メチル、エチル、プロピルなど)などがあげられる。該
エステル化されていてもよいカルボキシル基としては、
例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロ
ポキシカルボニル、フェノキシカルボニル、1−ナフト
キシフカルボニルなどがあげられるが、好ましくはメト
キシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカル
ボニルである。
級アルキル基」のアルキル基としては、炭素数1〜6個
の直鎖もしくは分枝状の低級アルキル基(例:メチル、
エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イ
ソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペン
チル、ネオペンチル等)が挙げられる。該置換されてい
てもよい低級アルキル基の置換基としては、芳香族複素
環基(例、フリル、チエニル、インドリル、イソインド
リル、ピラジニル、ピリジル、ピリミジル、イミダゾリ
ルなど)、置換されていてもよいアミノ基、置換されて
いてもよい水酸基、置換されていてもよいチオール基、
エステル化されていてもよいカルボキシル基、ハロゲン
原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)などがあげら
れる。該置換されていてもよいアミノ基、置換されてい
てもよい水酸基、及び置換されていてもよいチオール基
における置換基としては、低級(C1-3)アルキル(例、
メチル、エチル、プロピルなど)などがあげられる。該
エステル化されていてもよいカルボキシル基としては、
例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロ
ポキシカルボニル、フェノキシカルボニル、1−ナフト
キシフカルボニルなどがあげられるが、好ましくはメト
キシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカル
ボニルである。
【0027】R6 及びR7 の「置換されていてもよいア
ラルキル基」のアラルキル基としてはベンジル、ナフチ
ルメチル、フェニルプロピル、フェニルブチル等が挙げ
られる。該「置換されていてもよいアラルキル基」の置
換基としては、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素)、炭素数1〜3個のアルコキシ基(例、メ
トキシ、エトキシ、プロポキシ等)、水酸基、アミノ
基、カルボキシル基、スルフヒドリル基等が挙げられ
る。R6 及びR7 の置換されていてもよいフェニル基の
置換基としては、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素)、C1-3アルコキシ(例、メトキシ、エト
キシ、プロポキシなど)、C1-3 アルキル(例、メチ
ル、エチル、プロピル)などがあげられる。ただし、R
6 はメチレン鎖ごとに異なっていてもよい。
ラルキル基」のアラルキル基としてはベンジル、ナフチ
ルメチル、フェニルプロピル、フェニルブチル等が挙げ
られる。該「置換されていてもよいアラルキル基」の置
換基としては、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素)、炭素数1〜3個のアルコキシ基(例、メ
トキシ、エトキシ、プロポキシ等)、水酸基、アミノ
基、カルボキシル基、スルフヒドリル基等が挙げられ
る。R6 及びR7 の置換されていてもよいフェニル基の
置換基としては、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素)、C1-3アルコキシ(例、メトキシ、エト
キシ、プロポキシなど)、C1-3 アルキル(例、メチ
ル、エチル、プロピル)などがあげられる。ただし、R
6 はメチレン鎖ごとに異なっていてもよい。
【0028】また、R5 の「低級アルキル基」及び「ア
ラルキル基」としては、炭素数1〜4個の低級アルキル
基(例、メチル、エチル、プロピル、ブチル、tert
−ブチル等)、炭素数7〜15個のアラルキル基(例、
ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、フェニルブ
チル、ナフチルメチル等)が挙げられる。
ラルキル基」としては、炭素数1〜4個の低級アルキル
基(例、メチル、エチル、プロピル、ブチル、tert
−ブチル等)、炭素数7〜15個のアラルキル基(例、
ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、フェニルブ
チル、ナフチルメチル等)が挙げられる。
【0029】R5 のアシル基としては、低級アルカノイ
ル基(例、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリ
ル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイ
ル、ヘキサノイルなど)、低級アルケノイル基(例、ア
クリロイル、メタクリロイル、クロトノイル、イソクロ
トノイルなど)、シクロアルカンカルボニル基(例、シ
クロプロパンカルボニル、シクロブタンカルボニル基、
シクロペンタンカルボニル基、シクロヘキサンカルボニ
ル基など)、低級アルカンスルホニル基(例、メシル、
エタンスルホニル、プロパンスルホニルなど)、アロイ
ル基(例、ベンゾイル、p−トルオイル、1−ナフトイ
ル、2−ナフトイルなど)、アリール低級アルカノイル
基(例、フェニルアセチル、フェニルプロピオニル、ヒ
ドロアトロポイル、フェニルブチリルなど)、アリール
低級アルケノイル基(例、シンナモイル、アトロポイル
など)、アレーンスルホニル基(例、ベンゼンスルホニ
ル、p−トルエンスルホニル基など)などがあげられ
る。
ル基(例、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリ
ル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイ
ル、ヘキサノイルなど)、低級アルケノイル基(例、ア
クリロイル、メタクリロイル、クロトノイル、イソクロ
トノイルなど)、シクロアルカンカルボニル基(例、シ
クロプロパンカルボニル、シクロブタンカルボニル基、
シクロペンタンカルボニル基、シクロヘキサンカルボニ
ル基など)、低級アルカンスルホニル基(例、メシル、
エタンスルホニル、プロパンスルホニルなど)、アロイ
ル基(例、ベンゾイル、p−トルオイル、1−ナフトイ
ル、2−ナフトイルなど)、アリール低級アルカノイル
基(例、フェニルアセチル、フェニルプロピオニル、ヒ
ドロアトロポイル、フェニルブチリルなど)、アリール
低級アルケノイル基(例、シンナモイル、アトロポイル
など)、アレーンスルホニル基(例、ベンゼンスルホニ
ル、p−トルエンスルホニル基など)などがあげられ
る。
【0030】Yで表される「エステル化されていてもよ
いカルボキシル基」としては、低級アルコキシカルボニ
ル(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プ
ロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブト
キシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、se
c−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、
イソペンチルオキシカルボニル、ネオペンチルオキシカ
ルボニル、tert−ペンチルオキシカルボニルな
ど)、アリールオキシカルボニル(例、フェノキシカル
ボニル、1−ナフトキシカルボニル、ベンジルオキシカ
ルボニルなど)などがあげられる。
いカルボキシル基」としては、低級アルコキシカルボニ
ル(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プ
ロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブト
キシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、se
c−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、
イソペンチルオキシカルボニル、ネオペンチルオキシカ
ルボニル、tert−ペンチルオキシカルボニルな
ど)、アリールオキシカルボニル(例、フェノキシカル
ボニル、1−ナフトキシカルボニル、ベンジルオキシカ
ルボニルなど)などがあげられる。
【0031】該低級アルコキシカルボニル基は置換基を
有していてもよく、該置換基としては、置換されていて
もよい水酸基、エステル化されていてもよいカルボキシ
ル基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換され
ていてもよいフェニル基、置換されていてもよいC3-6
シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど)、低級(C
1-3)アルケニル基(例、ビニル、アリルなど)、酸素原
子を1ないし3個含有する5員環複素環残基などがあげ
られる。該置換されていてもよい水酸基の置換基として
は、低級アルカノイル基(例、ヒバロイルなど)、エス
テル化されていてもよいカルボキシル基(例、メトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、シクロヘキシルオキ
シカルボニルなど)があげられる。該エステル化されて
いてもよいカルボキシル基としては、低級(C1-4)アル
コキシカルボニル(例、メトキシカルボニル、エトキシ
カルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニ
ル、tert−ブトキシカルボニル、sec−ブトキシ
カルボニルなど)があげられる。該置換されていてもよ
いカルバモイル基の置換基としては、低級(C1-3)アル
キル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル
など)、C3-6 シクロアルキル基(例、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル)、フェニル基、ベンジル基、エステル化されていて
もよいカルボキシル基(例、メトキシカルボニル、エト
キシカルボニル、プロポキシカルボニルなど)などがあ
げられる。
有していてもよく、該置換基としては、置換されていて
もよい水酸基、エステル化されていてもよいカルボキシ
ル基、置換されていてもよいカルバモイル基、置換され
ていてもよいフェニル基、置換されていてもよいC3-6
シクロアルキル基(例、シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど)、低級(C
1-3)アルケニル基(例、ビニル、アリルなど)、酸素原
子を1ないし3個含有する5員環複素環残基などがあげ
られる。該置換されていてもよい水酸基の置換基として
は、低級アルカノイル基(例、ヒバロイルなど)、エス
テル化されていてもよいカルボキシル基(例、メトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、シクロヘキシルオキ
シカルボニルなど)があげられる。該エステル化されて
いてもよいカルボキシル基としては、低級(C1-4)アル
コキシカルボニル(例、メトキシカルボニル、エトキシ
カルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニ
ル、tert−ブトキシカルボニル、sec−ブトキシ
カルボニルなど)があげられる。該置換されていてもよ
いカルバモイル基の置換基としては、低級(C1-3)アル
キル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル
など)、C3-6 シクロアルキル基(例、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル)、フェニル基、ベンジル基、エステル化されていて
もよいカルボキシル基(例、メトキシカルボニル、エト
キシカルボニル、プロポキシカルボニルなど)などがあ
げられる。
【0032】該置換されていてもよいフェニル基及び置
換されていてもよいC3-6 シクロアルキル基の置換基と
しては、低級(C1-3)アルキル基(例、メチル、エチ
ル、プロピルなど)、低級(C1-3)アルコキシ基(例、
メトキシ、エトキシ、プロポキシなど)などがあげられ
る。該5員環複素環残基は、低級(C1-3)アルキル基、
オキソで置換されていてもよく、またベンゼン環と縮合
環を形成していてもよい。
換されていてもよいC3-6 シクロアルキル基の置換基と
しては、低級(C1-3)アルキル基(例、メチル、エチ
ル、プロピルなど)、低級(C1-3)アルコキシ基(例、
メトキシ、エトキシ、プロポキシなど)などがあげられ
る。該5員環複素環残基は、低級(C1-3)アルキル基、
オキソで置換されていてもよく、またベンゼン環と縮合
環を形成していてもよい。
【0033】該アリールオキシカルボニルは置換基を有
していてもよく、該置換基としては、C1-3 アルキル基
(例、メチル、エチル、プロピルなど)、C1-3 アルコ
キシ基(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシなど)、
エステル化されていてもよいカルボキシル基(例、メト
キシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカル
ボニルなど)などがあげられる。また、Yで表される
「エステル化されていてもよいカルボキシル基は、チオ
エステル化されていてもよい。Yで表される置換されて
いてもよい水酸基の置換基としては、例えば低級(C
1-4)アルキル(例、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、t−ブチルなど)、C3-6 シクロアル
キル基(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル)、アリール基(例、フェニ
ル、1−ナフチル、2−ナフチルなど)、アラルキル基
(例、ベンジル、フェネチルなど)などがあげられる。
していてもよく、該置換基としては、C1-3 アルキル基
(例、メチル、エチル、プロピルなど)、C1-3 アルコ
キシ基(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシなど)、
エステル化されていてもよいカルボキシル基(例、メト
キシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカル
ボニルなど)などがあげられる。また、Yで表される
「エステル化されていてもよいカルボキシル基は、チオ
エステル化されていてもよい。Yで表される置換されて
いてもよい水酸基の置換基としては、例えば低級(C
1-4)アルキル(例、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、t−ブチルなど)、C3-6 シクロアル
キル基(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル)、アリール基(例、フェニ
ル、1−ナフチル、2−ナフチルなど)、アラルキル基
(例、ベンジル、フェネチルなど)などがあげられる。
【0034】Yで表される置換されていてもよいアミノ
基の置換基としては、低級(C1-4)アルキル(例、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t−ブ
チルなど)、C3-6 シクロアルキル基(例、シクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル)、アリール基(例、フェニル、1−ナフチル、2−
ナフチルなど)、アラルキル基(例、ベンジル、フェネ
チルなど)などがあげられる。また、2個の窒素原子上
の置換基が窒素原子と一緒になって環状アミノ基を形成
していてもよく、このような環状アミノ基の例として
は、例えば1−アゼチジニル、1−ピロリジニル、ピペ
リジノ、モルホリノ、1−ピペラジニル、及び4位に低
級C1-3 アルキル基(例、メチル、エチル、プロピ
ル)、アラルキル基(例、ベンジル、フェネチルな
ど)、アリール基(例、フェニルなど)などを有する1
−ピペラジニルなどが挙げられる。
基の置換基としては、低級(C1-4)アルキル(例、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t−ブ
チルなど)、C3-6 シクロアルキル基(例、シクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル)、アリール基(例、フェニル、1−ナフチル、2−
ナフチルなど)、アラルキル基(例、ベンジル、フェネ
チルなど)などがあげられる。また、2個の窒素原子上
の置換基が窒素原子と一緒になって環状アミノ基を形成
していてもよく、このような環状アミノ基の例として
は、例えば1−アゼチジニル、1−ピロリジニル、ピペ
リジノ、モルホリノ、1−ピペラジニル、及び4位に低
級C1-3 アルキル基(例、メチル、エチル、プロピ
ル)、アラルキル基(例、ベンジル、フェネチルな
ど)、アリール基(例、フェニルなど)などを有する1
−ピペラジニルなどが挙げられる。
【0035】Yで表される置換されていてもよいフェニ
ル基の置換基としては、置換されていてもよい低級(C
1-4)アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、t−ブチルなど)、低級(C1-4)ア
ルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イ
ソプロポキシ、ブトキシ、t−ブトキシなど)、エステ
ル化されていてもよいカルボキシル基(例、メトキシカ
ルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニ
ル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、
t−ブトキシカルボニルなど)、置換されていてもよい
フェニル基、置換されていてもよいアミノ基、脱プロト
ン化しうる含窒素複素環残基などがあげられる。該置換
されていてもよい低級(C1-4)アルキル基、置換されて
いてもよいフェニル基の置換基としては、エステル化さ
れていてもよいカルボキシル基(例、メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソ
プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、t−ブト
キシカルボニルなど)があげられる。該置換されていて
もよいアミノ基における置換基としては、低級(C1-3)
アルキル(例、メチル、エチル、プロピルなど)があげ
られる。該脱プロトン化しうる含窒素複素環残基として
は、テトラゾール−5−イル、2,5−ジヒドロ−5−
オキソ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル、
2,5−ジヒドロ−5−オキソ−1,2,4−チアジア
ゾール−3−イルなどがあげられる。
ル基の置換基としては、置換されていてもよい低級(C
1-4)アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、t−ブチルなど)、低級(C1-4)ア
ルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イ
ソプロポキシ、ブトキシ、t−ブトキシなど)、エステ
ル化されていてもよいカルボキシル基(例、メトキシカ
ルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニ
ル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、
t−ブトキシカルボニルなど)、置換されていてもよい
フェニル基、置換されていてもよいアミノ基、脱プロト
ン化しうる含窒素複素環残基などがあげられる。該置換
されていてもよい低級(C1-4)アルキル基、置換されて
いてもよいフェニル基の置換基としては、エステル化さ
れていてもよいカルボキシル基(例、メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソ
プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、t−ブト
キシカルボニルなど)があげられる。該置換されていて
もよいアミノ基における置換基としては、低級(C1-3)
アルキル(例、メチル、エチル、プロピルなど)があげ
られる。該脱プロトン化しうる含窒素複素環残基として
は、テトラゾール−5−イル、2,5−ジヒドロ−5−
オキソ−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル、
2,5−ジヒドロ−5−オキソ−1,2,4−チアジア
ゾール−3−イルなどがあげられる。
【0036】Yで表される置換されていてもよいカルバ
モイル基の置換基としては、低級(C1-4)アルキル
(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、t−ブチルなど)、C3-6 シクロアルキル基(例、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル)、アリール基(例、フェニル、1−ナフチ
ル、2−ナフチルなど)、アラルキル基(例、ベンジ
ル、フェネチルなど)などがあげられる。また、2個の
窒素原子上の置換基が窒素原子と一緒になって環状アミ
ノ基を形成していてもよく、このような環状アミノ基の
例としては、例えば1−アゼチジニル、1−ピロリジニ
ル、ピペリジノ、モルホリノ、1−ピペラジニル、及び
4位に低級(C1-3 )アルキル基(例、メチル、エチ
ル、プロピルなど)、アラルキル基(例、ベンジル、フ
ェネチルなど)、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素)で置換されていてもよいアリール基(例、
フェニルなど)などを有する1−ピペラジニルなどが挙
げられる。また、ピペリジノは、ベンゼン環と縮合して
いてもよい。
モイル基の置換基としては、低級(C1-4)アルキル
(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、t−ブチルなど)、C3-6 シクロアルキル基(例、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル)、アリール基(例、フェニル、1−ナフチ
ル、2−ナフチルなど)、アラルキル基(例、ベンジ
ル、フェネチルなど)などがあげられる。また、2個の
窒素原子上の置換基が窒素原子と一緒になって環状アミ
ノ基を形成していてもよく、このような環状アミノ基の
例としては、例えば1−アゼチジニル、1−ピロリジニ
ル、ピペリジノ、モルホリノ、1−ピペラジニル、及び
4位に低級(C1-3 )アルキル基(例、メチル、エチ
ル、プロピルなど)、アラルキル基(例、ベンジル、フ
ェネチルなど)、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素)で置換されていてもよいアリール基(例、
フェニルなど)などを有する1−ピペラジニルなどが挙
げられる。また、ピペリジノは、ベンゼン環と縮合して
いてもよい。
【0037】Yで表される脱プロトン化しうる含窒素複
素環残基としては、例えば、テトラゾール−5−イル、
2,5−ジヒドロ−5−オキソ−1,2,4−オキサジ
アゾール−3−イル、2,5−ジヒドロ−5−オキソ−
1,2,4−チアジアゾール−3−イルなどがあげられ
る。
素環残基としては、例えば、テトラゾール−5−イル、
2,5−ジヒドロ−5−オキソ−1,2,4−オキサジ
アゾール−3−イル、2,5−ジヒドロ−5−オキソ−
1,2,4−チアジアゾール−3−イルなどがあげられ
る。
【0038】さらに、環Aの置換基としては、ハロゲン
原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、炭素数1〜
4個の置換されていてもよい低級アルキル基(例、メチ
ル、エチル、プロピル、ブチル、tert−ブチル
等)、炭素数1〜4個の置換されていてもよい低級アル
コキシ基(例:メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ
プロポキシ、ブトキシ、tert−ブトキシ等)、ニト
ロ基、シアノ基が挙げられる。環Aはこれらの置換基を
1〜3個、好ましくは1〜2個有することができる。ま
た、これらの置換基は、隣接する置換基同志で環を形成
してもよい。該置換されていてもよい低級アルキル基又
は置換されていてもよい低級アルコキシ基の置換基とし
ては、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ
素)等が挙げられ、任意の位置に1〜3個置換されてい
てもよい。
原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素)、炭素数1〜
4個の置換されていてもよい低級アルキル基(例、メチ
ル、エチル、プロピル、ブチル、tert−ブチル
等)、炭素数1〜4個の置換されていてもよい低級アル
コキシ基(例:メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ
プロポキシ、ブトキシ、tert−ブトキシ等)、ニト
ロ基、シアノ基が挙げられる。環Aはこれらの置換基を
1〜3個、好ましくは1〜2個有することができる。ま
た、これらの置換基は、隣接する置換基同志で環を形成
してもよい。該置換されていてもよい低級アルキル基又
は置換されていてもよい低級アルコキシ基の置換基とし
ては、ハロゲン原子(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ
素)等が挙げられ、任意の位置に1〜3個置換されてい
てもよい。
【0039】また、Xが
【0040】
【化13】 〔式中、記号は前記と同意義である。〕で表される場
合、Eは結合手もしくは−CONH−が好ましい。Eが
−CONH−を示すとき、m=1、n=1又はm=2、
n=1が好ましく、特にm=1、n=1が好ましい。そ
の際、R6 としては水素原子、ベンジル、3−インドリ
ルメチルが好ましく、特に3−インドリルメチル又は水
素原子が好ましい。Eが−CONH−のとき、Yはカル
ボキシル基、エステル化されたカルボキシル基が好まし
く、特にカルボキシル基が好ましい。さらに、環Aとし
ては無置換のもの又はメトキシもしくは塩素原子で置換
されたものが好ましい。
合、Eは結合手もしくは−CONH−が好ましい。Eが
−CONH−を示すとき、m=1、n=1又はm=2、
n=1が好ましく、特にm=1、n=1が好ましい。そ
の際、R6 としては水素原子、ベンジル、3−インドリ
ルメチルが好ましく、特に3−インドリルメチル又は水
素原子が好ましい。Eが−CONH−のとき、Yはカル
ボキシル基、エステル化されたカルボキシル基が好まし
く、特にカルボキシル基が好ましい。さらに、環Aとし
ては無置換のもの又はメトキシもしくは塩素原子で置換
されたものが好ましい。
【0041】化合物(I)、(I′)又は(I″)の塩
としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸
塩、リン酸塩等の無機塩、例えば酢酸塩、酒石酸塩、ク
エン酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩、トルエンスル
ホン酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩、例えばナ
トリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム
塩等の金属塩、例えばトリエチルアミン塩、グアニジン
塩、アンモニウム塩、ヒドラジン塩、キニーネ塩、シン
コニン塩等の塩基の塩等の薬理学的に許容されうる塩が
挙げられる。
としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸
塩、リン酸塩等の無機塩、例えば酢酸塩、酒石酸塩、ク
エン酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩、トルエンスル
ホン酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩、例えばナ
トリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム
塩等の金属塩、例えばトリエチルアミン塩、グアニジン
塩、アンモニウム塩、ヒドラジン塩、キニーネ塩、シン
コニン塩等の塩基の塩等の薬理学的に許容されうる塩が
挙げられる。
【0042】さらに、本発明は、下記式で表される化合
物
物
【0043】
【化14】 [式中、Wは、
【0044】
【化15】 (式中、R8 はハロゲン(フッ素、塩素、臭素、ヨウ
素)又は−OSO3 CH3を表し、その他の記号は前記
と同意義である)]を閉環反応に付すことによる式
(I)あるいは(I′)で表される化合物
素)又は−OSO3 CH3を表し、その他の記号は前記
と同意義である)]を閉環反応に付すことによる式
(I)あるいは(I′)で表される化合物
【0045】
【化16】 [式中、記号は前記と同意義である]又はその塩の製造
法を提供する。
法を提供する。
【0046】本発明の化合物の製造法を以下に述べる。
式(I)及び(I′)の化合物のうち、式(Ia)
式(I)及び(I′)の化合物のうち、式(Ia)
【0047】
【化17】 [式中、R4 は炭素数1〜8個のアルキル基又はアラル
キル基を示し、他の記号は前記と同意義である]で表わ
される化合物は、以下の方法により製造することができ
る。
キル基を示し、他の記号は前記と同意義である]で表わ
される化合物は、以下の方法により製造することができ
る。
【0048】原料となる2−アミノベンゾフェノンは、
D.A. Walsh, Synthesis. 677(1980)に記載、又はその文
献に引用された方法、又はそれに準ずる方法で合成する
ことができる。
D.A. Walsh, Synthesis. 677(1980)に記載、又はその文
献に引用された方法、又はそれに準ずる方法で合成する
ことができる。
【0049】
【化18】
【0050】
【化19】
【0051】
【化20】 〔式中、Zはハロゲン原子を示し、他の記号は前記と同
意義である。〕
意義である。〕
【0052】上記の〔方法A〕における式(II)から式
(IV)、式(VIII)から式(IX)、又は〔方法B〕にお
ける式(X)から式(XI)、式(XIV)から式(XII)は、
それ自体公知のアシル化反応を利用して行うことができ
る。例えば本発明のアシル化反応は、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶
媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、
四塩化炭素等のハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエン、
ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素系溶媒、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド等の溶媒中、必要によ
り水及び塩基(例えば、4−ジメチルアミノピリジン、
トリエチルアミン、トリエチレンジアミン、テトラメチ
ルエチレンジアミン等の有機塩基や、例えば炭酸水素ナ
トリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩
基、水素化ナトリウム、水素化カリウム)等の存在下に
行なうことができる。式(II)、(VIII)、(X)及び
(XIV)で表わされる化合物1モルに対して、式(III)及
び4−クロロホルミル酪酸エステルで示される酸クロリ
ド及び塩化メタンスルホン酸は、通常1〜10モル量、
好ましくは1〜3モル量程度用いられる。また反応時間
は、通常約1〜48時間、好ましくは5〜10時間程度
である。反応温度は−50〜100℃、好ましくは0〜
50℃程度である。
(IV)、式(VIII)から式(IX)、又は〔方法B〕にお
ける式(X)から式(XI)、式(XIV)から式(XII)は、
それ自体公知のアシル化反応を利用して行うことができ
る。例えば本発明のアシル化反応は、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶
媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、
四塩化炭素等のハロゲン系溶媒、ベンゼン、トルエン、
ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素系溶媒、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド等の溶媒中、必要によ
り水及び塩基(例えば、4−ジメチルアミノピリジン、
トリエチルアミン、トリエチレンジアミン、テトラメチ
ルエチレンジアミン等の有機塩基や、例えば炭酸水素ナ
トリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩
基、水素化ナトリウム、水素化カリウム)等の存在下に
行なうことができる。式(II)、(VIII)、(X)及び
(XIV)で表わされる化合物1モルに対して、式(III)及
び4−クロロホルミル酪酸エステルで示される酸クロリ
ド及び塩化メタンスルホン酸は、通常1〜10モル量、
好ましくは1〜3モル量程度用いられる。また反応時間
は、通常約1〜48時間、好ましくは5〜10時間程度
である。反応温度は−50〜100℃、好ましくは0〜
50℃程度である。
【0053】また〔方法A〕における式(IV) から式
(VI) 、〔方法B〕における式(II)から式(X)、式
(XIII) から式(XIV)への製造は、例えば、ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル
系溶媒、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン等の
炭化水素系溶媒、メタノール、エタノール、プロパノー
ル、ブタノール等のアルコール系溶媒、アセトン、ジメ
チルホルムアミド溶媒中、必要により塩基(例えば、炭
酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム
等)の存在下に行なうことができる。式(II)、式(I
V)、式(XIII)で表わされる化合物1モルに対して、
式(V)で表わされる化合物は、通常1〜10モル量、
好ましくは1〜2モル量程度用いる。反応温度は0〜1
00℃、好ましくは20〜50℃程度である。反応時間
は通常1〜24時間、好ましくは3〜10時間程度であ
る。
(VI) 、〔方法B〕における式(II)から式(X)、式
(XIII) から式(XIV)への製造は、例えば、ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル
系溶媒、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン等の
炭化水素系溶媒、メタノール、エタノール、プロパノー
ル、ブタノール等のアルコール系溶媒、アセトン、ジメ
チルホルムアミド溶媒中、必要により塩基(例えば、炭
酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム
等)の存在下に行なうことができる。式(II)、式(I
V)、式(XIII)で表わされる化合物1モルに対して、
式(V)で表わされる化合物は、通常1〜10モル量、
好ましくは1〜2モル量程度用いる。反応温度は0〜1
00℃、好ましくは20〜50℃程度である。反応時間
は通常1〜24時間、好ましくは3〜10時間程度であ
る。
【0054】また〔方法A〕における式(IX)から式
(Ia′)、〔方法B〕における式(II)から式(XII
I)、式(XI)から式(XII)のカルボニル基の還元反応
は、プロトン性溶媒(例えば、メタノール、エタノー
ル、プロパノール、ブタノール等)、もしくは非プロト
ン性溶媒(例えば、エチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン等)の溶媒中、金属水素錯化合物(例え
ば、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウム
ナトリウム、水素化トリエトキシアルミニウムナトリウ
ム、水素化ホウ素ナトリウム等)で処理することにより
製造することができる。このような金属水素錯化合物
は、式(IX)、式(II)、式(XI)で示された化合物各
々1モルに対し、通常0.3〜5モル当量、好ましくは
0.5〜2モル当量用いる。反応温度は−20〜100
℃、好ましくは20〜50℃の温度である。
(Ia′)、〔方法B〕における式(II)から式(XII
I)、式(XI)から式(XII)のカルボニル基の還元反応
は、プロトン性溶媒(例えば、メタノール、エタノー
ル、プロパノール、ブタノール等)、もしくは非プロト
ン性溶媒(例えば、エチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン等)の溶媒中、金属水素錯化合物(例え
ば、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウム
ナトリウム、水素化トリエトキシアルミニウムナトリウ
ム、水素化ホウ素ナトリウム等)で処理することにより
製造することができる。このような金属水素錯化合物
は、式(IX)、式(II)、式(XI)で示された化合物各
々1モルに対し、通常0.3〜5モル当量、好ましくは
0.5〜2モル当量用いる。反応温度は−20〜100
℃、好ましくは20〜50℃の温度である。
【0055】〔方法B〕における式(XII)から式(I
a′)への環化反応は、例えば、ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベ
ンゼン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素系
溶媒、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノ
ール等のアルコール系溶媒、アセトン、ジメチルホルム
アミド等の溶媒中、必要により塩基(例えば、炭酸水素
ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等)の存
在下に行なうことができる。式(XII)で表わされる化合
物1モルに対して、これら塩基は通常1〜5モル、好ま
しくは1〜2モル程度用いる。反応温度は通常−20〜
200℃、好ましくは、20〜100℃である。反応時
間は通常1〜20時間、好ましくは2〜5時間である。
a′)への環化反応は、例えば、ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ベ
ンゼン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素系
溶媒、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノ
ール等のアルコール系溶媒、アセトン、ジメチルホルム
アミド等の溶媒中、必要により塩基(例えば、炭酸水素
ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等)の存
在下に行なうことができる。式(XII)で表わされる化合
物1モルに対して、これら塩基は通常1〜5モル、好ま
しくは1〜2モル程度用いる。反応温度は通常−20〜
200℃、好ましくは、20〜100℃である。反応時
間は通常1〜20時間、好ましくは2〜5時間である。
【0056】〔方法A〕における式(VI)から(VIII)
の反応は、式(VII)で示されるアルコール中、必要なら
ば、硝酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸等の無機酸、トルエ
ンスルホン酸、メタンスルホン酸等の有機酸存在下、反
応温度としては−20〜100℃、好ましくは20〜5
0℃で行なうことができる。反応時間は10〜100時
間、好ましくは10〜48時間である。
の反応は、式(VII)で示されるアルコール中、必要なら
ば、硝酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸等の無機酸、トルエ
ンスルホン酸、メタンスルホン酸等の有機酸存在下、反
応温度としては−20〜100℃、好ましくは20〜5
0℃で行なうことができる。反応時間は10〜100時
間、好ましくは10〜48時間である。
【0057】式(Ia″)で示される化合物は公知の方法
に準じて製造することができる。式(I)及び(I′)
で示される化合物のうち、式(Ib)
に準じて製造することができる。式(I)及び(I′)
で示される化合物のうち、式(Ib)
【0058】
【化21】 〔式中、記号は前記と同意義である。〕で示される化合
物は、式(Ia)で示される化合物を加水分解すること
により製造することができる。
物は、式(Ia)で示される化合物を加水分解すること
により製造することができる。
【0059】例えば、式(Ia)で示される化合物を、
酸又は塩基で処理することにより製造することができ
る。すなわち式(Ia)で表わされる化合物を、鉱酸
(例えば、硝酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ素酸、硫酸
等)又はアルカリ金属水酸化(例えば、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化リチウム
等)の水溶液中、0〜150℃、好ましくは20〜50
℃で行なうことができる。酸及び塩基の強さとしては、
1〜10規定前後がよく、好ましくは4〜10規定であ
る。反応時間は、反応温度にもよるが、通常1〜24時
間、好ましくは2〜10時間程度である。
酸又は塩基で処理することにより製造することができ
る。すなわち式(Ia)で表わされる化合物を、鉱酸
(例えば、硝酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ素酸、硫酸
等)又はアルカリ金属水酸化(例えば、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化リチウム
等)の水溶液中、0〜150℃、好ましくは20〜50
℃で行なうことができる。酸及び塩基の強さとしては、
1〜10規定前後がよく、好ましくは4〜10規定であ
る。反応時間は、反応温度にもよるが、通常1〜24時
間、好ましくは2〜10時間程度である。
【0060】式(Ib′)
【0061】
【化22】 〔式中、記号は前記と同意義である。〕で示される化合
物は、その製造法を後述する式(Ic′)
物は、その製造法を後述する式(Ic′)
【0062】
【化23】 〔式中、記号は前記と同意義である。〕で示される化合
物を酸化することによって製造することができる。その
際、用いられる溶媒としては、反応を妨げない限りいず
れでもよく、例えばアセトン、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホ
ルム等の溶媒中、酸化剤としては、過マンガン酸塩、ク
ロム酸、過酸化ニッケル等を用いることにより製造する
ことができる。その際、式(Ic′)で示される化合物
1モルに対し、酸化剤は0.5〜20モル当量、好まし
くは1〜3モル当量用い、反応温度は0〜100℃、好
ましくは15〜50℃、反応時間は0.5〜5時間、好
ましくは1〜2時間程度である。
物を酸化することによって製造することができる。その
際、用いられる溶媒としては、反応を妨げない限りいず
れでもよく、例えばアセトン、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホ
ルム等の溶媒中、酸化剤としては、過マンガン酸塩、ク
ロム酸、過酸化ニッケル等を用いることにより製造する
ことができる。その際、式(Ic′)で示される化合物
1モルに対し、酸化剤は0.5〜20モル当量、好まし
くは1〜3モル当量用い、反応温度は0〜100℃、好
ましくは15〜50℃、反応時間は0.5〜5時間、好
ましくは1〜2時間程度である。
【0063】式(I)及び(I′)の合成中間体となる
化合物のうち、式(XIX)
化合物のうち、式(XIX)
【0064】
【化24】 〔式中、記号は前記と同意義である。〕で示される化合
物の製造法は、例えば、式(Ib)で示される化合物
を、溶媒中塩基の存在下、ジフェニルホスホリルアジド
と反応させた後、得られた生成物を溶媒中酸で処理する
ことにより得ることができる。式(Ib)で示される化
合物とジフェニルホスホリルアジドとの反応において用
いられる溶媒は、反応を妨げない溶媒ならいずれでもよ
く、例えばジメチルホルムアミドやジクロロメタン、ク
ロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、エー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系
溶媒が挙げられる。用いられる塩基としては、主にトリ
エチルアミン、4−ジメチルアミノピリジン、トリエチ
レンジアミン、テトラメチルエチレンジアミン等が挙げ
られる。式(Ib)で示される化合物1モルに対し、ジ
フェニルホスホリルアジドは1〜10モル当量、好まし
くは1.5〜3モル当量程度用いる。反応温度は−20
〜50℃、好ましくは0〜20℃で行ない、反応時間は
0.5〜5時間、好ましくは1〜2時間程度である。
物の製造法は、例えば、式(Ib)で示される化合物
を、溶媒中塩基の存在下、ジフェニルホスホリルアジド
と反応させた後、得られた生成物を溶媒中酸で処理する
ことにより得ることができる。式(Ib)で示される化
合物とジフェニルホスホリルアジドとの反応において用
いられる溶媒は、反応を妨げない溶媒ならいずれでもよ
く、例えばジメチルホルムアミドやジクロロメタン、ク
ロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒、エー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系
溶媒が挙げられる。用いられる塩基としては、主にトリ
エチルアミン、4−ジメチルアミノピリジン、トリエチ
レンジアミン、テトラメチルエチレンジアミン等が挙げ
られる。式(Ib)で示される化合物1モルに対し、ジ
フェニルホスホリルアジドは1〜10モル当量、好まし
くは1.5〜3モル当量程度用いる。反応温度は−20
〜50℃、好ましくは0〜20℃で行ない、反応時間は
0.5〜5時間、好ましくは1〜2時間程度である。
【0065】以上の反応により得られた生成物を酸で処
理する場合、用いられる溶媒は、水、ジオキサン、ジメ
チルホルムアミド等が挙げられ、用いられる酸として
は、硫酸、塩酸、硝酸、臭化水素酸等の鉱酸が挙げられ
る。反応温度は20〜200℃、好ましくは50〜10
0℃程度であり、反応時間は0.5〜5時間、好ましく
は1〜2時間程度である。
理する場合、用いられる溶媒は、水、ジオキサン、ジメ
チルホルムアミド等が挙げられ、用いられる酸として
は、硫酸、塩酸、硝酸、臭化水素酸等の鉱酸が挙げられ
る。反応温度は20〜200℃、好ましくは50〜10
0℃程度であり、反応時間は0.5〜5時間、好ましく
は1〜2時間程度である。
【0066】式(I)及び(I′)で示される化合物の
うち、式(Ic)
うち、式(Ic)
【0067】
【化25】 〔式中、記号は前記と同意義である。〕で示される化合
物は、式(Ia)で示される化合物を還元反応に付すこ
とにより製造することができる。すなわちプロトン性溶
媒(例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、
ブタノール等)又は非プロトン性溶媒(例えば、エチル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等)中、金
属水素錯化合物(例えば、水素化アルミニウムリチウ
ム、水素化アルミニウムナトリウム、水素化ホウ素ナト
リウム)で処理することにより製造することができる。
このような金属水素錯化合物は、式(Ia)で示される
化合物1モルに対し、通常0.3〜5モル当量、好まし
くは0.5〜2モル当量用いられる。反応温度は−20
〜100℃、好ましくは0〜20℃程度であり、反応時
間は、0.5〜10時間、好ましくは1〜3時間程度で
ある。
物は、式(Ia)で示される化合物を還元反応に付すこ
とにより製造することができる。すなわちプロトン性溶
媒(例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、
ブタノール等)又は非プロトン性溶媒(例えば、エチル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等)中、金
属水素錯化合物(例えば、水素化アルミニウムリチウ
ム、水素化アルミニウムナトリウム、水素化ホウ素ナト
リウム)で処理することにより製造することができる。
このような金属水素錯化合物は、式(Ia)で示される
化合物1モルに対し、通常0.3〜5モル当量、好まし
くは0.5〜2モル当量用いられる。反応温度は−20
〜100℃、好ましくは0〜20℃程度であり、反応時
間は、0.5〜10時間、好ましくは1〜3時間程度で
ある。
【0068】また式(Ic)で示される化合物は、式
(XIX)で示される化合物のアミン部分を水酸基に変換す
ることによっても製造することができる。例えば式(XI
X)で示される化合物を溶媒中酸存在下、亜硝酸ナトリウ
ムを加えた後、得られたアジド化合物を溶媒中、塩基存
在下で処理することにより製造することができる。アジ
ド化する方法としては、例えば、水又は含水のジオキサ
ンや含水のジメチルホルムアミド等の溶媒中、式(XIX)
で示される化合物1モルに対し、亜硝酸ナトリウム0.
5〜3モル当量、好ましくは1〜1.5モル当量用い
る。用いられる酸は、反応を妨げない限りいずれでもよ
く、例えば酢酸、硫酸等が主に用いられる。反応温度は
−20〜20℃、好ましくは0〜5℃、反応時間は5〜
60分、好ましくは10〜30分程度である。得られた
アジド化合物のアジドを水酸基に変換する方法として
は、例えば、水又は含水の有機溶媒(例えば、メタノー
ル、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコ
ール系溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエー
テル系溶媒、ジメチルホルムアミド等)中、塩基として
は、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム等を用いることにより製造することができ
る。反応温度としては20〜200℃、好ましくは50
〜100℃、反応時間としては5分〜2時間、好ましく
は15〜30分程度である。
(XIX)で示される化合物のアミン部分を水酸基に変換す
ることによっても製造することができる。例えば式(XI
X)で示される化合物を溶媒中酸存在下、亜硝酸ナトリウ
ムを加えた後、得られたアジド化合物を溶媒中、塩基存
在下で処理することにより製造することができる。アジ
ド化する方法としては、例えば、水又は含水のジオキサ
ンや含水のジメチルホルムアミド等の溶媒中、式(XIX)
で示される化合物1モルに対し、亜硝酸ナトリウム0.
5〜3モル当量、好ましくは1〜1.5モル当量用い
る。用いられる酸は、反応を妨げない限りいずれでもよ
く、例えば酢酸、硫酸等が主に用いられる。反応温度は
−20〜20℃、好ましくは0〜5℃、反応時間は5〜
60分、好ましくは10〜30分程度である。得られた
アジド化合物のアジドを水酸基に変換する方法として
は、例えば、水又は含水の有機溶媒(例えば、メタノー
ル、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコ
ール系溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエー
テル系溶媒、ジメチルホルムアミド等)中、塩基として
は、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム等を用いることにより製造することができ
る。反応温度としては20〜200℃、好ましくは50
〜100℃、反応時間としては5分〜2時間、好ましく
は15〜30分程度である。
【0069】式(I)及び(I′)の合成中間体となる
式(XX)
式(XX)
【0070】
【化26】 〔式中、Z′はハロゲン(塩素、臭素、ヨウ素)を示
し、他の記号は前記と同意義である。〕で表わされる化
合物は、式(XIX)で示される化合物から式(Ic)で示
される化合物を製造する際に用いた方法と同様に、式
(XIX)で示される化合物を、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化
水素酸中で亜硝酸ナトリウムでジアゾ化した後、加熱す
ることにより製造することができる。反応温度は20〜
200℃、好ましくは50〜100℃、反応時間は5分
〜2時間、好ましくは15〜30分程度である。
し、他の記号は前記と同意義である。〕で表わされる化
合物は、式(XIX)で示される化合物から式(Ic)で示
される化合物を製造する際に用いた方法と同様に、式
(XIX)で示される化合物を、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化
水素酸中で亜硝酸ナトリウムでジアゾ化した後、加熱す
ることにより製造することができる。反応温度は20〜
200℃、好ましくは50〜100℃、反応時間は5分
〜2時間、好ましくは15〜30分程度である。
【0071】式(I)及び(I′)で示される化合物の
うち、式(Id)
うち、式(Id)
【0072】
【化27】 〔式中、Y′は前記定義されたYのうち、エステル化さ
れたカルボキシル基、水酸基を意味し、他の記号は前記
と同意義である。〕は、式(Ib)で示される化合物
と、式(XXI)
れたカルボキシル基、水酸基を意味し、他の記号は前記
と同意義である。〕は、式(Ib)で示される化合物
と、式(XXI)
【0073】
【化28】 〔式中、記号は前記と同意義である。〕で示される化合
物とを縮合させることにより製造することができる。式
(Ib)で示される化合物と式(XXI)で示される化合物
とを溶媒中、必要であれば塩基存在下、縮合剤を用いる
ことにより製造することができる。用いる溶媒として
は、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン等の炭化
水素系溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロ
ホルム、四塩化炭素等のハロゲン系溶媒、エチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶
媒、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド等が挙げら
れる。塩基としては、トリエチルアミン、4−ジメチル
アミノピリジン、トリエチレンジアミン、テトラメチル
エチレンジアミン等が用いられる。縮合剤としては、ペ
プチド合成に用いられる縮合剤が挙げられ、例えばジシ
クロヘキシルカルボジイミド、シアノりん酸ジエチル、
1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カル
ボジイミド等が挙げられる。式(Ib)で示される化合
物1モルに対し、式(XXI)で示される化合物は0.5〜
2モル当量、好ましくは1〜1.2モル当量用い、縮合
剤は0.5〜5モル当量、好ましくは1〜2モル当量用
いる。反応温度は0〜100℃、好ましくは20〜50
℃、反応時間は0.5〜24時間、好ましくは1〜5時
間程度である。
物とを縮合させることにより製造することができる。式
(Ib)で示される化合物と式(XXI)で示される化合物
とを溶媒中、必要であれば塩基存在下、縮合剤を用いる
ことにより製造することができる。用いる溶媒として
は、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、ヘプタン等の炭化
水素系溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロ
ホルム、四塩化炭素等のハロゲン系溶媒、エチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶
媒、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド等が挙げら
れる。塩基としては、トリエチルアミン、4−ジメチル
アミノピリジン、トリエチレンジアミン、テトラメチル
エチレンジアミン等が用いられる。縮合剤としては、ペ
プチド合成に用いられる縮合剤が挙げられ、例えばジシ
クロヘキシルカルボジイミド、シアノりん酸ジエチル、
1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カル
ボジイミド等が挙げられる。式(Ib)で示される化合
物1モルに対し、式(XXI)で示される化合物は0.5〜
2モル当量、好ましくは1〜1.2モル当量用い、縮合
剤は0.5〜5モル当量、好ましくは1〜2モル当量用
いる。反応温度は0〜100℃、好ましくは20〜50
℃、反応時間は0.5〜24時間、好ましくは1〜5時
間程度である。
【0074】式(I)及び(I′)で示される化合物の
うち、式(Ie)
うち、式(Ie)
【0075】
【化29】 〔式中、記号は前記と同意義である。〕で示される化合
物は、式(Ib)で示される化合物を、溶媒中塩基の存
在下、ジフェニルホスホリルアジドを反応させた後、得
られた生成物を溶媒中、式(XXI)で示される化合物と反
応させることにより製造することができる。式(Ib)
で示される化合物とジフェニルホスホリルアジドとの反
応において用いられる溶媒は、反応を妨げない溶媒なら
いずれでもよく、例えばジメチルホルムアミドやジクロ
ロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン
系溶媒、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等
のエーテル系溶媒が挙げられる。用いられる塩基として
は、主にトリエチルアミン、4−ジメチルアミノピリジ
ン、トリエチレンジアミン、テトラメチルエチレンジア
ミン等が挙げられる。式(Ib)で示される化合物1モ
ルに対し、ジフェニルホスホリルアジドは1〜10モル
当量、好ましくは1.5〜3モル当量程度用いる。反応
温度は−20〜50℃、好ましくは0〜20℃で行な
い、反応時間は0.5〜5時間、好ましくは1〜2時間
程度である。
物は、式(Ib)で示される化合物を、溶媒中塩基の存
在下、ジフェニルホスホリルアジドを反応させた後、得
られた生成物を溶媒中、式(XXI)で示される化合物と反
応させることにより製造することができる。式(Ib)
で示される化合物とジフェニルホスホリルアジドとの反
応において用いられる溶媒は、反応を妨げない溶媒なら
いずれでもよく、例えばジメチルホルムアミドやジクロ
ロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン
系溶媒、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等
のエーテル系溶媒が挙げられる。用いられる塩基として
は、主にトリエチルアミン、4−ジメチルアミノピリジ
ン、トリエチレンジアミン、テトラメチルエチレンジア
ミン等が挙げられる。式(Ib)で示される化合物1モ
ルに対し、ジフェニルホスホリルアジドは1〜10モル
当量、好ましくは1.5〜3モル当量程度用いる。反応
温度は−20〜50℃、好ましくは0〜20℃で行な
い、反応時間は0.5〜5時間、好ましくは1〜2時間
程度である。
【0076】このようにして得られた生成物と式(XXI)
で示される化合物との反応において用いられる溶媒は、
例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム
等のハロゲン系溶媒、エーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル、ジメ
チルホルムアミド等が挙げられる。又必要によっては塩
基が用いられる。塩基としては、トリエチルアミン、4
−ジメチルアミノピリジン、トリエチレンジアミン、テ
トラメチルエチレンジアミン等の有機塩基が挙げられ
る。式(Ib)で示される化合物1モルに対し、式(XX
I)で示される化合物は0.5〜3モル当量、好ましくは
1〜1.5モル当量用いられる。反応温度は0〜150
℃、好ましくは30〜100℃、反応時間は0.5〜2
4時間、好ましくは1〜3時間程度である。
で示される化合物との反応において用いられる溶媒は、
例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム
等のハロゲン系溶媒、エーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサン等のエーテル系溶媒、アセトニトリル、ジメ
チルホルムアミド等が挙げられる。又必要によっては塩
基が用いられる。塩基としては、トリエチルアミン、4
−ジメチルアミノピリジン、トリエチレンジアミン、テ
トラメチルエチレンジアミン等の有機塩基が挙げられ
る。式(Ib)で示される化合物1モルに対し、式(XX
I)で示される化合物は0.5〜3モル当量、好ましくは
1〜1.5モル当量用いられる。反応温度は0〜150
℃、好ましくは30〜100℃、反応時間は0.5〜2
4時間、好ましくは1〜3時間程度である。
【0077】式(I)及び(I′)で示される化合物の
うち、式(If)
うち、式(If)
【0078】
【化30】 〔式中、記号は前記と同意義である。〕で示される化合
物は、式(XIX)で示される化合物と式(XXII)
物は、式(XIX)で示される化合物と式(XXII)
【0079】
【化31】 〔式中、記号は前記と同意義である。〕で示される化合
物とを縮合することによって製造することができる。本
反応は式(Id)で示される化合物の製造法と全く同様
に行なうことができる。
物とを縮合することによって製造することができる。本
反応は式(Id)で示される化合物の製造法と全く同様
に行なうことができる。
【0080】式(I)及び(I′)で示される化合物の
うち、式(Ig)
うち、式(Ig)
【0081】
【化32】 〔式中、E′は前記で定義されたEのうち、酸素原子又
は−NH−を示し、他の記号は前記と同意義である〕で
示される化合物は式(Ic)、式(XIX)で示される化合
物と式(XXIII)
は−NH−を示し、他の記号は前記と同意義である〕で
示される化合物は式(Ic)、式(XIX)で示される化合
物と式(XXIII)
【0082】
【化33】 〔式中、記号は前記と同意義である〕で示される化合物
とを、それぞれ反応させることにより製造することがで
きる。式(Ic)又は式(XIX)で示される化合物を炭酸
水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム等の無機塩基、トリエチルアミン、4−ジ
メチルアミノピリジン、トリエチレンジアミン、テトラ
メチルエチレンジアミン等の有機塩基、水素化ナトリウ
ム等の塩基存在下、メタノール、エタノール、プロパノ
ール、ブタノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系
溶媒、ジメチルホルムアミド等の溶媒中で、式(XXIII)
で示される化合物を反応させる。式(Ic)又は式(XI
X)で示される化合物1モルに対し、式(XXIII)で示され
る化合物は0.5〜1.5モル当量を用い、又式(I
c)又は式(XIX)で示される化合物1モルに対し、用い
られる塩基は1〜5モル当量、好ましくは1〜2モル当
量、反応温度は0〜200℃、好ましくは20〜100
℃、反応時間は0.5〜24時間、好ましくは1〜3時
間程度である。
とを、それぞれ反応させることにより製造することがで
きる。式(Ic)又は式(XIX)で示される化合物を炭酸
水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム等の無機塩基、トリエチルアミン、4−ジ
メチルアミノピリジン、トリエチレンジアミン、テトラ
メチルエチレンジアミン等の有機塩基、水素化ナトリウ
ム等の塩基存在下、メタノール、エタノール、プロパノ
ール、ブタノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系
溶媒、ジメチルホルムアミド等の溶媒中で、式(XXIII)
で示される化合物を反応させる。式(Ic)又は式(XI
X)で示される化合物1モルに対し、式(XXIII)で示され
る化合物は0.5〜1.5モル当量を用い、又式(I
c)又は式(XIX)で示される化合物1モルに対し、用い
られる塩基は1〜5モル当量、好ましくは1〜2モル当
量、反応温度は0〜200℃、好ましくは20〜100
℃、反応時間は0.5〜24時間、好ましくは1〜3時
間程度である。
【0083】式(I)及び(I′)で示される化合物の
うち、式(Ih)
うち、式(Ih)
【0084】
【化34】 〔式中、記号は前記と同意義である。〕で示される化合
物は、式(XX)で示される化合物と、式(XXV)
物は、式(XX)で示される化合物と、式(XXV)
【0085】
【化35】 〔式中、記号は前記と同意義である。〕で示される化合
物とを反応させることにより製造することができる。用
いる溶媒としては、エチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミ
ド等の非プロトン性溶媒であり、必要に応じて、炭酸水
素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム等の無機塩基、トリエチルアミン、4−ジメ
チルアミノピリジン、トリエチレンジアミン、テトラメ
チルエチレンジアミン等の有機塩基、水素化ナトリウ
ム、フッ化セシウム等を用いてもよい。式(XX)で示さ
れる化合物1モルに対して、式(XXV)で示される化合物
は0.5〜5モル当量、好ましくは1〜2モル当量用い
る。反応温度は0〜200℃、好ましくは20〜100
℃、反応時間は10分〜5時間、好ましくは30分〜2
時間程度である。
物とを反応させることにより製造することができる。用
いる溶媒としては、エチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミ
ド等の非プロトン性溶媒であり、必要に応じて、炭酸水
素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム等の無機塩基、トリエチルアミン、4−ジメ
チルアミノピリジン、トリエチレンジアミン、テトラメ
チルエチレンジアミン等の有機塩基、水素化ナトリウ
ム、フッ化セシウム等を用いてもよい。式(XX)で示さ
れる化合物1モルに対して、式(XXV)で示される化合物
は0.5〜5モル当量、好ましくは1〜2モル当量用い
る。反応温度は0〜200℃、好ましくは20〜100
℃、反応時間は10分〜5時間、好ましくは30分〜2
時間程度である。
【0086】式(I)及び(I′)で示される化合物の
うち、式(Ii)
うち、式(Ii)
【0087】
【化36】 〔式中、記号は前記と同意義である。〕で示される化合
物は、式(Ij)
物は、式(Ij)
【0088】
【化37】 〔式中、Y″は前記定義されたYのうち、エステル化さ
れたカルボキシル基を意味し、他の記号は前記と同意義
である。〕で示される化合物を、加水分解することによ
り製造することができる。すなわち式(Ij)で示され
る化合物を、水、メタノール、エタノール、プロパノー
ル、ブタノール等の溶媒中、アルカリ金属水酸化物(例
えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリ
ウム、水酸化リチウム等)や、炭酸水素ナトリウム、炭
酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムの存在
下、又は鉱酸(例えば、硝酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ
酸、硫酸等)やトリフルオロ酢酸の存在下10〜150
℃、好ましくは10〜50℃で行なうことができる。反
応時間は反応温度にもよるが、通常1〜24時間、好ま
しくは2〜10時間程度である。
れたカルボキシル基を意味し、他の記号は前記と同意義
である。〕で示される化合物を、加水分解することによ
り製造することができる。すなわち式(Ij)で示され
る化合物を、水、メタノール、エタノール、プロパノー
ル、ブタノール等の溶媒中、アルカリ金属水酸化物(例
えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリ
ウム、水酸化リチウム等)や、炭酸水素ナトリウム、炭
酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムの存在
下、又は鉱酸(例えば、硝酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ
酸、硫酸等)やトリフルオロ酢酸の存在下10〜150
℃、好ましくは10〜50℃で行なうことができる。反
応時間は反応温度にもよるが、通常1〜24時間、好ま
しくは2〜10時間程度である。
【0089】本発明の一般式(I″)で表される化合物
は、スクアレン合成酵素阻害作用又は抗真菌作用を有す
るが、本発明で使用される化合物の中には、コレステロ
ール生合成経路の他の酵素をも抑制するものもある。い
ずれにしても本発明の一般式(I″)で表される化合物
は、コレステロール生合成を抑制するので、哺乳動物
(例、マウス、ラット、ウサギ、犬、ネコ、牛、豚、ヒ
ト等)の高コレステロール血症や冠動脈硬化症の予防又
は治療に有用であり、また真菌感染の予防又は治療に有
用である。
は、スクアレン合成酵素阻害作用又は抗真菌作用を有す
るが、本発明で使用される化合物の中には、コレステロ
ール生合成経路の他の酵素をも抑制するものもある。い
ずれにしても本発明の一般式(I″)で表される化合物
は、コレステロール生合成を抑制するので、哺乳動物
(例、マウス、ラット、ウサギ、犬、ネコ、牛、豚、ヒ
ト等)の高コレステロール血症や冠動脈硬化症の予防又
は治療に有用であり、また真菌感染の予防又は治療に有
用である。
【0090】かかる化合物を人に投与する場合、投与方
法は経口的、非経口的いずれのルートによってもよい。
経口投与のための組成物としては、固体又は液体の剤
形、具体的には錠剤(糖衣錠、フィルムコーティング錠
を含む)、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤(ソフトカ
プセル剤を含む)、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等が挙げ
られる。かかる組成物は自体公知の方法によって製造で
き、製剤分野において通常用いられる担体もしくは賦形
剤を含有するものである。例えば、錠剤用の担体もしく
は賦形剤としては、乳糖、でんぷん、蔗糖、ステアリン
酸マグネシウム等が挙げられる。
法は経口的、非経口的いずれのルートによってもよい。
経口投与のための組成物としては、固体又は液体の剤
形、具体的には錠剤(糖衣錠、フィルムコーティング錠
を含む)、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤(ソフトカ
プセル剤を含む)、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等が挙げ
られる。かかる組成物は自体公知の方法によって製造で
き、製剤分野において通常用いられる担体もしくは賦形
剤を含有するものである。例えば、錠剤用の担体もしく
は賦形剤としては、乳糖、でんぷん、蔗糖、ステアリン
酸マグネシウム等が挙げられる。
【0091】非経口投与のための組成物としては、例え
ば、注射剤、坐剤等が挙げられ、注射剤は皮下注射剤、
皮内注射剤、筋肉注射剤等の剤形を包含する。かかる注
射剤はそれ自体公知の方法、すなわち本発明の化合物を
通常注射剤に用いられる無菌の水性もしくは油性液に懸
濁又は乳化することによって調製される。注射用の水性
液としては生理食塩水、等張液等が挙げられ、必要によ
り適当な懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロース
ナトリウム、非イオン性界面活性剤等と併用してもよ
い。油性液としてはゴマ油、大豆油等が挙げられ、溶解
補助剤としては安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール
等を併用してもよい。調製された注射液は通常適当なア
ンプルに充填される。
ば、注射剤、坐剤等が挙げられ、注射剤は皮下注射剤、
皮内注射剤、筋肉注射剤等の剤形を包含する。かかる注
射剤はそれ自体公知の方法、すなわち本発明の化合物を
通常注射剤に用いられる無菌の水性もしくは油性液に懸
濁又は乳化することによって調製される。注射用の水性
液としては生理食塩水、等張液等が挙げられ、必要によ
り適当な懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロース
ナトリウム、非イオン性界面活性剤等と併用してもよ
い。油性液としてはゴマ油、大豆油等が挙げられ、溶解
補助剤としては安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール
等を併用してもよい。調製された注射液は通常適当なア
ンプルに充填される。
【0092】一般式(I″)で表される化合物又はその
塩は、低毒性で安全に使用することができ、その1日の
投与量は患者の状態や体重、化合物の種類、投与経路等
によって異なるが、例えば、高コレステロール血症治療
剤として使用する場合、成人1日当たりの投与量は、経
口投与の場合、約1〜500mg、好ましくは約10〜
200mgであり、この範囲では何ら毒性は見られな
い。
塩は、低毒性で安全に使用することができ、その1日の
投与量は患者の状態や体重、化合物の種類、投与経路等
によって異なるが、例えば、高コレステロール血症治療
剤として使用する場合、成人1日当たりの投与量は、経
口投与の場合、約1〜500mg、好ましくは約10〜
200mgであり、この範囲では何ら毒性は見られな
い。
【0093】一般式(I″)で表される化合物はスクア
レン合成酵素阻害剤として哺乳動物(例、ヒト等)に投
与される場合、成人1日当たりの有効な投与量は、経口
投与の場合、約1〜500mg、好ましくは約10〜2
00mgであり、非経口投与(例、注射剤、坐剤等)の
場合、約0.1〜100mg、好ましくは約1〜20m
gである。
レン合成酵素阻害剤として哺乳動物(例、ヒト等)に投
与される場合、成人1日当たりの有効な投与量は、経口
投与の場合、約1〜500mg、好ましくは約10〜2
00mgであり、非経口投与(例、注射剤、坐剤等)の
場合、約0.1〜100mg、好ましくは約1〜20m
gである。
【0094】さらに、一般式(I″)で表される化合物
は、ブロス又は寒天希釈法によって決定されるように広
範囲の抗菌活性を示す。一般式(I″)で表される化合
物は真菌治療の目的で哺乳動物(例、ヒト等)に投与さ
れる場合、成人1日当たりの有効な投与量は、経口投与
の場合、約0.1〜100mg、好ましくは約1〜50
mgであり、非経口投与(例、注射剤、坐剤等)の場
合、約0.1〜100mg、好ましくは約1〜50mg
である。一般式(I″)で表される化合物を、真菌感染
を治療する目的で使用する場合、単位投与量として一般
に2〜5mg/kgを使用すべきである。
は、ブロス又は寒天希釈法によって決定されるように広
範囲の抗菌活性を示す。一般式(I″)で表される化合
物は真菌治療の目的で哺乳動物(例、ヒト等)に投与さ
れる場合、成人1日当たりの有効な投与量は、経口投与
の場合、約0.1〜100mg、好ましくは約1〜50
mgであり、非経口投与(例、注射剤、坐剤等)の場
合、約0.1〜100mg、好ましくは約1〜50mg
である。一般式(I″)で表される化合物を、真菌感染
を治療する目的で使用する場合、単位投与量として一般
に2〜5mg/kgを使用すべきである。
【0095】本願明細書において、アミノ酸等を略号で
表示する場合、IUPAC−IUBCommision on Bioch
emical Nomenclatureによる略号あるいは当該分野にお
ける慣用略号に基づくものであり、その例を示すと、Tr
p:トリプトファン、Ser:セリン、Asp:アルパラギン酸、
Glu:グルタミン酸、Me: メチル、Et: エチル、Ph: フェ
ニルである。また、アミノ酸に関し、光学異性体があり
得る場合は、特に明示しなければ、L−体を示すものと
する。
表示する場合、IUPAC−IUBCommision on Bioch
emical Nomenclatureによる略号あるいは当該分野にお
ける慣用略号に基づくものであり、その例を示すと、Tr
p:トリプトファン、Ser:セリン、Asp:アルパラギン酸、
Glu:グルタミン酸、Me: メチル、Et: エチル、Ph: フェ
ニルである。また、アミノ酸に関し、光学異性体があり
得る場合は、特に明示しなければ、L−体を示すものと
する。
【0096】
【実施例】以下実施例、製剤例、試験例を示して、本発
明をより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定さ
れるものでないことはいうまでもない。尚、以下の記載
において、3位と5位に不斉炭素が存在することによ
り、化合物の種類によっては、2種のラセミのジアステ
レオマーが得られることがある。ここで7員環の面に対
して、3位と5位の置換基が同方向を向いている異性体
をシス、逆方向を向いている異性体をトランスとする。
明をより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定さ
れるものでないことはいうまでもない。尚、以下の記載
において、3位と5位に不斉炭素が存在することによ
り、化合物の種類によっては、2種のラセミのジアステ
レオマーが得られることがある。ここで7員環の面に対
して、3位と5位の置換基が同方向を向いている異性体
をシス、逆方向を向いている異性体をトランスとする。
【0097】参考例1 トランス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−
1,2,3,5−テトラヒドロ−1−メチル−2−オキ
ソ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−酢酸エチルエス
テル (1)3−〔N−[2−(2−クロロベンゾイル)−4
−クロロフェニル]カルバモイル〕アクリル酸 エチル
エステル 2−アミノ−5−クロロ−2′−クロロベンゾフェノン
5.0g、炭酸水素ナトリウム2.5g及び塩化メチレ
ン100mlの懸濁液に室温で攪拌しながらフマル酸半
クロリドモノエチルエステル3.3gを30分間で滴下
する。反応液を室温で2時間攪拌した後、水を加えて振
り混ぜる。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧留去する。残留物から3−〔N−[2−(2−
クロロベンゾイル)−4−クロロフェニル]カルバモイ
ル〕アクリル酸 エチルエステルの結晶4.8gを得
る。 融点 113−114℃ 元素分析値 C19H15Cl2NO4 として 計算値:C 58.18;H 3.85 ; N 3.57 実測値:C 58.27;H 3.88 ; N 3.48 (2)3−〔N−[2−(2−クロロベンゾイル)−4
−クロロフェニル]−N−メチルカルバモイル〕アクリ
ル酸 エチルエステル ここで得られた結晶3.0gを氷冷下で攪拌しながら、
水素化ナトリウム0.15g、N,N−ジメチルホルム
アミド20mlの懸濁液に加える。反応液を0℃で10
分間攪拌した後、ヨウ化メチル2.0gを加え、室温で
2時間攪拌する。反応液を氷水中に加えて、酢酸エチル
で抽出し、水洗、乾燥後、減圧留去して3−〔N−〔2
−(2−クロロベンゾイル)−4−クロロフェニル〕−
N−メチルカルバモイル〕アクリル酸 エチルエステル
の油状物2.8gを得る。 IR νNeat max cm-1:1725(C=O), 1670(C=0), 1490, 13
70, 1300, 1180, 1115, 920, 7401 H-NMRスペクトル(200MHz,CDCl3)δ:1.27(3H,t,CH 2
CH3 ), 3.18(3H,s,-NCH3 ), 4.18(2H,q,CH2 CH3), 6.78
(2H,d,-CH=CH-), 7.1-7.7(7H,m) (3)3−〔N−[4−クロロ−2−(α−ヒドロキシ
−2−クロロベンジル)フェニル]−N−メチルカルバ
モイル〕アクリル酸 エチルエステル ここで得られた油状物2.8gをメタノール50mlに
溶解し、水素化ホウ素ナトリウム0.2gを加えて室温
で30分間攪拌する。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチル
で抽出する。有機層を水洗、乾燥後、減圧留去する。残
留物から3−〔N−〔4−クロロ−2−(α−ヒドロキ
シ−2−クロロベンジル)フェニル〕−N−メチルカル
バモイル〕アクリル酸 エチルエステルの結晶2.4g
を得る。 融点 128−130℃ 元素分析値 C20H19Cl2NO4・1/4H2Oとして 計算値:C 58.19;H 4.76 ;N 3.39 実測値:C 58.38;H 4.79 ;N 3.31 (4)トランス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニ
ル)−1,2,3,5−テトラヒドロ−1−メチル−2
−オキソ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−酢酸 エ
チルエステル ここで得られた結晶2.2gをエタノール30mlに溶
解し、炭酸カリウム1.5gを加えて室温で3時間攪拌
する。反応液を減圧濃縮し、水を加えて酢酸エチルで抽
出する。有機層を水洗、乾燥後、減圧下に留去する。残
留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサ
ン:酢酸エチル=3:1)で精製し、トランス−7−ク
ロロ−5−(2−クロロフェニル)−1,2,3,5−
テトラヒドロ−1−メチル−2−オキソ−4,1−ベン
ゾオキサゼピン−3−酢酸 エチルエステル結晶1.8
5gを得る。 融点 147−148℃ 元素分析値 C20H19Cl2NO4 として 計算値:C 58.84;H 4.69 ; N 3.43 実測値:C 58.76;H 4.79 ; N 3.28
1,2,3,5−テトラヒドロ−1−メチル−2−オキ
ソ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−酢酸エチルエス
テル (1)3−〔N−[2−(2−クロロベンゾイル)−4
−クロロフェニル]カルバモイル〕アクリル酸 エチル
エステル 2−アミノ−5−クロロ−2′−クロロベンゾフェノン
5.0g、炭酸水素ナトリウム2.5g及び塩化メチレ
ン100mlの懸濁液に室温で攪拌しながらフマル酸半
クロリドモノエチルエステル3.3gを30分間で滴下
する。反応液を室温で2時間攪拌した後、水を加えて振
り混ぜる。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧留去する。残留物から3−〔N−[2−(2−
クロロベンゾイル)−4−クロロフェニル]カルバモイ
ル〕アクリル酸 エチルエステルの結晶4.8gを得
る。 融点 113−114℃ 元素分析値 C19H15Cl2NO4 として 計算値:C 58.18;H 3.85 ; N 3.57 実測値:C 58.27;H 3.88 ; N 3.48 (2)3−〔N−[2−(2−クロロベンゾイル)−4
−クロロフェニル]−N−メチルカルバモイル〕アクリ
ル酸 エチルエステル ここで得られた結晶3.0gを氷冷下で攪拌しながら、
水素化ナトリウム0.15g、N,N−ジメチルホルム
アミド20mlの懸濁液に加える。反応液を0℃で10
分間攪拌した後、ヨウ化メチル2.0gを加え、室温で
2時間攪拌する。反応液を氷水中に加えて、酢酸エチル
で抽出し、水洗、乾燥後、減圧留去して3−〔N−〔2
−(2−クロロベンゾイル)−4−クロロフェニル〕−
N−メチルカルバモイル〕アクリル酸 エチルエステル
の油状物2.8gを得る。 IR νNeat max cm-1:1725(C=O), 1670(C=0), 1490, 13
70, 1300, 1180, 1115, 920, 7401 H-NMRスペクトル(200MHz,CDCl3)δ:1.27(3H,t,CH 2
CH3 ), 3.18(3H,s,-NCH3 ), 4.18(2H,q,CH2 CH3), 6.78
(2H,d,-CH=CH-), 7.1-7.7(7H,m) (3)3−〔N−[4−クロロ−2−(α−ヒドロキシ
−2−クロロベンジル)フェニル]−N−メチルカルバ
モイル〕アクリル酸 エチルエステル ここで得られた油状物2.8gをメタノール50mlに
溶解し、水素化ホウ素ナトリウム0.2gを加えて室温
で30分間攪拌する。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチル
で抽出する。有機層を水洗、乾燥後、減圧留去する。残
留物から3−〔N−〔4−クロロ−2−(α−ヒドロキ
シ−2−クロロベンジル)フェニル〕−N−メチルカル
バモイル〕アクリル酸 エチルエステルの結晶2.4g
を得る。 融点 128−130℃ 元素分析値 C20H19Cl2NO4・1/4H2Oとして 計算値:C 58.19;H 4.76 ;N 3.39 実測値:C 58.38;H 4.79 ;N 3.31 (4)トランス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニ
ル)−1,2,3,5−テトラヒドロ−1−メチル−2
−オキソ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−酢酸 エ
チルエステル ここで得られた結晶2.2gをエタノール30mlに溶
解し、炭酸カリウム1.5gを加えて室温で3時間攪拌
する。反応液を減圧濃縮し、水を加えて酢酸エチルで抽
出する。有機層を水洗、乾燥後、減圧下に留去する。残
留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサ
ン:酢酸エチル=3:1)で精製し、トランス−7−ク
ロロ−5−(2−クロロフェニル)−1,2,3,5−
テトラヒドロ−1−メチル−2−オキソ−4,1−ベン
ゾオキサゼピン−3−酢酸 エチルエステル結晶1.8
5gを得る。 融点 147−148℃ 元素分析値 C20H19Cl2NO4 として 計算値:C 58.84;H 4.69 ; N 3.43 実測値:C 58.76;H 4.79 ; N 3.28
【0098】参考例2 トランス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−
1−シクロヘキシルメチル−1,2,3,5−テトラヒ
ドロ−2−オキソ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−
酢酸 エチルエステル (1)N−シクロヘキシルメチル−4−クロロ−2−
〔α−ヒドロキシ−(2−クロロフェニル)メチル〕ア
ニリン 4−クロロ−2−〔α−ヒドロキシ−(2−クロロフェ
ニル)メチル〕アニリン5.0gを氷酢酸50mlに溶
解し、シクロヘキサンカルボキシアルデヒド2.5gを
加えて氷冷下で攪拌しながら水素化ホウ素ナトリウム
1.06gを40分間で加える。反応液を氷水中にあけ
て、酢酸エチルで抽出し、有機層を希水酸化ナトリウム
水溶液で洗浄後、水洗し、乾燥する。溶媒を減圧留去す
ると、N−シクロヘキシルメチル−4−クロロ−2−
〔α−ヒドロキシ−(2−クロロフェニル)メチル〕ア
ニリンの結晶6.2gを得る。 融点 91−92℃ 元素分析値 C20H23Cl2NOとして 計算値:C 65.94;H 6.36 ; N 3.84 実測値:C 65.79;H 6.32 ; N 3.71 (2)3−〔N−[4−クロロ−2−(α−ヒドロキシ
−2−クロロフェニルメチル)フェニル]−N−シクロ
ヘキシルメチルカルバモイル〕アクリル酸 エチルエス
テル ここで得られた結晶6.0gを塩化メチレン80mlに
溶解し、氷冷下で攪拌しながら、フマル酸クロリドモノ
エチルエステル2.8g(塩化メチレン20ml溶液)
を30分間で滴下する。反応液を室温で20分間攪拌し
た後、水洗、乾燥、減圧濃縮する。残留物をシリカゲル
クロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン:酢酸エチル=
3:1)で精製し、3−〔N−[4−クロロ−2−(α
−ヒドロキシ−2−クロロフェニルメチル)フェニル]
−N−シクロヘキシルメチルカルバモイル〕アクリル酸
エチルエステルの油状物6.5gを得る。 IR νNeat max cm-1:3400(OH), 2940, 1730(C=O), 166
0(C=0), 1630, 1300, 1180, 10401 H-NMRスペクトル(200MHz, CDCI3)δ: 0.8-2.0(14H,多
重線,CH2CH3クロヘキサン),2.6-3.5(2H,多重線,−
N CH2 −シクロヘキサン),4.0-4.2H, 多重線,CH2 CH
3),6.05-7.7(10H, 多重線) (3)トランス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニ
ル)−1−シクロヘキシルメチル−1,2,3,5−テ
トラヒドロ−2−オキソ−4,1−ベンゾオキサゼピン
−3−酢酸 エチルエステル ここで得られた油状物6.5gをエタノール100ml
に溶解し、炭酸カリウム5gを加えて室温で15時間攪
拌する。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチルで抽出する。
有機層を水洗、乾燥後、減圧留去する。残留物をシリカ
ゲルクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン:酢酸エチ
ル=8:1)で精製し、3,5−トランス−7−クロロ
−5−(2−クロロフェニル)−1−シクロヘキシルメ
チル−1,2,3,5−テトラヒドロ−2−オキソ−
4,1−ベンゾオキサゼピン−3−酢酸 エチルエステ
ルの粉末5.2gを得る。 IR νNeat max cm-1:2940, 1740(C=O), 1680(C=0), 16
00, 1490, 1380, 1270 元素分析値 C26H29Cl2NO4 として 計算値:C 63.68;H 5.96 ; N 2.86 実測値:C 63.48;H 5.98 ; N 2.71
1−シクロヘキシルメチル−1,2,3,5−テトラヒ
ドロ−2−オキソ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−
酢酸 エチルエステル (1)N−シクロヘキシルメチル−4−クロロ−2−
〔α−ヒドロキシ−(2−クロロフェニル)メチル〕ア
ニリン 4−クロロ−2−〔α−ヒドロキシ−(2−クロロフェ
ニル)メチル〕アニリン5.0gを氷酢酸50mlに溶
解し、シクロヘキサンカルボキシアルデヒド2.5gを
加えて氷冷下で攪拌しながら水素化ホウ素ナトリウム
1.06gを40分間で加える。反応液を氷水中にあけ
て、酢酸エチルで抽出し、有機層を希水酸化ナトリウム
水溶液で洗浄後、水洗し、乾燥する。溶媒を減圧留去す
ると、N−シクロヘキシルメチル−4−クロロ−2−
〔α−ヒドロキシ−(2−クロロフェニル)メチル〕ア
ニリンの結晶6.2gを得る。 融点 91−92℃ 元素分析値 C20H23Cl2NOとして 計算値:C 65.94;H 6.36 ; N 3.84 実測値:C 65.79;H 6.32 ; N 3.71 (2)3−〔N−[4−クロロ−2−(α−ヒドロキシ
−2−クロロフェニルメチル)フェニル]−N−シクロ
ヘキシルメチルカルバモイル〕アクリル酸 エチルエス
テル ここで得られた結晶6.0gを塩化メチレン80mlに
溶解し、氷冷下で攪拌しながら、フマル酸クロリドモノ
エチルエステル2.8g(塩化メチレン20ml溶液)
を30分間で滴下する。反応液を室温で20分間攪拌し
た後、水洗、乾燥、減圧濃縮する。残留物をシリカゲル
クロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン:酢酸エチル=
3:1)で精製し、3−〔N−[4−クロロ−2−(α
−ヒドロキシ−2−クロロフェニルメチル)フェニル]
−N−シクロヘキシルメチルカルバモイル〕アクリル酸
エチルエステルの油状物6.5gを得る。 IR νNeat max cm-1:3400(OH), 2940, 1730(C=O), 166
0(C=0), 1630, 1300, 1180, 10401 H-NMRスペクトル(200MHz, CDCI3)δ: 0.8-2.0(14H,多
重線,CH2CH3クロヘキサン),2.6-3.5(2H,多重線,−
N CH2 −シクロヘキサン),4.0-4.2H, 多重線,CH2 CH
3),6.05-7.7(10H, 多重線) (3)トランス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニ
ル)−1−シクロヘキシルメチル−1,2,3,5−テ
トラヒドロ−2−オキソ−4,1−ベンゾオキサゼピン
−3−酢酸 エチルエステル ここで得られた油状物6.5gをエタノール100ml
に溶解し、炭酸カリウム5gを加えて室温で15時間攪
拌する。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチルで抽出する。
有機層を水洗、乾燥後、減圧留去する。残留物をシリカ
ゲルクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン:酢酸エチ
ル=8:1)で精製し、3,5−トランス−7−クロロ
−5−(2−クロロフェニル)−1−シクロヘキシルメ
チル−1,2,3,5−テトラヒドロ−2−オキソ−
4,1−ベンゾオキサゼピン−3−酢酸 エチルエステ
ルの粉末5.2gを得る。 IR νNeat max cm-1:2940, 1740(C=O), 1680(C=0), 16
00, 1490, 1380, 1270 元素分析値 C26H29Cl2NO4 として 計算値:C 63.68;H 5.96 ; N 2.86 実測値:C 63.48;H 5.98 ; N 2.71
【0099】参考例3 参考例2と同様の合成法により、表1〜表4に示す化合
物が得られた。
物が得られた。
【0100】
【表1】
【0101】
【表2】
【0102】
【表3】
【0103】
【表4】
【0104】実施例1 参考例2と同様な合成法により、表5〜表6に示す化合
物が得られた。
物が得られた。
【0105】
【表5】
【0106】
【表6】
【0107】また、表7〜表12に、参考例3及び実施
例1で得られた化合物の中間体の物性値を示す。
例1で得られた化合物の中間体の物性値を示す。
【0108】
【表7】
【0109】
【表8】
【0110】
【表9】
【0111】
【表10】
【0112】
【表11】
【0113】
【表12】
【0114】参考例4 トランス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−
1−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロ−2−オキ
ソ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−酢酸 参考例1で得られたトランス−7−クロロ−5−(2−
クロロフェニル)−1−メチル−1,2,3,5−テト
ラヒドロ−2−オキソ−4,1−ベンゾオキサゼピン−
3−酢酸 エチルエステル0.5gをメタノール10m
lと水4mlに懸濁し、炭酸カリウム0.8gを加えて
60℃で3時間攪拌する。反応液を減圧濃縮し、水を加
えてエーテルで抽出する。水層を希塩酸で酸性として酢
酸エチルで抽出する。有機層を水洗、乾燥後、減圧濃縮
する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出
液、塩化メチレン:メタノール:水=20:10:1)
で精製し、3,5−トランス−7−クロロ−5−(2−
クロロフェニル)−1−メチル−1,2,3,5−テト
ラヒドロ−2−オキソ−4,1−ベンゾオキサゼピン−
3−酢酸の結晶0.21gを得る。 融点 211−213℃ 元素分析値 C18H15Cl2NO4 として 計算値:C 56.86;H 3.98 ; N 3.68 実測値:C 56.86;H 4.24 ; N 3.53
1−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロ−2−オキ
ソ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−酢酸 参考例1で得られたトランス−7−クロロ−5−(2−
クロロフェニル)−1−メチル−1,2,3,5−テト
ラヒドロ−2−オキソ−4,1−ベンゾオキサゼピン−
3−酢酸 エチルエステル0.5gをメタノール10m
lと水4mlに懸濁し、炭酸カリウム0.8gを加えて
60℃で3時間攪拌する。反応液を減圧濃縮し、水を加
えてエーテルで抽出する。水層を希塩酸で酸性として酢
酸エチルで抽出する。有機層を水洗、乾燥後、減圧濃縮
する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出
液、塩化メチレン:メタノール:水=20:10:1)
で精製し、3,5−トランス−7−クロロ−5−(2−
クロロフェニル)−1−メチル−1,2,3,5−テト
ラヒドロ−2−オキソ−4,1−ベンゾオキサゼピン−
3−酢酸の結晶0.21gを得る。 融点 211−213℃ 元素分析値 C18H15Cl2NO4 として 計算値:C 56.86;H 3.98 ; N 3.68 実測値:C 56.86;H 4.24 ; N 3.53
【0115】参考例5 参考例4と同様の方法により、表13〜表15に示す化
合物が得られた。
合物が得られた。
【0116】
【表13】
【0117】
【表14】
【0118】
【表15】
【0119】実施例2 参考例4と同様な方法により、表16に示す化合物が得
られた。
られた。
【0120】
【表16】
【0121】参考例6 トランス−1−ベンジル−7−クロロ−5−フェニル−
2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−
ベンゾオキサゼピン−3−酢酸 特開昭57−35576号公報で開示されたトランス−
1−ベンジル−7−クロロ−5−フェニル−2−オキソ
−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキ
サゼピン−3−酢酸 エチルエステル0.3gを参考例
4で述べられた方法で加水分解し、3,5−トランス−
1−ベンジル−7−クロロ−5−フェニル−2−オキソ
−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキ
サゼピン−3−酢酸の白色粉末0.12gを得る。
2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−
ベンゾオキサゼピン−3−酢酸 特開昭57−35576号公報で開示されたトランス−
1−ベンジル−7−クロロ−5−フェニル−2−オキソ
−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキ
サゼピン−3−酢酸 エチルエステル0.3gを参考例
4で述べられた方法で加水分解し、3,5−トランス−
1−ベンジル−7−クロロ−5−フェニル−2−オキソ
−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキ
サゼピン−3−酢酸の白色粉末0.12gを得る。
【0122】実施例3 トランス−1−イソブチル−2−オキソ−5−(o−ト
リル)−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベン
ゾオキサゼピン−3−酢酸 エチルエステル (1)2−イソブチルアミノ−α−(o−トリル)ベン
ジルアルコール 2−アミノ−α−(o−トリル)ベンジルアルコール
(2.5g)とイソブチルアルデヒド(1.17ml)
を用いて、参考例2(1)と同様にして反応を行うと、
2−イソブチルアミノ−α−(o−トリル)ベンジルア
ルコール(3.1g)が油状物として得られる。 IR νNeat max cm-1:3400(OH); 1720, 1655, 1630(C=
O,C=C)1 H-NMR(CDCl3)δ:0.7-1.1(6H,m), 1.21(3H,t,J=7.0H
z), 1.5-2.0(1H,m)2.29(3H,s), 2.0-2.3 and 2.9-3.1(1
H, each m), 3.9-4.5(3H,m), 5.9-6.4(2H, m), 6.6-6.9
(1H,m), 6.95-7.9(8H,m) (2)3−〔N−[2−(α−ヒドロキシ−2−メチル
ベンジル)フェニル−N−イゾブチル]カルバモイル〕
アクリル酸 エチルエステル (1)で得た、2−イソブチルアミノ−α−(o−トリ
ル)ベンジルアルコール(1.3g)とフマル酸クロリ
ドモノエチルエステルとを参考例2(2)と同様にして
反応を行うと、3−〔N−[2−(α−ヒドロキシ−2
−メチルベンジル)フェニル−N−イソブチル]カルバ
モイル〕アクリル酸 エチルエステル(3.1g)が油
状物として得られる。 IR νNeat max cm-1:3400(OH); 1720, 1655, 1630(C=
C,C=O)1 H-NMRスペクトル(200MHz,CDCl3)δ:0.7-1.1(6H,m),
1.21(3H,t,J=7.0Hz), 1.5-2.0(1H,m), 2.29(3H,s), 2.
0-2.3 and 2.9-3.1(1H, each m), 3.9-4.5(3H,m), 5.9-
6.4(2H,m), 6.6-6.9(1H,m), 6.95-7.9(8H,m) (3)トランス−1−イソブチル−2−オキソ−5−
(o−トリル)−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,
1−ベンゾオキサゼピン−3−酢酸 エチルエステル (2)で得た、3−〔N−[2−(α−ヒドロキシ−2
−メチルベンジル)フェニル−N−イソブチル]カルバ
モイル〕アクリル酸 エチルエステル(1.8g)を参
考例2(3)と同様にして反応を行い、水−エタノール
から結晶化させると、トランス−1−イソブチル−2−
オキソ−5−(o−トリル)−1,2,3,5−テトラ
ヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−酢酸 エチ
ルエステル(2.41g)がプリズム晶として得られ
る。 融点 88℃−90℃ IR νKBr max cm-1:1730, 1670(C=0) 元素分析値 C24H29NO4 として 計算値:C 72.89;H 7.39 ; N 3.54 実測値:C 73.18;H 7.25 ; N 3.54
リル)−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベン
ゾオキサゼピン−3−酢酸 エチルエステル (1)2−イソブチルアミノ−α−(o−トリル)ベン
ジルアルコール 2−アミノ−α−(o−トリル)ベンジルアルコール
(2.5g)とイソブチルアルデヒド(1.17ml)
を用いて、参考例2(1)と同様にして反応を行うと、
2−イソブチルアミノ−α−(o−トリル)ベンジルア
ルコール(3.1g)が油状物として得られる。 IR νNeat max cm-1:3400(OH); 1720, 1655, 1630(C=
O,C=C)1 H-NMR(CDCl3)δ:0.7-1.1(6H,m), 1.21(3H,t,J=7.0H
z), 1.5-2.0(1H,m)2.29(3H,s), 2.0-2.3 and 2.9-3.1(1
H, each m), 3.9-4.5(3H,m), 5.9-6.4(2H, m), 6.6-6.9
(1H,m), 6.95-7.9(8H,m) (2)3−〔N−[2−(α−ヒドロキシ−2−メチル
ベンジル)フェニル−N−イゾブチル]カルバモイル〕
アクリル酸 エチルエステル (1)で得た、2−イソブチルアミノ−α−(o−トリ
ル)ベンジルアルコール(1.3g)とフマル酸クロリ
ドモノエチルエステルとを参考例2(2)と同様にして
反応を行うと、3−〔N−[2−(α−ヒドロキシ−2
−メチルベンジル)フェニル−N−イソブチル]カルバ
モイル〕アクリル酸 エチルエステル(3.1g)が油
状物として得られる。 IR νNeat max cm-1:3400(OH); 1720, 1655, 1630(C=
C,C=O)1 H-NMRスペクトル(200MHz,CDCl3)δ:0.7-1.1(6H,m),
1.21(3H,t,J=7.0Hz), 1.5-2.0(1H,m), 2.29(3H,s), 2.
0-2.3 and 2.9-3.1(1H, each m), 3.9-4.5(3H,m), 5.9-
6.4(2H,m), 6.6-6.9(1H,m), 6.95-7.9(8H,m) (3)トランス−1−イソブチル−2−オキソ−5−
(o−トリル)−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,
1−ベンゾオキサゼピン−3−酢酸 エチルエステル (2)で得た、3−〔N−[2−(α−ヒドロキシ−2
−メチルベンジル)フェニル−N−イソブチル]カルバ
モイル〕アクリル酸 エチルエステル(1.8g)を参
考例2(3)と同様にして反応を行い、水−エタノール
から結晶化させると、トランス−1−イソブチル−2−
オキソ−5−(o−トリル)−1,2,3,5−テトラ
ヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−酢酸 エチ
ルエステル(2.41g)がプリズム晶として得られ
る。 融点 88℃−90℃ IR νKBr max cm-1:1730, 1670(C=0) 元素分析値 C24H29NO4 として 計算値:C 72.89;H 7.39 ; N 3.54 実測値:C 73.18;H 7.25 ; N 3.54
【0123】実施例4 実施例3と同様の合成法により、表17及び表18に示
す化合物が得られる。
す化合物が得られる。
【0124】
【表17】
【0125】
【表18】
【0126】また、表19〜表22に中間体の物性を示
す。
す。
【0127】
【表19】
【0128】
【表20】
【0129】
【表21】
【0130】
【表22】
【0131】実施例5 トランス−1−イソブチル−2−オキソ−5−(o−ト
リル)−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベン
ゾオキサゼピン−3−酢酸 実施例3で得た、トランス−1−イソブチル−2−オキ
ソ−5−(o−トリル)−1,2,3,5−テトラヒド
ロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−酢酸エチルエス
テル(2.0g)を参考例4と同様にして加水分解する
と、トランス−1−イソブチル−2−オキソ−5−(o
−トルイル)−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1
−ベンゾオキサゼピン−3−酢酸(1.23g)がプリ
ズム晶として得られる。 融点 192℃−195℃ IR νKBr max cm-1:1735, 1650(C=0) 元素分析値 C22H25NO4 として 計算値:C 71.91;H 6.86 ; N 3.81 実測値:C 71.86;H 6.78 ; N 3.80
リル)−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベン
ゾオキサゼピン−3−酢酸 実施例3で得た、トランス−1−イソブチル−2−オキ
ソ−5−(o−トリル)−1,2,3,5−テトラヒド
ロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−酢酸エチルエス
テル(2.0g)を参考例4と同様にして加水分解する
と、トランス−1−イソブチル−2−オキソ−5−(o
−トルイル)−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1
−ベンゾオキサゼピン−3−酢酸(1.23g)がプリ
ズム晶として得られる。 融点 192℃−195℃ IR νKBr max cm-1:1735, 1650(C=0) 元素分析値 C22H25NO4 として 計算値:C 71.91;H 6.86 ; N 3.81 実測値:C 71.86;H 6.78 ; N 3.80
【0132】実施例6 参考例4と同様にして、実施例4で得た化合物より表2
3に示す化合物を得た。
3に示す化合物を得た。
【0133】
【表23】
【0134】実施例7 トランス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−
1−イソブチル−2−オキソ−1,2,3,5−テトラ
ヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−酢酸 ピバ
ロイルオキシメチルエステル 実施例2で得た、トランス−7−クロロ−5−(2−ク
ロロフェニル)−1−イソブチル−2−オキソ−1,
2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピ
ン−3−酢酸(0.5g)をN,N−ジメチルホルムア
ミド(10ml)に溶解し、ピバロイルオキシメチルク
ロリド(0.43ml)とN,N−ジイソブチルエチル
アミン(0.52ml)、KI(0.2g)を加えて、
室温で一夜攪拌する。水(100ml)と酢酸エチル
(100ml)とを加えて抽出し、酢酸エチル層を硫酸
水素カリウム水溶液、重曹水と水との順に洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去する。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エ
チル=10:1〜5:1)で精製すると、トランス−7
−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−1−イソブチ
ル−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,
1−ベンゾオキサゼピン−3−酢酸 ピバロイルオキシ
メチルエステル(0.55g)が油状物として得られ
る。 IR νNeat max cm-1:1750, 1675(C=O) 元素分析値 C27H31Cl2NO6 として 計算値:C 60.45;H 5.82 ; N 2.61 実測値:C 60.38;H 5.93 ; N 2.48
1−イソブチル−2−オキソ−1,2,3,5−テトラ
ヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−酢酸 ピバ
ロイルオキシメチルエステル 実施例2で得た、トランス−7−クロロ−5−(2−ク
ロロフェニル)−1−イソブチル−2−オキソ−1,
2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピ
ン−3−酢酸(0.5g)をN,N−ジメチルホルムア
ミド(10ml)に溶解し、ピバロイルオキシメチルク
ロリド(0.43ml)とN,N−ジイソブチルエチル
アミン(0.52ml)、KI(0.2g)を加えて、
室温で一夜攪拌する。水(100ml)と酢酸エチル
(100ml)とを加えて抽出し、酢酸エチル層を硫酸
水素カリウム水溶液、重曹水と水との順に洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去する。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エ
チル=10:1〜5:1)で精製すると、トランス−7
−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−1−イソブチ
ル−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,
1−ベンゾオキサゼピン−3−酢酸 ピバロイルオキシ
メチルエステル(0.55g)が油状物として得られ
る。 IR νNeat max cm-1:1750, 1675(C=O) 元素分析値 C27H31Cl2NO6 として 計算値:C 60.45;H 5.82 ; N 2.61 実測値:C 60.38;H 5.93 ; N 2.48
【0135】参考例7 トランス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−
1−(2,4−ジメトキシベンジル)−2−オキソ−
1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサ
ゼピン−3−酢酸 エチルエステル (1)5−クロロ−α−(2−クロロフェニル)−2−
(2,4−ジメトキシベンジル)アミノベンジルアルコ
ール 2−アミノ−5−クロロ−α−(2−クロロフェニル)
ベンジルアルコール(5.0g)と2,4−ジメトキシ
ベンズアルデヒド(3.72g)の酢酸(50ml)溶
液に、氷冷下、水素化ほう素ナトリウム(0.94g)
を加える。室温で1時間攪拌した後、水(200ml)
中にあけ、酢酸エチル(200ml×2)で抽出する。
酢酸エチル層を1N水酸化ナトリウムで洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した後、減圧留去する。残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸
エチル=5:1)で精製すると、5−クロロ−α−(2
−クロロフェニル)−2−(2,4−ジメトキシベンジ
ル)アミノベンジルアルコール(7.5g)が油状物と
して得られる。1 H-NMR(CDCl3)δ:3.78(3H,s), 3.79(3H,s), 3.65-3.9
5(1H,m), 4.27(2H,s), 6.15(1H,s), 6.35-7.55(10H,m) (2)3−〔N−[4−クロロ−2−(2−クロロ−α
−ヒドロキシベンジル)フェニル]−N−(2,4−ジ
メトキシベンジル)カルバモイル〕アクリル酸エチルエ
ステル フマル酸モノエチルエステル(2.24g)と塩化チオ
ニル(3.4ml)とのトルエン(10ml)の溶液を
30分間、90℃で攪拌した後、減圧留去し、フマル酸
モノエチルエステルの酸クロリドを得る。本品と(1)
で得た5−クロロ−α−(2−クロロフェニル)−2−
(2,4−ジメトキシベンジル)アミノベンジルアルコ
ール(5.0g)を塩化メチレン(100ml)に溶解
し、重曹(2.01g)を加えて、室温で30分間攪拌
する。反応液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た後、減圧留去する。残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製
すると、3−〔N−[4−クロロ−2−(2−クロロ−
α−ヒドロキシベンジル)フェニル]−N−(2,4−
ジメトキシベンジル)カルバモイル〕アクリル酸 エチ
ルエステル(5.5g)が油状物として得られる。 IR νNeat max cm-1:3390(OH); 1720, 1610(C=O); 165
5(C=C)1 H-NMRスペクトル(200MHz,CDCl3)δ:1.2-1.4(3H,m),
3.4-3.9(6H,m),3.95-4.4(3H,m), 4.45-4.75(1H,m), 5.
25-5.6(1H,m), 6.0-8.05(13H,m) (3)トランス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニ
ル)−1−(2,4−ジメトキシベンジル)−2−オキ
ソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオ
キサゼピン−3−酢酸 エチルエステル (2)で得た、3−〔N−[4−クロロ−2−(2−ク
ロロ−α−ヒドロキシベンジル)フェニル]−N−
(2,4−ジメトキシベンジル)カルバモイル〕アクリ
ル酸 エチルエステル(5.5g)をエタノール(50
ml)に溶解し、炭酸カリウム(1.4g)を加えて2
時間攪拌する。反応液に水(200ml)と酢酸エチル
(300ml)を加えて抽出し、酢酸エチル層を水洗
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去する。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する
と、トランス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニ
ル)−1−(2,4−ジメトキシベンジル)−2−オキ
ソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオ
キサゼピン−3−酢酸 エチルエステルが油状物として
得られる。 IR νNeat max cm-1:1730, 1675(C=O) 元素分析値 C28H27Cl2NO6 として 計算値:C 61.77;H 5.00 ; N 2.57 実測値:C 62.06;H 5.26 ; N 2.61
1−(2,4−ジメトキシベンジル)−2−オキソ−
1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサ
ゼピン−3−酢酸 エチルエステル (1)5−クロロ−α−(2−クロロフェニル)−2−
(2,4−ジメトキシベンジル)アミノベンジルアルコ
ール 2−アミノ−5−クロロ−α−(2−クロロフェニル)
ベンジルアルコール(5.0g)と2,4−ジメトキシ
ベンズアルデヒド(3.72g)の酢酸(50ml)溶
液に、氷冷下、水素化ほう素ナトリウム(0.94g)
を加える。室温で1時間攪拌した後、水(200ml)
中にあけ、酢酸エチル(200ml×2)で抽出する。
酢酸エチル層を1N水酸化ナトリウムで洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した後、減圧留去する。残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸
エチル=5:1)で精製すると、5−クロロ−α−(2
−クロロフェニル)−2−(2,4−ジメトキシベンジ
ル)アミノベンジルアルコール(7.5g)が油状物と
して得られる。1 H-NMR(CDCl3)δ:3.78(3H,s), 3.79(3H,s), 3.65-3.9
5(1H,m), 4.27(2H,s), 6.15(1H,s), 6.35-7.55(10H,m) (2)3−〔N−[4−クロロ−2−(2−クロロ−α
−ヒドロキシベンジル)フェニル]−N−(2,4−ジ
メトキシベンジル)カルバモイル〕アクリル酸エチルエ
ステル フマル酸モノエチルエステル(2.24g)と塩化チオ
ニル(3.4ml)とのトルエン(10ml)の溶液を
30分間、90℃で攪拌した後、減圧留去し、フマル酸
モノエチルエステルの酸クロリドを得る。本品と(1)
で得た5−クロロ−α−(2−クロロフェニル)−2−
(2,4−ジメトキシベンジル)アミノベンジルアルコ
ール(5.0g)を塩化メチレン(100ml)に溶解
し、重曹(2.01g)を加えて、室温で30分間攪拌
する。反応液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た後、減圧留去する。残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製
すると、3−〔N−[4−クロロ−2−(2−クロロ−
α−ヒドロキシベンジル)フェニル]−N−(2,4−
ジメトキシベンジル)カルバモイル〕アクリル酸 エチ
ルエステル(5.5g)が油状物として得られる。 IR νNeat max cm-1:3390(OH); 1720, 1610(C=O); 165
5(C=C)1 H-NMRスペクトル(200MHz,CDCl3)δ:1.2-1.4(3H,m),
3.4-3.9(6H,m),3.95-4.4(3H,m), 4.45-4.75(1H,m), 5.
25-5.6(1H,m), 6.0-8.05(13H,m) (3)トランス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニ
ル)−1−(2,4−ジメトキシベンジル)−2−オキ
ソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオ
キサゼピン−3−酢酸 エチルエステル (2)で得た、3−〔N−[4−クロロ−2−(2−ク
ロロ−α−ヒドロキシベンジル)フェニル]−N−
(2,4−ジメトキシベンジル)カルバモイル〕アクリ
ル酸 エチルエステル(5.5g)をエタノール(50
ml)に溶解し、炭酸カリウム(1.4g)を加えて2
時間攪拌する。反応液に水(200ml)と酢酸エチル
(300ml)を加えて抽出し、酢酸エチル層を水洗
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去する。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する
と、トランス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニ
ル)−1−(2,4−ジメトキシベンジル)−2−オキ
ソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオ
キサゼピン−3−酢酸 エチルエステルが油状物として
得られる。 IR νNeat max cm-1:1730, 1675(C=O) 元素分析値 C28H27Cl2NO6 として 計算値:C 61.77;H 5.00 ; N 2.57 実測値:C 62.06;H 5.26 ; N 2.61
【0136】参考例8 トランス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−
1−(2,4−ジメトキシベンジル)−2−オキソ−
1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサ
ゼピン−3−酢酸 参考例7で得た、トランス−7−クロロ−5−(2−ク
ロロフェニル)−1−(2,4−ジメトキシベンジル)
−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1
−ベンゾオキサゼピン−3−酢酸 エチルエステル
(1.0g)のメタノール(20ml)溶液に、炭酸カ
リウム(0.51g)の水溶液(10ml)を加えて、
60℃で1時間攪拌する。反応液を1N塩酸(50m
l)で酸性とし、酢酸エチル(100ml)で抽出す
る。酢酸エチル層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧留去する。残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1〜ヘキサ
ン:塩化メチレン:エタノール=5:5:1)で精製す
ると、トランス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニ
ル)−1−(2,4−ジメトキシベンジル)−2−オキ
ソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオ
キサゼピン−3−酢酸(0.43g)が粉末として得ら
れる。 IR νKBr max cm-1:1715, 1670(C=0) 元素分析値 C26H23Cl2NO6 として 計算値:C 60.48;H 4.49 ; N 2.71 実測値:C 60.21;H 4.73 ; N 2.72
1−(2,4−ジメトキシベンジル)−2−オキソ−
1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサ
ゼピン−3−酢酸 参考例7で得た、トランス−7−クロロ−5−(2−ク
ロロフェニル)−1−(2,4−ジメトキシベンジル)
−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1
−ベンゾオキサゼピン−3−酢酸 エチルエステル
(1.0g)のメタノール(20ml)溶液に、炭酸カ
リウム(0.51g)の水溶液(10ml)を加えて、
60℃で1時間攪拌する。反応液を1N塩酸(50m
l)で酸性とし、酢酸エチル(100ml)で抽出す
る。酢酸エチル層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧留去する。残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1〜ヘキサ
ン:塩化メチレン:エタノール=5:5:1)で精製す
ると、トランス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニ
ル)−1−(2,4−ジメトキシベンジル)−2−オキ
ソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオ
キサゼピン−3−酢酸(0.43g)が粉末として得ら
れる。 IR νKBr max cm-1:1715, 1670(C=0) 元素分析値 C26H23Cl2NO6 として 計算値:C 60.48;H 4.49 ; N 2.71 実測値:C 60.21;H 4.73 ; N 2.72
【0137】実施例8 1−ベンジル−2−オキソ−5−フェニル−1,2,
3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−
3−プロピオン酸 エチルエステル (1)2−(5−オキソテトラヒドロフラン−2−カル
ボニル)アミノベンゾフェノン 5−オキソテトラヒドロフラン−2−カルボン酸4.9
gと塩化チオニル5.5mlとの混合物を2時間還流し
た後、塩化チオニルを減圧留去し、5−オキソテトラヒ
ドロフラン−2−カルボニルクロリドを得る。本品と、
2−アミノベンゾフェノン5.0g、酢酸エチル200
ml及び飽和重曹水200mlの混合物とを室温で1時
間攪拌する。酢酸エチル層を水洗し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、減圧留去する。残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン:酢酸エ
チル=2:1)で精製すると、2−(5−オキソテトラ
ヒドロフラン−2−カルボニル)アミノベンゾフェノン
(6.5g)が針状結晶として得られる。 融点 100−102℃ IR νKBr max cm-1:3300(NH), 1790, 1690, 1640(C=
0) 元素分析値 C18H15NO4 として 計算値:C 69.89;H 4.88 ; N 4.53 実測値:C 69.98;H 5.01 ; N 4.41 (2)2−〔N−ベンジル−N−(5−オキソテトラヒ
ドロフラン−2−カルボニル)〕アミノベンゾフェノン (1)で得た2−(5−オキソテトラヒドロフラン−2
−カルボニル)アミノベンゾフェノン3.0gをN,N
−ジメチルホルムアミド20mlに溶解し、臭化ベンジ
ル1.73ml、炭酸カリウム2.67gとよう化テト
ラブチルアンモニウム0.1gとを加えて、室温で一夜
攪拌する。反応液に酢酸エチル200mlと水100m
lとを加えて抽出し、酢酸エチル層を0.1N塩酸、重
曹水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧留去する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(溶出液、ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製
し、得られる結晶をヘキサン−酢酸エチルで再結晶する
と、2−〔N−ベンジル−N−(5−オキソテトラヒド
ロフラン−2−カルボニル)〕アミノベンゾフェノン
(3.71g)が針状晶として得られる。 融点 142℃−143℃ IR νKBr max cm-1:1780, 1660, 1650(C=0) 元素分析値 C25H21NO4 として 計算値:C 75.17;H 5.30 ; N 3.51 実測値:C 75.05;H 5.59 ; N 3.49 (3)2−〔N−ベンジル−N−(4−エトキシカルボ
ニル−2−ヒドロキシ)ブチリル〕アミノベンゾフェノ
ン (2)で得た2−〔N−ベンジル−N−(5−オキソテ
トラヒドロフラン−2−カルボニル)〕アミノベンゾフ
ェノン5.0gをエタノール100mlに溶解し、濃硫
酸0.2mlを加えて、7日間放置する。エタノールを
減圧留去し、水100ml)と酢酸エチル200mlと
を加えて抽出する。酢酸エチル層を重曹水で洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去する。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、
ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製すると、2−
〔N−ベンジル−N−(4−エトキシカルボニル−2−
ヒドロキシ)ブチリル〕アミノベンゾフェノン2.8g
が油状物として得られる。 IR νNeat max cm-1:3440(OH), 1735, 1670(C=0) マススペクトル(m/e):445(M+)1 H-NMRスペクトル(200MHz,CDCl3)δ:1.20(3H,t,J=7.
2Hz), 1.65-2.0(2H,m), 2.2-2.6(2H,m), 3.65-3.7(1H,b
r), 4.05(2H,q,J=7.2Hz), 4.0-4.35(1H,m),4.69(1H,d,J
=14.4Hz), 4.87(1H,d,J=14.4Hz), 6.9-7.9(14H,m) (4)2−〔N−ベンジル−N−(4−エトキシカルボ
ニル−2−メタンスルホニルオキシ)ブチリル〕アミノ
ベンゾフェノン (3)で得られた2−〔N−ベンジル−N−(4−エト
キシカルボニル−2−ヒドロキシ)ブチリル〕アミノベ
ンゾフェノン2.8gを酢酸エチル30mlに溶解し、
氷冷下、メタンスルホニルオキシクロリド0.73ml
と、トリエチルアミン1.31mlとを加える。室温で
2時間攪拌した後、反応液を1N塩酸と、重曹水の順に
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧留去
する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(溶出液、ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製する
と、2−〔N−ベンジル−N−(4−エトキシカルボニ
ル−2−メタンスルホニルオキシ)ブチリル〕アミノベ
ンゾフェノン3.2gが油状物として得られる。 IR νNeat max cm-1:1730, 1670(C=0) マススペクトル(m/e):523(M+)1 H-NMRスペクトル(200MHz,CDCl3) δ:1.1-1.35(3H,
m), 2.0-2.6(4H,m),3.14+3.38(3H,each s), 3.9-4.7(3
H,m), 4.93(d,J=14.2Hz)+5.53(d,J=14.8Hz), (1H), 5.0
5-5.15(m)+5.15-5.3(m)(1H), 7.0-7.85(14H,m) (5)シス−1−ベンジル−2−オキソ−5−フェニル
−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキ
サゼピン−3−プロピオン酸 エチルエステル及びトラ
ンス−1−ベンジル−2−オキソ−5−フェニル−1,
2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピ
ン−3−プロピオン酸 エチルエステル実施例1(4)
で得た2−〔N−ベンジル−N−(4−エトキシカルボ
ニル−2−メタンスルホニルオキシ)ブチリル〕アミノ
ベンゾフェノン3.2gをエタノール30mlに溶解
し、氷冷下、水素化ほう素ナトリウム0.32gを加え
る。反応液を50℃で45分間攪拌した後、室温までも
どし、1N塩酸100mlを加えて酸性とする。酢酸エ
チル200mlで抽出し、抽出液を重曹水で洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去する。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、
ヘキサン:酢酸エチル=10:1〜5:1)で分離精製
すると、第1画分として シス−1−ベンジル−2−オ
キソ−5−フェニル−1,2,3,5−テトラヒドロ−
4,1−ベンゾオキサゼピン−3−プロピオン酸 エチ
ルエステル0.73gが針状晶として得られる。 融点 107℃−108℃ IR νKBr max cm-1:1735,1670(C=0) 元素分析値 C27H27NO4 として 計算値:C 75.50;H 6.34 ; N 3.26 実測値:C 75.21;H 6.44 ; N 3.271 H-NMRスペクトル(200MHz,CDCl3) δ:1.21(3H,t,J=7.
2Hz), 2.2-2.4(2H,m), 2.55(2H,t,J=7.0Hz), 3.72(1H,
d,J=16.0Hz), 4.10(2H,q,J=7.2Hz), 4.23(1H,t,J=6.5H
z), 4.70(1H,d,J=16.0Hz), 5.95(1H,s), 7.0-7.5(14H,
m)
3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−
3−プロピオン酸 エチルエステル (1)2−(5−オキソテトラヒドロフラン−2−カル
ボニル)アミノベンゾフェノン 5−オキソテトラヒドロフラン−2−カルボン酸4.9
gと塩化チオニル5.5mlとの混合物を2時間還流し
た後、塩化チオニルを減圧留去し、5−オキソテトラヒ
ドロフラン−2−カルボニルクロリドを得る。本品と、
2−アミノベンゾフェノン5.0g、酢酸エチル200
ml及び飽和重曹水200mlの混合物とを室温で1時
間攪拌する。酢酸エチル層を水洗し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、減圧留去する。残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン:酢酸エ
チル=2:1)で精製すると、2−(5−オキソテトラ
ヒドロフラン−2−カルボニル)アミノベンゾフェノン
(6.5g)が針状結晶として得られる。 融点 100−102℃ IR νKBr max cm-1:3300(NH), 1790, 1690, 1640(C=
0) 元素分析値 C18H15NO4 として 計算値:C 69.89;H 4.88 ; N 4.53 実測値:C 69.98;H 5.01 ; N 4.41 (2)2−〔N−ベンジル−N−(5−オキソテトラヒ
ドロフラン−2−カルボニル)〕アミノベンゾフェノン (1)で得た2−(5−オキソテトラヒドロフラン−2
−カルボニル)アミノベンゾフェノン3.0gをN,N
−ジメチルホルムアミド20mlに溶解し、臭化ベンジ
ル1.73ml、炭酸カリウム2.67gとよう化テト
ラブチルアンモニウム0.1gとを加えて、室温で一夜
攪拌する。反応液に酢酸エチル200mlと水100m
lとを加えて抽出し、酢酸エチル層を0.1N塩酸、重
曹水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧留去する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(溶出液、ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製
し、得られる結晶をヘキサン−酢酸エチルで再結晶する
と、2−〔N−ベンジル−N−(5−オキソテトラヒド
ロフラン−2−カルボニル)〕アミノベンゾフェノン
(3.71g)が針状晶として得られる。 融点 142℃−143℃ IR νKBr max cm-1:1780, 1660, 1650(C=0) 元素分析値 C25H21NO4 として 計算値:C 75.17;H 5.30 ; N 3.51 実測値:C 75.05;H 5.59 ; N 3.49 (3)2−〔N−ベンジル−N−(4−エトキシカルボ
ニル−2−ヒドロキシ)ブチリル〕アミノベンゾフェノ
ン (2)で得た2−〔N−ベンジル−N−(5−オキソテ
トラヒドロフラン−2−カルボニル)〕アミノベンゾフ
ェノン5.0gをエタノール100mlに溶解し、濃硫
酸0.2mlを加えて、7日間放置する。エタノールを
減圧留去し、水100ml)と酢酸エチル200mlと
を加えて抽出する。酢酸エチル層を重曹水で洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去する。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、
ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製すると、2−
〔N−ベンジル−N−(4−エトキシカルボニル−2−
ヒドロキシ)ブチリル〕アミノベンゾフェノン2.8g
が油状物として得られる。 IR νNeat max cm-1:3440(OH), 1735, 1670(C=0) マススペクトル(m/e):445(M+)1 H-NMRスペクトル(200MHz,CDCl3)δ:1.20(3H,t,J=7.
2Hz), 1.65-2.0(2H,m), 2.2-2.6(2H,m), 3.65-3.7(1H,b
r), 4.05(2H,q,J=7.2Hz), 4.0-4.35(1H,m),4.69(1H,d,J
=14.4Hz), 4.87(1H,d,J=14.4Hz), 6.9-7.9(14H,m) (4)2−〔N−ベンジル−N−(4−エトキシカルボ
ニル−2−メタンスルホニルオキシ)ブチリル〕アミノ
ベンゾフェノン (3)で得られた2−〔N−ベンジル−N−(4−エト
キシカルボニル−2−ヒドロキシ)ブチリル〕アミノベ
ンゾフェノン2.8gを酢酸エチル30mlに溶解し、
氷冷下、メタンスルホニルオキシクロリド0.73ml
と、トリエチルアミン1.31mlとを加える。室温で
2時間攪拌した後、反応液を1N塩酸と、重曹水の順に
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧留去
する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(溶出液、ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製する
と、2−〔N−ベンジル−N−(4−エトキシカルボニ
ル−2−メタンスルホニルオキシ)ブチリル〕アミノベ
ンゾフェノン3.2gが油状物として得られる。 IR νNeat max cm-1:1730, 1670(C=0) マススペクトル(m/e):523(M+)1 H-NMRスペクトル(200MHz,CDCl3) δ:1.1-1.35(3H,
m), 2.0-2.6(4H,m),3.14+3.38(3H,each s), 3.9-4.7(3
H,m), 4.93(d,J=14.2Hz)+5.53(d,J=14.8Hz), (1H), 5.0
5-5.15(m)+5.15-5.3(m)(1H), 7.0-7.85(14H,m) (5)シス−1−ベンジル−2−オキソ−5−フェニル
−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキ
サゼピン−3−プロピオン酸 エチルエステル及びトラ
ンス−1−ベンジル−2−オキソ−5−フェニル−1,
2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピ
ン−3−プロピオン酸 エチルエステル実施例1(4)
で得た2−〔N−ベンジル−N−(4−エトキシカルボ
ニル−2−メタンスルホニルオキシ)ブチリル〕アミノ
ベンゾフェノン3.2gをエタノール30mlに溶解
し、氷冷下、水素化ほう素ナトリウム0.32gを加え
る。反応液を50℃で45分間攪拌した後、室温までも
どし、1N塩酸100mlを加えて酸性とする。酢酸エ
チル200mlで抽出し、抽出液を重曹水で洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去する。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、
ヘキサン:酢酸エチル=10:1〜5:1)で分離精製
すると、第1画分として シス−1−ベンジル−2−オ
キソ−5−フェニル−1,2,3,5−テトラヒドロ−
4,1−ベンゾオキサゼピン−3−プロピオン酸 エチ
ルエステル0.73gが針状晶として得られる。 融点 107℃−108℃ IR νKBr max cm-1:1735,1670(C=0) 元素分析値 C27H27NO4 として 計算値:C 75.50;H 6.34 ; N 3.26 実測値:C 75.21;H 6.44 ; N 3.271 H-NMRスペクトル(200MHz,CDCl3) δ:1.21(3H,t,J=7.
2Hz), 2.2-2.4(2H,m), 2.55(2H,t,J=7.0Hz), 3.72(1H,
d,J=16.0Hz), 4.10(2H,q,J=7.2Hz), 4.23(1H,t,J=6.5H
z), 4.70(1H,d,J=16.0Hz), 5.95(1H,s), 7.0-7.5(14H,
m)
【0138】第2画分としてトランス−1−ベンジル−
2−オキソ−5−フェニル−1,2,3,5−テトラヒ
ドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−プロピオン酸
エチルエステル0.3gが油状物として得られる。 IR νNeat max cm-1:1730,1670(C=0) マススペクトル(m/e):429(M+ )1 H-NMR スペクトル(200MHz,CDCl3) δ:1.17(3H,t,J=
7.1Hz), 2.05-2.4(2H,m), 2.49(2H,t,J=7.0Hz), 4.06(2
H,q,J=7.1Hz), 3.95-4.05(1H,m), 4.86(1H,d,J=14.6H
z), 5.46(IH,s), 5.50(1H, d,J=14.6Hz), 6.53(1H,d,J=
7.8Hz),7.0-7.45(13H,m)
2−オキソ−5−フェニル−1,2,3,5−テトラヒ
ドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−プロピオン酸
エチルエステル0.3gが油状物として得られる。 IR νNeat max cm-1:1730,1670(C=0) マススペクトル(m/e):429(M+ )1 H-NMR スペクトル(200MHz,CDCl3) δ:1.17(3H,t,J=
7.1Hz), 2.05-2.4(2H,m), 2.49(2H,t,J=7.0Hz), 4.06(2
H,q,J=7.1Hz), 3.95-4.05(1H,m), 4.86(1H,d,J=14.6H
z), 5.46(IH,s), 5.50(1H, d,J=14.6Hz), 6.53(1H,d,J=
7.8Hz),7.0-7.45(13H,m)
【0139】実施例9 シス−1−ベンジル−7−クロロ−5−(2−クロロフ
ェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ
−4,1−ベンゾオキサセピン−3−プロピオン酸 エ
チルエステル (1)2′,5−ジクロロ−2−(5−オキソテトラヒ
ドロフラン−2−カルボニル)アミノベンゾフェノン 2−アミノ−2′,5−ジクロロベンゾフェノン15g
を実施例8(1)と同様にして、5−オキソテトラヒド
ロフラン−2−カルボニルクロリドと反応させると、
2′,5−ジクロロ−2−(5−オキソテトラヒドロフ
ラン−2−カルボニル)アミノベンゾフェノン18.1
gが得られる。 融点 170℃−173℃ IR νKBr max cm-1:3250(NH),1775,1695,1640(C=0) 元素分析値 C18H13Cl2NO4 として 計算値:C 57.16;H 3.46 ; N 3.70 実測値:C 57.29;H 3.55 ; N 3.57 (2)2−〔N−ベンジル−N−(5−オキソテトラヒ
ドロフラン−2−カルボニル)〕アミノ−2′,5−ジ
クロロベンゾフェノン (1)で得た2′,5−ジクロロ−2−(5−オキソテ
トラヒドロフラン−2−カルボニル)アミノベンゾフェ
ノン20gを実施例8(2)と同様にして、臭化ベンジ
ルと反応させると、2−〔N−ベンジル−N−(5−オ
キソテトラヒドロフラン−2−カルボニル)〕アミノ−
2′,5−ジクロロベンゾフェノン24.5gが油状物
として得られる。 IR νNeat max cm-1:1780,1670(C=0)1 H-NMR スペクトル(200MHz,CDCl3) δ:2.1-2.55(2H,
m), 2.65-3.0(2H,m), 4.01(d,J=14.4Hz)+4.29(d,J=14.4
Hz)(1H), 4.75-4.9(1H,m), 5.29(d=14.4Hz)+5.47(d,J=1
4.4Hz),(1H), 6.6-7.6(13H,m) (3)2−〔N−ベンジル−N−(4−エトキシカルボ
ニル−2−ヒドロキシ)ブチリル〕アミノ−2′,5−
ジクロロベンゾフェノン (2)で得た2−〔N−ベンジル−N−(5−オキソテ
トラヒドロフラン−2−カルボニル)〕アミノ−2′,
5−ジクロロベンゾフェノン23gを実施例8(3)と
同様にして反応させると、2−〔N−ベンジル−N−
(4−エトキシカルボニル−2−ヒドロキシ)ブチリ
ル〕アミノ−2′,5−ジクロロベンゾフェノン17g
が油状物として得られる。 IR νNeat max cm-1:1730,1660(C=0)1 H-NMR スペクトル(200MHz,CDCl3) δ:1.1-1.35(3H,
m), 1.6-2.0(2H,m),2.3-2.8(2H,m), 3.9-4.8(4H,m), 5.
34(d,J=14.4Hz)+5.69(d,J=14.4Hz)(1H), 6.8-7.6(12H,
m) (4)2−〔N−ベンジル−N−(4−エトキシカルボ
ニル−2−メタンスルホニルオキシ)ブチリル〕アミノ
−2′,5−ジクロロベンゾフェノン (3)で得た2−〔N−ベンジル−N−(4−エトキシ
カルボニル−2−ヒドロキシ)ブチリル〕アミノ−
2′,5−ジクロロベンゾフェノン17gを実施例8
(4)と同様にして、メタンスルホニルクロリドと反応
させると、2−〔N−ベンジル−N−(4−エトキシカ
ルボニル−2−メタンスルホニルオキシ)ブチリル〕ア
ミノ−2′,5−ジクロロベンゾフェノン19gが油状
物として得られる。 IR νNeat max cm-1:1730,1675(C=0)1 H-NMR スペクトル(200MHz,CDCl3) δ:1.1-1.35(3H,
m), 1.9-2.6(4H,m),3.17+3.32(3H,each s), 4.85-5.0
(m)+5.05-5.15(m)(1H), 5.45(d,J=14.4Hz)+5.72(d,J=1
4.4Hz),(1H), 6.9-7.6(12H,m) (5)シス−1−ベンジル−7−クロロ−5−(2−ク
ロロフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラ
ヒドロ−4,1−ベンゾオキサセピン−3−プロピオン
酸 エチルエステル及びトランス−1−ベンジル−7−
クロロ−5−(2−クロロフェニル)−2−オキソ−
1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサ
ゼピン−3−プロピオ酸 エチルエステル (4)で得た2−〔N−ベンジル−N−(4−エトキシ
カルボニル−2−メタンスルホニルオキシ)ブチリル〕
アミノ−2′,5−ジクロロベンゾフェノン19gを実
施例8(5)と同様にして反応し、混合物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで分離精製すると、第1画分
としてシス−1−ベンジル−7−クロロ−5−(2−ク
ロロフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラ
ヒドロ−4,1−ベンゾオキサセピン−3−プロピオン
酸 エチルエステル3.1gが油状物として得られる。 IR νNeat max cm-1:1730, 1670(C=0)
ェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ
−4,1−ベンゾオキサセピン−3−プロピオン酸 エ
チルエステル (1)2′,5−ジクロロ−2−(5−オキソテトラヒ
ドロフラン−2−カルボニル)アミノベンゾフェノン 2−アミノ−2′,5−ジクロロベンゾフェノン15g
を実施例8(1)と同様にして、5−オキソテトラヒド
ロフラン−2−カルボニルクロリドと反応させると、
2′,5−ジクロロ−2−(5−オキソテトラヒドロフ
ラン−2−カルボニル)アミノベンゾフェノン18.1
gが得られる。 融点 170℃−173℃ IR νKBr max cm-1:3250(NH),1775,1695,1640(C=0) 元素分析値 C18H13Cl2NO4 として 計算値:C 57.16;H 3.46 ; N 3.70 実測値:C 57.29;H 3.55 ; N 3.57 (2)2−〔N−ベンジル−N−(5−オキソテトラヒ
ドロフラン−2−カルボニル)〕アミノ−2′,5−ジ
クロロベンゾフェノン (1)で得た2′,5−ジクロロ−2−(5−オキソテ
トラヒドロフラン−2−カルボニル)アミノベンゾフェ
ノン20gを実施例8(2)と同様にして、臭化ベンジ
ルと反応させると、2−〔N−ベンジル−N−(5−オ
キソテトラヒドロフラン−2−カルボニル)〕アミノ−
2′,5−ジクロロベンゾフェノン24.5gが油状物
として得られる。 IR νNeat max cm-1:1780,1670(C=0)1 H-NMR スペクトル(200MHz,CDCl3) δ:2.1-2.55(2H,
m), 2.65-3.0(2H,m), 4.01(d,J=14.4Hz)+4.29(d,J=14.4
Hz)(1H), 4.75-4.9(1H,m), 5.29(d=14.4Hz)+5.47(d,J=1
4.4Hz),(1H), 6.6-7.6(13H,m) (3)2−〔N−ベンジル−N−(4−エトキシカルボ
ニル−2−ヒドロキシ)ブチリル〕アミノ−2′,5−
ジクロロベンゾフェノン (2)で得た2−〔N−ベンジル−N−(5−オキソテ
トラヒドロフラン−2−カルボニル)〕アミノ−2′,
5−ジクロロベンゾフェノン23gを実施例8(3)と
同様にして反応させると、2−〔N−ベンジル−N−
(4−エトキシカルボニル−2−ヒドロキシ)ブチリ
ル〕アミノ−2′,5−ジクロロベンゾフェノン17g
が油状物として得られる。 IR νNeat max cm-1:1730,1660(C=0)1 H-NMR スペクトル(200MHz,CDCl3) δ:1.1-1.35(3H,
m), 1.6-2.0(2H,m),2.3-2.8(2H,m), 3.9-4.8(4H,m), 5.
34(d,J=14.4Hz)+5.69(d,J=14.4Hz)(1H), 6.8-7.6(12H,
m) (4)2−〔N−ベンジル−N−(4−エトキシカルボ
ニル−2−メタンスルホニルオキシ)ブチリル〕アミノ
−2′,5−ジクロロベンゾフェノン (3)で得た2−〔N−ベンジル−N−(4−エトキシ
カルボニル−2−ヒドロキシ)ブチリル〕アミノ−
2′,5−ジクロロベンゾフェノン17gを実施例8
(4)と同様にして、メタンスルホニルクロリドと反応
させると、2−〔N−ベンジル−N−(4−エトキシカ
ルボニル−2−メタンスルホニルオキシ)ブチリル〕ア
ミノ−2′,5−ジクロロベンゾフェノン19gが油状
物として得られる。 IR νNeat max cm-1:1730,1675(C=0)1 H-NMR スペクトル(200MHz,CDCl3) δ:1.1-1.35(3H,
m), 1.9-2.6(4H,m),3.17+3.32(3H,each s), 4.85-5.0
(m)+5.05-5.15(m)(1H), 5.45(d,J=14.4Hz)+5.72(d,J=1
4.4Hz),(1H), 6.9-7.6(12H,m) (5)シス−1−ベンジル−7−クロロ−5−(2−ク
ロロフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラ
ヒドロ−4,1−ベンゾオキサセピン−3−プロピオン
酸 エチルエステル及びトランス−1−ベンジル−7−
クロロ−5−(2−クロロフェニル)−2−オキソ−
1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサ
ゼピン−3−プロピオ酸 エチルエステル (4)で得た2−〔N−ベンジル−N−(4−エトキシ
カルボニル−2−メタンスルホニルオキシ)ブチリル〕
アミノ−2′,5−ジクロロベンゾフェノン19gを実
施例8(5)と同様にして反応し、混合物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで分離精製すると、第1画分
としてシス−1−ベンジル−7−クロロ−5−(2−ク
ロロフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラ
ヒドロ−4,1−ベンゾオキサセピン−3−プロピオン
酸 エチルエステル3.1gが油状物として得られる。 IR νNeat max cm-1:1730, 1670(C=0)
【0140】第2画分として、トランス−1−ベンジル
−7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−2−オキ
ソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオ
キサゼピン−3−プロピオ酸 エチルエステル3.3g
がプリズム晶として得られる。 融点 122℃−123℃ IR νKBr max cm-1:1740, 1670(C=0) 元素分析値 C27H25Cl2NO4 として 計算値:C 65.07;H 5.06 ; N 2.81 実測値:C 65.30;H 5.09 ; N 2.81
−7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−2−オキ
ソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオ
キサゼピン−3−プロピオ酸 エチルエステル3.3g
がプリズム晶として得られる。 融点 122℃−123℃ IR νKBr max cm-1:1740, 1670(C=0) 元素分析値 C27H25Cl2NO4 として 計算値:C 65.07;H 5.06 ; N 2.81 実測値:C 65.30;H 5.09 ; N 2.81
【0141】実施例10 7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−1−メチル
−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1
−ベンゾオキサゼピン−3−プロピオン酸 エチルエス
テル (1)2′,5−ジクロロ−2−〔N−メチル−N−
(5−オキソテトラヒドロフラン−2−カルボニル)〕
アミノベンゾフェノン 実施例9(1)で得た2′,5−ジクロロ−2−(5−
オキソテトラヒドロフラン−2−カルボニル)アミノベ
ンゾフェノン15gをアセトン100mlに溶解し、よ
う化メチル4.96mlと炭酸カリウム11gを加えて
室温で3日間攪拌する。反応液を減圧留去し、水200
mlと酢酸エチル300mlを加えて抽出する。酢酸エ
チル層を水洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧留去する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー
(溶出液、ヘキサン:酢酸エチル=2:1〜1:1)で
精製すると、2′,5−ジクロロ−2−〔N−メチル−
N−(5−オキソテトラヒドロフラン−2−カルボニ
ル)〕アミノベンゾフェノン13.5gが油状物として
得られる。 IR νNeat max cm-1:1780,1675(C=0)1 H-NMR スペクトル(200MHz,CDCl3) δ:2.1-3.0(4H,
m), 3.08+3.14(3H,each s), 4.75-4.9(1H,m), 7.1-7.7
(7H,m) (2)2′,5−ジクロロ−2−〔N−(4−エトキシ
カルボニル−2−ヒドロキシ)ブチリル−N−メチル〕
アミノベンゾフェノン (1)で得た2′,5−ジクロロ−2−〔N−メチル−
N−(5−オキソテトラヒドロフラン−2−カルボニ
ル)〕アミノベンゾフェノン13.5gを実施例8
(3)と同様に反応させると、2′,5−ジクロロ−2
−〔N−(4−エトキシカルボニル−2−ヒドロキシ)
ブチリル−N−メチル〕アミノベンゾフェノン9.5g
が油状物として得られる。 IR νNeat max cm-1:1730,1670,1660(C=0)1 H-NMR スペクトル(200MHz,CDCl3) δ:1.1-1.4(3H,
m), 1.5-1.9(2H,m),2.0-2.75(2H,m), 3.0-3.5(3H,m),
3.95-4.5(4H,m), 7.2-7.7(7H,m) (3)2′,5−ジクロロ−2−〔N−(4−エトキシ
カルボニル−2−メタンスルホニルオキシ)ブチリル−
N−メチル〕アミノベンゾフェノン (2)で得た2′,5−ジクロロ−2−〔N−(4−エ
トキシカルボニル−2−ヒドロキシ)ブチリル−N−メ
チル〕アミノベンゾフェノン9.5gを実施例8(4)
と同様にしてメタンスルホニルクロリドと反応させる
と、2′,5−ジクロロ−2−〔N−(4−エトキシカ
ルボニル−2−メタンスルホニルオキシ)ブチリル−N
−メチル〕アミノベンゾフェノン11.0gが油状物と
して得られる。 IR νNeat max cm-1:1730,1680(C=0)1 H-NMR スペクトル(200MHz,CDCl3) δ:1.1-1.35(3H,
m), 1.9-2.7(4H,m),3.0-3.7(6H,m), 3.9-4.25(2H,m),
4.9-5.7(1H,m), 7.3-7.75(7H,m) (4)7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−1−
メチル−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−
4,1−ベンゾオキサゼピン−3−プロピオン酸 エチ
ルエステル (3)で得た2′,5−ジクロロ−2−〔N−(4−エ
トキシカルボニル−2−メタンスルホニルオキシ)ブチ
リル−N−メチル〕アミノベンゾフェノン11.0gを
実施例8(5)と同様にして反応し、シリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製すると、7−クロロ−5−
(2−クロロフェニル)−1−メチル−2−オキソ−
1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサ
ゼピン−3−プロピオン酸 エチルエステル4.17g
がシス、トランス体の混合物(1:1)として、油状物
として得られる。 IR νNeat max cm-1:1735,1675(C=0)1 H-NMR スペクトル(200MHz,CDCl3) δ:1.19(3H,t,J=
7.2Hz), 1.21(3H,t,J=7.2Hz), 2.0-2.4(4H,m), 2.4-2.6
(4H,m), 3.15(3H,s), 3.51(3H,s), 3.95-4.2(5H,m), 4.
36(1H,t,J=6.6Hz), 5.99(1H,s), 6.16(1H,s), 6.50(1H,
d,J=2.4Hz),7.05-7.8(13H,m)
−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1
−ベンゾオキサゼピン−3−プロピオン酸 エチルエス
テル (1)2′,5−ジクロロ−2−〔N−メチル−N−
(5−オキソテトラヒドロフラン−2−カルボニル)〕
アミノベンゾフェノン 実施例9(1)で得た2′,5−ジクロロ−2−(5−
オキソテトラヒドロフラン−2−カルボニル)アミノベ
ンゾフェノン15gをアセトン100mlに溶解し、よ
う化メチル4.96mlと炭酸カリウム11gを加えて
室温で3日間攪拌する。反応液を減圧留去し、水200
mlと酢酸エチル300mlを加えて抽出する。酢酸エ
チル層を水洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧留去する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー
(溶出液、ヘキサン:酢酸エチル=2:1〜1:1)で
精製すると、2′,5−ジクロロ−2−〔N−メチル−
N−(5−オキソテトラヒドロフラン−2−カルボニ
ル)〕アミノベンゾフェノン13.5gが油状物として
得られる。 IR νNeat max cm-1:1780,1675(C=0)1 H-NMR スペクトル(200MHz,CDCl3) δ:2.1-3.0(4H,
m), 3.08+3.14(3H,each s), 4.75-4.9(1H,m), 7.1-7.7
(7H,m) (2)2′,5−ジクロロ−2−〔N−(4−エトキシ
カルボニル−2−ヒドロキシ)ブチリル−N−メチル〕
アミノベンゾフェノン (1)で得た2′,5−ジクロロ−2−〔N−メチル−
N−(5−オキソテトラヒドロフラン−2−カルボニ
ル)〕アミノベンゾフェノン13.5gを実施例8
(3)と同様に反応させると、2′,5−ジクロロ−2
−〔N−(4−エトキシカルボニル−2−ヒドロキシ)
ブチリル−N−メチル〕アミノベンゾフェノン9.5g
が油状物として得られる。 IR νNeat max cm-1:1730,1670,1660(C=0)1 H-NMR スペクトル(200MHz,CDCl3) δ:1.1-1.4(3H,
m), 1.5-1.9(2H,m),2.0-2.75(2H,m), 3.0-3.5(3H,m),
3.95-4.5(4H,m), 7.2-7.7(7H,m) (3)2′,5−ジクロロ−2−〔N−(4−エトキシ
カルボニル−2−メタンスルホニルオキシ)ブチリル−
N−メチル〕アミノベンゾフェノン (2)で得た2′,5−ジクロロ−2−〔N−(4−エ
トキシカルボニル−2−ヒドロキシ)ブチリル−N−メ
チル〕アミノベンゾフェノン9.5gを実施例8(4)
と同様にしてメタンスルホニルクロリドと反応させる
と、2′,5−ジクロロ−2−〔N−(4−エトキシカ
ルボニル−2−メタンスルホニルオキシ)ブチリル−N
−メチル〕アミノベンゾフェノン11.0gが油状物と
して得られる。 IR νNeat max cm-1:1730,1680(C=0)1 H-NMR スペクトル(200MHz,CDCl3) δ:1.1-1.35(3H,
m), 1.9-2.7(4H,m),3.0-3.7(6H,m), 3.9-4.25(2H,m),
4.9-5.7(1H,m), 7.3-7.75(7H,m) (4)7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−1−
メチル−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−
4,1−ベンゾオキサゼピン−3−プロピオン酸 エチ
ルエステル (3)で得た2′,5−ジクロロ−2−〔N−(4−エ
トキシカルボニル−2−メタンスルホニルオキシ)ブチ
リル−N−メチル〕アミノベンゾフェノン11.0gを
実施例8(5)と同様にして反応し、シリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製すると、7−クロロ−5−
(2−クロロフェニル)−1−メチル−2−オキソ−
1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサ
ゼピン−3−プロピオン酸 エチルエステル4.17g
がシス、トランス体の混合物(1:1)として、油状物
として得られる。 IR νNeat max cm-1:1735,1675(C=0)1 H-NMR スペクトル(200MHz,CDCl3) δ:1.19(3H,t,J=
7.2Hz), 1.21(3H,t,J=7.2Hz), 2.0-2.4(4H,m), 2.4-2.6
(4H,m), 3.15(3H,s), 3.51(3H,s), 3.95-4.2(5H,m), 4.
36(1H,t,J=6.6Hz), 5.99(1H,s), 6.16(1H,s), 6.50(1H,
d,J=2.4Hz),7.05-7.8(13H,m)
【0142】実施例11 1−ベンジル−5−(4−メトキシフェニル)−2−オ
キソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾ
オキサゼピン−3−プロピオン酸 エチルエステル (1)4′−メトキシ−2−(5−オキソテトラヒドロ
フラン−2−カルボニル)アミノベンゾフェノン 2−アミノ−4′−メトキシベンゾフェノン8gを実施
例8(1)と同様にして、5−オキソテトラヒドロフラ
ン−2−カルボニルクロリドと反応させると、4′−メ
トキシ−2−(5−オキソテトラヒドロフラン−2−カ
ルボニル)アミノベンゾフェノン12gが油状物として
得られる。 IR νNeat max cm-1:1780,1685,1625(C=0)1 H-NMRスペクトル(200MHz,CDCl3) δ:2.3-2.8(4H,m),
3.89(3H,s), 4.9-5.05(1H,m), 6.9-7.85(7H,m), 8.5-
8.6(1H,m),11.2(1H,br) (2)2−〔N−ベンジル−N−(5−オキソテトラヒ
ドロフラン−2−カルボニル)〕アミノ−4′−メトキ
シベンゾフェノン (1)で得た4′−メトキシ−2−(5−オキソテトラ
ヒドロフラン−2−カルボニル)アミノベンゾフェノン
12gを実施例8(2)と同様にして臭化ベンジルと反
応させると、2−〔N−ベンジル−N−(5−オキソテ
トラヒドロフラン−2−カルボニル)〕アミノ−4′−
メトキシベンゾフェノン13.2gがプリズム晶として
得られる。 融点 137℃−138℃ IR νKBr max cm-1:1775,1660,1645(C=0) 元素分析値 C26H23NO5 として 計算値:C 72.71;H 5.40 ; N 3.26 実測値:C 72.98;H 5.46 ; N 3.22 (3)2−〔N−ベンジル−N−(4−エトキシカルボ
ニル−2−ヒドロキシ)ブチリル〕アミノ−4′−メト
キシベンゾフェノン (2)で得た2−〔N−ベンジル−N−(5−オキソテ
トラヒドロフラン−2−カルボニル)〕アミノ−4′−
メトキシベンゾフェノン13.0gを実施例8(3)と
同様に反応させると、2−〔N−ベンジル−N−(4−
エトキシカルボニル−2−ヒドロキシ)ブチリル〕アミ
ノ−4′−メトキシベンゾフェノン10.5gが油状物
として得られる。 IR νNeat max cm-1:1730,1650(C=0)1 H-NMR スペクトル(200MHz,CDCl3) δ:1.1-1.35(3H,
m), 1.7-2.1(2H,m),2.2-2.55(2H,m), 3.88(3H,s), 3.9-
4.3(3H,m),4.52(1H,d,J=14.4Hz), 4.99(1H,d,J=14.4H
z), 6.8-7.9(13H,m) (4)2−〔N−ベンジル−N−(4−エトキシカルボ
ニル−2−メタンスルホニルオキシ)ブチリル〕アミノ
−4′−メトキシベンゾフェノン (3)で得た2−〔N−ベンジル−N−(4−エトキシ
カルボニル−2−ヒドロキシ)ブチリル〕アミノ−4′
−メトキシベンゾフェノン10.5gを実施例8(4)
と同様にしてメタンスルホニルクロリドと反応させる
と、2−〔N−ベンジル−N−(4−エトキシカルボニ
ル−2−メタンスルホニルオキシ)ブチリル〕アミノ−
4′−メトキシベンゾフェノン8.5gが油状物として
得られる。 IR νNeat max cm-1:1730,1670,1660(C=0)1 H-NMR スペクトル(200MHz,CDCl3) δ:1.1-1.3(3H,
m), 2.0-2.6(4H,m),3.14+3.38(3H,each s), 3.89+3.91
(3H,each s), 3.9-4.6(3H,m), 4.9-5.65(2H,m), 6.8-7.
9(13H,m) (5)シス−1−ベンジル−5−(4−メトキシフェニ
ル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−
4,1−ベンゾオキサゼピン−3−プロピオン酸エチル
エステル及びトランス−1−ベンジル−5−(4−メト
キシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラ
ヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−プロピオン
酸 エチルエステル (4)で得た2−〔N−ベンジル−N−(4−エトキシ
カルボニル−2−メタンスルホニルオキシ)ブチリル〕
アミノ−4′−メトキシベンゾフェノン8.5gを実施
例8(5)と同様にして反応し、得られる混合物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製すると、第
1画分として、シス−1−ベンジル−5−(4−メトキ
シフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒ
ドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−プロピオン酸
エチルエステル2.0gが針状晶として得られる。 融点 95℃−96℃ IR νKBr max cm-1:1730,1670(C=0) 元素分析値 C28H29NO5 として 計算値:C 73.18;H 6.36 ; N 3.05 実測値:C 73.09;H 6.42 ; N 3.19
キソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾ
オキサゼピン−3−プロピオン酸 エチルエステル (1)4′−メトキシ−2−(5−オキソテトラヒドロ
フラン−2−カルボニル)アミノベンゾフェノン 2−アミノ−4′−メトキシベンゾフェノン8gを実施
例8(1)と同様にして、5−オキソテトラヒドロフラ
ン−2−カルボニルクロリドと反応させると、4′−メ
トキシ−2−(5−オキソテトラヒドロフラン−2−カ
ルボニル)アミノベンゾフェノン12gが油状物として
得られる。 IR νNeat max cm-1:1780,1685,1625(C=0)1 H-NMRスペクトル(200MHz,CDCl3) δ:2.3-2.8(4H,m),
3.89(3H,s), 4.9-5.05(1H,m), 6.9-7.85(7H,m), 8.5-
8.6(1H,m),11.2(1H,br) (2)2−〔N−ベンジル−N−(5−オキソテトラヒ
ドロフラン−2−カルボニル)〕アミノ−4′−メトキ
シベンゾフェノン (1)で得た4′−メトキシ−2−(5−オキソテトラ
ヒドロフラン−2−カルボニル)アミノベンゾフェノン
12gを実施例8(2)と同様にして臭化ベンジルと反
応させると、2−〔N−ベンジル−N−(5−オキソテ
トラヒドロフラン−2−カルボニル)〕アミノ−4′−
メトキシベンゾフェノン13.2gがプリズム晶として
得られる。 融点 137℃−138℃ IR νKBr max cm-1:1775,1660,1645(C=0) 元素分析値 C26H23NO5 として 計算値:C 72.71;H 5.40 ; N 3.26 実測値:C 72.98;H 5.46 ; N 3.22 (3)2−〔N−ベンジル−N−(4−エトキシカルボ
ニル−2−ヒドロキシ)ブチリル〕アミノ−4′−メト
キシベンゾフェノン (2)で得た2−〔N−ベンジル−N−(5−オキソテ
トラヒドロフラン−2−カルボニル)〕アミノ−4′−
メトキシベンゾフェノン13.0gを実施例8(3)と
同様に反応させると、2−〔N−ベンジル−N−(4−
エトキシカルボニル−2−ヒドロキシ)ブチリル〕アミ
ノ−4′−メトキシベンゾフェノン10.5gが油状物
として得られる。 IR νNeat max cm-1:1730,1650(C=0)1 H-NMR スペクトル(200MHz,CDCl3) δ:1.1-1.35(3H,
m), 1.7-2.1(2H,m),2.2-2.55(2H,m), 3.88(3H,s), 3.9-
4.3(3H,m),4.52(1H,d,J=14.4Hz), 4.99(1H,d,J=14.4H
z), 6.8-7.9(13H,m) (4)2−〔N−ベンジル−N−(4−エトキシカルボ
ニル−2−メタンスルホニルオキシ)ブチリル〕アミノ
−4′−メトキシベンゾフェノン (3)で得た2−〔N−ベンジル−N−(4−エトキシ
カルボニル−2−ヒドロキシ)ブチリル〕アミノ−4′
−メトキシベンゾフェノン10.5gを実施例8(4)
と同様にしてメタンスルホニルクロリドと反応させる
と、2−〔N−ベンジル−N−(4−エトキシカルボニ
ル−2−メタンスルホニルオキシ)ブチリル〕アミノ−
4′−メトキシベンゾフェノン8.5gが油状物として
得られる。 IR νNeat max cm-1:1730,1670,1660(C=0)1 H-NMR スペクトル(200MHz,CDCl3) δ:1.1-1.3(3H,
m), 2.0-2.6(4H,m),3.14+3.38(3H,each s), 3.89+3.91
(3H,each s), 3.9-4.6(3H,m), 4.9-5.65(2H,m), 6.8-7.
9(13H,m) (5)シス−1−ベンジル−5−(4−メトキシフェニ
ル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−
4,1−ベンゾオキサゼピン−3−プロピオン酸エチル
エステル及びトランス−1−ベンジル−5−(4−メト
キシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラ
ヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−プロピオン
酸 エチルエステル (4)で得た2−〔N−ベンジル−N−(4−エトキシ
カルボニル−2−メタンスルホニルオキシ)ブチリル〕
アミノ−4′−メトキシベンゾフェノン8.5gを実施
例8(5)と同様にして反応し、得られる混合物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製すると、第
1画分として、シス−1−ベンジル−5−(4−メトキ
シフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒ
ドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−プロピオン酸
エチルエステル2.0gが針状晶として得られる。 融点 95℃−96℃ IR νKBr max cm-1:1730,1670(C=0) 元素分析値 C28H29NO5 として 計算値:C 73.18;H 6.36 ; N 3.05 実測値:C 73.09;H 6.42 ; N 3.19
【0143】第2画分としてトランス−1−ベンジル−
5−(4−メトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,
3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−
3−プロピオン酸 エチルエステル0.88gが油状物
として得られる。 IR νNeat max cm-1:1730,1670(C=0)1 H-NMRスペクトル(200MHz,CDCl3) δ:1.17(3H,t,J=7.
1Hz), 2.1-2.4(2H,m), 2.47(2H,t,J=7.1Hz), 3.82(1H,
s), 3.95-4.2(3H,m), 4.87(1H,d,J=14.6Hz),5.42(1H,
s), 6.58(1H,d,J=7.2Hz), 6.8-7.5(12H,m)
5−(4−メトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,
3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−
3−プロピオン酸 エチルエステル0.88gが油状物
として得られる。 IR νNeat max cm-1:1730,1670(C=0)1 H-NMRスペクトル(200MHz,CDCl3) δ:1.17(3H,t,J=7.
1Hz), 2.1-2.4(2H,m), 2.47(2H,t,J=7.1Hz), 3.82(1H,
s), 3.95-4.2(3H,m), 4.87(1H,d,J=14.6Hz),5.42(1H,
s), 6.58(1H,d,J=7.2Hz), 6.8-7.5(12H,m)
【0144】実施例12 1−ベンジル−2−オキソ−5−フェニル−1,2,
3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−
3−プロピオン酸 メチルエステル (1)2−〔N−ベンジル−N−(2−クロロ−4−メ
トキシカルボニル)ブチリル〕アミノベンゾフェノン 2−クロロ−4−メトキシカルボニル吉草酸7.6g、
塩化チオニル9.2mlとトルエン30mlとの混合物
を80℃で30分間攪拌した後、減圧留去し、2−クロ
ロ−4−メトキシカルボニルブチリルクロリドを得る。
本品と、2−ベンジルアミノベンゾフェノン5.0g、
酢酸エチル100ml及び飽和重曹水100mlとを室
温で30分間攪拌する。酢酸エチル層を水洗し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した後、減圧留去する。残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサ
ン:酢酸エチル=5:1)で精製すると、2−〔N−ベ
ンジル−N−(2−クロロ−4−メトキシカルボニル)
ブチリル〕アミノベンゾフェノン1.2gが油状物とし
て得られる。 IR νNeat max cm-1:1735,1665(C=0) マススペクトル(m/e):449(M+ )1 H-NMRスペクトル(200MHz,CDCl3) δ:2.3-2.8(4H,m),
3.62(3H,s), 4.2-4.3(1H,m), 4.53(1H,d,J=14.4Hz),
4.92(1H,d,J=14.4Hz), 6.9-7.75(14H,m) (2)2−〔N−ベンジル−N−(2−クロロ−4−メ
トキシカルボニル)ブチリル〕アミノジフェニルメタノ
ール 〔方法A〕(1)で得た2−〔N−ベンジル−N−(2
−クロロ−4−メトキシカルボニル)ブチリル〕アミノ
ベンゾフェノン1.2gをメタノール30mlに溶解
し、氷冷下、水素化ほう素ナトリウム0.135gを加
える。室温で30分間攪拌した後、減圧留去し、1N塩
酸100mlと酢酸エチル100mlを加えて抽出す
る。酢酸エチル層を重曹水で洗浄した後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧留去する。残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン:酢酸エ
チル=2:1)で精製すると、2−〔N−ベンジル−N
−(2−クロロ−4−メトキシカルボニル)ブチリル〕
アミノジフェニルメタノール1.1gが油状物として得
られる。 IR νNeat max cm-1:3430(OH);1735,1660(C=0)1 H-NMR スペクトル(200MHz,CDCl3) δ:1.95-2.65(4H,
m), 3.2-4.4(6H,m), 5.1-5.5(1H,m), 5.75-6.15(1H,m),
6.5-7.85(14H,m) 〔方法B〕2−クロロ−4−メトキシカルボニル吉草酸
6.2gと塩化チオニル12.6mlの混合物を30分
間還流した後、減圧留去し、2−クロロ−4−メトキシ
カルボニルブチリルクロリドを得る。本品と2−ベンジ
ルアミノジフェニルメタノール5.0g、酢酸エチル1
00ml及び飽和重曹水100mlとを室温で1時間攪
拌する。酢酸エチル層を水洗し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した後、減圧留去する。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン:酢酸エチル
=2:1)で精製すると、2−〔N−ベンジル−N−
(2−クロロ−4−メトキシカルボニル)ブチリル〕ア
ミノジフェニルメタノール5.3gが油状物として得ら
れる。 (3)シス−1−ベンジル−2−オキソ−5−フェニル
−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキ
サゼピン−3−プロピオン酸メチルエステル及びトラン
ス−1−ベンジル−2−オキソ−5−フェニル−1,
2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピ
ン−3−プロピオン酸 メチルエステル (2)で得た2−〔N−ベンジル−N−(2−クロロ−
4−メトキシカルボニル)ブチリル〕アミノジフェニル
メタノール1.1gをテトラヒドロフラン20mlに溶
解し、水素化ナトリウム(60%油性)107mgを加
え、室温で1時間攪拌する。反応液に1N塩酸50ml
を酢酸エチル100mlを加えて抽出し、酢酸エチル層
を重曹水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧留去する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(溶出液、ヘキサン:酢酸エチル=5:1)で分離
精製すると、第1画分からシス−1−ベンジル−2−オ
キソ−5−フェニル−1,2,3,5−テトラヒドロ−
4,1−ベンゾオキサゼピン−3−プロピオン酸メチル
エステル0.4gが板状晶として得られる。 融点 134℃−136℃ IR νKBr max cm-1:1740,1670(C=0) 元素分析値 C26H25NO4 として 計算値:C 75.16;H 6.06 ; N 3.37 実測値:C 74.74;H 5.97 ; N 3.38
3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−
3−プロピオン酸 メチルエステル (1)2−〔N−ベンジル−N−(2−クロロ−4−メ
トキシカルボニル)ブチリル〕アミノベンゾフェノン 2−クロロ−4−メトキシカルボニル吉草酸7.6g、
塩化チオニル9.2mlとトルエン30mlとの混合物
を80℃で30分間攪拌した後、減圧留去し、2−クロ
ロ−4−メトキシカルボニルブチリルクロリドを得る。
本品と、2−ベンジルアミノベンゾフェノン5.0g、
酢酸エチル100ml及び飽和重曹水100mlとを室
温で30分間攪拌する。酢酸エチル層を水洗し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した後、減圧留去する。残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサ
ン:酢酸エチル=5:1)で精製すると、2−〔N−ベ
ンジル−N−(2−クロロ−4−メトキシカルボニル)
ブチリル〕アミノベンゾフェノン1.2gが油状物とし
て得られる。 IR νNeat max cm-1:1735,1665(C=0) マススペクトル(m/e):449(M+ )1 H-NMRスペクトル(200MHz,CDCl3) δ:2.3-2.8(4H,m),
3.62(3H,s), 4.2-4.3(1H,m), 4.53(1H,d,J=14.4Hz),
4.92(1H,d,J=14.4Hz), 6.9-7.75(14H,m) (2)2−〔N−ベンジル−N−(2−クロロ−4−メ
トキシカルボニル)ブチリル〕アミノジフェニルメタノ
ール 〔方法A〕(1)で得た2−〔N−ベンジル−N−(2
−クロロ−4−メトキシカルボニル)ブチリル〕アミノ
ベンゾフェノン1.2gをメタノール30mlに溶解
し、氷冷下、水素化ほう素ナトリウム0.135gを加
える。室温で30分間攪拌した後、減圧留去し、1N塩
酸100mlと酢酸エチル100mlを加えて抽出す
る。酢酸エチル層を重曹水で洗浄した後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧留去する。残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン:酢酸エ
チル=2:1)で精製すると、2−〔N−ベンジル−N
−(2−クロロ−4−メトキシカルボニル)ブチリル〕
アミノジフェニルメタノール1.1gが油状物として得
られる。 IR νNeat max cm-1:3430(OH);1735,1660(C=0)1 H-NMR スペクトル(200MHz,CDCl3) δ:1.95-2.65(4H,
m), 3.2-4.4(6H,m), 5.1-5.5(1H,m), 5.75-6.15(1H,m),
6.5-7.85(14H,m) 〔方法B〕2−クロロ−4−メトキシカルボニル吉草酸
6.2gと塩化チオニル12.6mlの混合物を30分
間還流した後、減圧留去し、2−クロロ−4−メトキシ
カルボニルブチリルクロリドを得る。本品と2−ベンジ
ルアミノジフェニルメタノール5.0g、酢酸エチル1
00ml及び飽和重曹水100mlとを室温で1時間攪
拌する。酢酸エチル層を水洗し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した後、減圧留去する。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン:酢酸エチル
=2:1)で精製すると、2−〔N−ベンジル−N−
(2−クロロ−4−メトキシカルボニル)ブチリル〕ア
ミノジフェニルメタノール5.3gが油状物として得ら
れる。 (3)シス−1−ベンジル−2−オキソ−5−フェニル
−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキ
サゼピン−3−プロピオン酸メチルエステル及びトラン
ス−1−ベンジル−2−オキソ−5−フェニル−1,
2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピ
ン−3−プロピオン酸 メチルエステル (2)で得た2−〔N−ベンジル−N−(2−クロロ−
4−メトキシカルボニル)ブチリル〕アミノジフェニル
メタノール1.1gをテトラヒドロフラン20mlに溶
解し、水素化ナトリウム(60%油性)107mgを加
え、室温で1時間攪拌する。反応液に1N塩酸50ml
を酢酸エチル100mlを加えて抽出し、酢酸エチル層
を重曹水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧留去する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(溶出液、ヘキサン:酢酸エチル=5:1)で分離
精製すると、第1画分からシス−1−ベンジル−2−オ
キソ−5−フェニル−1,2,3,5−テトラヒドロ−
4,1−ベンゾオキサゼピン−3−プロピオン酸メチル
エステル0.4gが板状晶として得られる。 融点 134℃−136℃ IR νKBr max cm-1:1740,1670(C=0) 元素分析値 C26H25NO4 として 計算値:C 75.16;H 6.06 ; N 3.37 実測値:C 74.74;H 5.97 ; N 3.38
【0145】第2画分からトランス−1−ベンジル−2
−オキソ−5−フェニル−1,2,3,5−テトラヒド
ロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−プロピオン酸
メチルエステル0.18gが針状晶として得られる。 融点 116℃−118℃ IR νKBr max cm-1:1740,1670(C=0) 元素分析値 C26H25NO4 として 計算値:C 75.16;H 6.06 ; N 3.37 実測値:C 75.22;H 5.94 ; N 3.58
−オキソ−5−フェニル−1,2,3,5−テトラヒド
ロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−プロピオン酸
メチルエステル0.18gが針状晶として得られる。 融点 116℃−118℃ IR νKBr max cm-1:1740,1670(C=0) 元素分析値 C26H25NO4 として 計算値:C 75.16;H 6.06 ; N 3.37 実測値:C 75.22;H 5.94 ; N 3.58
【0146】実施例13 シス−1−ベンジル−2−オキソ−5−フェニル−1,
2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピ
ン−3−プロピオン酸 実施例8で得たシス−1−ベンジル−2−オキソ−5−
フェニル−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベ
ンゾオキサゼピン−3−プロピオン酸 エチルエステル
0.5gをメタノール20mlに溶解し、1N水酸化ナ
トリウム7mlを加えて、室温で30分間攪拌する。反
応液に1N塩酸100mlを加えて酸性とし、酢酸エチ
ル150mlで抽出する。酢酸エチル層を水洗した後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去すると、シス
−1−ベンジル−2−オキソ−5−フェニル−1,2,
3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−
3−プロピオン酸0.46gが板状晶として得られる。 融点 112℃−114℃ IR νKBr max cm-1:1710,1670(C=0) 元素分析値 C25H23NO4 として 計算値:C 74.80;H 5.77 ; N 3.49 実測値:C 74.52;H 5.85 ; N 3.42
2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピ
ン−3−プロピオン酸 実施例8で得たシス−1−ベンジル−2−オキソ−5−
フェニル−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベ
ンゾオキサゼピン−3−プロピオン酸 エチルエステル
0.5gをメタノール20mlに溶解し、1N水酸化ナ
トリウム7mlを加えて、室温で30分間攪拌する。反
応液に1N塩酸100mlを加えて酸性とし、酢酸エチ
ル150mlで抽出する。酢酸エチル層を水洗した後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去すると、シス
−1−ベンジル−2−オキソ−5−フェニル−1,2,
3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−
3−プロピオン酸0.46gが板状晶として得られる。 融点 112℃−114℃ IR νKBr max cm-1:1710,1670(C=0) 元素分析値 C25H23NO4 として 計算値:C 74.80;H 5.77 ; N 3.49 実測値:C 74.52;H 5.85 ; N 3.42
【0147】実施例14 トランス−1−ベンジル−2−オキソ−5−フェニル−
1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサ
ゼピン−3−プロピオン酸 実施例8で得たトランス−1−ベンジル−2−オキソ−
5−フェニル−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1
−ベンゾオキサゼピン−3−プロピオン酸 エチルエス
テル1.0gを実施例13と同様にして加水分解する
と、トランス−1−ベンジル−2−オキソ−5−フェニ
ル−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオ
キサゼピン−3−プロピオン酸0.81gが板状晶とし
て得られる。 融点 148℃−150℃ IR νKBr max cm-1:1735,1650(C=0) 元素分析値 C25H23NO4 として 計算値:C 74.80;H 5.77 ; N 3.49 実測値:C 74.66;H 5.78 ; N 3.55
1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサ
ゼピン−3−プロピオン酸 実施例8で得たトランス−1−ベンジル−2−オキソ−
5−フェニル−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1
−ベンゾオキサゼピン−3−プロピオン酸 エチルエス
テル1.0gを実施例13と同様にして加水分解する
と、トランス−1−ベンジル−2−オキソ−5−フェニ
ル−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオ
キサゼピン−3−プロピオン酸0.81gが板状晶とし
て得られる。 融点 148℃−150℃ IR νKBr max cm-1:1735,1650(C=0) 元素分析値 C25H23NO4 として 計算値:C 74.80;H 5.77 ; N 3.49 実測値:C 74.66;H 5.78 ; N 3.55
【0148】実施例5で得たトランス−1−ベンジル−
2−オキソ−5−フェニル−1,2,3,5−テトラヒ
ドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−プロピオン酸
メチルエステル0.9gを同様に加水分解するとトラ
ンス−1−ベンジル−2−オキソ−5−フェニル−1,
2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピ
ン−3−プロピオン酸0.86gが得られる。
2−オキソ−5−フェニル−1,2,3,5−テトラヒ
ドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−プロピオン酸
メチルエステル0.9gを同様に加水分解するとトラ
ンス−1−ベンジル−2−オキソ−5−フェニル−1,
2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピ
ン−3−プロピオン酸0.86gが得られる。
【0149】実施例15 シス−1−ベンジル−7−クロロ−5−(2−クロロフ
ェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ
−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−プロピオン酸 実施例9で得たシス−1−ベンジル−7−クロロ−5−
(2−クロロフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5
−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−プ
ロピオン酸 エチルエステル3.1gを実施例13と同
様にして加水分解すると、シス−1−ベンジル−7−ク
ロロ−5−(2−クロロフェニル)−2−オキソ−1,
2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピ
ン−3−プロピオン酸2.9gがプリズム晶として得ら
れる。 融点 135℃−137℃ IR νKBr max cm-1:1725,1640(C=0) 元素分析値 C25H21Cl2NO4 として 計算値:C 63.84;H 4.50 ; N 2.98 実測値:C 64.02;H 4.76 ; N 2.88
ェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ
−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−プロピオン酸 実施例9で得たシス−1−ベンジル−7−クロロ−5−
(2−クロロフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5
−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−プ
ロピオン酸 エチルエステル3.1gを実施例13と同
様にして加水分解すると、シス−1−ベンジル−7−ク
ロロ−5−(2−クロロフェニル)−2−オキソ−1,
2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピ
ン−3−プロピオン酸2.9gがプリズム晶として得ら
れる。 融点 135℃−137℃ IR νKBr max cm-1:1725,1640(C=0) 元素分析値 C25H21Cl2NO4 として 計算値:C 63.84;H 4.50 ; N 2.98 実測値:C 64.02;H 4.76 ; N 2.88
【0150】実施例16 トランス−1−ベンジル−7−クロロ−5−(2−クロ
ロフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒ
ドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−プロピオン酸 実施例9で得たトランス−1−ベンジル−7−クロロ−
5−(2−クロロフェニル)−2−オキソ−1,2,
3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−
3−プロピオン酸 エチルエステル2.7gを実施例1
3と同様にして加水分解すると、トランス−1−ベンジ
ル−7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−2−オ
キソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾ
オキサゼピン−3−プロピオン酸2.5gがプリズム晶
として得られる。 融点 192℃−194℃ IR νKBr max cm-1:1730,1640(C=0) 元素分析値 C25H21Cl2NO4 として 計算値:C 63.84;H 4.50 ; N 2.98 実測値:C 63.99;H 4.57 ; N 2.92
ロフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒ
ドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−プロピオン酸 実施例9で得たトランス−1−ベンジル−7−クロロ−
5−(2−クロロフェニル)−2−オキソ−1,2,
3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−
3−プロピオン酸 エチルエステル2.7gを実施例1
3と同様にして加水分解すると、トランス−1−ベンジ
ル−7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−2−オ
キソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾ
オキサゼピン−3−プロピオン酸2.5gがプリズム晶
として得られる。 融点 192℃−194℃ IR νKBr max cm-1:1730,1640(C=0) 元素分析値 C25H21Cl2NO4 として 計算値:C 63.84;H 4.50 ; N 2.98 実測値:C 63.99;H 4.57 ; N 2.92
【0151】実施例17 7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−1−メチル
−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1
−ベンゾオキサゼピン−3−プロピオン酸 実施例10で得た7−クロロ−5−(2−クロロフェニ
ル)−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,5−テト
ラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−プロピオ
ン酸 エチルエステル4.1gを実施例13と同様にし
て加水分解すると、7−クロロ−5−(2−クロロフェ
ニル)−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,5−テ
トラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−プロピ
オン酸3.7gが シス、トランス体の混合物(1:
1)の油状物として得られる。 IR νNeat max cm-1:1705,1670(C=0)1 H-NMRスペクトル(200MHz,CDCl3) δ:2.0-2.4(4H,m),
2.45-2.7(4H,m), 3.14(3H,s), 3.50(3H,s), 4.00(1H,d
d,J=7.2 ×5.4Hz), 4.35(1H,t,J=6.7Hz), 5.99(1H,s),
6.16(1H,s), 6.50(1H,d,J=2.2Hz), 7.0-7.81(13H,m)
−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1
−ベンゾオキサゼピン−3−プロピオン酸 実施例10で得た7−クロロ−5−(2−クロロフェニ
ル)−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,5−テト
ラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−プロピオ
ン酸 エチルエステル4.1gを実施例13と同様にし
て加水分解すると、7−クロロ−5−(2−クロロフェ
ニル)−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,5−テ
トラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−プロピ
オン酸3.7gが シス、トランス体の混合物(1:
1)の油状物として得られる。 IR νNeat max cm-1:1705,1670(C=0)1 H-NMRスペクトル(200MHz,CDCl3) δ:2.0-2.4(4H,m),
2.45-2.7(4H,m), 3.14(3H,s), 3.50(3H,s), 4.00(1H,d
d,J=7.2 ×5.4Hz), 4.35(1H,t,J=6.7Hz), 5.99(1H,s),
6.16(1H,s), 6.50(1H,d,J=2.2Hz), 7.0-7.81(13H,m)
【0152】実施例18 シス−1−ベンジル−5−(4−メトキシフェニル)−
2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−
ベンゾオキサゼピン−3−プロピオン酸 実施例11で得たシス−1−ベンジル−5−(4−メト
キシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラ
ヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−プロピオン
酸 エチルエステル1.7gを実施例13と同様にして
加水分解すると、シス−1−ベンジル−5−(4−メト
キシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラ
ヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−プロピオン
酸1.5gがプリズム晶として得られる。 融点 107℃−109℃ IR νKBr max cm-1:1715,1670(C=0) 元素分析値 C26H25NO5 として 計算値:C 72.37;H 5.84 ; N 3.25 実測値:C 72.26;H 5.90 ; N 3.10
2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−
ベンゾオキサゼピン−3−プロピオン酸 実施例11で得たシス−1−ベンジル−5−(4−メト
キシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラ
ヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−プロピオン
酸 エチルエステル1.7gを実施例13と同様にして
加水分解すると、シス−1−ベンジル−5−(4−メト
キシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラ
ヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−プロピオン
酸1.5gがプリズム晶として得られる。 融点 107℃−109℃ IR νKBr max cm-1:1715,1670(C=0) 元素分析値 C26H25NO5 として 計算値:C 72.37;H 5.84 ; N 3.25 実測値:C 72.26;H 5.90 ; N 3.10
【0153】実施例19 トランス−1−ベンジル−5−(4−メトキシフェニ
ル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−
4,1−ベンゾオキサゼピン−3−プロピオン酸 実施例11で得たトランス−1−ベンジル−5−(4−
メトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テ
トラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−プロピ
オン酸 エチルエステル0.85gを実施例13と同様
にして加水分解すると、トランス−1−ベンジル−5−
(4−メトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,
5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−
プロピオン酸0.78gが油状物として得られる。 IR νNeat max cm-1:1710,1670(C=0)1 H-NMRスペクトル(200MHz,CDCl3) δ:2.05-2.35(2H,
m), 2.52(2H,t,J=7.1Hz), 3.81(1H,s), 4.00(1H,dd,J=
7.3 ×5.7Hz), 4.39(1H,d,J=14.4Hz), 5.40(1H,s), 5.4
9(1H,d,J=14.4Hz), 6.57(1H,d,J=7.2Hz), 6.8-7.5(12H,
m)
ル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−
4,1−ベンゾオキサゼピン−3−プロピオン酸 実施例11で得たトランス−1−ベンジル−5−(4−
メトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テ
トラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−プロピ
オン酸 エチルエステル0.85gを実施例13と同様
にして加水分解すると、トランス−1−ベンジル−5−
(4−メトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,
5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−
プロピオン酸0.78gが油状物として得られる。 IR νNeat max cm-1:1710,1670(C=0)1 H-NMRスペクトル(200MHz,CDCl3) δ:2.05-2.35(2H,
m), 2.52(2H,t,J=7.1Hz), 3.81(1H,s), 4.00(1H,dd,J=
7.3 ×5.7Hz), 4.39(1H,d,J=14.4Hz), 5.40(1H,s), 5.4
9(1H,d,J=14.4Hz), 6.57(1H,d,J=7.2Hz), 6.8-7.5(12H,
m)
【0154】実施例20 トランス−1−ベンジル−3−(3−ヒドロキシプロピ
ル)−5−フェニル−1,5−ジヒドロ−4,1−ベン
ゾオキサゼピン−2(3H)−オン 実施例12で得たトランス−1−ベンジル−2−オキソ
−5−フェニル−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,
1−ベンゾオキサゼピン−3−プロピオン酸メチルエス
テル0.4gと、水素化ほう素ナトリウム0.16g、
塩化リチウム0.16g及びテトラヒドロフラン15m
lの混合物とを室温で10分間攪拌する。エタノール3
0mlを加えた後、60℃で2時間攪拌する。反応液に
1N塩酸100mlと酢酸エチル150mlを加えて、
抽出し、酢酸エチル層を重曹水で洗浄した後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧留去する。残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン:酢
酸エチル=2:1)で精製すると、トランス−1−ベン
ジル−3−(3−ヒドロキシプロピル)−5−フェニル
−1,5−ジヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−2
(3H)−オン0.19gが針状晶として得られる。 融点 59℃−62℃ IR νKBr max cm-1:1645(C=0) 元素分析値 C25H25NO3 として 計算値:C 77.49;H 6.50;N 3.61 実測値:C 77.12;H 6.44;N 3.87
ル)−5−フェニル−1,5−ジヒドロ−4,1−ベン
ゾオキサゼピン−2(3H)−オン 実施例12で得たトランス−1−ベンジル−2−オキソ
−5−フェニル−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,
1−ベンゾオキサゼピン−3−プロピオン酸メチルエス
テル0.4gと、水素化ほう素ナトリウム0.16g、
塩化リチウム0.16g及びテトラヒドロフラン15m
lの混合物とを室温で10分間攪拌する。エタノール3
0mlを加えた後、60℃で2時間攪拌する。反応液に
1N塩酸100mlと酢酸エチル150mlを加えて、
抽出し、酢酸エチル層を重曹水で洗浄した後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧留去する。残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン:酢
酸エチル=2:1)で精製すると、トランス−1−ベン
ジル−3−(3−ヒドロキシプロピル)−5−フェニル
−1,5−ジヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−2
(3H)−オン0.19gが針状晶として得られる。 融点 59℃−62℃ IR νKBr max cm-1:1645(C=0) 元素分析値 C25H25NO3 として 計算値:C 77.49;H 6.50;N 3.61 実測値:C 77.12;H 6.44;N 3.87
【0155】実施例21 シス−1−ベンジル−3−(3−ヒドロキシプロピル)
−5−フェニル−1,5−ジヒドロ−4,1−ベンゾオ
キサゼピン−2(3H)−オン 実施例12で得たシス−1−ベンジル−2−オキソ−5
−フェニル−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−
ベンゾオキサゼピン−3−プロピオン酸 メチルエステ
ル0.23gを実施例20と同様にして還元すると、シ
ス−1−ベンジル−3−(3−ヒドロキシプロピル)−
5−フェニル−1,5−ジヒドロ−4,1−ベンゾオキ
サゼピン−2(3H)−オン0.09gが針状晶として
得られる。 融点 94℃−95℃ IR νKBr max cm-1:1675, 1660(C=0) 元素分析値 C25H25NO3 として 計算値:C 77.49;H 6.50 ; N 3.61 実測値:C 77.44;H 6.49 ; N 3.76
−5−フェニル−1,5−ジヒドロ−4,1−ベンゾオ
キサゼピン−2(3H)−オン 実施例12で得たシス−1−ベンジル−2−オキソ−5
−フェニル−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−
ベンゾオキサゼピン−3−プロピオン酸 メチルエステ
ル0.23gを実施例20と同様にして還元すると、シ
ス−1−ベンジル−3−(3−ヒドロキシプロピル)−
5−フェニル−1,5−ジヒドロ−4,1−ベンゾオキ
サゼピン−2(3H)−オン0.09gが針状晶として
得られる。 融点 94℃−95℃ IR νKBr max cm-1:1675, 1660(C=0) 元素分析値 C25H25NO3 として 計算値:C 77.49;H 6.50 ; N 3.61 実測値:C 77.44;H 6.49 ; N 3.76
【0156】実施例22 N−( シス−1−ベンジル−2−オキソ−5−フェニル
−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキ
サゼピン−3−プロピオニル)アミノエタノール 実施例13で得たシス−1−ベンジル−2−オキソ−5
−フェニル−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−
ベンゾオキサゼピン−3−プロピオン酸0.3gと、エ
タノールアミン0.054mlをN,N−ジメチルホル
ムアミド5mlに溶解し、氷冷下、シアノりん酸ジエチ
ル0.17gとトリエチルアミン0.14mlとを加え
る。室温で30分間攪拌した後、水100mlを加え、
酢酸エチル100ml×2で抽出する。酢酸エチル層を
1N塩酸、重曹水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した後、減圧留去する。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン:塩化メチレ
ン:エタノール=5:5:1)で精製すると、N−( シ
ス−1−ベンジル−2−オキソ−5−フェニル−1,
2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピ
ン−3−プロピオニル)アミノエタノール0.28gが
針状晶として得られる。 融点 117℃−119℃ IR νKBr max cm-1:1670,1640(C=0) 元素分析値 C27H28N2O4 ・0.5 H2Oとして 計算値:C 71.50;H 6.44 ; N 6.18 実測値:C 71.29;H 6.47 ; N 5.98
−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキ
サゼピン−3−プロピオニル)アミノエタノール 実施例13で得たシス−1−ベンジル−2−オキソ−5
−フェニル−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−
ベンゾオキサゼピン−3−プロピオン酸0.3gと、エ
タノールアミン0.054mlをN,N−ジメチルホル
ムアミド5mlに溶解し、氷冷下、シアノりん酸ジエチ
ル0.17gとトリエチルアミン0.14mlとを加え
る。室温で30分間攪拌した後、水100mlを加え、
酢酸エチル100ml×2で抽出する。酢酸エチル層を
1N塩酸、重曹水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥した後、減圧留去する。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン:塩化メチレ
ン:エタノール=5:5:1)で精製すると、N−( シ
ス−1−ベンジル−2−オキソ−5−フェニル−1,
2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピ
ン−3−プロピオニル)アミノエタノール0.28gが
針状晶として得られる。 融点 117℃−119℃ IR νKBr max cm-1:1670,1640(C=0) 元素分析値 C27H28N2O4 ・0.5 H2Oとして 計算値:C 71.50;H 6.44 ; N 6.18 実測値:C 71.29;H 6.47 ; N 5.98
【0157】実施例23 N−( トランス−1−ベンジル−2−オキソ−5−フェ
ニル−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾ
オキサゼピン−3−プロピオニル)アミノエタノール 実施例14で得たトランス−1−ベンジル−2−オキソ
−5−フェニル−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,
1−ベンゾオキサゼピン−3−プロピオン酸0.25g
を、実施例22と同様にして、エタノールアミンと縮合
すると、N−(トランス−1−ベンジル−2−オキソ−
5−フェニル−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1
−ベンゾオキサゼピン−3−プロピオニル)アミノエタ
ノール0.20gが板状晶として得られる。 融点 125℃−127℃ IR νKBr max cm-1:1675,1645(C=0) 元素分析値 C27H28N2O4 として 計算値:C 72.95;H 6.35 ; N 6.30 実測値:C 72.70;H 6.36 ; N 6.19
ニル−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾ
オキサゼピン−3−プロピオニル)アミノエタノール 実施例14で得たトランス−1−ベンジル−2−オキソ
−5−フェニル−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,
1−ベンゾオキサゼピン−3−プロピオン酸0.25g
を、実施例22と同様にして、エタノールアミンと縮合
すると、N−(トランス−1−ベンジル−2−オキソ−
5−フェニル−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1
−ベンゾオキサゼピン−3−プロピオニル)アミノエタ
ノール0.20gが板状晶として得られる。 融点 125℃−127℃ IR νKBr max cm-1:1675,1645(C=0) 元素分析値 C27H28N2O4 として 計算値:C 72.95;H 6.35 ; N 6.30 実測値:C 72.70;H 6.36 ; N 6.19
【0158】実施例24 N−( シス−1−ベンジル−2−オキソ−5−フェニル
−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキ
サゼピン−3−プロピオニル)−L−トリプトファン
メチルエステル 実施例13で得たシス−1−ベンジル−2−オキソ−5
−フェニル−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−
ベンゾオキサゼピン−3−プロピオン酸0.35gと、
L−トリプトファン メチルエステル塩酸塩0.23g
をN,N−ジメチルホルムアミド10mlに溶解し、氷
冷下、シアノりん酸ジエチル0.15gとトリエチルア
ミン0.24mlを加える。室温で30分間攪拌した
後、水100mlと酢酸エチル100mlを加えて抽出
する。酢酸エチル層を1N塩酸、重曹水の順に洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧留去する。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、
ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製すると、N−(
シス−1−ベンジル−2−オキソ−5−フェニル−1,
2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピ
ン−3−プロピオニル)−L−トリプトファン メチル
エステル0.50gが油状物として得られる。 IR νNeat max cm-1:1740,1665(C=0)1 H-NMR スペクトル(200MHz,CDCl3) δ:2.15-2.5(4H,
m), 3.27(2H,t,J=4.7Hz), 3.62+3.63(3H,each s), 3.71
(1H,d,J=16.0Hz), 4.15-4.3(1H,m), 4.68(1H,d,J=16.0H
z), 4.8-5.0(1H,m), 5.85(1H,s), 6.15-6.35(1H,m), 6.
9-7.6(19H,m), 8.13(1H,br)
−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキ
サゼピン−3−プロピオニル)−L−トリプトファン
メチルエステル 実施例13で得たシス−1−ベンジル−2−オキソ−5
−フェニル−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−
ベンゾオキサゼピン−3−プロピオン酸0.35gと、
L−トリプトファン メチルエステル塩酸塩0.23g
をN,N−ジメチルホルムアミド10mlに溶解し、氷
冷下、シアノりん酸ジエチル0.15gとトリエチルア
ミン0.24mlを加える。室温で30分間攪拌した
後、水100mlと酢酸エチル100mlを加えて抽出
する。酢酸エチル層を1N塩酸、重曹水の順に洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧留去する。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、
ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製すると、N−(
シス−1−ベンジル−2−オキソ−5−フェニル−1,
2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピ
ン−3−プロピオニル)−L−トリプトファン メチル
エステル0.50gが油状物として得られる。 IR νNeat max cm-1:1740,1665(C=0)1 H-NMR スペクトル(200MHz,CDCl3) δ:2.15-2.5(4H,
m), 3.27(2H,t,J=4.7Hz), 3.62+3.63(3H,each s), 3.71
(1H,d,J=16.0Hz), 4.15-4.3(1H,m), 4.68(1H,d,J=16.0H
z), 4.8-5.0(1H,m), 5.85(1H,s), 6.15-6.35(1H,m), 6.
9-7.6(19H,m), 8.13(1H,br)
【0159】実施例25 N−( シス−1−ベンジル−2−オキソ−5−フェニル
−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキ
サゼピン−3−プロピオニル)−L−トリプトファン 実施例24で得たN−( シス−1−ベンジル−2−オキ
ソ−5−フェニル−1,2,3,5−テトラヒドロ−
4,1−ベンゾオキサゼピン−3−プロピオニル)−L
−トリプトファン メチルエステル0.5gをメタノー
ル10mlに溶解し、1N水酸化ナトリウム5mlを加
えて室温で1時間攪拌する。反応液に1N塩酸100m
lを加えて酸性とし、酢酸エチル100mlで抽出す
る。酢酸エチル層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した後、減圧留去すると、N−( シス−1−ベンジル
−2−オキソ−5−フェニル−1,2,3,5−テトラ
ヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−プロピオニ
ル)−L−トリプトファン0.24gが粉末として得ら
れる。 IR νKBr max cm-1:1730,1660(C=0) 元素分析値 C36H33N3O5 として 計算値:C 73.58;H 5.66 ; N 7.15 実測値:C 73.56;H 6.07 ; N 6.79
−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキ
サゼピン−3−プロピオニル)−L−トリプトファン 実施例24で得たN−( シス−1−ベンジル−2−オキ
ソ−5−フェニル−1,2,3,5−テトラヒドロ−
4,1−ベンゾオキサゼピン−3−プロピオニル)−L
−トリプトファン メチルエステル0.5gをメタノー
ル10mlに溶解し、1N水酸化ナトリウム5mlを加
えて室温で1時間攪拌する。反応液に1N塩酸100m
lを加えて酸性とし、酢酸エチル100mlで抽出す
る。酢酸エチル層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した後、減圧留去すると、N−( シス−1−ベンジル
−2−オキソ−5−フェニル−1,2,3,5−テトラ
ヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−プロピオニ
ル)−L−トリプトファン0.24gが粉末として得ら
れる。 IR νKBr max cm-1:1730,1660(C=0) 元素分析値 C36H33N3O5 として 計算値:C 73.58;H 5.66 ; N 7.15 実測値:C 73.56;H 6.07 ; N 6.79
【0160】実施例26 N−( トランス−1−ベンジル−2−オキソ−5−フェ
ニル−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾ
オキサゼピン−3−プロピオニル)−L−トリプトファ
ン メチルエステル 実施例14で得たトランス−1−ベンジル−2−オキソ
−5−フェニル−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,
1−ベンゾオキサゼピン−3−プロピオン酸0.2gを
実施例24と同様にして、L−トリプトファン メチル
エステル塩酸塩と縮合すると、N−( トランス−1−ベ
ンジル−2−オキソ−5−フェニル−1,2,3,5−
テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−プロ
ピオニル)−L−トリプトファン メチルエステル0.
28gが油状物として得られる。 IR νNeat max cm-1:1740,1670(C=0)1 H-NMRスペクトル(200MHz,CDCl3) δ:2.1-2.4(4H,m),
3.15-3.3(2H,m), 3.6-3.7(3H,m), 3.95-4.15(1H,m),
4.8-5.0(2H,m), 5.45(1H,s), 5.49(1H,d,J=14.2Hz), 6.
05-6.2(1H,m), 6.45-6.6(1H,m), 6.9-7.6(18H,m), 8.03
(1H,br)
ニル−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾ
オキサゼピン−3−プロピオニル)−L−トリプトファ
ン メチルエステル 実施例14で得たトランス−1−ベンジル−2−オキソ
−5−フェニル−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,
1−ベンゾオキサゼピン−3−プロピオン酸0.2gを
実施例24と同様にして、L−トリプトファン メチル
エステル塩酸塩と縮合すると、N−( トランス−1−ベ
ンジル−2−オキソ−5−フェニル−1,2,3,5−
テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−プロ
ピオニル)−L−トリプトファン メチルエステル0.
28gが油状物として得られる。 IR νNeat max cm-1:1740,1670(C=0)1 H-NMRスペクトル(200MHz,CDCl3) δ:2.1-2.4(4H,m),
3.15-3.3(2H,m), 3.6-3.7(3H,m), 3.95-4.15(1H,m),
4.8-5.0(2H,m), 5.45(1H,s), 5.49(1H,d,J=14.2Hz), 6.
05-6.2(1H,m), 6.45-6.6(1H,m), 6.9-7.6(18H,m), 8.03
(1H,br)
【0161】実施例27 N−( トランス−1−ベンジル−2−オキソ−5−フェ
ニル−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾ
オキサゼピン−3−プロピオニル)−L−トルプトファ
ン 実施例26で得たN−( トランス−1−ベンジル−2−
オキソ−5−フェニル−1,2,3,5−テトラヒドロ
−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−プロピオニル)−
L−トリプトファン メチルエステル0.28gを実施
例25と同様にして、加水分解すると、N−( トランス
−1−ベンジル−2−オキソ−5−フェニル−1,2,
3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−
3−プロピオニル)−L−トルプトファン0.24gが
粉末として得られる。 IR νKBr max cm-1:1730,1660(C=0) 元素分析値 C36H33N3O5 ・ 0.4H2Oとして 計算値:C 72.69;H 5.73 ; N 7.06 実測値:C 72.82;H 5.84 ; N 6.79
ニル−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾ
オキサゼピン−3−プロピオニル)−L−トルプトファ
ン 実施例26で得たN−( トランス−1−ベンジル−2−
オキソ−5−フェニル−1,2,3,5−テトラヒドロ
−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−プロピオニル)−
L−トリプトファン メチルエステル0.28gを実施
例25と同様にして、加水分解すると、N−( トランス
−1−ベンジル−2−オキソ−5−フェニル−1,2,
3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−
3−プロピオニル)−L−トルプトファン0.24gが
粉末として得られる。 IR νKBr max cm-1:1730,1660(C=0) 元素分析値 C36H33N3O5 ・ 0.4H2Oとして 計算値:C 72.69;H 5.73 ; N 7.06 実測値:C 72.82;H 5.84 ; N 6.79
【0162】実施例28 N−〔トランス−1−ベンジル−7−クロロ−5−(2
−クロロフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テ
トラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−プロピ
オニル〕−L−トルプトファン メチルエステル 実施例16で得たトランス−1−ベンジル−7−クロロ
−5−(2−クロロフェニル)−2−オキソ−1,2,
3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−
3−プロピオン酸0.3gを実施例24と同様にして、
L−トリプトファン メチルエステル塩酸塩と縮合する
と、N−〔トランス−1−ベンジル−7−クロロ−5−
(2−クロロフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5
−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−プ
ロピオニル〕−L−トルプトファン メチルエステル
0.41gが油状物として得られる。 IR νNeat max cm-1:1735,1660(C=0)1 H-NMR スペクトル(200MHz,CDCl3) δ:2.1-2.45(4H,
m), 3.2-3.35(2H,m), 3.64+3.66(3H,each s), 3.95-4.1
5(1H,m), 4.65-4.8(1H,m), 4.8-5.0(1H,m),5.5-5.65(1
H,m), 5.76(1H,s), 6.0-6.2(1H,m), 6.35-6.45(1H,m),
6.9-7.7(16H,m), 8.16(1H,br)
−クロロフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テ
トラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−プロピ
オニル〕−L−トルプトファン メチルエステル 実施例16で得たトランス−1−ベンジル−7−クロロ
−5−(2−クロロフェニル)−2−オキソ−1,2,
3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−
3−プロピオン酸0.3gを実施例24と同様にして、
L−トリプトファン メチルエステル塩酸塩と縮合する
と、N−〔トランス−1−ベンジル−7−クロロ−5−
(2−クロロフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5
−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−プ
ロピオニル〕−L−トルプトファン メチルエステル
0.41gが油状物として得られる。 IR νNeat max cm-1:1735,1660(C=0)1 H-NMR スペクトル(200MHz,CDCl3) δ:2.1-2.45(4H,
m), 3.2-3.35(2H,m), 3.64+3.66(3H,each s), 3.95-4.1
5(1H,m), 4.65-4.8(1H,m), 4.8-5.0(1H,m),5.5-5.65(1
H,m), 5.76(1H,s), 6.0-6.2(1H,m), 6.35-6.45(1H,m),
6.9-7.7(16H,m), 8.16(1H,br)
【0163】実施例29 N−〔トランス−1−ベンジル−7−クロロ−5−(2
−クロロフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テ
トラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−プロピ
オニル〕−L−トルプトファン 実施例28で得たN−〔トランス−1−ベンジル−7−
クロロ−5−(2−クロロフェニル)−2−オキソ−
1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサ
ゼピン−3−プロピオニル〕−L−トルプトファン メ
チルエステル(0.41g)を実施例25と同様にして
加水分解すると、N−〔トランス−1−ベンジル−7−
クロロ−5−(2−クロロフェニル)−2−オキソ−
1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサ
ゼピン−3−プロピオニル〕−L−トルプトファン0.
31gが粉末として得られる。 IR νKBr max cm-1:1730,1660(C=0) 元素分析値 C36H31Cl2 N3O5 として 計算値:C 65.86;H 4.76 ; N 6.40 実測値:C 66.13;H 5.02 ; N 6.24
−クロロフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テ
トラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−プロピ
オニル〕−L−トルプトファン 実施例28で得たN−〔トランス−1−ベンジル−7−
クロロ−5−(2−クロロフェニル)−2−オキソ−
1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサ
ゼピン−3−プロピオニル〕−L−トルプトファン メ
チルエステル(0.41g)を実施例25と同様にして
加水分解すると、N−〔トランス−1−ベンジル−7−
クロロ−5−(2−クロロフェニル)−2−オキソ−
1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサ
ゼピン−3−プロピオニル〕−L−トルプトファン0.
31gが粉末として得られる。 IR νKBr max cm-1:1730,1660(C=0) 元素分析値 C36H31Cl2 N3O5 として 計算値:C 65.86;H 4.76 ; N 6.40 実測値:C 66.13;H 5.02 ; N 6.24
【0164】実施例30 N−〔トランス−1−ベンジル−7−クロロ−5−(2
−クロロフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テ
トラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−プロピ
オニル〕−D−トルプトファン エチルエステル 実施例16で得たトランス−1−ベンジル−7−クロロ
−5−(2−クロロフェニル)−2−オキソ−1,2,
3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−
3−プロピオン酸0.3gを実施例24と同様にして、
D−トリプトファン エチルエステル塩酸塩と縮合する
と、N−〔トランス−1−ベンジル−7−クロロ−5−
(2−クロロフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5
−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−プ
ロピオニル〕−D−トルプトファン エチルエステル
0.43gが油状物として得られる。 IR νNeat max cm-1:1730,1665(C=0)1 H-NMR スペクトル(200MHz,CDCl3) δ:1.1-1.3(3H,
m), 2.1-2.45(4H,m),3.2-3.35(2H,m), 3.95-4.2(3H,m),
4.65-4.8(1H,m), 4.8-5.0(1H,m), 5.5-5.65(1H,m), 5.
76(1H,s), 6.0-6.2(1H,m), 6.35-6.45(1H,m), 6.9-7.7
(16H,m), 8.13(1H,br)
−クロロフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テ
トラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−プロピ
オニル〕−D−トルプトファン エチルエステル 実施例16で得たトランス−1−ベンジル−7−クロロ
−5−(2−クロロフェニル)−2−オキソ−1,2,
3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−
3−プロピオン酸0.3gを実施例24と同様にして、
D−トリプトファン エチルエステル塩酸塩と縮合する
と、N−〔トランス−1−ベンジル−7−クロロ−5−
(2−クロロフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5
−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−プ
ロピオニル〕−D−トルプトファン エチルエステル
0.43gが油状物として得られる。 IR νNeat max cm-1:1730,1665(C=0)1 H-NMR スペクトル(200MHz,CDCl3) δ:1.1-1.3(3H,
m), 2.1-2.45(4H,m),3.2-3.35(2H,m), 3.95-4.2(3H,m),
4.65-4.8(1H,m), 4.8-5.0(1H,m), 5.5-5.65(1H,m), 5.
76(1H,s), 6.0-6.2(1H,m), 6.35-6.45(1H,m), 6.9-7.7
(16H,m), 8.13(1H,br)
【0165】実施例31 N−〔トランス−1−ベンジル−7−クロロ−5−(2
−クロロフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テ
トラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−プロピ
オニル〕−D−トルプトファン 実施例30で得たN−〔トランス−1−ベンジル−7−
クロロ−5−(2−クロロフェニル)−2−オキソ−
1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサ
ゼピン−3−プロピオニル〕−D−トルプトファン エ
チルエステル0.43gを実施例25と同様にして加水
分解すると、N−〔トランス−1−ベンジル−7−クロ
ロ−5−(2−クロロフェニル)−2−オキソ−1,
2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピ
ン−3−プロピオニル〕−D−トルプトファン0.38
gが粉末として得られる。 IR νKBr max cm-1:1725,1660(C=0) 元素分析値 C36H31Cl2N3O5 として 計算値:C 65.86;H 4.76 ; N 6.40 実測値:C 65.90;H 5.15 ; N 6.03
−クロロフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テ
トラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−プロピ
オニル〕−D−トルプトファン 実施例30で得たN−〔トランス−1−ベンジル−7−
クロロ−5−(2−クロロフェニル)−2−オキソ−
1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサ
ゼピン−3−プロピオニル〕−D−トルプトファン エ
チルエステル0.43gを実施例25と同様にして加水
分解すると、N−〔トランス−1−ベンジル−7−クロ
ロ−5−(2−クロロフェニル)−2−オキソ−1,
2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピ
ン−3−プロピオニル〕−D−トルプトファン0.38
gが粉末として得られる。 IR νKBr max cm-1:1725,1660(C=0) 元素分析値 C36H31Cl2N3O5 として 計算値:C 65.86;H 4.76 ; N 6.40 実測値:C 65.90;H 5.15 ; N 6.03
【0166】実施例32 N−〔トランス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニ
ル)−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,5−テト
ラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−イルアセ
チル〕−L−トルプトファン メチルエステル 参考例4で得られたトランス−7−クロロ−5−(2−
クロロフェニル)−1−メチル−2−オキソ−1,2,
3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−
3−酢酸0.6g、トリプトファン メチルエステル塩
酸塩0.42g及びジメチルホルムアミド10mlの混
合物を水冷下で攪拌しながらシアノリン酸ジエチル0.
3gを加え、ついでトリエチルアミン0.55mlを加
える。反応液を室温で40分間攪拌した後、氷水中に投
入し酢酸エチルで抽出する。有機層を希硫酸水素カリウ
ム溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順に洗浄後、
乾燥し、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(溶出液、ヘキサン:酢酸エチル=1:
1〜1:3)で精製し、先に溶出される部分からN−
〔トランス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)
−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒ
ドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−イルアセチ
ル〕トルプトファン メチルエステルの結晶0.33g
が得られる。 融点 236℃−237℃ 元素分析値 C30H27Cl2N3O5 として 計算値:C 62.08;H 4.69 ; N 7.24 実測値:C 61.82;H 4.71 ; N 6.95
ル)−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,5−テト
ラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−イルアセ
チル〕−L−トルプトファン メチルエステル 参考例4で得られたトランス−7−クロロ−5−(2−
クロロフェニル)−1−メチル−2−オキソ−1,2,
3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−
3−酢酸0.6g、トリプトファン メチルエステル塩
酸塩0.42g及びジメチルホルムアミド10mlの混
合物を水冷下で攪拌しながらシアノリン酸ジエチル0.
3gを加え、ついでトリエチルアミン0.55mlを加
える。反応液を室温で40分間攪拌した後、氷水中に投
入し酢酸エチルで抽出する。有機層を希硫酸水素カリウ
ム溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順に洗浄後、
乾燥し、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(溶出液、ヘキサン:酢酸エチル=1:
1〜1:3)で精製し、先に溶出される部分からN−
〔トランス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)
−1−メチル−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒ
ドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−イルアセチ
ル〕トルプトファン メチルエステルの結晶0.33g
が得られる。 融点 236℃−237℃ 元素分析値 C30H27Cl2N3O5 として 計算値:C 62.08;H 4.69 ; N 7.24 実測値:C 61.82;H 4.71 ; N 6.95
【0167】次に溶出される部分から、上で得られた化
合物の立体異性体0.28gが得られる。 融点 159℃−160℃ 元素分析値 C30H27Cl2N3O5 として 計算値:C 62.08;H 4.69 ; N 7.24 実測値:C 61.94;H 4.50 ; N 6.96
合物の立体異性体0.28gが得られる。 融点 159℃−160℃ 元素分析値 C30H27Cl2N3O5 として 計算値:C 62.08;H 4.69 ; N 7.24 実測値:C 61.94;H 4.50 ; N 6.96
【0168】実施例33 実施例32と同様にして参考例5及び実施例2で得た化
合物より表24〜表28に示す化合物を得る。
合物より表24〜表28に示す化合物を得る。
【0169】
【表24】
【0170】
【表25】
【0171】
【表26】
【0172】
【表27】
【0173】
【表28】
【0174】実施例34 N−〔トランス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニ
ル)−1−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロ−2
−オキソ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−イルアセ
チル〕−L−トルプトファン 実施例32で得られたN−〔トランス−7−クロロ−5
−(2−クロロフェニル)−1−メチル−1,2,3,
5−テトラヒドロ−2−オキソ−4,1−ベンゾオキサ
ゼピン−3−イルアセチル〕−L−トルプトファン メ
チルエステルで先に溶出された化合物0.2gをメタノ
ール8mlとテトラヒドロフラン4mlに溶解し、炭酸
カリウム200mgと水5mlを加えて60℃で3時間
攪拌する。反応液を減圧濃縮し、残査を1N塩酸でpH
3とした後、酢酸エチルで抽出する。有機層を水洗、乾
燥後、減圧留去する。残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(溶出液、塩化メチレン:メタノール:水
=100:15:1)で精製し、N−〔トランス−7−
クロロ−5−(2−クロロフェニル)−1−メチル−
1,2,3,5−テトラヒドロ−2−オキソ−4,1−
ベンゾオキサゼピン−3−イルアセチル〕−L−トルプ
トファンの無色粉末0.13gを得る。 IR νKBr max cm-1:3700-2200(C00H),1660(C0),1485,
1250,1110,7401 H-NMR スペクトル(200MHz,CDCl3) δ:2.2-3.2(4H,
m), 3.24(3H,s,N-CH 3 ) , 4.2(1H,m,C3-H), 4.63(1H,m),
5.73(1H,s,C5-H)), 6.34(1H,d,C6-H)), 6.6-7.7(10H,
m) 元素分析値 C29H25Cl2N3O5 ・1/2 C4H8O2・1
/2 H2Oとして 計算値:C 60.10;H 4.88 ; N 6.78 実測値:C 60.11;H 4.89 ; N 6.69
ル)−1−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロ−2
−オキソ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−イルアセ
チル〕−L−トルプトファン 実施例32で得られたN−〔トランス−7−クロロ−5
−(2−クロロフェニル)−1−メチル−1,2,3,
5−テトラヒドロ−2−オキソ−4,1−ベンゾオキサ
ゼピン−3−イルアセチル〕−L−トルプトファン メ
チルエステルで先に溶出された化合物0.2gをメタノ
ール8mlとテトラヒドロフラン4mlに溶解し、炭酸
カリウム200mgと水5mlを加えて60℃で3時間
攪拌する。反応液を減圧濃縮し、残査を1N塩酸でpH
3とした後、酢酸エチルで抽出する。有機層を水洗、乾
燥後、減圧留去する。残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(溶出液、塩化メチレン:メタノール:水
=100:15:1)で精製し、N−〔トランス−7−
クロロ−5−(2−クロロフェニル)−1−メチル−
1,2,3,5−テトラヒドロ−2−オキソ−4,1−
ベンゾオキサゼピン−3−イルアセチル〕−L−トルプ
トファンの無色粉末0.13gを得る。 IR νKBr max cm-1:3700-2200(C00H),1660(C0),1485,
1250,1110,7401 H-NMR スペクトル(200MHz,CDCl3) δ:2.2-3.2(4H,
m), 3.24(3H,s,N-CH 3 ) , 4.2(1H,m,C3-H), 4.63(1H,m),
5.73(1H,s,C5-H)), 6.34(1H,d,C6-H)), 6.6-7.7(10H,
m) 元素分析値 C29H25Cl2N3O5 ・1/2 C4H8O2・1
/2 H2Oとして 計算値:C 60.10;H 4.88 ; N 6.78 実測値:C 60.11;H 4.89 ; N 6.69
【0175】シリカゲルカラムクロマトグラフィーで後
で溶出された化合物0.2gを上で述べた方法に順じて
加水分解し、立体異性体である結晶0.11gを得た。 融点 165℃−167℃ 元素分析値 C29H25Cl2N3O5 ・1/2 C4H8O2・1
/2 H2Oとして 計算値:C 60.53;H 4.84 ; N 6.83 実測値:C 60.44;H 4.88 ; N 6.83
で溶出された化合物0.2gを上で述べた方法に順じて
加水分解し、立体異性体である結晶0.11gを得た。 融点 165℃−167℃ 元素分析値 C29H25Cl2N3O5 ・1/2 C4H8O2・1
/2 H2Oとして 計算値:C 60.53;H 4.84 ; N 6.83 実測値:C 60.44;H 4.88 ; N 6.83
【0176】実施例35 実施例34と同様の合成法により、表29〜表33で示
す化合物を得る。
す化合物を得る。
【0177】
【表29】
【0178】
【表30】
【0179】
【表31】
【0180】
【表32】
【0181】
【表33】
【0182】実施例36 トランス−〔1−ベンジル−7−クロロ−5−(2−ク
ロロフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラ
ヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−イル〕メチ
ルアミン 参考例5で得たトランス−1−ベンジル−7−クロロ−
5−(2−クロロフェニル)−2−オキソ−1,2,
3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−
3−酢酸1.0gをジメチルホルムアミド5mlに溶解
し、トリエチルアミン0.3mlを加えて氷冷下で攪拌
しながら、ジフェニルホスホリルアジド0.6gを滴下
する。反応液を室温で1時間攪拌した後、氷水中に投入
し、エーテルで抽出する。有機層を水洗、乾燥後、減圧
濃縮する。残留物をベンゼン100mlに溶解し、30
分間加熱還流する。反応液を減圧濃縮し、残査に濃塩酸
6mlを加えて1時間加熱還流する。反応液を減圧濃縮
し、残査を5%炭酸カリウム水溶液を加えてアルカリ性
として酢酸エチルで抽出する。有機層を水洗、乾燥後、
減圧留去する。残留物に4N塩酸のエタノール溶液を加
えて塩酸塩として、〔トランス−1−ベンジル−7−ク
ロロ−5−(2−クロロフェニル)−2−オキソ−1,
2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピ
ン−3−イル〕メチルアミン塩酸塩の結晶0.85gを
得る。 融点 245−250℃ 元素分析値 C23H20Cl2N2O2 ・HCl・3/2 H2
Oとして 計算値:C 56.34;H 4.82 ; N 5.71 実測値:C 56.65;H 4.44 ; N 6.09
ロロフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラ
ヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−イル〕メチ
ルアミン 参考例5で得たトランス−1−ベンジル−7−クロロ−
5−(2−クロロフェニル)−2−オキソ−1,2,
3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−
3−酢酸1.0gをジメチルホルムアミド5mlに溶解
し、トリエチルアミン0.3mlを加えて氷冷下で攪拌
しながら、ジフェニルホスホリルアジド0.6gを滴下
する。反応液を室温で1時間攪拌した後、氷水中に投入
し、エーテルで抽出する。有機層を水洗、乾燥後、減圧
濃縮する。残留物をベンゼン100mlに溶解し、30
分間加熱還流する。反応液を減圧濃縮し、残査に濃塩酸
6mlを加えて1時間加熱還流する。反応液を減圧濃縮
し、残査を5%炭酸カリウム水溶液を加えてアルカリ性
として酢酸エチルで抽出する。有機層を水洗、乾燥後、
減圧留去する。残留物に4N塩酸のエタノール溶液を加
えて塩酸塩として、〔トランス−1−ベンジル−7−ク
ロロ−5−(2−クロロフェニル)−2−オキソ−1,
2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピ
ン−3−イル〕メチルアミン塩酸塩の結晶0.85gを
得る。 融点 245−250℃ 元素分析値 C23H20Cl2N2O2 ・HCl・3/2 H2
Oとして 計算値:C 56.34;H 4.82 ; N 5.71 実測値:C 56.65;H 4.44 ; N 6.09
【0183】実施例37 実施例36と同様にして表34に示す化合物を得る。
【0184】
【表34】
【0185】実施例38 N−〔トランス−1−ベンジル−7−クロロ−5−(2
−クロロフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テ
トラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−イル−
メチルアミノカルボニル〕グリシン エチルエステル 参考例5で得たトランス−1−ベンジル−7−クロロ−
5−(2−クロロフェニル)−2−オキソ−1,2,
3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−
3−酢酸0.3gをジメチルホルムアミド4mlに溶解
し、トリエチルアミン0.15mlを加え、氷冷下で攪
拌しながら、ジフェニルホスホリルアジド0.18gを
加える。反応液を室温で1時間攪拌した後、氷水に加え
て酢酸エチルで抽出する。有機層を水洗、乾燥後、減圧
濃縮し、残留物にベンゼン10mlを加えて、攪拌しな
がら1時間加熱還流する。反応液にグリシンエチルエス
テル塩酸塩0.14gとトリエチルアミン0.15ml
とを加えて3時間加熱還流する。反応液を減圧濃縮し、
残留物を酢酸エチルで抽出する。有機層を水洗、乾燥
後、減圧留去する。残留物から得られる結晶を酢酸エチ
ルとヘキサンとから再結晶して標題化合物の白色結晶
0.33gを得る。 融点 200℃−201℃ 元素分析値 C28H27Cl2N3O5 として 計算値:C 60.44;H 4.89 ; N 7.55 実測値:C 60.29;H 4.82 ; N 7.68
−クロロフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テ
トラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−イル−
メチルアミノカルボニル〕グリシン エチルエステル 参考例5で得たトランス−1−ベンジル−7−クロロ−
5−(2−クロロフェニル)−2−オキソ−1,2,
3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−
3−酢酸0.3gをジメチルホルムアミド4mlに溶解
し、トリエチルアミン0.15mlを加え、氷冷下で攪
拌しながら、ジフェニルホスホリルアジド0.18gを
加える。反応液を室温で1時間攪拌した後、氷水に加え
て酢酸エチルで抽出する。有機層を水洗、乾燥後、減圧
濃縮し、残留物にベンゼン10mlを加えて、攪拌しな
がら1時間加熱還流する。反応液にグリシンエチルエス
テル塩酸塩0.14gとトリエチルアミン0.15ml
とを加えて3時間加熱還流する。反応液を減圧濃縮し、
残留物を酢酸エチルで抽出する。有機層を水洗、乾燥
後、減圧留去する。残留物から得られる結晶を酢酸エチ
ルとヘキサンとから再結晶して標題化合物の白色結晶
0.33gを得る。 融点 200℃−201℃ 元素分析値 C28H27Cl2N3O5 として 計算値:C 60.44;H 4.89 ; N 7.55 実測値:C 60.29;H 4.82 ; N 7.68
【0186】実施例39 実施例38で得たN−〔トランス−1−ベンジル−7−
クロロ−5−(2−クロロフェニル)−2−オキソ−
1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサ
ゼピン−3−イル−メチルアミノカルボニル〕グリシン
エチルエステル0.2gをメタノール8mlに溶解
し、炭酸カリウム0.2gと水2mlとを加えて60℃
で3時間攪拌する。反応液を減圧濃縮し、水を加えてエ
ーテル抽出する。水層を希塩酸でpH3として酢酸エチ
ルで抽出する。有機層を水洗、乾燥後減圧留去し、残留
物から得られる結晶を酢酸エチルから再結晶してN−
〔トランス−1−ベンジル−7−クロロ−5−(2−ク
ロロフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラ
ヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−イル−メチ
ルアミノカルボニル〕グリシンの無色針状晶0.18g
を得る。 融点 153−155℃ 元素分析値 C26H23Cl2N3O5 ・1/4 H2Oとして 計算値:C 58.60;H 4.45 ; N 7.88 実測値:C 58.63;H 4.42 ; N 7.58
クロロ−5−(2−クロロフェニル)−2−オキソ−
1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサ
ゼピン−3−イル−メチルアミノカルボニル〕グリシン
エチルエステル0.2gをメタノール8mlに溶解
し、炭酸カリウム0.2gと水2mlとを加えて60℃
で3時間攪拌する。反応液を減圧濃縮し、水を加えてエ
ーテル抽出する。水層を希塩酸でpH3として酢酸エチ
ルで抽出する。有機層を水洗、乾燥後減圧留去し、残留
物から得られる結晶を酢酸エチルから再結晶してN−
〔トランス−1−ベンジル−7−クロロ−5−(2−ク
ロロフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラ
ヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−イル−メチ
ルアミノカルボニル〕グリシンの無色針状晶0.18g
を得る。 融点 153−155℃ 元素分析値 C26H23Cl2N3O5 ・1/4 H2Oとして 計算値:C 58.60;H 4.45 ; N 7.88 実測値:C 58.63;H 4.42 ; N 7.58
【0187】実施例40 N−〔トランス−1−ベンジル−7−クロロ−5−(2
−クロロフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テ
トラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−イルメ
チル〕グリシン エチルエステル 実施例36で得たトランス−1−ベンジル−7−クロロ
−5−(2−クロロフェニル)−2−オキソ−1,2,
3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−
3−メチルアミン0.4gをアセトニトリル10mlに
溶解し、クロル酢酸エチル0.15gと炭酸カリウム
0.5gとを加えて攪拌しながら15時間加熱還流す
る。反応液を減圧濃縮し、残査を酢酸エチルで抽出す
る。有機層と水洗、乾燥後、減圧留去する。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサ
ン:酢酸エチル=3:2〜1:2)で分離精製し、N−
〔トランス−1−ベンジル−7−クロロ−5−(2−ク
ロロフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラ
ヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−イルメチ
ル〕グリシン エチルエステルの油状物0.28gを得
た。本品を塩酸塩とすると白色結晶が得られる。 融点 182℃−184℃ 元素分析値 C27H26Cl2N2O4 ・HClとして 計算値:C 58.98;H 4.95 ; N 5.09 実測値:C 58.70;H 4.98 ; N 5.07
−クロロフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テ
トラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−イルメ
チル〕グリシン エチルエステル 実施例36で得たトランス−1−ベンジル−7−クロロ
−5−(2−クロロフェニル)−2−オキソ−1,2,
3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−
3−メチルアミン0.4gをアセトニトリル10mlに
溶解し、クロル酢酸エチル0.15gと炭酸カリウム
0.5gとを加えて攪拌しながら15時間加熱還流す
る。反応液を減圧濃縮し、残査を酢酸エチルで抽出す
る。有機層と水洗、乾燥後、減圧留去する。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサ
ン:酢酸エチル=3:2〜1:2)で分離精製し、N−
〔トランス−1−ベンジル−7−クロロ−5−(2−ク
ロロフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラ
ヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−イルメチ
ル〕グリシン エチルエステルの油状物0.28gを得
た。本品を塩酸塩とすると白色結晶が得られる。 融点 182℃−184℃ 元素分析値 C27H26Cl2N2O4 ・HClとして 計算値:C 58.98;H 4.95 ; N 5.09 実測値:C 58.70;H 4.98 ; N 5.07
【0188】実施例41 N−〔トランス−1−ベンジル−7−クロロ−5−(2
−クロロフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テ
トラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−イルメ
チル〕グリシン 実施例40で得たN−〔トランス−1−ベンジル−7−
クロロ−5−(2−クロロフェニル)−2−オキソ−
1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサ
ゼピン−3−イル〕メチルグリシン エチルエステル
0.15gをメタノール6mlに溶解し、炭酸カリウム
0.4gと水2mlとを加えて50℃で2時間攪拌す
る。反応液を減圧濃縮し、残査を希塩酸でpH3として
塩化メチレンで抽出する。有機層を水洗、乾燥後、減圧
留去する。残留物からN−〔トランス−1−ベンジル−
7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−2−オキソ
−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキ
サゼピン−3−イルメチル〕グリシンの結晶0.13g
を得る。 融点 224℃−226℃ 元素分析値 C25H22Cl2N2O4 ・1/2 H2Oとして 計算値:C 60.74;H 4.69 ; N 5.67 実測値:C 60.74;H 4.48 ; N 5.70
−クロロフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テ
トラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−イルメ
チル〕グリシン 実施例40で得たN−〔トランス−1−ベンジル−7−
クロロ−5−(2−クロロフェニル)−2−オキソ−
1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサ
ゼピン−3−イル〕メチルグリシン エチルエステル
0.15gをメタノール6mlに溶解し、炭酸カリウム
0.4gと水2mlとを加えて50℃で2時間攪拌す
る。反応液を減圧濃縮し、残査を希塩酸でpH3として
塩化メチレンで抽出する。有機層を水洗、乾燥後、減圧
留去する。残留物からN−〔トランス−1−ベンジル−
7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−2−オキソ
−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキ
サゼピン−3−イルメチル〕グリシンの結晶0.13g
を得る。 融点 224℃−226℃ 元素分析値 C25H22Cl2N2O4 ・1/2 H2Oとして 計算値:C 60.74;H 4.69 ; N 5.67 実測値:C 60.74;H 4.48 ; N 5.70
【0189】実施例42 N−〔トランス−1−ベンジル−7−クロロ−5−(2
−クロロフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テ
トラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−イルメ
チル〕−N−メチルグリシン 実施例40で得たN−〔トランス−1−ベンジル−7−
クロロ−5−(2−クロロフェニル)−2−オキソ−
1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサ
ゼピン−3−イルメチル〕グリシン エチルエステル
0.13gにホルマリン2mlとギ酸2mlとを加えて
80℃で2時間加温する。反応液を減圧濃縮し、残査を
酢酸エチルで抽出する。有機層を炭酸水素ナトリウム水
溶液で洗浄後、水洗、乾燥し、減圧留去する。残留物を
メタノール6mlに溶解し、炭酸カリウム0.2gと水
2mlを加えて60℃で2時間攪拌する。反応液を減圧
濃縮し、水を加えてエーテル抽出する。水層を希塩酸で
pH4として塩化メチレンで抽出する。有機層を水洗、
乾燥し、減圧留去すると残留物からN−〔トランス−1
−ベンジル−7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)
−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1
−ベンゾオキサゼピン−3−イルメチル〕−N−メチル
グリシンの結晶0.1gを得る。融点 195℃−1
97℃ 元素分析値 C26H24Cl2N2O4 ・1/4 H2Oとして 計算値:C 61.97;H 4.90 ; N 5.56 実測値:C 61.90;H 4.73 ; N 5.67
−クロロフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テ
トラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−イルメ
チル〕−N−メチルグリシン 実施例40で得たN−〔トランス−1−ベンジル−7−
クロロ−5−(2−クロロフェニル)−2−オキソ−
1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサ
ゼピン−3−イルメチル〕グリシン エチルエステル
0.13gにホルマリン2mlとギ酸2mlとを加えて
80℃で2時間加温する。反応液を減圧濃縮し、残査を
酢酸エチルで抽出する。有機層を炭酸水素ナトリウム水
溶液で洗浄後、水洗、乾燥し、減圧留去する。残留物を
メタノール6mlに溶解し、炭酸カリウム0.2gと水
2mlを加えて60℃で2時間攪拌する。反応液を減圧
濃縮し、水を加えてエーテル抽出する。水層を希塩酸で
pH4として塩化メチレンで抽出する。有機層を水洗、
乾燥し、減圧留去すると残留物からN−〔トランス−1
−ベンジル−7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)
−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1
−ベンゾオキサゼピン−3−イルメチル〕−N−メチル
グリシンの結晶0.1gを得る。融点 195℃−1
97℃ 元素分析値 C26H24Cl2N2O4 ・1/4 H2Oとして 計算値:C 61.97;H 4.90 ; N 5.56 実測値:C 61.90;H 4.73 ; N 5.67
【0190】実施例43 N−〔トランス−1−ベンジル−7−クロロ−5−(2
−クロロフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テ
トラヒドロ−4、1−ベンゾオキサゼピン−3−イルメ
チル〕−N−アセチルグリシン 実施例40で得たN−〔トランス−1−ベンジル−7−
クロロ−5−(2−クロロフェニル)−2−オキソ−
1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサ
ゼピン−3−イルメチル〕グリシン エチルエステル6
0mgをメタノール4mgに溶解し、無水酢酸0.2m
lとトリエチルアミン0.2mlとを加えて攪拌しなが
ら1時間加熱還流する。反応液を減圧濃縮し、残査を酢
酸エチルで抽出する。有機層を硫酸水素カリウム水溶
液、炭酸水素ナトリウム水、水で洗浄後、乾燥、減圧留
去する。残留物をメタノール4mlに溶解し、5%炭酸
カリウム水溶液2mlを加えて60℃で30分間攪拌す
る。反応液を減圧濃縮し、残査に1N塩酸を加えて酸性
として酢酸エチルで抽出する。有機層を水洗、乾燥後、
減圧留去する。残留物からN−〔トランス−1−ベンジ
ル−7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−2−オ
キソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾ
オキサゼピン−3−イルメチル〕−N−アセチルグリシ
ンの結晶45mgが得られる。 融点 143℃−145℃ 元素分析値 C27H24Cl2 N2 O5 ・1/4 H2 Oとし
て 計算値:C 60.96;H 4.64 ; N 5.27 実測値:C 60.90;H 4.39 ; N 5.32
−クロロフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テ
トラヒドロ−4、1−ベンゾオキサゼピン−3−イルメ
チル〕−N−アセチルグリシン 実施例40で得たN−〔トランス−1−ベンジル−7−
クロロ−5−(2−クロロフェニル)−2−オキソ−
1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサ
ゼピン−3−イルメチル〕グリシン エチルエステル6
0mgをメタノール4mgに溶解し、無水酢酸0.2m
lとトリエチルアミン0.2mlとを加えて攪拌しなが
ら1時間加熱還流する。反応液を減圧濃縮し、残査を酢
酸エチルで抽出する。有機層を硫酸水素カリウム水溶
液、炭酸水素ナトリウム水、水で洗浄後、乾燥、減圧留
去する。残留物をメタノール4mlに溶解し、5%炭酸
カリウム水溶液2mlを加えて60℃で30分間攪拌す
る。反応液を減圧濃縮し、残査に1N塩酸を加えて酸性
として酢酸エチルで抽出する。有機層を水洗、乾燥後、
減圧留去する。残留物からN−〔トランス−1−ベンジ
ル−7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−2−オ
キソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾ
オキサゼピン−3−イルメチル〕−N−アセチルグリシ
ンの結晶45mgが得られる。 融点 143℃−145℃ 元素分析値 C27H24Cl2 N2 O5 ・1/4 H2 Oとし
て 計算値:C 60.96;H 4.64 ; N 5.27 実測値:C 60.90;H 4.39 ; N 5.32
【0191】実施例44 N−〔トランス−1−ベンジル−7−クロロ−5−(2
−クロロフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テ
トラヒドロ−4、1−ベンゾオキサゼピン−3−イルメ
チル〕−N−ベンゾイルグリシン 実施例40で得たN−〔トランス−1−ベンジル−7−
クロロ−5−(2−クロロフェニル)−2−オキソ−
1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサ
ゼピン−3−イルメチル〕グリシン エチルエステル
0.15gを塩化メチレン10mlに溶解し、無水安息
香酸90mg、トリエチルアミン0.1ml及び4−ジ
メチルアミノピリジン10mgを加えて室温で15時間
攪拌する。反応液を減圧濃縮し、残査を酢酸エチルで抽
出する。有機層を水洗、乾燥後、減圧留去する。残留物
をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン:
酢酸エチル=3:2)で精製し、得られる油状物をメタ
ノール5mlとテトラヒドロフラン2mlに溶解し、炭
酸カリウム0.2gと水2mlとを加えて60℃で2時
間攪拌する。反応液を減圧濃縮し、希塩酸でpH2とし
た後、酢酸エチルで抽出する。有機層を水洗、乾燥後、
減圧留去する。残留物からN−〔トランス−1−ベンジ
ル−7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−2−オ
キソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾ
オキサゼピン−3−イルメチル〕−N−ベンゾイルグリ
シンの非結晶性固体75mgが得られる。 IR νKBr max cm-1:3700-2200(C00H), 1740(CO), 167
0(CO), 1420, 1250,1170, 1080, 7501 H-NMRスペクトル(200MHz,CDCl3) δ:3.8-5.1(6H,m),
5.75(1H,s,C5-H),6.40(1H,s,C6-H), 7.0-7.8(16H,m) 元素分析値 C32H26Cl2 N2 O5 ・ 2/3H2 Oとし
て 計算値:C 62.34;H 4.74;N 4.54 実測値:C 62.40;H 4.44;N 4.32
−クロロフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テ
トラヒドロ−4、1−ベンゾオキサゼピン−3−イルメ
チル〕−N−ベンゾイルグリシン 実施例40で得たN−〔トランス−1−ベンジル−7−
クロロ−5−(2−クロロフェニル)−2−オキソ−
1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサ
ゼピン−3−イルメチル〕グリシン エチルエステル
0.15gを塩化メチレン10mlに溶解し、無水安息
香酸90mg、トリエチルアミン0.1ml及び4−ジ
メチルアミノピリジン10mgを加えて室温で15時間
攪拌する。反応液を減圧濃縮し、残査を酢酸エチルで抽
出する。有機層を水洗、乾燥後、減圧留去する。残留物
をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン:
酢酸エチル=3:2)で精製し、得られる油状物をメタ
ノール5mlとテトラヒドロフラン2mlに溶解し、炭
酸カリウム0.2gと水2mlとを加えて60℃で2時
間攪拌する。反応液を減圧濃縮し、希塩酸でpH2とし
た後、酢酸エチルで抽出する。有機層を水洗、乾燥後、
減圧留去する。残留物からN−〔トランス−1−ベンジ
ル−7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−2−オ
キソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾ
オキサゼピン−3−イルメチル〕−N−ベンゾイルグリ
シンの非結晶性固体75mgが得られる。 IR νKBr max cm-1:3700-2200(C00H), 1740(CO), 167
0(CO), 1420, 1250,1170, 1080, 7501 H-NMRスペクトル(200MHz,CDCl3) δ:3.8-5.1(6H,m),
5.75(1H,s,C5-H),6.40(1H,s,C6-H), 7.0-7.8(16H,m) 元素分析値 C32H26Cl2 N2 O5 ・ 2/3H2 Oとし
て 計算値:C 62.34;H 4.74;N 4.54 実測値:C 62.40;H 4.44;N 4.32
【0192】実施例45 トランス−1−ベンジル−7−クロロ−5−(2−クロ
ロフェニル)−3−(3−メトキシカルボニルメチルカ
ルバモイル)メチル−2−オキソ−1,2,3,5−テ
トラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン 実施例36で得た〔トランス−1−ベンジル−7−クロ
ロ−5−(2−クロロフェニル)−2−オキソ−1,
2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピ
ン−3−イル〕メチルアミン0.25g、マロン酸半エ
ステルカリウム塩0.1g及びジメチルホルムアミド4
mlの混合物を氷冷下で攪拌しながら、シアノリン酸ジ
エチル0.13gとトリエチルアミン0.23mlとを
加える。反応液を室温で40分間攪拌したのち、氷水に
加えて酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸水素ナトリ
ウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順に洗浄
後、乾燥、減圧留去する。残留物をシリカゲルクロマト
グラフィー(溶出液、ヘキサン:酢酸エチル:エタノー
ル=10:10:1)で精製し、トランス−1−ベンジ
ル−7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−3−
(3−メトキシカルボニルメチルカルバモイル)メチル
−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1
−ベンゾオキサゼピンの白色粉末0.22gが得られ
る。 IR νKBr max cm-1:3370(NH), 2950, 1745(C0), 1670
(CO), 1480, 1420,12501 H-NMRスペクトル(200MHz,CDCl3) δ:3.31(2H,s,COCH
2 CO2), 3.74(3H,s,(OCH3), 3.7-4.2(3H,m), 4.8(1H,
d), 5.6(1H,d), 5.8(1H,s,C5-H), 6.42(1H,d,C6-H), 7.
2-7.8(11H,m) 元素分析値 C27H24Cl2 N2 O5 ・ 1/2H2 Oとし
て 計算値:C 60.46;H 4.70 ; N 5.22 実測値:C 60.27;H 4.85 ; N 4.95
ロフェニル)−3−(3−メトキシカルボニルメチルカ
ルバモイル)メチル−2−オキソ−1,2,3,5−テ
トラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン 実施例36で得た〔トランス−1−ベンジル−7−クロ
ロ−5−(2−クロロフェニル)−2−オキソ−1,
2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピ
ン−3−イル〕メチルアミン0.25g、マロン酸半エ
ステルカリウム塩0.1g及びジメチルホルムアミド4
mlの混合物を氷冷下で攪拌しながら、シアノリン酸ジ
エチル0.13gとトリエチルアミン0.23mlとを
加える。反応液を室温で40分間攪拌したのち、氷水に
加えて酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸水素ナトリ
ウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順に洗浄
後、乾燥、減圧留去する。残留物をシリカゲルクロマト
グラフィー(溶出液、ヘキサン:酢酸エチル:エタノー
ル=10:10:1)で精製し、トランス−1−ベンジ
ル−7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−3−
(3−メトキシカルボニルメチルカルバモイル)メチル
−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1
−ベンゾオキサゼピンの白色粉末0.22gが得られ
る。 IR νKBr max cm-1:3370(NH), 2950, 1745(C0), 1670
(CO), 1480, 1420,12501 H-NMRスペクトル(200MHz,CDCl3) δ:3.31(2H,s,COCH
2 CO2), 3.74(3H,s,(OCH3), 3.7-4.2(3H,m), 4.8(1H,
d), 5.6(1H,d), 5.8(1H,s,C5-H), 6.42(1H,d,C6-H), 7.
2-7.8(11H,m) 元素分析値 C27H24Cl2 N2 O5 ・ 1/2H2 Oとし
て 計算値:C 60.46;H 4.70 ; N 5.22 実測値:C 60.27;H 4.85 ; N 4.95
【0193】ここで得られた白色粉末0.15gをメタ
ノール5mlに溶解し、炭酸カリウム0.2gと水1.
5mlを加えて50℃で2時間攪拌する。反応液を減圧
濃縮し、残査を希塩酸で中和後、酢酸エチルで抽出す
る。有機層を水洗、乾燥後、減圧留去する。残留物から
トランス−1−ベンジル−7−クロロ−5−(2−クロ
ロフェニル)−3−(3−ヒドロカルボニルメチルカル
バモイル)メチル−2−オキソ−1,2,3,5−テト
ラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピンの白色粉末0.
14gが得られる。 IR νKBr max cm-1:3700-2200(C00H), 1730(C0), 167
0(CO), 1480, 12401 H-NMRスペクトル(200MHz,CDCl3) δ:3.31(2H,s, -CO
CH2 COOH), 3.7-4.2(3H,m), 4.75(1H,d), 5.62(1H,d),
5.77(1H,s,C5-H), 6.44(1H,d,C6-H), 7.04(1H,t,NH),
7.2-7.7(11H,m) 元素分析値 C26H22Cl2 N2 O5 ・ 1/2H2 Oとし
て 計算値:C 59.78;H 4.44;N 5.36 実測値:C 59.47;H 4.69;N 5.13
ノール5mlに溶解し、炭酸カリウム0.2gと水1.
5mlを加えて50℃で2時間攪拌する。反応液を減圧
濃縮し、残査を希塩酸で中和後、酢酸エチルで抽出す
る。有機層を水洗、乾燥後、減圧留去する。残留物から
トランス−1−ベンジル−7−クロロ−5−(2−クロ
ロフェニル)−3−(3−ヒドロカルボニルメチルカル
バモイル)メチル−2−オキソ−1,2,3,5−テト
ラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピンの白色粉末0.
14gが得られる。 IR νKBr max cm-1:3700-2200(C00H), 1730(C0), 167
0(CO), 1480, 12401 H-NMRスペクトル(200MHz,CDCl3) δ:3.31(2H,s, -CO
CH2 COOH), 3.7-4.2(3H,m), 4.75(1H,d), 5.62(1H,d),
5.77(1H,s,C5-H), 6.44(1H,d,C6-H), 7.04(1H,t,NH),
7.2-7.7(11H,m) 元素分析値 C26H22Cl2 N2 O5 ・ 1/2H2 Oとし
て 計算値:C 59.78;H 4.44;N 5.36 実測値:C 59.47;H 4.69;N 5.13
【0194】実施例46 トランス−1−ベンジル−7−クロロ−5−(2−クロ
ロフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒ
ドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−メタノール及
び3,5−トランス−7−クロロ−3−クロロメチル−
5−(2−クロロフェニル)−2−オキソ−1,2,
3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン 実施例36で得た〔トランス−1−ベンジル−7−クロ
ロ−5−(2−クロロフェニル)−2−オキソ−1,
2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピ
ン−3−イル〕メチルアミン塩酸塩2.0gを氷酢酸1
2mlと水10mlに懸濁し、氷冷下に攪拌しながら、
亜硝酸ナトリウム1.0gの水溶液1mlを10分間で
滴下する。反応液を室温で1時間攪拌したのち、氷水中
に加えて酢酸エチルで抽出する。有機層を炭酸水素ナト
リウム水溶液で洗浄後、水洗、乾燥後、減圧留去する。
残留物をメタノール50mlに溶解し、10%炭酸カリ
ウム水溶液5mlを加えて60℃で15分間攪拌する。
反応液を減圧濃縮し、残査を酢酸エチルで抽出する。有
機層を水洗、乾燥後、減圧留去する。残留物をシリカゲ
ルクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン:酢酸エチル
=4:1〜1:1)で分離精製する。先に溶出される部
分から、トランス−7−クロロ−3−クロロメチル−5
−(2−クロロフェニル)−2−オキソ−1,2,3,
5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピンの無色
プリズム晶0.2gが得られる。 融点 177−179℃ マススペクトル(m/e):445(M+ ) 元素分析値 C23H18Cl3 NO2 として 計算値:C 61.83;H 4.06 ; N 3.14 実測値:C 62.11;H 4.01 ; N 3.38
ロフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒ
ドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−メタノール及
び3,5−トランス−7−クロロ−3−クロロメチル−
5−(2−クロロフェニル)−2−オキソ−1,2,
3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン 実施例36で得た〔トランス−1−ベンジル−7−クロ
ロ−5−(2−クロロフェニル)−2−オキソ−1,
2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピ
ン−3−イル〕メチルアミン塩酸塩2.0gを氷酢酸1
2mlと水10mlに懸濁し、氷冷下に攪拌しながら、
亜硝酸ナトリウム1.0gの水溶液1mlを10分間で
滴下する。反応液を室温で1時間攪拌したのち、氷水中
に加えて酢酸エチルで抽出する。有機層を炭酸水素ナト
リウム水溶液で洗浄後、水洗、乾燥後、減圧留去する。
残留物をメタノール50mlに溶解し、10%炭酸カリ
ウム水溶液5mlを加えて60℃で15分間攪拌する。
反応液を減圧濃縮し、残査を酢酸エチルで抽出する。有
機層を水洗、乾燥後、減圧留去する。残留物をシリカゲ
ルクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン:酢酸エチル
=4:1〜1:1)で分離精製する。先に溶出される部
分から、トランス−7−クロロ−3−クロロメチル−5
−(2−クロロフェニル)−2−オキソ−1,2,3,
5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピンの無色
プリズム晶0.2gが得られる。 融点 177−179℃ マススペクトル(m/e):445(M+ ) 元素分析値 C23H18Cl3 NO2 として 計算値:C 61.83;H 4.06 ; N 3.14 実測値:C 62.11;H 4.01 ; N 3.38
【0195】次に溶出される部分からトランス−1−ベ
ンジル−7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−2
−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベ
ンゾオキサゼピン−3−メタノールの無色針状晶1.0
5gを得る。 融点 158−159℃ マススペクトル(m/e):427,429(M+ ) 元素分析値 C23H19Cl2 NO3 として 計算値:C 64.49;H 4.47 ; N 3.27 実測値:C 64.36;H 4.39 ; N 3.34
ンジル−7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−2
−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベ
ンゾオキサゼピン−3−メタノールの無色針状晶1.0
5gを得る。 融点 158−159℃ マススペクトル(m/e):427,429(M+ ) 元素分析値 C23H19Cl2 NO3 として 計算値:C 64.49;H 4.47 ; N 3.27 実測値:C 64.36;H 4.39 ; N 3.34
【0196】実施例47 実施例46と同様の方法で表35に示す化合物を得る。
【0197】
【表35】
【0198】実施例48 トランス−1−ベンジル−7−クロロ−5−(2−クロ
ロフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒ
ドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−カルボン酸 実施例46で得たトランス−1−ベンジル−7−クロロ
−5−(2−クロロフェニル)−2−オキソ−1,2,
3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−
3−メタノール0.5gをアセトン20mlに溶解し、
室温で攪拌しながら、ジョーンズ試薬0.5mlを滴下
する。反応液を室温で1時間攪拌したのち、減圧濃縮
し、酢酸エチルで抽出する。有機層を水洗、乾燥後、減
圧留去する。残留物からトランス−1−ベンジル−7−
クロロ−5−(2−クロロフェニル)−2−オキソ−
1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサ
ゼピン−3−カルボン酸の白色結晶0.23gが得られ
る。 融点 177−178℃ 元素分析値 C23H17Cl2 NO4 として 計算値:C 62.46;H 3.87 ; N 3.17 実測値:C 62.24;H 3.93 ; N 3.30
ロフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒ
ドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−カルボン酸 実施例46で得たトランス−1−ベンジル−7−クロロ
−5−(2−クロロフェニル)−2−オキソ−1,2,
3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−
3−メタノール0.5gをアセトン20mlに溶解し、
室温で攪拌しながら、ジョーンズ試薬0.5mlを滴下
する。反応液を室温で1時間攪拌したのち、減圧濃縮
し、酢酸エチルで抽出する。有機層を水洗、乾燥後、減
圧留去する。残留物からトランス−1−ベンジル−7−
クロロ−5−(2−クロロフェニル)−2−オキソ−
1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサ
ゼピン−3−カルボン酸の白色結晶0.23gが得られ
る。 融点 177−178℃ 元素分析値 C23H17Cl2 NO4 として 計算値:C 62.46;H 3.87 ; N 3.17 実測値:C 62.24;H 3.93 ; N 3.30
【0199】実施例49 実施例48と同様の合成法により、表36に示す化合物
を得る。
を得る。
【0200】
【表36】
【0201】実施例50 3−〔トランス−1−ベンジル−7−クロロ−5−(2
−クロロフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テ
トラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−イルメ
チル〕チオグリコール酸 エチルエステル 実施例46で得たトランス−1−ベンジル−7−クロロ
−5−(2−クロロフェニル)−3−クロロメチル−2
−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベ
ンゾオキサゼピン0.2gをアセトニトリル6mlに溶
解し、チオグリコール酸エチル0.08gとフッ化セシ
ウム0.1gを加えて攪拌しながら40分間加熱還流す
る。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチルで抽出する。有機
層を水洗、乾燥後、減圧留去する。残留物をシリカゲル
クロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン:酢酸エチル=
4:1)で精製する。3−〔トランス−1−ベンジル−
7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−2−オキソ
−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキ
サゼピン−3−イルメチル〕チオグリコール酸 エチル
エステルの無色針状晶0.16gを得る。 融点 153−154℃ 元素分析値 C27H25Cl2 NO4 Sとして 計算値:C 61.13;H 4.75 ; N 2.64 実測値:C 61.04;H 4.72 ; N 2.54
−クロロフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テ
トラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−イルメ
チル〕チオグリコール酸 エチルエステル 実施例46で得たトランス−1−ベンジル−7−クロロ
−5−(2−クロロフェニル)−3−クロロメチル−2
−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベ
ンゾオキサゼピン0.2gをアセトニトリル6mlに溶
解し、チオグリコール酸エチル0.08gとフッ化セシ
ウム0.1gを加えて攪拌しながら40分間加熱還流す
る。反応液を減圧濃縮し、酢酸エチルで抽出する。有機
層を水洗、乾燥後、減圧留去する。残留物をシリカゲル
クロマトグラフィー(溶出液、ヘキサン:酢酸エチル=
4:1)で精製する。3−〔トランス−1−ベンジル−
7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−2−オキソ
−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキ
サゼピン−3−イルメチル〕チオグリコール酸 エチル
エステルの無色針状晶0.16gを得る。 融点 153−154℃ 元素分析値 C27H25Cl2 NO4 Sとして 計算値:C 61.13;H 4.75 ; N 2.64 実測値:C 61.04;H 4.72 ; N 2.54
【0202】実施例51 3−〔トランス−1−ベンジル−7−クロロ−5−(2
−クロロフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テ
トラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−イルメ
チル〕チオグリコール酸 実施例50で得た3−〔トランス−1−ベンジル−7−
クロロ−5−(2−クロロフェニル)−2−オキソ−
1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサ
ゼピン−3−イルメチル〕チオグリール酸 エチルエス
テル0.11gをメタノール4mlとテトラヒドロフラ
ン2mlとに溶解し、炭酸カリウム0.2gと水2ml
を加えて60℃で1時間攪拌する。反応液を減圧濃縮
し、希塩酸で酸性として酢酸エチルで抽出する。有機層
を水洗、乾燥後、減圧留去する。残留物から3−〔トラ
ンス−1−ベンジル−7−クロロ−5−(2−クロロフ
ェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ
−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−イルメチル〕チオ
グリコール酸の白色結晶90mgを得る。 融点 148−149℃ 元素分析値 C25H21Cl2 NO4 Sとして 計算値:C 59.77;H 4.21 ; N 2.79 実測値:C 59.89;H 4.31 ; N 2.77
−クロロフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テ
トラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−イルメ
チル〕チオグリコール酸 実施例50で得た3−〔トランス−1−ベンジル−7−
クロロ−5−(2−クロロフェニル)−2−オキソ−
1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサ
ゼピン−3−イルメチル〕チオグリール酸 エチルエス
テル0.11gをメタノール4mlとテトラヒドロフラ
ン2mlとに溶解し、炭酸カリウム0.2gと水2ml
を加えて60℃で1時間攪拌する。反応液を減圧濃縮
し、希塩酸で酸性として酢酸エチルで抽出する。有機層
を水洗、乾燥後、減圧留去する。残留物から3−〔トラ
ンス−1−ベンジル−7−クロロ−5−(2−クロロフ
ェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ
−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−イルメチル〕チオ
グリコール酸の白色結晶90mgを得る。 融点 148−149℃ 元素分析値 C25H21Cl2 NO4 Sとして 計算値:C 59.77;H 4.21 ; N 2.79 実測値:C 59.89;H 4.31 ; N 2.77
【0203】実施例52 3−〔トランス−1−ベンジル−7−クロロ−5−(2
−クロロフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テ
トラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−イルメ
チル〕グリコール酸 実施例46で得たトランス−1−ベンジル−7−クロロ
−5−(2−クロロフェニル)−2−オキソ−1,2,
3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−
3−メタノール0.2gを水素化ナトリウム50mgの
ジホルムアミド4mlの懸濁液中に氷冷下で攪拌しなが
ら加える。同温度で10分間攪拌したのち、クロロ酢酸
エチル0.1g加えて室温で30分間攪拌する。反応液
を氷水中に加えて酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸
水素カリウム水、炭酸水素ナトリウム水、水で順に洗浄
し、乾燥後、減圧留去する。残留物をシリカゲルクロマ
トグラフィー(溶出液、ヘキサン:酢酸エチル=5:
1)で精製する。得られる結晶をメタノール5mlに溶
解し、炭酸カリウム0.2gと水2mlを加えて60℃
で5時間攪拌する。反応液を減圧濃縮し、希塩酸で酸性
として酢酸エチルで抽出する。有機層を水浄し、乾燥
後、減圧留去する。残留物から3−〔トランス−1−ベ
ンジル−7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−2
−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベ
ンゾオキサゼピン−3−イルメチル〕グリコール酸の白
色結晶50mgを得る。 融点 92−94℃ 元素分析値 C25H21Cl2 NO5 ・1/2 C4 H10O・
1/2 H2 Oとして 計算値:C 60.91;H 5.11 ; N 2.63 実測値:C 60.95;H 4.99 ; N 2.77
−クロロフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テ
トラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−イルメ
チル〕グリコール酸 実施例46で得たトランス−1−ベンジル−7−クロロ
−5−(2−クロロフェニル)−2−オキソ−1,2,
3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−
3−メタノール0.2gを水素化ナトリウム50mgの
ジホルムアミド4mlの懸濁液中に氷冷下で攪拌しなが
ら加える。同温度で10分間攪拌したのち、クロロ酢酸
エチル0.1g加えて室温で30分間攪拌する。反応液
を氷水中に加えて酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸
水素カリウム水、炭酸水素ナトリウム水、水で順に洗浄
し、乾燥後、減圧留去する。残留物をシリカゲルクロマ
トグラフィー(溶出液、ヘキサン:酢酸エチル=5:
1)で精製する。得られる結晶をメタノール5mlに溶
解し、炭酸カリウム0.2gと水2mlを加えて60℃
で5時間攪拌する。反応液を減圧濃縮し、希塩酸で酸性
として酢酸エチルで抽出する。有機層を水浄し、乾燥
後、減圧留去する。残留物から3−〔トランス−1−ベ
ンジル−7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−2
−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベ
ンゾオキサゼピン−3−イルメチル〕グリコール酸の白
色結晶50mgを得る。 融点 92−94℃ 元素分析値 C25H21Cl2 NO5 ・1/2 C4 H10O・
1/2 H2 Oとして 計算値:C 60.91;H 5.11 ; N 2.63 実測値:C 60.95;H 4.99 ; N 2.77
【0204】実施例53 N−〔トランス−1−ベンジル−7−クロロ−5−(2
−クロロフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テ
トラヒドロ−4、1−ベンゾオキサゼピン−3−イルカ
ルボニル〕−L−トリプトファン メチルエステル 実施例48で得た3,5−トランス−1−ベンジル−7
−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−2−オキソ−
1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサ
ゼピン−3−カルボン酸0.4gを実施例32と同様の
方法で反応させ、得られる粗生成物をシリカゲルクロマ
トグラフィー(溶出液、ヘキサン:酢酸エチル:塩化メ
チレン=9:3:1)で精製する。先に溶出される部分
から、白色粉末0.25gが得られる。 IR νKBr max cm-1:3400(NH), 1740(C0), 1690(CO),
1665(CO)1 H-NMRスペクトル(200MHz,CDCl3) δ:3.44(2H,d), 3.
64(3H,s,OCH3), 4.5(1H,s,C3-H), 4.70(1H,d,PhCH2),
5.03(1H,m), 5.69(1H,d,PhCH2), 5.79(1H,s,C5-H), 6.3
7(1H,d,C6-H), 6.9-8.2(15H,m)
−クロロフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テ
トラヒドロ−4、1−ベンゾオキサゼピン−3−イルカ
ルボニル〕−L−トリプトファン メチルエステル 実施例48で得た3,5−トランス−1−ベンジル−7
−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−2−オキソ−
1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサ
ゼピン−3−カルボン酸0.4gを実施例32と同様の
方法で反応させ、得られる粗生成物をシリカゲルクロマ
トグラフィー(溶出液、ヘキサン:酢酸エチル:塩化メ
チレン=9:3:1)で精製する。先に溶出される部分
から、白色粉末0.25gが得られる。 IR νKBr max cm-1:3400(NH), 1740(C0), 1690(CO),
1665(CO)1 H-NMRスペクトル(200MHz,CDCl3) δ:3.44(2H,d), 3.
64(3H,s,OCH3), 4.5(1H,s,C3-H), 4.70(1H,d,PhCH2),
5.03(1H,m), 5.69(1H,d,PhCH2), 5.79(1H,s,C5-H), 6.3
7(1H,d,C6-H), 6.9-8.2(15H,m)
【0205】次に溶出される部分から標題化合物の非結
晶性固体0.22gを得る。 IR νKBr max cm-1:3400(NH), 1740(C0), 1695(CO),
1660(CO), 1520, 1480, 12401 H-NMRスペクトル(200MHz,CDCl3) δ:3.2-3.55(2H,
m), 3.70(3H,s,OCH3),4.53(1H,s,C3-H), 4.62(1H,d),
5.06(1H,m), 5.63(1H,d), 5.76(1H,s,C5-H), 6..33(1H,
d,C6-H), 6.8-8.4(15H,m)
晶性固体0.22gを得る。 IR νKBr max cm-1:3400(NH), 1740(C0), 1695(CO),
1660(CO), 1520, 1480, 12401 H-NMRスペクトル(200MHz,CDCl3) δ:3.2-3.55(2H,
m), 3.70(3H,s,OCH3),4.53(1H,s,C3-H), 4.62(1H,d),
5.06(1H,m), 5.63(1H,d), 5.76(1H,s,C5-H), 6..33(1H,
d,C6-H), 6.8-8.4(15H,m)
【0206】実施例54 N−〔トランス−1−ベンジル−7−クロロ−5−(2
−クロロフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テ
トラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−イルカ
ルボニル〕−L−トリプトファン 実施例53で得たN−〔トランス−1−ベンジル−7−
クロロ−5−(2−クロロフェニル)−2−オキソ−
1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサ
ゼピン−3−イルカルボニル〕トリプトファン メチル
エステルを実施例34と同様の方法により加水分解し、
先に溶出された化合物0.25gから無色結晶70mg
が得られる。 融点 250−255℃(分解) 元素分析値 C34H27Cl2 N3 O5 ・H2 Oとして 計算値:C 63.16;H 4.52 ; N 6.50 実測値:C 63.34;H 4.63 ; N 6.42
−クロロフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テ
トラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−イルカ
ルボニル〕−L−トリプトファン 実施例53で得たN−〔トランス−1−ベンジル−7−
クロロ−5−(2−クロロフェニル)−2−オキソ−
1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサ
ゼピン−3−イルカルボニル〕トリプトファン メチル
エステルを実施例34と同様の方法により加水分解し、
先に溶出された化合物0.25gから無色結晶70mg
が得られる。 融点 250−255℃(分解) 元素分析値 C34H27Cl2 N3 O5 ・H2 Oとして 計算値:C 63.16;H 4.52 ; N 6.50 実測値:C 63.34;H 4.63 ; N 6.42
【0207】次に溶出される化合物0.22gから無色
の非結晶性固体0.11gを得る。 IR νKBr max cm-1:3700-2200(NH,C00H), 1740(C0),
1680(CO), 1660(CO), 1525, 12401 H-NMRスペクトル(200MHz,CDCl3) δ:3.40(2H,m), 4.
54(1H,s), 4.63(1H,d), 5.05(1H,m), 5.63(1H,d), 5.70
(1H,s,C5-H), 6.31(1H,d,C6-H), 6.8-8.4(15H,m) 元素分析値 C34H27Cl2 N3 O5 として 計算値:C 64.97;H 4.33 ; N 6.67 実測値:C 64.70;H 4.58 ; N 6.49
の非結晶性固体0.11gを得る。 IR νKBr max cm-1:3700-2200(NH,C00H), 1740(C0),
1680(CO), 1660(CO), 1525, 12401 H-NMRスペクトル(200MHz,CDCl3) δ:3.40(2H,m), 4.
54(1H,s), 4.63(1H,d), 5.05(1H,m), 5.63(1H,d), 5.70
(1H,s,C5-H), 6.31(1H,d,C6-H), 6.8-8.4(15H,m) 元素分析値 C34H27Cl2 N3 O5 として 計算値:C 64.97;H 4.33 ; N 6.67 実測値:C 64.70;H 4.58 ; N 6.49
【0208】実施例55 N−(シス−7−クロロ−1−イソプロピル−5−フェ
ニル−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−
4,1−ベンゾオキサゼピン−3−イルアセチル)グリ
シン エチルエステル 特開昭57−35576号公報で開示された3,5−シ
ス−7−クロロ−1−イソプロピル−5−フェニル−
1,2,3,5−テトラヒドロ−2−オキソ−4,1−
ベンゾオキサゼピン−3−酢酸 エチルエステル0.3
gをメタノール5mlに溶解し、炭酸カリウム0.3g
と水2mlとを加えて室温で8時間攪拌する。反応液を
減圧濃縮し、水を加えてエーテルで抽出する。水層を分
離し、希塩酸でpH3として酢酸エチルで抽出する。有
機層を水洗、乾燥後、減圧留去する。残留物から得られ
る粉末0.15gとグリシンエチルエステル塩酸塩0.
07gをジメチルホルムアミド4mlに溶解し、氷冷下
で攪拌しながらシアノリン酸ジエチル0.1g、次い
で、トリエチルアミン0.2mlを加える。反応液を室
温で1時間攪拌したのち、氷水中にあけて酢酸エチルで
抽出する。有機層を硫酸水素カリウム水、炭酸水素ナト
リウム水、水で順次洗浄後、乾燥し、減圧留去する。残
留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサ
ン:酢酸エチル=2:1〜3:2)で精製し、N−〔シ
ス−7−クロロ−1−イソプロピル−5−フェニル−2
−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4、1−ベ
ンゾオキサゼピン−3−イルアセチル〕グリシン エチ
ルエステルの結晶0.11gを得る。 融点 188℃−190℃ 元素分析値 C24H27ClN2 O5 として 計算値:C 62.81;H 5.93 ; N 6.10 実測値:C 62.52;H 6.10 ; N 6.04
ニル−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−
4,1−ベンゾオキサゼピン−3−イルアセチル)グリ
シン エチルエステル 特開昭57−35576号公報で開示された3,5−シ
ス−7−クロロ−1−イソプロピル−5−フェニル−
1,2,3,5−テトラヒドロ−2−オキソ−4,1−
ベンゾオキサゼピン−3−酢酸 エチルエステル0.3
gをメタノール5mlに溶解し、炭酸カリウム0.3g
と水2mlとを加えて室温で8時間攪拌する。反応液を
減圧濃縮し、水を加えてエーテルで抽出する。水層を分
離し、希塩酸でpH3として酢酸エチルで抽出する。有
機層を水洗、乾燥後、減圧留去する。残留物から得られ
る粉末0.15gとグリシンエチルエステル塩酸塩0.
07gをジメチルホルムアミド4mlに溶解し、氷冷下
で攪拌しながらシアノリン酸ジエチル0.1g、次い
で、トリエチルアミン0.2mlを加える。反応液を室
温で1時間攪拌したのち、氷水中にあけて酢酸エチルで
抽出する。有機層を硫酸水素カリウム水、炭酸水素ナト
リウム水、水で順次洗浄後、乾燥し、減圧留去する。残
留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液、ヘキサ
ン:酢酸エチル=2:1〜3:2)で精製し、N−〔シ
ス−7−クロロ−1−イソプロピル−5−フェニル−2
−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4、1−ベ
ンゾオキサゼピン−3−イルアセチル〕グリシン エチ
ルエステルの結晶0.11gを得る。 融点 188℃−190℃ 元素分析値 C24H27ClN2 O5 として 計算値:C 62.81;H 5.93 ; N 6.10 実測値:C 62.52;H 6.10 ; N 6.04
【0209】実施例56 N−〔シス−7−クロロ−1−イソプロピル−5−フェ
ニル)−1,2,3,5−テトラヒドロ−2−オキソ−
4、1−ベンゾオキサゼピン−3−イルアセチル〕グリ
シン 実施例55で得られたN−(トランス−7−クロロ−1
−イソプロピル−5−フェニル−1,2,3,5−テト
ラヒドロ−2−オキソ−4、1−ベンゾオキサゼピン−
3−イルアセチル)グリシン エチルエステル48mg
をメタノール2mlと水1mlとに懸濁し、炭酸カリウ
ム0.1gを加えて室温で6時間攪拌する。反応液を希
塩酸でpH4として酢酸エチルで抽出する。有機層を水
洗、乾燥し、減圧留去する。残留物から得られる結晶を
エーテルとヘキサンから再結晶して、N−(シス−7−
クロロ−1−イソプロピル−5−フェニル−1,2,
3,5−テトラヒドロ−2−オキソ−4、1−ベンゾオ
キサゼピン−3−イルアセチル)グリシンの白色針状晶
29mgを得る。 IR νKBr max cm-1:3700-2200(C00H), 1710(CO), 168
0(CO), 1480, 1250,7001 H-NMRスペクトル(200MHz,CDCl3) δ:2.7-3.4(2H,m),
4.4(1H,dd,C3-H),4.75(1H,d), 5.34(1H,s,C5-H), 5.5
(1H,d), 6.48(1H,s,C6-H), 6.9-7.6(12H,m) 元素分析値 C24H20ClNO4 ・ 3/4H2 Oとして 計算値:C 66.20;H 4.98 ; N 3.22 実測値:C 66.12;H 5.19 ; N 2.97
ニル)−1,2,3,5−テトラヒドロ−2−オキソ−
4、1−ベンゾオキサゼピン−3−イルアセチル〕グリ
シン 実施例55で得られたN−(トランス−7−クロロ−1
−イソプロピル−5−フェニル−1,2,3,5−テト
ラヒドロ−2−オキソ−4、1−ベンゾオキサゼピン−
3−イルアセチル)グリシン エチルエステル48mg
をメタノール2mlと水1mlとに懸濁し、炭酸カリウ
ム0.1gを加えて室温で6時間攪拌する。反応液を希
塩酸でpH4として酢酸エチルで抽出する。有機層を水
洗、乾燥し、減圧留去する。残留物から得られる結晶を
エーテルとヘキサンから再結晶して、N−(シス−7−
クロロ−1−イソプロピル−5−フェニル−1,2,
3,5−テトラヒドロ−2−オキソ−4、1−ベンゾオ
キサゼピン−3−イルアセチル)グリシンの白色針状晶
29mgを得る。 IR νKBr max cm-1:3700-2200(C00H), 1710(CO), 168
0(CO), 1480, 1250,7001 H-NMRスペクトル(200MHz,CDCl3) δ:2.7-3.4(2H,m),
4.4(1H,dd,C3-H),4.75(1H,d), 5.34(1H,s,C5-H), 5.5
(1H,d), 6.48(1H,s,C6-H), 6.9-7.6(12H,m) 元素分析値 C24H20ClNO4 ・ 3/4H2 Oとして 計算値:C 66.20;H 4.98 ; N 3.22 実測値:C 66.12;H 5.19 ; N 2.97
【0210】実施例57 トランス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−
1−イソプロピル−2−オキソ−1,2,3,5−テト
ラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−ブタン酸
エチルエステル (1)オキサリルクロリド(0.72ml)の塩化メチ
レン(10ml)溶液を−65℃に冷却し、ジメチルス
ルホキシド(0.63ml)の塩化メチレン(2ml)
溶液を5分間で滴下し、5分間攪拌する。これに実施例
47で得た、トランス−7−クロロ−5−(2−クロロ
フェニル)−1−イソプロピル−2−オキソ−1,2,
3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−
3−エタノール(2.5g)の塩化メチレン(15m
l)溶液を15分間で滴下し、10分間攪拌する。トリ
エチルアミン(3.45ml)を5分間で加えた後、冷
却バスを除き、室温で10分間攪拌し、次いで1N塩酸
(50ml)を加えて攪拌する。塩化メチレン層を無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去すると、トランス
−7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−1−イソ
プロピル−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ
−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−アセトアルデヒド
(2.3g)が油状物として得られる。 IR νneat max cm-1:1720, 1670(C=O)1 H-NMRスペクトル(200MHz,CDCl3) δ:1.29(3H,t,J=7.
1Hz), 1.29(3H,d,J=7.0Hz), 1.56(3H,d,J=6.8Hz), 2.7-
2.85(2H,m), 3.91(1H,t,J=6.5Hz), 4.19(2H,q,J=7.1H
z), 4.75-5.0(1H,m), 5.90(1H,dt,J=15.6,1.5Hz), 6.01
(1H,s), 6.51(1H,d,J=2.4Hz), 6.97(1H,dt,J=15.6,7.2H
z), 7.2-7.8(6H,m), 9.83(1H,s) (2)トランス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニ
ル)−1−イソプロピル−2−オキソ−1,2,3,5
−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−ア
セトアルデヒド(1.5g)をトルエン(20ml)に
溶解し、(エトキシカルボニルメチレン)トリフェニル
ホスホラン(2.0g)を加え、90℃で3時間攪拌す
る。減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)で精製す
ると、トランス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニ
ル)−1−イソプロピル−2−オキソ−1,2,3,5
−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−ク
ロトン酸 エチルエステル(1.28g)がプリズム晶
として得られる。 融点 126−127℃ IR νKBr max cm-1:1715(C=O); 1670(C=C) 元素分析値 C24H25Cl2NO4 として 計算値:C 62.34;H 5.45 ; N 3.03 実測値:C 62.47;H 5.28 ; N 3.08 (3)トランス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニ
ル)−1−イソプロピル−2−オキソ−1,2,3,5
−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−ク
ロトン酸 エチルエステル(0.45g)を酢酸エチル
(20ml)に溶解し、10%パラジウム炭素(0.1
g)を加えて、常温、常圧で接触還元する。計算量の水
素を吸収させた後、触媒を除去し、酢酸エチルを減圧留
去する。残留物を少量のヘキサンから結晶化させると、
トランス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−
1−イソプロピル−2−オキソ−1,2,3,5−テト
ラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−ブタン酸
エチルエステル(0.37g)がプリズム晶として得
られる。 融点 100−101℃ IR νKBr max cm-1:1730, 1670(C=O) 元素分析値 C24H27Cl2NO4 として 計算値:C 62.07;H 5.86 ; N 3.02 実測値:C 62.35;H 5.93 ; N 2.95
1−イソプロピル−2−オキソ−1,2,3,5−テト
ラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−ブタン酸
エチルエステル (1)オキサリルクロリド(0.72ml)の塩化メチ
レン(10ml)溶液を−65℃に冷却し、ジメチルス
ルホキシド(0.63ml)の塩化メチレン(2ml)
溶液を5分間で滴下し、5分間攪拌する。これに実施例
47で得た、トランス−7−クロロ−5−(2−クロロ
フェニル)−1−イソプロピル−2−オキソ−1,2,
3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−
3−エタノール(2.5g)の塩化メチレン(15m
l)溶液を15分間で滴下し、10分間攪拌する。トリ
エチルアミン(3.45ml)を5分間で加えた後、冷
却バスを除き、室温で10分間攪拌し、次いで1N塩酸
(50ml)を加えて攪拌する。塩化メチレン層を無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去すると、トランス
−7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−1−イソ
プロピル−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ
−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−アセトアルデヒド
(2.3g)が油状物として得られる。 IR νneat max cm-1:1720, 1670(C=O)1 H-NMRスペクトル(200MHz,CDCl3) δ:1.29(3H,t,J=7.
1Hz), 1.29(3H,d,J=7.0Hz), 1.56(3H,d,J=6.8Hz), 2.7-
2.85(2H,m), 3.91(1H,t,J=6.5Hz), 4.19(2H,q,J=7.1H
z), 4.75-5.0(1H,m), 5.90(1H,dt,J=15.6,1.5Hz), 6.01
(1H,s), 6.51(1H,d,J=2.4Hz), 6.97(1H,dt,J=15.6,7.2H
z), 7.2-7.8(6H,m), 9.83(1H,s) (2)トランス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニ
ル)−1−イソプロピル−2−オキソ−1,2,3,5
−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−ア
セトアルデヒド(1.5g)をトルエン(20ml)に
溶解し、(エトキシカルボニルメチレン)トリフェニル
ホスホラン(2.0g)を加え、90℃で3時間攪拌す
る。減圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=10:1)で精製す
ると、トランス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニ
ル)−1−イソプロピル−2−オキソ−1,2,3,5
−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−ク
ロトン酸 エチルエステル(1.28g)がプリズム晶
として得られる。 融点 126−127℃ IR νKBr max cm-1:1715(C=O); 1670(C=C) 元素分析値 C24H25Cl2NO4 として 計算値:C 62.34;H 5.45 ; N 3.03 実測値:C 62.47;H 5.28 ; N 3.08 (3)トランス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニ
ル)−1−イソプロピル−2−オキソ−1,2,3,5
−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−ク
ロトン酸 エチルエステル(0.45g)を酢酸エチル
(20ml)に溶解し、10%パラジウム炭素(0.1
g)を加えて、常温、常圧で接触還元する。計算量の水
素を吸収させた後、触媒を除去し、酢酸エチルを減圧留
去する。残留物を少量のヘキサンから結晶化させると、
トランス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−
1−イソプロピル−2−オキソ−1,2,3,5−テト
ラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−ブタン酸
エチルエステル(0.37g)がプリズム晶として得
られる。 融点 100−101℃ IR νKBr max cm-1:1730, 1670(C=O) 元素分析値 C24H27Cl2NO4 として 計算値:C 62.07;H 5.86 ; N 3.02 実測値:C 62.35;H 5.93 ; N 2.95
【0211】実施例58 トランス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−
1−イソプロピル−2−オキソ−1,2,3,5−テト
ラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−ブタン酸 実施例57で得た、トランス−7−クロロ−5−(2−
クロロフェニル)−1−イソプロピル−2−オキソ−
1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサ
ゼピン−3−ブタン酸エチルエステル(0.25g)を
エタノール(5ml)に溶解し、1N水酸化ナトリウム
(4ml)を加えて、室温で30分間攪拌する。1N塩
酸水(50ml)を加えて酸性とした後、酢酸エチル
(100ml)で抽出する。酢酸エチル層を水洗し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去すると、トラン
ス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−1−イ
ソプロピル−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒド
ロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−ブタン酸(0.
20g)がプリズム晶として得られる。 融点 158−160℃ IR νKBr max cm-1:1710, 1670(C=O) 元素分析値 C22H23Cl2NO4 として 計算値:C 60.56;H 5.31 ; N 3.21 実測値:C 60.62;H 5.18 ; N 3.23
1−イソプロピル−2−オキソ−1,2,3,5−テト
ラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−ブタン酸 実施例57で得た、トランス−7−クロロ−5−(2−
クロロフェニル)−1−イソプロピル−2−オキソ−
1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサ
ゼピン−3−ブタン酸エチルエステル(0.25g)を
エタノール(5ml)に溶解し、1N水酸化ナトリウム
(4ml)を加えて、室温で30分間攪拌する。1N塩
酸水(50ml)を加えて酸性とした後、酢酸エチル
(100ml)で抽出する。酢酸エチル層を水洗し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去すると、トラン
ス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−1−イ
ソプロピル−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒド
ロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−ブタン酸(0.
20g)がプリズム晶として得られる。 融点 158−160℃ IR νKBr max cm-1:1710, 1670(C=O) 元素分析値 C22H23Cl2NO4 として 計算値:C 60.56;H 5.31 ; N 3.21 実測値:C 60.62;H 5.18 ; N 3.23
【0212】実施例59 N−[トランス−1−イソブチル−2−オキソ−5−
(o−トリル)−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,
1−ベンゾオキサゼピン−3−アセチル]アミノ酢酸
エチルエステル 実施例5で得た、トランス−1−イソブチル−2−オキ
ソ−5−(o−トリル)−1,2,3,5−テトラヒド
ロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−酢酸(0.4
g)とグリシン エチルエステル塩酸塩を実施例24と
同様にして行うと、N−[トランス−1−イソブチル−
2−オキソ−5−(o−トリル)−1,2,3,5−テ
トラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−アセチ
ル]アミノ酢酸 エチルエステル(0.47g)が針状
晶として得られる。 融点 137−138℃ IR νKBr max cm-1:3360(NH),1745, 1655(C=O) 元素分析値 C26H32N2O5 として 計算値:C 69.01;H 7.13 ; N 6.19 実測値:C 69.01;H 7.18 ; N 6.26
(o−トリル)−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,
1−ベンゾオキサゼピン−3−アセチル]アミノ酢酸
エチルエステル 実施例5で得た、トランス−1−イソブチル−2−オキ
ソ−5−(o−トリル)−1,2,3,5−テトラヒド
ロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−酢酸(0.4
g)とグリシン エチルエステル塩酸塩を実施例24と
同様にして行うと、N−[トランス−1−イソブチル−
2−オキソ−5−(o−トリル)−1,2,3,5−テ
トラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−アセチ
ル]アミノ酢酸 エチルエステル(0.47g)が針状
晶として得られる。 融点 137−138℃ IR νKBr max cm-1:3360(NH),1745, 1655(C=O) 元素分析値 C26H32N2O5 として 計算値:C 69.01;H 7.13 ; N 6.19 実測値:C 69.01;H 7.18 ; N 6.26
【0213】実施例60 N−[トランス−1−イソブチル−2−オキソ−5−
(o−トリル)−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,
1−ベンゾオキサゼピン−3−アセチル]アミノ酢酸 実施例59で得た、N−[トランス−1−イソブチル−
2−オキソ−5−(o−トリル)−1,2,3,5−テ
トラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−アセチ
ル]アミノ酢酸 エチルエステル(0.3g)を実施例
35と同様にして加水分解すると、N−[トランス−1
−イソブチル−2−オキソ−5−(o−トリル)−1,
2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピ
ン−3−アセチル]アミノ酢酸(0.26g)がプリズ
ム晶として得られる。 融点 220−223℃ IR νKBr max cm-1:1755, 1670, 1630(C=O) 元素分析値 C24H28N2O5 として 計算値:C 67.91;H 6.65 ; N 6.60 実測値:C 67.96;H 6.86 ; N 6.69
(o−トリル)−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,
1−ベンゾオキサゼピン−3−アセチル]アミノ酢酸 実施例59で得た、N−[トランス−1−イソブチル−
2−オキソ−5−(o−トリル)−1,2,3,5−テ
トラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−アセチ
ル]アミノ酢酸 エチルエステル(0.3g)を実施例
35と同様にして加水分解すると、N−[トランス−1
−イソブチル−2−オキソ−5−(o−トリル)−1,
2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピ
ン−3−アセチル]アミノ酢酸(0.26g)がプリズ
ム晶として得られる。 融点 220−223℃ IR νKBr max cm-1:1755, 1670, 1630(C=O) 元素分析値 C24H28N2O5 として 計算値:C 67.91;H 6.65 ; N 6.60 実測値:C 67.96;H 6.86 ; N 6.69
【0214】実施例61 N−[トランス−5−(2−フルオロフェニル)−1−
イソブチル−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒド
ロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−アセチル]アミ
ノ酢酸 エチルエステル 実施例6で得た、トランス−5−(2−フルオロフェニ
ル)−1−イソブチル−2−オキソ−1,2,3,5−
テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−酢酸
(0.4g)とグリシン エチルエステル塩酸塩を実施
例24と同様にして反応を行うと、N−[トランス−5
−(2−フルオロフェニル)−1−イソブチル−2−オ
キソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾ
オキサゼピン−3−アセチル]アミノ酢酸 エチルエス
テル(0.45g)が針状晶として得られる。 融点 166−168℃ IR νKBr max cm-1:3370(NH);1750, 1660(C=O) 元素分析値 C25H29FN2O5 として 計算値:C 65.78;H 6.40 ; N 6.14 実測値:C 65.89;H 6.34 ; N 6.15
イソブチル−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒド
ロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−アセチル]アミ
ノ酢酸 エチルエステル 実施例6で得た、トランス−5−(2−フルオロフェニ
ル)−1−イソブチル−2−オキソ−1,2,3,5−
テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−酢酸
(0.4g)とグリシン エチルエステル塩酸塩を実施
例24と同様にして反応を行うと、N−[トランス−5
−(2−フルオロフェニル)−1−イソブチル−2−オ
キソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾ
オキサゼピン−3−アセチル]アミノ酢酸 エチルエス
テル(0.45g)が針状晶として得られる。 融点 166−168℃ IR νKBr max cm-1:3370(NH);1750, 1660(C=O) 元素分析値 C25H29FN2O5 として 計算値:C 65.78;H 6.40 ; N 6.14 実測値:C 65.89;H 6.34 ; N 6.15
【0215】実施例62 N−[トランス−5−(2−フルオロフェニル)−1−
イソブチル−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒド
ロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−アセチル]アミ
ノ酢酸 実施例61で得たN−[トランス−5−(2−フルオロ
フェニル)−1−イソブチル−2−オキソ−1,2,
3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−
3−アセチル]アミノ酢酸 エチルエステル(0.3
g)を実施例25と同様にして加水分解すると、N−
[トランス−5−(2−フルオロフェニル)−1−イソ
ブチル−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−
4,1−ベンゾオキサゼピン−3−アセチル]アミノ酢
酸(0.27g)がプリズム晶として得られる。 融点 201−203℃ IR νKBr max cm-1:1755, 1670, 1630(C=O) 元素分析値 C23H25FN2O5 として 計算値:C 64.48;H 5.88 ; N 6.54 実測値:C 64.54;H 5.95 ; N 6.51
イソブチル−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒド
ロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−アセチル]アミ
ノ酢酸 実施例61で得たN−[トランス−5−(2−フルオロ
フェニル)−1−イソブチル−2−オキソ−1,2,
3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−
3−アセチル]アミノ酢酸 エチルエステル(0.3
g)を実施例25と同様にして加水分解すると、N−
[トランス−5−(2−フルオロフェニル)−1−イソ
ブチル−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−
4,1−ベンゾオキサゼピン−3−アセチル]アミノ酢
酸(0.27g)がプリズム晶として得られる。 融点 201−203℃ IR νKBr max cm-1:1755, 1670, 1630(C=O) 元素分析値 C23H25FN2O5 として 計算値:C 64.48;H 5.88 ; N 6.54 実測値:C 64.54;H 5.95 ; N 6.51
【0216】実施例63 N−[トランス−1−イソブチル−5−(2−メトキシ
フェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒド
ロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−アセチル]アミ
ノ酢酸 エチルエステル 実施例6で得たトランス−1−イソブチル−5−(2−
メトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テ
トラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−酢酸
(0.4g)とグリシン エチルエステル塩酸塩(0.
18g)をN,N−ジメチルホルムアミド(10ml)
に溶解し、氷冷下、シアノりん酸ジエチル(0.22
g)とトリエチルアミン(0.35ml)とを加える。
室温で30分間攪拌した後、水(100ml)と酢酸エ
チル(100ml)を加えて抽出する。酢酸エチル層を
1N塩酸と重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、減圧留去する。残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製
すると、N−[トランス−1−イソブチル−5−(2−
メトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テ
トラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−アセチ
ル]アミノ酢酸 エチルエステル(0.45g)が針状
晶として得られる。 融点 135−137℃ IR νKBr max cm-1:1750, 1670(C=O) 元素分析値 C26H32N2O6 として 計算値:C 66.65;H 6.88 ; N 5.98 実測値:C 66.72;H 6.91 ; N 5.98
フェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒド
ロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−アセチル]アミ
ノ酢酸 エチルエステル 実施例6で得たトランス−1−イソブチル−5−(2−
メトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テ
トラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−酢酸
(0.4g)とグリシン エチルエステル塩酸塩(0.
18g)をN,N−ジメチルホルムアミド(10ml)
に溶解し、氷冷下、シアノりん酸ジエチル(0.22
g)とトリエチルアミン(0.35ml)とを加える。
室温で30分間攪拌した後、水(100ml)と酢酸エ
チル(100ml)を加えて抽出する。酢酸エチル層を
1N塩酸と重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、減圧留去する。残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製
すると、N−[トランス−1−イソブチル−5−(2−
メトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テ
トラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−アセチ
ル]アミノ酢酸 エチルエステル(0.45g)が針状
晶として得られる。 融点 135−137℃ IR νKBr max cm-1:1750, 1670(C=O) 元素分析値 C26H32N2O6 として 計算値:C 66.65;H 6.88 ; N 5.98 実測値:C 66.72;H 6.91 ; N 5.98
【0217】実施例64 N−[トランス−1−イソブチル−5−(2−メトキシ
フェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒド
ロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−アセチル]アミ
ノ酢酸 実施例63で得た、N−[トランス−1−イソブチル−
5−(2−メトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,
3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−
3−アセチル]アミノ酢酸 エチルエステル(0.3
g)をエタノール(5ml)に溶解し、1N水酸化ナト
リウム(3ml)を加えて15分間攪拌する。1N塩酸
水(50ml)を加えて酸性とし、酢酸エチル(100
ml)で抽出する。酢酸エチル層を水洗し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧留去すると、N−[トランス
−1−イソブチル−5−(2−メトキシフェニル)−2
−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベ
ンゾオキサゼピン−3−アセチル]アミノ酢酸(0.2
7g)がプリズム晶として得られる。 融点 210−211℃ IR νKBr max cm-1:1760, 1670, 1630(C=O) 元素分析値 C24H28N2O6 として 計算値:C 65.44;H 6.41 ; N 6.36 実測値:C 65.32;H 6.38 ; N 6.33
フェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒド
ロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−アセチル]アミ
ノ酢酸 実施例63で得た、N−[トランス−1−イソブチル−
5−(2−メトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,
3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−
3−アセチル]アミノ酢酸 エチルエステル(0.3
g)をエタノール(5ml)に溶解し、1N水酸化ナト
リウム(3ml)を加えて15分間攪拌する。1N塩酸
水(50ml)を加えて酸性とし、酢酸エチル(100
ml)で抽出する。酢酸エチル層を水洗し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧留去すると、N−[トランス
−1−イソブチル−5−(2−メトキシフェニル)−2
−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベ
ンゾオキサゼピン−3−アセチル]アミノ酢酸(0.2
7g)がプリズム晶として得られる。 融点 210−211℃ IR νKBr max cm-1:1760, 1670, 1630(C=O) 元素分析値 C24H28N2O6 として 計算値:C 65.44;H 6.41 ; N 6.36 実測値:C 65.32;H 6.38 ; N 6.33
【0218】実施例65 トランス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−
1−イソプロピル−2−オキソ−1,2,3,5−テト
ラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−エタノー
ル 参考例5で得た化合物トランス−7−クロロ−5−(2
−クロロフェニル)−1−イソプロピル−2−オキソ−
1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサ
ゼピン−3−酢酸(0.5g)とN−メチルモルホリン
(0.15ml)とをテトラヒドロフラン(7ml)に
溶解し、−10℃でクロロ炭酸エチル(0.13ml)
を加え、10分間攪拌する。水素化ほう素ナトリウム
(0.15g)を加えた後、メタノール(10ml)を
5分間で滴下し、0℃で30分間攪拌する。反応液を1
N塩酸(50ml)にあけ、酢酸エチル(100ml)
で抽出する。酢酸エチル層を重曹水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧留去する。残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル
=3:2)で精製すると、トランス−7−クロロ−5−
(2−クロロフェニル)−1−イソプロピル−2−オキ
ソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオ
キサゼピン−3−エタノール(0.41g)がプリズム
晶として得られる。 融点 188−189℃ IR νKBr max cm-1:3430(OH),1650(C=O) 元素分析値 C20H21Cl2NO3 として 計算値:C 60.92;H 5.37 ; N 3.55 実測値:C 61.12;H 5.39 ; N 3.72
1−イソプロピル−2−オキソ−1,2,3,5−テト
ラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−エタノー
ル 参考例5で得た化合物トランス−7−クロロ−5−(2
−クロロフェニル)−1−イソプロピル−2−オキソ−
1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサ
ゼピン−3−酢酸(0.5g)とN−メチルモルホリン
(0.15ml)とをテトラヒドロフラン(7ml)に
溶解し、−10℃でクロロ炭酸エチル(0.13ml)
を加え、10分間攪拌する。水素化ほう素ナトリウム
(0.15g)を加えた後、メタノール(10ml)を
5分間で滴下し、0℃で30分間攪拌する。反応液を1
N塩酸(50ml)にあけ、酢酸エチル(100ml)
で抽出する。酢酸エチル層を重曹水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧留去する。残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル
=3:2)で精製すると、トランス−7−クロロ−5−
(2−クロロフェニル)−1−イソプロピル−2−オキ
ソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオ
キサゼピン−3−エタノール(0.41g)がプリズム
晶として得られる。 融点 188−189℃ IR νKBr max cm-1:3430(OH),1650(C=O) 元素分析値 C20H21Cl2NO3 として 計算値:C 60.92;H 5.37 ; N 3.55 実測値:C 61.12;H 5.39 ; N 3.72
【0219】実施例66 N−[トランス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニ
ル)−1−イソプロピル−2−オキソ−1,2,3,5
−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−ア
セチル]アミノ酢酸 エチルエステル 参考例5で得た化合物トランス−7−クロロ−5−(2
−クロロフェニル)−1−イソプロピル−2−オキソ−
1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサ
ゼピン−3−酢酸(0.3g)とグリシン エチルエス
テル塩酸塩(0.12g)をN,N−ジメチルホルムア
ミド(10ml)に溶解し、氷冷下、シアノりん酸ジエ
チル(0.15g)とトリエチルアミン(0.24m
l)とを加える。室温で30分間攪拌した後、水(10
0ml)と酢酸エチル(100ml)を加えて抽出す
る。酢酸エチル層を1N塩酸と重曹水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去する。残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチ
ル=1:1)で精製すると、N−[トランス−7−クロ
ロ−5−(2−クロロフェニル)−1−イソプロピル−
2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−
ベンゾオキサゼピン−3−アセチル]アミノ酢酸エチル
エステル(0.31g)が針状晶として得られる。 融点 197−199℃ IR νKBr max cm-1:1755, 1670, 1655(C=O) 元素分析値 C24H26Cl2N2O5 として 計算値:C 58.43;H 5.31 ; N 5.68 実測値:C 58.73;H 5.33 ; N 5.80
ル)−1−イソプロピル−2−オキソ−1,2,3,5
−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−ア
セチル]アミノ酢酸 エチルエステル 参考例5で得た化合物トランス−7−クロロ−5−(2
−クロロフェニル)−1−イソプロピル−2−オキソ−
1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサ
ゼピン−3−酢酸(0.3g)とグリシン エチルエス
テル塩酸塩(0.12g)をN,N−ジメチルホルムア
ミド(10ml)に溶解し、氷冷下、シアノりん酸ジエ
チル(0.15g)とトリエチルアミン(0.24m
l)とを加える。室温で30分間攪拌した後、水(10
0ml)と酢酸エチル(100ml)を加えて抽出す
る。酢酸エチル層を1N塩酸と重曹水で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去する。残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチ
ル=1:1)で精製すると、N−[トランス−7−クロ
ロ−5−(2−クロロフェニル)−1−イソプロピル−
2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−
ベンゾオキサゼピン−3−アセチル]アミノ酢酸エチル
エステル(0.31g)が針状晶として得られる。 融点 197−199℃ IR νKBr max cm-1:1755, 1670, 1655(C=O) 元素分析値 C24H26Cl2N2O5 として 計算値:C 58.43;H 5.31 ; N 5.68 実測値:C 58.73;H 5.33 ; N 5.80
【0220】実施例67 N−[トランス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニ
ル)−1−イソプロピル−2−オキソ−1,2,3,5
−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−ア
セチル]アミノ酢酸 実施例66で得たN−[トランス−7−クロロ−5−
(2−クロロフェニル)−1−イソプロピル−2−オキ
ソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオ
キサゼピン−3−アセチル]アミノ酢酸 エチルエステ
ル(0.2g)をエタノール(10ml)に溶解し、1
N水酸化ナトリウム(2ml)を加えて、15分間攪拌
する。反応液に1N塩酸水(100ml)を加えて酸性
とし、酢酸エチル(100ml)で抽出する。酢酸エチ
ル層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留
去すると、N−[トランス−7−クロロ−5−(2−ク
ロロフェニル)−1−イソプロピル−2−オキソ−1,
2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピ
ン−3−アセチル]アミノ酢酸(0.18g)が結晶と
して得られる。 融点 134−136℃ IR νKBr max cm-1:1725, 1650(C=O) 元素分析値 C22H22Cl2N2O5・1/2Et2Oとして 計算値:C 57.38;H 5.42 ; N 5.58 実測値:C 57.48;H 5.59 ; N 5.58
ル)−1−イソプロピル−2−オキソ−1,2,3,5
−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−ア
セチル]アミノ酢酸 実施例66で得たN−[トランス−7−クロロ−5−
(2−クロロフェニル)−1−イソプロピル−2−オキ
ソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオ
キサゼピン−3−アセチル]アミノ酢酸 エチルエステ
ル(0.2g)をエタノール(10ml)に溶解し、1
N水酸化ナトリウム(2ml)を加えて、15分間攪拌
する。反応液に1N塩酸水(100ml)を加えて酸性
とし、酢酸エチル(100ml)で抽出する。酢酸エチ
ル層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留
去すると、N−[トランス−7−クロロ−5−(2−ク
ロロフェニル)−1−イソプロピル−2−オキソ−1,
2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピ
ン−3−アセチル]アミノ酢酸(0.18g)が結晶と
して得られる。 融点 134−136℃ IR νKBr max cm-1:1725, 1650(C=O) 元素分析値 C22H22Cl2N2O5・1/2Et2Oとして 計算値:C 57.38;H 5.42 ; N 5.58 実測値:C 57.48;H 5.59 ; N 5.58
【0221】実施例68 実施例66と同様の合成法により、表37及び表38に
示す化合物を結晶、あるいは油状物として得る。
示す化合物を結晶、あるいは油状物として得る。
【0222】
【表37】
【0223】
【表38】
【0224】実施例69 実施例67と同様の合成法により、表39及び表40に
示す化合物を得る。
示す化合物を得る。
【0225】
【表39】
【0226】
【表40】
【0227】実施例70 参考例2と同様の合成法により、表41に示す化合物が
得られる。
得られる。
【0228】
【表41】
【0229】また表42に中間体の物性値を示す。
【0230】
【表42】
【0231】実施例71 トランス−7−クロロ−5−(2,4,6−トリメトキ
シフェニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,
2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピ
ン−3−酢酸 エチルエステル (1)2−アセチルアミノ−5−クロロ−2’,4’,
6’−トリメトキシベンゾフェノン 1,3,5−トリメトキシベンゼン2.41gの乾燥テ
トラヒドロフラン10ml溶液を−78℃に冷却し、n−
ブチルリチウム(1.58モルのヘキサン溶液)9.1
mlを10分間で滴下した。この溶液を6−クロロ−4−
メチル−4H−3、1−ベンゾオキサジン−4−オン
2.0gの乾燥テトラヒドロフラン20ml溶液に滴下し
た。1時間0℃で攪拌後、溶媒を除き、希塩酸で酸性に
した後、酢酸エチルエステルで抽出した。溶液を希塩
酸、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、溶媒を除きシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し結晶
1.28gを得た。 融点 159℃−160℃ 元素分析値 C18H18ClNO5として 計算値:C,59.43 ;H,4.99 ;N,3.85 実測値:C,59.39 ;H,4.94 ;N,3.86 (2)2−アミノ−5−クロロ−2', 4', 6'−トリメト
キシベンゾフェノン 2−アセチルアミノ−5−クロロ−2', 4', 6'−トリメ
トキシベンゾフェノン4.7g,6規定塩酸50ml、エ
タノール50mlの混合液を1時間加熱還流した。溶媒を
留去後、炭酸水素ナトリウム水溶液でアルカリ性にし、
酢酸エチルエステルで抽出した。水洗後乾燥し、溶媒を
除き、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
分離精製し、結晶3.75g得た。 (3)2−アミノ−5−クロロ−α−(2,4,6−ト
リメトキシフェニル)ベンジルアルコール 2−アミノ−5−クロロ−2', 4', 6'−トリメトキシベ
ンゾフェノン3.0gのテトラヒドロフラン50ml溶液
に、水素化リチウムアルミニウム0.43gを加え、室
温で1時間攪拌した。溶液に水を加え酢酸エチルエステ
ルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を
除き残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分
離精製し、結晶2.9gを得た。 (4)5−クロロ−α−(2,4,6−トリメトキシフ
ェニル)−2−(ネオペンチルアミノ)ベンジルアルコ
ール 2−アミノ−5−クロロ−α−(2,4,6−トリメト
キシフェニル)ベンジルアルコール2.5g、トリメチ
ルアセトアルデヒド1.01ml,酢酸0.56gのエタ
ノール30ml溶液を室温で1.5時間攪拌した後、シア
ノ水素化ホウ素ナトリウム0.81gを加え、終夜攪拌
した。溶液を濃縮し、水を加えた後酢酸エチルエステル
で抽出した。溶媒を除き残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで分離精製し、結晶2.2gを得た。 (5)3−[N−[4−クロロ−2−(α−ヒドロキシ
−2,4,6−トリメトキシベンジル)フェニル]−N
−ネオペンチルカルバモイル]アクリル酸 エチルエス
テル 5−クロロ−α−(2,4,6−トリメトキシフェニ
ル)−2−(ネオペンチルアミノ)ベンジルアルコール
2.0g、塩化フマル酸モノエチルエステル0.99
g、炭酸水素ナトリウム0.85gをジクロロメタン3
0mlに加え、30分間攪拌した。反応溶液に水を加え、
有機層を乾燥した後溶媒を除き、残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで分離生成し、油状化合物2.
5gを得た。 (6)トランス−7−クロロ−5−(2,4,6−トリ
メトキシフェニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−
1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサ
ゼピン−3−酢酸 エチルエステル 3−[N−[4−クロロ−2−(α−ヒドロキシ−2,
4,6−トリメトキシベンジル)フェニル]−N−ネオ
ペンチルカルバモイル]アクリル酸 エチルエステル
2.5gと炭酸カリウム1.33gをエタノール30ml
に加え、室温で終夜攪拌した。酢酸エチルエステルを加
え、水洗し、乾燥後溶媒を除き、残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで分離精製し、結晶2.0gを
得た。 融点 154℃−155℃ 元素分析値 C27H34ClNO7として 計算値:C,62.36 ;H,6.59 ;N,2.69 実測値:C,62.51 ;H,6.32 ;N,2.67
シフェニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,
2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピ
ン−3−酢酸 エチルエステル (1)2−アセチルアミノ−5−クロロ−2’,4’,
6’−トリメトキシベンゾフェノン 1,3,5−トリメトキシベンゼン2.41gの乾燥テ
トラヒドロフラン10ml溶液を−78℃に冷却し、n−
ブチルリチウム(1.58モルのヘキサン溶液)9.1
mlを10分間で滴下した。この溶液を6−クロロ−4−
メチル−4H−3、1−ベンゾオキサジン−4−オン
2.0gの乾燥テトラヒドロフラン20ml溶液に滴下し
た。1時間0℃で攪拌後、溶媒を除き、希塩酸で酸性に
した後、酢酸エチルエステルで抽出した。溶液を希塩
酸、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、溶媒を除きシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し結晶
1.28gを得た。 融点 159℃−160℃ 元素分析値 C18H18ClNO5として 計算値:C,59.43 ;H,4.99 ;N,3.85 実測値:C,59.39 ;H,4.94 ;N,3.86 (2)2−アミノ−5−クロロ−2', 4', 6'−トリメト
キシベンゾフェノン 2−アセチルアミノ−5−クロロ−2', 4', 6'−トリメ
トキシベンゾフェノン4.7g,6規定塩酸50ml、エ
タノール50mlの混合液を1時間加熱還流した。溶媒を
留去後、炭酸水素ナトリウム水溶液でアルカリ性にし、
酢酸エチルエステルで抽出した。水洗後乾燥し、溶媒を
除き、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
分離精製し、結晶3.75g得た。 (3)2−アミノ−5−クロロ−α−(2,4,6−ト
リメトキシフェニル)ベンジルアルコール 2−アミノ−5−クロロ−2', 4', 6'−トリメトキシベ
ンゾフェノン3.0gのテトラヒドロフラン50ml溶液
に、水素化リチウムアルミニウム0.43gを加え、室
温で1時間攪拌した。溶液に水を加え酢酸エチルエステ
ルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を
除き残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分
離精製し、結晶2.9gを得た。 (4)5−クロロ−α−(2,4,6−トリメトキシフ
ェニル)−2−(ネオペンチルアミノ)ベンジルアルコ
ール 2−アミノ−5−クロロ−α−(2,4,6−トリメト
キシフェニル)ベンジルアルコール2.5g、トリメチ
ルアセトアルデヒド1.01ml,酢酸0.56gのエタ
ノール30ml溶液を室温で1.5時間攪拌した後、シア
ノ水素化ホウ素ナトリウム0.81gを加え、終夜攪拌
した。溶液を濃縮し、水を加えた後酢酸エチルエステル
で抽出した。溶媒を除き残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで分離精製し、結晶2.2gを得た。 (5)3−[N−[4−クロロ−2−(α−ヒドロキシ
−2,4,6−トリメトキシベンジル)フェニル]−N
−ネオペンチルカルバモイル]アクリル酸 エチルエス
テル 5−クロロ−α−(2,4,6−トリメトキシフェニ
ル)−2−(ネオペンチルアミノ)ベンジルアルコール
2.0g、塩化フマル酸モノエチルエステル0.99
g、炭酸水素ナトリウム0.85gをジクロロメタン3
0mlに加え、30分間攪拌した。反応溶液に水を加え、
有機層を乾燥した後溶媒を除き、残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで分離生成し、油状化合物2.
5gを得た。 (6)トランス−7−クロロ−5−(2,4,6−トリ
メトキシフェニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−
1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサ
ゼピン−3−酢酸 エチルエステル 3−[N−[4−クロロ−2−(α−ヒドロキシ−2,
4,6−トリメトキシベンジル)フェニル]−N−ネオ
ペンチルカルバモイル]アクリル酸 エチルエステル
2.5gと炭酸カリウム1.33gをエタノール30ml
に加え、室温で終夜攪拌した。酢酸エチルエステルを加
え、水洗し、乾燥後溶媒を除き、残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで分離精製し、結晶2.0gを
得た。 融点 154℃−155℃ 元素分析値 C27H34ClNO7として 計算値:C,62.36 ;H,6.59 ;N,2.69 実測値:C,62.51 ;H,6.32 ;N,2.67
【0232】実施例72 実施例71と同様な操作により、表43〜44に示す化
合物を得た。
合物を得た。
【0233】
【表43】
【0234】
【表44】
【0235】実施例73 トリメチルアセトアルデヒドの代わりに、イソブチルア
ルデヒドを用い、実施例71と同様な操作により、表4
5〜47に示す化合物を得た。
ルデヒドを用い、実施例71と同様な操作により、表4
5〜47に示す化合物を得た。
【0236】
【表45】
【0237】
【表46】
【0238】
【表47】
【0239】実施例74 実施例71、実施例72で得た化合物を、参考例5及び
実施例2と同様な操作により加水分解し、表48〜49
に示す化合物を得た。
実施例2と同様な操作により加水分解し、表48〜49
に示す化合物を得た。
【0240】
【表48】
【0241】
【表49】
【0242】実施例75 実施例73で得た化合物を、参考例5及び実施例2と同
様な操作により加水分解し、表50〜51に示す化合物
を得た。
様な操作により加水分解し、表50〜51に示す化合物
を得た。
【0243】
【表50】
【0244】
【表51】
【0245】実施例76 トランス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−
1−ネオペンチル−2−オキソ−1,2,3,5−テト
ラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−酢酸 n
−ブチルエステル 実施例2で得たトランス−7−クロロ−5−(2−クロ
ロフェニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,
2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピ
ン−3−酢酸0.4g、ヨウ化n−ブチル0.21ml、
トリエチルアミン0.21mlのジメチルホルムアミド5
ml溶液を室温で終夜攪拌し、酢酸エチルエステルを加え
た後、希塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄し
た。溶液を乾燥後、溶媒を除き、残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで分離精製し、結晶0.25g
得た。 融点 106℃−109℃ 元素分析値 C26H31Cl2NO4として 計算値:C,63.42 ;H,6.35;N,2.84 実測値:C,63.42 ;H,6.39 ;N,2.71
1−ネオペンチル−2−オキソ−1,2,3,5−テト
ラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−酢酸 n
−ブチルエステル 実施例2で得たトランス−7−クロロ−5−(2−クロ
ロフェニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,
2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピ
ン−3−酢酸0.4g、ヨウ化n−ブチル0.21ml、
トリエチルアミン0.21mlのジメチルホルムアミド5
ml溶液を室温で終夜攪拌し、酢酸エチルエステルを加え
た後、希塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄し
た。溶液を乾燥後、溶媒を除き、残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで分離精製し、結晶0.25g
得た。 融点 106℃−109℃ 元素分析値 C26H31Cl2NO4として 計算値:C,63.42 ;H,6.35;N,2.84 実測値:C,63.42 ;H,6.39 ;N,2.71
【0246】実施例77 実施例76と同様な操作により表52〜54に示す化合
物を合成した。
物を合成した。
【0247】
【表52】
【0248】
【表53】
【0249】
【表54】
【0250】実施例78 トランス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−
1−ネオペンチル−2−オキソ−1,2,3,5−テト
ラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−酢酸 フ
ェニルエステル 実施例2で得たトランス−7−クロロ−5−(2−クロ
ロフェニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,
2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピ
ン−3−酢酸0.3gとフェノール0.072gをジク
ロロメタン12mlに溶解し、1−エチル−3−(3−ジ
メチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩10mgを
加えて室温で1.5時間攪拌した。反応液を濃縮し、酢
酸エチルエステルを加え、水で洗浄後、有機層を乾燥
し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで分離精製し、結晶0.28gを得た。 融点 147℃−148℃ 元素分析値 C28H27Cl2NO4として 計算値:C,65.63 ;H,5.31 ;N,2.73 実測値:C,65.55 ;H,5.54 ;N,2.46
1−ネオペンチル−2−オキソ−1,2,3,5−テト
ラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−酢酸 フ
ェニルエステル 実施例2で得たトランス−7−クロロ−5−(2−クロ
ロフェニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,
2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピ
ン−3−酢酸0.3gとフェノール0.072gをジク
ロロメタン12mlに溶解し、1−エチル−3−(3−ジ
メチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩10mgを
加えて室温で1.5時間攪拌した。反応液を濃縮し、酢
酸エチルエステルを加え、水で洗浄後、有機層を乾燥
し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで分離精製し、結晶0.28gを得た。 融点 147℃−148℃ 元素分析値 C28H27Cl2NO4として 計算値:C,65.63 ;H,5.31 ;N,2.73 実測値:C,65.55 ;H,5.54 ;N,2.46
【0251】実施例79 実施例2で得た化合物より、実施例78と同様な操作よ
り表55で示す化合物を得た。
り表55で示す化合物を得た。
【0252】
【表55】
【0253】実施例80 トランス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−
1−ネオペンチル−2−オキソ−1,2,3,5−テト
ラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−酢酸 シ
クロヘキシルチオエステル 実施例2で得たトランス−7−クロロ−5−(2−クロ
ロフェニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,
2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピ
ン−3−酢酸0.3gとシクロヘキシルメルカプタン
0.09gより、実施例78と同様な操作により結晶化
合物0.19gを得た。 融点 157℃−158℃ 元素分析値 C28H33Cl2NO3Sとして 計算値:C,62.91 ;H,6.22 ;N,2.62 実測値:C,62.94 ;H,6.08 ;N,2.40
1−ネオペンチル−2−オキソ−1,2,3,5−テト
ラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−酢酸 シ
クロヘキシルチオエステル 実施例2で得たトランス−7−クロロ−5−(2−クロ
ロフェニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,
2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピ
ン−3−酢酸0.3gとシクロヘキシルメルカプタン
0.09gより、実施例78と同様な操作により結晶化
合物0.19gを得た。 融点 157℃−158℃ 元素分析値 C28H33Cl2NO3Sとして 計算値:C,62.91 ;H,6.22 ;N,2.62 実測値:C,62.94 ;H,6.08 ;N,2.40
【0254】実施例81 トランス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−
1−ネオペンチル−2−オキソ−1,2,3,5−テト
ラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−酢酸 t
−ブチルエステル 実施例2で得たトランス−7−クロロ−5−(2−クロ
ロフェニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,
2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピ
ン−3−酢酸1.2gのジクロロメタン40ml溶液に、
イソブテン10ml、濃硫酸0.1mlを加え室温で3日間
放置した。反応溶液を濃縮し、酢酸エチルエステルと炭
酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を水洗、乾燥し
た後、溶媒を除き、残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで分離精製し、結晶1.07gを得た。 融点 141℃−142℃ 元素分析値 C26H31ClNO4として 計算値:C,63.42 ;H,6.35 ;N,2.84 実測値:C,63.52 ;H,6.37 ;N,2.80
1−ネオペンチル−2−オキソ−1,2,3,5−テト
ラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−酢酸 t
−ブチルエステル 実施例2で得たトランス−7−クロロ−5−(2−クロ
ロフェニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,
2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピ
ン−3−酢酸1.2gのジクロロメタン40ml溶液に、
イソブテン10ml、濃硫酸0.1mlを加え室温で3日間
放置した。反応溶液を濃縮し、酢酸エチルエステルと炭
酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を水洗、乾燥し
た後、溶媒を除き、残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで分離精製し、結晶1.07gを得た。 融点 141℃−142℃ 元素分析値 C26H31ClNO4として 計算値:C,63.42 ;H,6.35 ;N,2.84 実測値:C,63.52 ;H,6.37 ;N,2.80
【0255】実施例82 トランス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−
1−ネオペンチル−2−オキソ−1,2,3,5−テト
ラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−酢酸 カ
ルボキシメチルエステル 実施例77で得た、トランス−7−クロロ−5−(2−
クロロフェニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−
1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサ
ゼピン−3−酢酸 t−ブトキシカルボニルメチルエス
テル0.3gをトリフルオロ酢酸3mlに溶解し、室温で
30分間放置した。溶液を濃縮後、酢酸エチルエステル
を加え、水洗後溶液を乾燥し、溶媒を除き残留物を石油
エーテルより再結晶し、結晶0.24gを得た。 融点 186℃−190℃ 元素分析値 C24H25Cl2NO6・1/2H2Oとして 計算値:C,57.27 ;H,5.21;N,2.78 実測値:C,57.38 ;H,5.05 ;N,2.78
1−ネオペンチル−2−オキソ−1,2,3,5−テト
ラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−酢酸 カ
ルボキシメチルエステル 実施例77で得た、トランス−7−クロロ−5−(2−
クロロフェニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−
1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサ
ゼピン−3−酢酸 t−ブトキシカルボニルメチルエス
テル0.3gをトリフルオロ酢酸3mlに溶解し、室温で
30分間放置した。溶液を濃縮後、酢酸エチルエステル
を加え、水洗後溶液を乾燥し、溶媒を除き残留物を石油
エーテルより再結晶し、結晶0.24gを得た。 融点 186℃−190℃ 元素分析値 C24H25Cl2NO6・1/2H2Oとして 計算値:C,57.27 ;H,5.21;N,2.78 実測値:C,57.38 ;H,5.05 ;N,2.78
【0256】実施例83 2−[トランス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニ
ル)−1−イソプロピル−2−オキソ−1,2,3,5
−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−ア
セチル]アミノ安息香酸 メチルエステル 参考例5で得たトランス−7−クロロ−5−(2−クロ
ロフェニル)−1−イソプロピル−2−オキソ−1,
2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピ
ン−3−酢酸0.35gをトルエン10mlに溶解し、塩
化チオニル0.63mlを加え、90℃で30分間加熱攪
拌した。溶液を濃縮し、残留物をジクロロメタン10ml
に溶解し、それに2−アミノ安息香酸メチルエステル
0.13ml、トリエチルアミン0.14mlを加え、30
分間室温で攪拌した。溶液を濃縮後、酢酸エチルエステ
ルを加え、希塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗
浄した。溶媒を除き、残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで分離精製し、結晶0.25g得た。 融点 188℃−190℃ 元素分析値 C28H26Cl2N2O5として 計算値:C,62.11 ;H,4.84 ;N,5.17 実測値:C,61.94 ;H,4.91 ;N,5.24
ル)−1−イソプロピル−2−オキソ−1,2,3,5
−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−ア
セチル]アミノ安息香酸 メチルエステル 参考例5で得たトランス−7−クロロ−5−(2−クロ
ロフェニル)−1−イソプロピル−2−オキソ−1,
2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピ
ン−3−酢酸0.35gをトルエン10mlに溶解し、塩
化チオニル0.63mlを加え、90℃で30分間加熱攪
拌した。溶液を濃縮し、残留物をジクロロメタン10ml
に溶解し、それに2−アミノ安息香酸メチルエステル
0.13ml、トリエチルアミン0.14mlを加え、30
分間室温で攪拌した。溶液を濃縮後、酢酸エチルエステ
ルを加え、希塩酸、炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗
浄した。溶媒を除き、残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで分離精製し、結晶0.25g得た。 融点 188℃−190℃ 元素分析値 C28H26Cl2N2O5として 計算値:C,62.11 ;H,4.84 ;N,5.17 実測値:C,61.94 ;H,4.91 ;N,5.24
【0257】実施例84 実施例83と同様な操作により、表56〜57で示す化
合物を得た。
合物を得た。
【0258】
【表56】
【0259】
【表57】
【0260】実施例85 2−[トランス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニ
ル)−1−イソプロピル−2−オキソ−1,2,3,5
−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−ア
セチル]アミノ安息香酸 実施例83で得た2−[トランス−7−クロロ−5−
(2−クロロフェニル)−1−イソプロピル−2−オキ
ソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオ
キサゼピン−3−アセチル]アミノ安息香酸 メチルエ
ステル0.15gより、実施例34におけるエステルの
加水分解と同様な操作により、結晶0.11gを得た。 融点 208℃−211℃ 元素分析値 C27H24Cl2N2O5として 計算値:C,61.49 ;H,4.59 ;N,5.31 実測値:C,61.22 ;H,4.68 ;N,5.35
ル)−1−イソプロピル−2−オキソ−1,2,3,5
−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−ア
セチル]アミノ安息香酸 実施例83で得た2−[トランス−7−クロロ−5−
(2−クロロフェニル)−1−イソプロピル−2−オキ
ソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオ
キサゼピン−3−アセチル]アミノ安息香酸 メチルエ
ステル0.15gより、実施例34におけるエステルの
加水分解と同様な操作により、結晶0.11gを得た。 融点 208℃−211℃ 元素分析値 C27H24Cl2N2O5として 計算値:C,61.49 ;H,4.59 ;N,5.31 実測値:C,61.22 ;H,4.68 ;N,5.35
【0261】実施例86 実施例84で得た化合物を実施例34におけるエステル
の加水分解と同様な操作により表58で示す化合物を得
た。
の加水分解と同様な操作により表58で示す化合物を得
た。
【0262】
【表58】
【0263】実施例87 4−[トランス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニ
ル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,2,3,5
−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−ア
セチル]アミノ安息香酸 エチルエステル 実施例2で得たトランス−7−クロロ−5−(2−クロ
ロフェニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,
2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピ
ン−3−酢酸0.6gと4−アミノ安息香酸エチルエス
テル0.27gより、実施例83と同様な操作により、
結晶0.43gを得た。 融点 218℃−220℃ 元素分析値 C31H32Cl2N2O5として 計算値:C,63.81 ; H,5.53 ;N,4.80 実測値:C,63.79 ; H,5.38 ;N,4.70
ル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,2,3,5
−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−ア
セチル]アミノ安息香酸 エチルエステル 実施例2で得たトランス−7−クロロ−5−(2−クロ
ロフェニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,
2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピ
ン−3−酢酸0.6gと4−アミノ安息香酸エチルエス
テル0.27gより、実施例83と同様な操作により、
結晶0.43gを得た。 融点 218℃−220℃ 元素分析値 C31H32Cl2N2O5として 計算値:C,63.81 ; H,5.53 ;N,4.80 実測値:C,63.79 ; H,5.38 ;N,4.70
【0264】実施例88 実施例83と同様な操作により表59〜60で示す化合
物を合成した。
物を合成した。
【0265】
【表59】
【0266】
【表60】
【0267】実施例89 実施例87、実施例88で合成した化合物を、実施例2
4、実施例82と同様な操作により表61〜62に示す
化合物を合成した。
4、実施例82と同様な操作により表61〜62に示す
化合物を合成した。
【0268】
【表61】
【0269】
【表62】
【0270】実施例90 トランス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−
1−イソブチル−2−オキソ−1,2,3,5−テトラ
ヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−酢酸アミド トランス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−
1−イソブチル−2−オキソ−1,2,3,5−テトラ
ヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−酢酸1.0
g、塩化アンモニウム0.5gをジメチルホルムアミド
8mlに溶解し、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノ
プロピル)カルボジイミド塩酸塩0.46gとトリエチ
ルアミン0.7mlを加え、室温で30分間攪拌した。水
を加え酢酸エチルエステルで抽出し、水洗後溶媒を除
き、残留物を再結晶し、結晶0.75g得た。 融点 271℃−272℃ 元素分析値 C21H22Cl2N2O3として 計算値:C,59.87 ;H,5.26 ;N,6.65 実測値:C,59.91 ;H,5.33 ;N,6.91
1−イソブチル−2−オキソ−1,2,3,5−テトラ
ヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−酢酸アミド トランス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−
1−イソブチル−2−オキソ−1,2,3,5−テトラ
ヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−酢酸1.0
g、塩化アンモニウム0.5gをジメチルホルムアミド
8mlに溶解し、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノ
プロピル)カルボジイミド塩酸塩0.46gとトリエチ
ルアミン0.7mlを加え、室温で30分間攪拌した。水
を加え酢酸エチルエステルで抽出し、水洗後溶媒を除
き、残留物を再結晶し、結晶0.75g得た。 融点 271℃−272℃ 元素分析値 C21H22Cl2N2O3として 計算値:C,59.87 ;H,5.26 ;N,6.65 実測値:C,59.91 ;H,5.33 ;N,6.91
【0271】実施例91 参考例5及び実施例2で得られた化合物と各種アミンと
で実施例90と同様な操作により表63〜67で示す化
合物を合成した。
で実施例90と同様な操作により表63〜67で示す化
合物を合成した。
【0272】
【表63】
【0273】
【表64】
【0274】
【表65】
【0275】
【表66】
【0276】
【表67】
【0277】実施例92 7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−1−イソブ
チル−5−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロ−2
−オキソ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−酢酸 エ
チルエステル (1)4−クロロ−2−[α−ヒドロキシ−α−メチル
−(2−クロロフェニル)メチル]アニリン マグネシウム0.45gとヨウ化メチル1.2gより合
成したグリニャール試薬のテトラヒドロフラン溶液を、
2−アミノ−5−クロロ−2’−クロロベンゾフェノン
2.0gのテトラヒドロフラン20ml溶液に滴下した。
その後10分間加熱還流した後、氷冷し飽和塩化アンモ
ニウム水溶液を加え酢酸エチルエステルで抽出した。溶
媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで分離精製し、油状化合物1.5gを得た。1 H-NMR(CDCl3)δ:2.04(3H,s,CH3),7.0-7.8(7H,m) (2)N−イソブチル−4−クロロ−2−[α−ヒドロ
キシ−α−メチル−(2−クロロフェニル)メチル]ア
ニリン 4−クロロ−2−[α−ヒドロキシ−α−メチル−(2
−クロロフェニル)メチル]アニリン1.2g、イソブ
チルアルデヒド0.32gの酢酸8ml溶液に、水素化ホ
ウ素ナトリウム0.25gを加え、40分間室温で攪拌
した。反応溶液を水に加え酢酸エチルエステルで抽出
後、溶媒を除き残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで分離精製し、油状化合物1.4gを得た。1 H-NMR(CDCl3)δ:0.75,0.80(6H,each,d,CH3),1.67(1H,
m),1.99(3H,s,CH3),2.74(2H,d),7.05-7.8(7H,m) (3)3−[N−[4−クロロ−2−[α−ヒドロキシ
−α−メチル−(2−クロロフェニルメチル)フェニ
ル]−N−イソブチルカルバモイル]アクリル酸エチル
エステル N−イソブチル−4−クロロ−2−[α−ヒドロキシ−
α−メチル−(2−クロロフェニル)メチル]アニリン
1.4gをジクロロメタン15mlに溶解し、炭酸水素ナ
トリウム0.7gを加えた後、塩化フマル酸モノエチル
エステル0.68gのジクロロメタン4ml溶液を20分
間で滴下した。水洗、乾燥の後溶媒を除き、シリカゲル
カラムクロマトグラフィーで分離精製し、結晶0.65
gを得た。 融点 153℃−154℃ 元素分析値 C24H27Cl2NO4として 計算値:C,62.07;H,5.86 ;N,3.02 実測値:C,62.19;H,5.86 ;N,2.90 (4)7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−1−
イソブチル−5−メチル−1,2,3,5−テトラヒド
ロ−2−オキソ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−酢
酸 エチルエステル 3−[N−[4−クロロ−2−[α−ヒドロキシ−α−
メチル−(2−クロロフェニルメチル)フェニル]−N
−イソブチルカルバモイル]アクリル酸エチルエステル
1.0gをエタノール10mlに溶解し、炭酸カリウム
0.35gを加えて12時間攪拌した。反応液に水を加
え、酢酸エチルエステルで抽出し、乾燥後溶媒を除き、
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、結
晶0.8gを得た。 融点 119℃−120℃ 元素分析値 C24H27Cl2NO4として 計算値:C,62.07;H,5.86 ;N,3.02 実測値:C,62.08;H,5.93 ;N,2.98
チル−5−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロ−2
−オキソ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−酢酸 エ
チルエステル (1)4−クロロ−2−[α−ヒドロキシ−α−メチル
−(2−クロロフェニル)メチル]アニリン マグネシウム0.45gとヨウ化メチル1.2gより合
成したグリニャール試薬のテトラヒドロフラン溶液を、
2−アミノ−5−クロロ−2’−クロロベンゾフェノン
2.0gのテトラヒドロフラン20ml溶液に滴下した。
その後10分間加熱還流した後、氷冷し飽和塩化アンモ
ニウム水溶液を加え酢酸エチルエステルで抽出した。溶
媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで分離精製し、油状化合物1.5gを得た。1 H-NMR(CDCl3)δ:2.04(3H,s,CH3),7.0-7.8(7H,m) (2)N−イソブチル−4−クロロ−2−[α−ヒドロ
キシ−α−メチル−(2−クロロフェニル)メチル]ア
ニリン 4−クロロ−2−[α−ヒドロキシ−α−メチル−(2
−クロロフェニル)メチル]アニリン1.2g、イソブ
チルアルデヒド0.32gの酢酸8ml溶液に、水素化ホ
ウ素ナトリウム0.25gを加え、40分間室温で攪拌
した。反応溶液を水に加え酢酸エチルエステルで抽出
後、溶媒を除き残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで分離精製し、油状化合物1.4gを得た。1 H-NMR(CDCl3)δ:0.75,0.80(6H,each,d,CH3),1.67(1H,
m),1.99(3H,s,CH3),2.74(2H,d),7.05-7.8(7H,m) (3)3−[N−[4−クロロ−2−[α−ヒドロキシ
−α−メチル−(2−クロロフェニルメチル)フェニ
ル]−N−イソブチルカルバモイル]アクリル酸エチル
エステル N−イソブチル−4−クロロ−2−[α−ヒドロキシ−
α−メチル−(2−クロロフェニル)メチル]アニリン
1.4gをジクロロメタン15mlに溶解し、炭酸水素ナ
トリウム0.7gを加えた後、塩化フマル酸モノエチル
エステル0.68gのジクロロメタン4ml溶液を20分
間で滴下した。水洗、乾燥の後溶媒を除き、シリカゲル
カラムクロマトグラフィーで分離精製し、結晶0.65
gを得た。 融点 153℃−154℃ 元素分析値 C24H27Cl2NO4として 計算値:C,62.07;H,5.86 ;N,3.02 実測値:C,62.19;H,5.86 ;N,2.90 (4)7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−1−
イソブチル−5−メチル−1,2,3,5−テトラヒド
ロ−2−オキソ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−酢
酸 エチルエステル 3−[N−[4−クロロ−2−[α−ヒドロキシ−α−
メチル−(2−クロロフェニルメチル)フェニル]−N
−イソブチルカルバモイル]アクリル酸エチルエステル
1.0gをエタノール10mlに溶解し、炭酸カリウム
0.35gを加えて12時間攪拌した。反応液に水を加
え、酢酸エチルエステルで抽出し、乾燥後溶媒を除き、
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、結
晶0.8gを得た。 融点 119℃−120℃ 元素分析値 C24H27Cl2NO4として 計算値:C,62.07;H,5.86 ;N,3.02 実測値:C,62.08;H,5.93 ;N,2.98
【0278】実施例93 7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−1−イソブ
チル−5−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロ−2
−オキソ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−酢酸 7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−1−イソブ
チル−5−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロ−2
−オキソ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−酢酸 エ
チルエステル0.3gをメタノール10mlに溶解し、1
0%炭酸カリウム水溶液2mlを加え、70℃で40分間
加熱攪拌した。反応溶液を希塩酸で酸性にした後、酢酸
エチルエステルで抽出した。乾燥後溶媒を除き、酢酸エ
チルエステル−ヘキサンより再結晶し、結晶0.16g
を得た。 融点 153℃−154℃ 元素分析値 C22H23Cl2NO4として 計算値:C,60.56;H,5.31 ;N,3.21 実測値:C,60.59;H,5.32 ;N,2.92
チル−5−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロ−2
−オキソ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−酢酸 7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−1−イソブ
チル−5−メチル−1,2,3,5−テトラヒドロ−2
−オキソ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−酢酸 エ
チルエステル0.3gをメタノール10mlに溶解し、1
0%炭酸カリウム水溶液2mlを加え、70℃で40分間
加熱攪拌した。反応溶液を希塩酸で酸性にした後、酢酸
エチルエステルで抽出した。乾燥後溶媒を除き、酢酸エ
チルエステル−ヘキサンより再結晶し、結晶0.16g
を得た。 融点 153℃−154℃ 元素分析値 C22H23Cl2NO4として 計算値:C,60.56;H,5.31 ;N,3.21 実測値:C,60.59;H,5.32 ;N,2.92
【0279】参考例9 トランス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−
1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,
3,5−テトラヒドロ−2−オキソ−4,1−ベンゾオ
キサゼピン−3−酢酸 エチルエステル (1)5−クロロ−α−(2−クロロフェニル)−2−
(トリフルオロアセチル)アミノベンジルアルコール 2−アミノ−5−クロロ−α−(2−クロロフェニル)
ベンジルアルコール1.0gのジクロロメタン12ml溶
液に、無水トリフルオロ酢酸0.8gのジクロロメタン
2ml溶液を加えた。反応後炭酸水素ナトリウム水溶液を
加え、有機層を乾燥後溶媒を除き、残留物をヘキサンよ
り再結晶し、結晶1.3gを得た。 (2)5−クロロ−α−(2−クロロフェニル)−2−
(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ベンジルア
ルコール 水素化リチウムアルミニウム0.25gの無水エチルエ
ーテル20mlの懸濁液に5−クロロ−α−(2−クロロ
フェニル)−2−トリフルオロアセチルアミノベンジル
アルコール1.2gのテトラヒドロフラン5ml溶液を滴
下した。室温で1時間攪拌した後、水を加え有機層を乾
燥後、溶媒を除きシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で分離精製し、油状化合物1.0gを得た。 (3)3−[N−[4−クロロ−2−(α−ヒドロキシ
−2−クロロフェニルメチル)フェニル]−N−(2,
2,2−トリフルオロエチル)カルバモイル]アクリル
酸 エチルエステル 5−クロロ−α−(2−クロロフェニル)−2−(2,
2,2−トリフルオロエチルアミノ)ベンジルアルコー
ルと塩化フマル酸モノエチルエステルより参考例1と同
様の操作で油状化合物を得た。 (4)トランス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニ
ル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,
2,3,5−テトラヒドロ−2−オキソ−4,1−ベン
ゾオキサゼピン−3−酢酸 エチルエステル 3−[N−[4−クロロ−2−(α−ヒドロキシ−2−
クロロフェニルメチル)フェニル]−N−(2,2,2
−トリフルオロエチル)カルバモイル]アクリル酸 エ
チルエステルより参考例2と同様の操作で結晶を得た。 融点 163℃−164℃ 元素分析値 C21H18Cl2F3NO4として 計算値:C,52.96;H,3.81 ;N,2.94 実測値:C,52.93;H,3.88 ;N,2.91
1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,2,
3,5−テトラヒドロ−2−オキソ−4,1−ベンゾオ
キサゼピン−3−酢酸 エチルエステル (1)5−クロロ−α−(2−クロロフェニル)−2−
(トリフルオロアセチル)アミノベンジルアルコール 2−アミノ−5−クロロ−α−(2−クロロフェニル)
ベンジルアルコール1.0gのジクロロメタン12ml溶
液に、無水トリフルオロ酢酸0.8gのジクロロメタン
2ml溶液を加えた。反応後炭酸水素ナトリウム水溶液を
加え、有機層を乾燥後溶媒を除き、残留物をヘキサンよ
り再結晶し、結晶1.3gを得た。 (2)5−クロロ−α−(2−クロロフェニル)−2−
(2,2,2−トリフルオロエチルアミノ)ベンジルア
ルコール 水素化リチウムアルミニウム0.25gの無水エチルエ
ーテル20mlの懸濁液に5−クロロ−α−(2−クロロ
フェニル)−2−トリフルオロアセチルアミノベンジル
アルコール1.2gのテトラヒドロフラン5ml溶液を滴
下した。室温で1時間攪拌した後、水を加え有機層を乾
燥後、溶媒を除きシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で分離精製し、油状化合物1.0gを得た。 (3)3−[N−[4−クロロ−2−(α−ヒドロキシ
−2−クロロフェニルメチル)フェニル]−N−(2,
2,2−トリフルオロエチル)カルバモイル]アクリル
酸 エチルエステル 5−クロロ−α−(2−クロロフェニル)−2−(2,
2,2−トリフルオロエチルアミノ)ベンジルアルコー
ルと塩化フマル酸モノエチルエステルより参考例1と同
様の操作で油状化合物を得た。 (4)トランス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニ
ル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,
2,3,5−テトラヒドロ−2−オキソ−4,1−ベン
ゾオキサゼピン−3−酢酸 エチルエステル 3−[N−[4−クロロ−2−(α−ヒドロキシ−2−
クロロフェニルメチル)フェニル]−N−(2,2,2
−トリフルオロエチル)カルバモイル]アクリル酸 エ
チルエステルより参考例2と同様の操作で結晶を得た。 融点 163℃−164℃ 元素分析値 C21H18Cl2F3NO4として 計算値:C,52.96;H,3.81 ;N,2.94 実測値:C,52.93;H,3.88 ;N,2.91
【0280】参考例10 参考例2及び参考例9と同様な操作により、表68で示
す化合物を合成した。
す化合物を合成した。
【0281】
【表68】
【0282】実施例94 参考例2及び参考例9と同様な操作により、表69で示
す化合物を合成した。
す化合物を合成した。
【0283】
【表69】
【0284】参考例11 参考例9および参考例10で得られた化合物を参考例4
と同様な操作により、表70で示す化合物を合成した。
と同様な操作により、表70で示す化合物を合成した。
【0285】
【表70】
【0286】実施例95 実施例94で得られた化合物を参考例4と同様な操作に
より、表71で示す化合物を合成した。
より、表71で示す化合物を合成した。
【0287】
【表71】
【0288】
【表72】
【0289】
【表73】
【0290】実施例96 トランス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−
1−ネオペンチル−1,2,3,5−テトラヒドロ−2
−オキソ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−プロピオ
ン酸 エチルエステル (1)トランス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニ
ル)−3−(2−シアノエチル)−1−ネオペンチル−
1,2,3,5−テトラヒドロ−2−オキソ−4,1−
ベンゾオキサゼピン 7−クロロ−3−(2−クロロエチル)−5−(2−ク
ロロフェニル)−1−ネオペンチル−1,2,3,5−
テトラヒドロ−2−オキソ−4,1−ベンゾオキサゼピ
ン0.3g、シアン化ナトリウム0.1gをジメチルス
ルホキシド6mlに懸濁し、100℃で1時間攪拌し
た。水を加え酢酸エチルエステルで抽出し、溶媒を除き
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精
製し、結晶0.25gを得た。 融点 194−195℃ 元素分析値 C23H24Cl2N2O2 として 計算値:C 64.04;H 5.61 ; N 6.49 実測値:C 63.96;H 5.56 ; N 6.66 (2)トランス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニ
ル)−1−ネオペンチル−1,2,3,5−テトラヒド
ロ−2−オキソ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−プ
ロピオン酸 エチルエステル トランス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−
3−(2−シアノエチル)−1−ネオペンチル−1,
2,3,5−テトラヒドロ−2−オキソ−4,1−ベン
ゾオキサゼピン0.2gに6規定塩化水素のエタノール
溶液6mlを加え、6時間加熱還流した。溶媒を除き酢
酸エチルエステルと水を加え、有機層を乾燥し、溶媒を
除き、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
分離精製し結晶0.18gを得た。 融点 130−131℃ 元素分析値 C25H29Cl2NO4 として 計算値:C 62.76;H 6.11 ; N 2.93 実測値:C 62.78;H 6.12 ; N 2.68
1−ネオペンチル−1,2,3,5−テトラヒドロ−2
−オキソ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−プロピオ
ン酸 エチルエステル (1)トランス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニ
ル)−3−(2−シアノエチル)−1−ネオペンチル−
1,2,3,5−テトラヒドロ−2−オキソ−4,1−
ベンゾオキサゼピン 7−クロロ−3−(2−クロロエチル)−5−(2−ク
ロロフェニル)−1−ネオペンチル−1,2,3,5−
テトラヒドロ−2−オキソ−4,1−ベンゾオキサゼピ
ン0.3g、シアン化ナトリウム0.1gをジメチルス
ルホキシド6mlに懸濁し、100℃で1時間攪拌し
た。水を加え酢酸エチルエステルで抽出し、溶媒を除き
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精
製し、結晶0.25gを得た。 融点 194−195℃ 元素分析値 C23H24Cl2N2O2 として 計算値:C 64.04;H 5.61 ; N 6.49 実測値:C 63.96;H 5.56 ; N 6.66 (2)トランス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニ
ル)−1−ネオペンチル−1,2,3,5−テトラヒド
ロ−2−オキソ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−プ
ロピオン酸 エチルエステル トランス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−
3−(2−シアノエチル)−1−ネオペンチル−1,
2,3,5−テトラヒドロ−2−オキソ−4,1−ベン
ゾオキサゼピン0.2gに6規定塩化水素のエタノール
溶液6mlを加え、6時間加熱還流した。溶媒を除き酢
酸エチルエステルと水を加え、有機層を乾燥し、溶媒を
除き、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
分離精製し結晶0.18gを得た。 融点 130−131℃ 元素分析値 C25H29Cl2NO4 として 計算値:C 62.76;H 6.11 ; N 2.93 実測値:C 62.78;H 6.12 ; N 2.68
【0291】実施例97 トランス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−
1−ネオペンチル−1,2,3,5−テトラヒドロ−2
−オキソ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−プロピオ
ン酸 実施例96で得られるトランス−7−クロロ−5−(2
−クロロフェニル)−1−ネオペンチル−1,2,3,
5−テトラヒドロ−2−オキソ−4,1−ベンゾオキサ
ゼピン−3−プロピオン酸 エチルエステル90mgを
参考例4と同様な操作により、結晶80mgを得た。 融点 225−227℃ 元素分析値 C23H25Cl2NO4 として 計算値:C 61.34;H 5.60 ; N 3.11 実測値:C 61.58;H 5.65 ; N 2.89
1−ネオペンチル−1,2,3,5−テトラヒドロ−2
−オキソ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−プロピオ
ン酸 実施例96で得られるトランス−7−クロロ−5−(2
−クロロフェニル)−1−ネオペンチル−1,2,3,
5−テトラヒドロ−2−オキソ−4,1−ベンゾオキサ
ゼピン−3−プロピオン酸 エチルエステル90mgを
参考例4と同様な操作により、結晶80mgを得た。 融点 225−227℃ 元素分析値 C23H25Cl2NO4 として 計算値:C 61.34;H 5.60 ; N 3.11 実測値:C 61.58;H 5.65 ; N 2.89
【0292】実施例98 トランス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−
1−イソブチル−1,2,3,5−テトラヒドロ−2−
オキソ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−エタノール 実施例2で得たトランス−7−クロロ−5−(2−クロ
ロフェニル)−1−イソブチル−1,2,3,5−テト
ラヒドロ−2−オキソ−4,1−ベンゾオキサゼピン−
3−酢酸2.0gより実施例65と同様な操作により結
晶1.5gを得た。
1−イソブチル−1,2,3,5−テトラヒドロ−2−
オキソ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−エタノール 実施例2で得たトランス−7−クロロ−5−(2−クロ
ロフェニル)−1−イソブチル−1,2,3,5−テト
ラヒドロ−2−オキソ−4,1−ベンゾオキサゼピン−
3−酢酸2.0gより実施例65と同様な操作により結
晶1.5gを得た。
【0293】実施例99 3−[トランス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニ
ル)−1−イソブチル−2−オキソ−1,2,3,5−
テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−イル
エチル]チオグリコール酸エチルエステル (1)トランス−7−クロロ−3−(2−クロロエチ
ル)−5−(2−クロロフェニル)−1−イソブチル−
1,2,3,5−テトラヒドロ−2−オキソ−4,1−
ベンゾオキサゼピン 実施例98で得られるトランス−7−クロロ−5−(2
−クロロフェニル)−1−イソブチル−1,2,3,5
−テトラヒドロ−2−オキソ−4,1−ベンゾオキサゼ
ピン−3−エタノール1.0gをトルエン25mlに溶
解し、ピリジン0.1ml、塩化チオニル0.4mlを
加えて100℃で30分間加熱攪拌した。溶媒を減圧で
除き、残留物を酢酸エチルエステルに溶解し、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液で洗い、乾燥後溶媒を除いた。残
留物をシリカゲルクロマトグラフィーで分離精製し、結
晶0.8gを得た。 融点 138−140℃ 元素分析値 C21H22Cl3NO2 として 計算値:C 59.10;H 5.20 ; N 3.28 実測値:C 59.17;H 5.22 ; N 3.25 (2)3−[トランス−7−クロロ−5−(2−クロロ
フェニル)−1−イソブチル−2−オキソ−1,2,
3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−
3−イルエチル]チオグリコール酸 エチルエステル トランス−7−クロロ−3−(2−クロロエチル)−5
−(2−クロロフェニル−1−イソブチル−1,2,
3,5−テトラヒドロ−2−オキソ−4,1−ベンゾオ
キサゼピン0.15g、チオグリコール酸エチルエステ
ル0.08g、フッ化セシウム0.1gをアセトニトリ
ル5mlに加え、40分間加熱還流した。氷水を加え酢
酸エチルエステルで抽出し、有機層を乾燥後、溶媒を除
き残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離
精製し油状化合物0.17gを得た。1 H-NMR(CDCl3)δ:0.93, 1.03(6H,each,d), 1.26(3H,
t), 1.8-2.4(3H,m), 2.8(2H,m), 3.19(2H,s), 3.42(1H,
dd), 4.0-4.4(4H,m), 6.12(1H,s), 6.51(1H,d),7.2-7.8
(6H,m)
ル)−1−イソブチル−2−オキソ−1,2,3,5−
テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−イル
エチル]チオグリコール酸エチルエステル (1)トランス−7−クロロ−3−(2−クロロエチ
ル)−5−(2−クロロフェニル)−1−イソブチル−
1,2,3,5−テトラヒドロ−2−オキソ−4,1−
ベンゾオキサゼピン 実施例98で得られるトランス−7−クロロ−5−(2
−クロロフェニル)−1−イソブチル−1,2,3,5
−テトラヒドロ−2−オキソ−4,1−ベンゾオキサゼ
ピン−3−エタノール1.0gをトルエン25mlに溶
解し、ピリジン0.1ml、塩化チオニル0.4mlを
加えて100℃で30分間加熱攪拌した。溶媒を減圧で
除き、残留物を酢酸エチルエステルに溶解し、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液で洗い、乾燥後溶媒を除いた。残
留物をシリカゲルクロマトグラフィーで分離精製し、結
晶0.8gを得た。 融点 138−140℃ 元素分析値 C21H22Cl3NO2 として 計算値:C 59.10;H 5.20 ; N 3.28 実測値:C 59.17;H 5.22 ; N 3.25 (2)3−[トランス−7−クロロ−5−(2−クロロ
フェニル)−1−イソブチル−2−オキソ−1,2,
3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−
3−イルエチル]チオグリコール酸 エチルエステル トランス−7−クロロ−3−(2−クロロエチル)−5
−(2−クロロフェニル−1−イソブチル−1,2,
3,5−テトラヒドロ−2−オキソ−4,1−ベンゾオ
キサゼピン0.15g、チオグリコール酸エチルエステ
ル0.08g、フッ化セシウム0.1gをアセトニトリ
ル5mlに加え、40分間加熱還流した。氷水を加え酢
酸エチルエステルで抽出し、有機層を乾燥後、溶媒を除
き残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離
精製し油状化合物0.17gを得た。1 H-NMR(CDCl3)δ:0.93, 1.03(6H,each,d), 1.26(3H,
t), 1.8-2.4(3H,m), 2.8(2H,m), 3.19(2H,s), 3.42(1H,
dd), 4.0-4.4(4H,m), 6.12(1H,s), 6.51(1H,d),7.2-7.8
(6H,m)
【0294】実施例100 3−[トランス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニ
ル)−1−イソブチル−2−オキソ−1,2,3,5−
テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−イル
エチル]チオグリコール酸 実施例99で得た3−[トランス−7−クロロ−5−
(2−クロロフェニル)−1−イソブチル−2−オキソ
−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキ
サゼピン−3−イルエチル]チオグリコール酸 エチル
エステル0.17gを実施例51と同様な操作により結
晶0.18gを得た。 融点 194−195℃ 元素分析値 C23H25Cl2NO4Sとして 計算値:C 57.26;H 5.22 ; N 2.90 実測値:C 57.27;H 5.20 ; N 2.96
ル)−1−イソブチル−2−オキソ−1,2,3,5−
テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−イル
エチル]チオグリコール酸 実施例99で得た3−[トランス−7−クロロ−5−
(2−クロロフェニル)−1−イソブチル−2−オキソ
−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキ
サゼピン−3−イルエチル]チオグリコール酸 エチル
エステル0.17gを実施例51と同様な操作により結
晶0.18gを得た。 融点 194−195℃ 元素分析値 C23H25Cl2NO4Sとして 計算値:C 57.26;H 5.22 ; N 2.90 実測値:C 57.27;H 5.20 ; N 2.96
【0295】実施例101 3−[トランス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニ
ル)−1−イソブチル−2−オキソ−1,2,3,5−
テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−イル
エチル]スルフォニル酢酸 実施例99で得られる3−[トランス−7−クロロ−5
−(2−クロロフェニル)−1−イソブチル−2−オキ
ソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオ
キサゼピン−3−イルエチル]チオグリコール酸 エチ
ルエステル0.18gをジクロロメタン8mlに溶解
し、メタクロロ過安息香酸0.25gを加えて1時間攪
拌した。反応溶液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え洗
浄後、有機層を乾燥し、溶媒を除いた後シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで分離精製し、油状化合物0.1
8gを得た。これを実施例51と同様な操作によりエチ
ルエステルを加水分解し、結晶0.13gを得た。 融点 171−172℃ 元素分析値 C23H25Cl2NO6Sとして 計算値:C 53.70;H 4.90 ; N 2.72 実測値:C 53.62;H 4.95 ; N 2.68
ル)−1−イソブチル−2−オキソ−1,2,3,5−
テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−イル
エチル]スルフォニル酢酸 実施例99で得られる3−[トランス−7−クロロ−5
−(2−クロロフェニル)−1−イソブチル−2−オキ
ソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオ
キサゼピン−3−イルエチル]チオグリコール酸 エチ
ルエステル0.18gをジクロロメタン8mlに溶解
し、メタクロロ過安息香酸0.25gを加えて1時間攪
拌した。反応溶液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え洗
浄後、有機層を乾燥し、溶媒を除いた後シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで分離精製し、油状化合物0.1
8gを得た。これを実施例51と同様な操作によりエチ
ルエステルを加水分解し、結晶0.13gを得た。 融点 171−172℃ 元素分析値 C23H25Cl2NO6Sとして 計算値:C 53.70;H 4.90 ; N 2.72 実測値:C 53.62;H 4.95 ; N 2.68
【0296】実施例102 トランス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−
1−ネオペンチル−3−[3−(テトラゾール−5−イ
ル)フェニルアミノカルボニルメチル]−2−オキソ−
1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサ
ゼピン (1)トランス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニ
ル)−3−(3−シアノフェニルアミノカルボニルメチ
ル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,2,3,5
−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン 実施例2で得られるトランス−7−クロロ−5−(2−
クロロフェニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−
1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサ
ゼピン−3−酢酸0.5gとメタシアノアニリン0.1
5gのジクロロメタン10ml溶液に、1−エチル−3
−(ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
0.35gとジメチルアミノピリジン20mgを加え、
室温で4時間攪拌した。溶液を濃縮し、残留物を酢酸エ
チルエステルに溶解し、水洗後溶媒を除き、残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、結晶
0.48gを得た。 融点 213−214℃ 元素分析値 C29H27Cl2N3O3 として 計算値:C 64.93;H 5.07 ; N 7.83 実測値:C 64.68;H 4.96 ; N 7.90 (2)トランス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニ
ル)−1−ネオペンチル−3−[3−(テトラゾール−
5−イル)フェニルアミノカルボニルメチル]−2−オ
キソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾ
オキサゼピントランス−7−クロロ−5−(2−クロロ
フェニル)−3−(3−シアノフェニルアミノカルボニ
ルメチル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,2,
3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン
0.2gと、ナトリウムアジド80mgのジメチルホル
ムアミド5ml溶液を、90℃で60時間攪拌した。水
を加え、酢酸エチルエステルで抽出し、有機層を水洗後
溶媒を除き、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで分離精製し、結晶0.11gを得た。 融点 218−220℃ 元素分析値 C29H28Cl2N6O3 として 計算値:C 59.64;H 4.92 ; N 14.39 実測値:C 59.44;H 4.87 ; N 14.30
1−ネオペンチル−3−[3−(テトラゾール−5−イ
ル)フェニルアミノカルボニルメチル]−2−オキソ−
1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサ
ゼピン (1)トランス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニ
ル)−3−(3−シアノフェニルアミノカルボニルメチ
ル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,2,3,5
−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン 実施例2で得られるトランス−7−クロロ−5−(2−
クロロフェニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−
1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサ
ゼピン−3−酢酸0.5gとメタシアノアニリン0.1
5gのジクロロメタン10ml溶液に、1−エチル−3
−(ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
0.35gとジメチルアミノピリジン20mgを加え、
室温で4時間攪拌した。溶液を濃縮し、残留物を酢酸エ
チルエステルに溶解し、水洗後溶媒を除き、残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製し、結晶
0.48gを得た。 融点 213−214℃ 元素分析値 C29H27Cl2N3O3 として 計算値:C 64.93;H 5.07 ; N 7.83 実測値:C 64.68;H 4.96 ; N 7.90 (2)トランス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニ
ル)−1−ネオペンチル−3−[3−(テトラゾール−
5−イル)フェニルアミノカルボニルメチル]−2−オ
キソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾ
オキサゼピントランス−7−クロロ−5−(2−クロロ
フェニル)−3−(3−シアノフェニルアミノカルボニ
ルメチル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,2,
3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン
0.2gと、ナトリウムアジド80mgのジメチルホル
ムアミド5ml溶液を、90℃で60時間攪拌した。水
を加え、酢酸エチルエステルで抽出し、有機層を水洗後
溶媒を除き、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで分離精製し、結晶0.11gを得た。 融点 218−220℃ 元素分析値 C29H28Cl2N6O3 として 計算値:C 59.64;H 4.92 ; N 14.39 実測値:C 59.44;H 4.87 ; N 14.30
【0297】実施例103 トランス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−
1−ネオペンチル−3−[4−(テトラゾール−5−イ
ル)フェニルアミノカルボニルメチル]−2−オキソ−
1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサ
ゼピン 実施例102と同様な操作により合成した。 (1)トランス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニ
ル)−3−(4−シアノフェニルアミノカルボニルメチ
ル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,2,3、5
−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン 融点 257−259℃ 元素分析値 C29H27Cl2N3 O3・1/4H2Oとし
て 計算値:C 64.39;H 5.12 ; N 7.77 実測値:C 64.33;H 5.13 ; N 7.64 (2)トランス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニ
ル)−1−ネオペンチル−3−[4−(テトラゾール−
5−イル)フェニルアミノカルボニルメチル]−2−オ
キソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾ
オキサゼピン 融点 206−210℃ 元素分析値 C29H28Cl2N6O3・1/4H2Oとして 計算値:C 59.64;H 4.92 ; N 14.39 実測値:C 59.71;H 4.96 ; N 14.34
1−ネオペンチル−3−[4−(テトラゾール−5−イ
ル)フェニルアミノカルボニルメチル]−2−オキソ−
1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサ
ゼピン 実施例102と同様な操作により合成した。 (1)トランス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニ
ル)−3−(4−シアノフェニルアミノカルボニルメチ
ル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,2,3、5
−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン 融点 257−259℃ 元素分析値 C29H27Cl2N3 O3・1/4H2Oとし
て 計算値:C 64.39;H 5.12 ; N 7.77 実測値:C 64.33;H 5.13 ; N 7.64 (2)トランス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニ
ル)−1−ネオペンチル−3−[4−(テトラゾール−
5−イル)フェニルアミノカルボニルメチル]−2−オ
キソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾ
オキサゼピン 融点 206−210℃ 元素分析値 C29H28Cl2N6O3・1/4H2Oとして 計算値:C 59.64;H 4.92 ; N 14.39 実測値:C 59.71;H 4.96 ; N 14.34
【0298】実施例104 トランス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−
1−イソプロピル−3−[(テトラゾール−5−イル)
メチルアミノカルボニルメチル]−2−オキソ−1,
2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピ
ン (1)トランス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニ
ル)−3−(シアノメチルアミノカルボニルメチル)−
1−イソプロピル−2−オキソ−1,2,3,5−テト
ラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン 参考例5で得られるトランス−7−クロロ−5−(2−
クロロフェニル)−1−イソプロピル−2−オキソ−
1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサ
ゼピン−3−酢酸0.3gとアミノアセトニトリル硫酸
塩0.1gをジメチルホルムアミド5mlに溶解し、シ
アノりん酸ジエチル0.18gとトリエチルアミン0.
17mlを加え、室温で1時間攪拌した。水を加え、酢
酸エチルエステルで抽出し、水洗後乾燥した。溶媒を除
き残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離
精製し、結晶0.31gを得た。 融点 216−217℃ 元素分析値 C22H21Cl2N3O3として 計算値:C 59.20;H 4.74 ; N 9.41 実測値:C 58.92;H 4.68 ; N 9.12 (2)トランス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニ
ル)−1−イソプロピル−3−[(テトラゾール−5−
イル)メチルアミノカルボニルメチル]−2−オキソ−
1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサ
ゼピン トランス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−
3−(シアノメチルアミノカルボニルメチル)−1−イ
ソプロピル−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒド
ロ−4,1−ベンゾオキサゼピンとナトリウムアジドよ
り実施例102と同様な操作により結晶を得た。 融点 253−254℃ 元素分析値 C22H22Cl2N6O3 として 計算値:C 54.00;H 4.53 ; N 17.17 実測値:C 53.85;H 4.68 ; N 17.02
1−イソプロピル−3−[(テトラゾール−5−イル)
メチルアミノカルボニルメチル]−2−オキソ−1,
2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピ
ン (1)トランス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニ
ル)−3−(シアノメチルアミノカルボニルメチル)−
1−イソプロピル−2−オキソ−1,2,3,5−テト
ラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン 参考例5で得られるトランス−7−クロロ−5−(2−
クロロフェニル)−1−イソプロピル−2−オキソ−
1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサ
ゼピン−3−酢酸0.3gとアミノアセトニトリル硫酸
塩0.1gをジメチルホルムアミド5mlに溶解し、シ
アノりん酸ジエチル0.18gとトリエチルアミン0.
17mlを加え、室温で1時間攪拌した。水を加え、酢
酸エチルエステルで抽出し、水洗後乾燥した。溶媒を除
き残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離
精製し、結晶0.31gを得た。 融点 216−217℃ 元素分析値 C22H21Cl2N3O3として 計算値:C 59.20;H 4.74 ; N 9.41 実測値:C 58.92;H 4.68 ; N 9.12 (2)トランス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニ
ル)−1−イソプロピル−3−[(テトラゾール−5−
イル)メチルアミノカルボニルメチル]−2−オキソ−
1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサ
ゼピン トランス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−
3−(シアノメチルアミノカルボニルメチル)−1−イ
ソプロピル−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒド
ロ−4,1−ベンゾオキサゼピンとナトリウムアジドよ
り実施例102と同様な操作により結晶を得た。 融点 253−254℃ 元素分析値 C22H22Cl2N6O3 として 計算値:C 54.00;H 4.53 ; N 17.17 実測値:C 53.85;H 4.68 ; N 17.02
【0299】実施例105 トランス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−
1−イソブチル−3−[(テトラゾール−5−イル)メ
チルアミノカルボニルメチル]−2−オキソ−1,2,
3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン 実施例2で得られるトランス−7−クロロ−5−(2−
クロロフェニル)−1−イソブチル−2−オキソ−1,
2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピ
ン−3−酢酸を用い実施例102、実施例104と同様
な操作により結晶化合物を得た。 (1)トランス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニ
ル)−3−(シアノメチルアミノカルボニルメチル)−
1−イソブチル−2−オキソ−1,2,3,5−テトラ
ヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン 融点 168−169℃ 元素分析値 C23H23Cl2N3O3 として 計算値:C 60.01;H 5.04 ; N 9.13 実測値:C 60.11;H 5.28 ; N 9.15 (2)トランス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニ
ル)−1−イソブチル−3−[(テトラゾール−5−イ
ル)メチルアミノカルボニルメチル]−2−オキソ−
1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサ
ゼピン 融点 234−235℃ 元素分析値 C23H24Cl2N6O3 として 計算値:C 54.88;H 4.81 ; N 16.69 実測値:C 55.07;H 4.84 ; N 16.92
1−イソブチル−3−[(テトラゾール−5−イル)メ
チルアミノカルボニルメチル]−2−オキソ−1,2,
3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン 実施例2で得られるトランス−7−クロロ−5−(2−
クロロフェニル)−1−イソブチル−2−オキソ−1,
2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピ
ン−3−酢酸を用い実施例102、実施例104と同様
な操作により結晶化合物を得た。 (1)トランス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニ
ル)−3−(シアノメチルアミノカルボニルメチル)−
1−イソブチル−2−オキソ−1,2,3,5−テトラ
ヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン 融点 168−169℃ 元素分析値 C23H23Cl2N3O3 として 計算値:C 60.01;H 5.04 ; N 9.13 実測値:C 60.11;H 5.28 ; N 9.15 (2)トランス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニ
ル)−1−イソブチル−3−[(テトラゾール−5−イ
ル)メチルアミノカルボニルメチル]−2−オキソ−
1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサ
ゼピン 融点 234−235℃ 元素分析値 C23H24Cl2N6O3 として 計算値:C 54.88;H 4.81 ; N 16.69 実測値:C 55.07;H 4.84 ; N 16.92
【0300】実施例106 トランス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−
1−イソブチル−3−[(テトラゾール−5−イル)メ
チル]−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−
4,1−ベンゾオキサゼピン (1)トランス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニ
ル)−3−シアノメチル−1−イソブチル−2−オキソ
−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキ
サゼピン 実施例91で得られるトランス−7−クロロ−5−(2
−クロロフェニル)−1−イソブチル−2−オキソ−
1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサ
ゼピン−3−酢酸アミド0.5g、カルボニルジイミダ
ゾール0.38g、臭化アリル1.14gをアセトアニ
リル10mlに溶解し、4時間加熱還流した。溶液を濃
縮し、酢酸エチルエステルを加え、水洗後溶媒を除き残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製
し、結晶0.44gを得た。 融点 158−159℃ 元素分析値 C21H20Cl2N2O2 として 計算値:C 62.54;H 5.00 ; N 6.95 実測値:C 62.68;H 5.13 ; N 7.22 (2)トランス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニ
ル)−1−イソブチル−3−〔(テトラゾール−5−イ
ル)メチル〕−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒ
ドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン トランス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−
3−シアノメチル−1−イソブチル−2−オキソ−1,
2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピ
ン0.2gより実施例102と同様な操作により結晶9
0mgを得た。 融点 201−202℃ 元素分析値 C21H21Cl2N5O2 として 計算値:C 56.51;H 4.74 ; N 15.69 実測値:C 56.29;H 4.70 ; N 15.67
1−イソブチル−3−[(テトラゾール−5−イル)メ
チル]−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−
4,1−ベンゾオキサゼピン (1)トランス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニ
ル)−3−シアノメチル−1−イソブチル−2−オキソ
−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキ
サゼピン 実施例91で得られるトランス−7−クロロ−5−(2
−クロロフェニル)−1−イソブチル−2−オキソ−
1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサ
ゼピン−3−酢酸アミド0.5g、カルボニルジイミダ
ゾール0.38g、臭化アリル1.14gをアセトアニ
リル10mlに溶解し、4時間加熱還流した。溶液を濃
縮し、酢酸エチルエステルを加え、水洗後溶媒を除き残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製
し、結晶0.44gを得た。 融点 158−159℃ 元素分析値 C21H20Cl2N2O2 として 計算値:C 62.54;H 5.00 ; N 6.95 実測値:C 62.68;H 5.13 ; N 7.22 (2)トランス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニ
ル)−1−イソブチル−3−〔(テトラゾール−5−イ
ル)メチル〕−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒ
ドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン トランス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−
3−シアノメチル−1−イソブチル−2−オキソ−1,
2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピ
ン0.2gより実施例102と同様な操作により結晶9
0mgを得た。 融点 201−202℃ 元素分析値 C21H21Cl2N5O2 として 計算値:C 56.51;H 4.74 ; N 15.69 実測値:C 56.29;H 4.70 ; N 15.67
【0301】実施例107 トランス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−
1−イソブチル−3−[2−(テトラゾール−5−イ
ル)エチル]−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒ
ドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン (1)トランス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニ
ル)−3−(2−シアノエチル)−1−イソブチル−2
−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベ
ンゾオキサゼピン 実施例99で得たトランス−7−クロロ−3−(2−ク
ロロエチル)−5−(2−クロロフェニル)−1−イソ
ブチル−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−
4,1−ベンゾオキサゼピン0.5gとシアン化ナトリ
ウム0.4gをジメチルスルホキシド8mlに加え、1
00℃で40分間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸
エチルエステルで抽出し、有機層を水洗、乾燥させ、溶
媒を除き残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で分離精製し、油状物0.45gを得た。1 H-NMR(CDCl3)δ:0.93, 1.03(6H,each,d), 1.85-2.4
(3H,m), 2.59(2H,t), 3.43(1H,dd), 4.05(1H,dd),4.33
(1H,dd), 6.14(1H,s), 6.53(1H,d), 7.3-7.8(6H,m) (2)トランス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニ
ル)−1−イソブチル−3−[2−(テトラゾール−5
−イル)エチル]−2−オキソ−1,2,3,5−テト
ラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン トランス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−
3−(2−シアノエチル)−1−イソブチル−2−オキ
ソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオ
キサゼピンを用い、実施例102と同様な操作により結
晶0.22gを得た。 融点 125−127℃ 元素分析値 C22H23Cl2N5O2 として 計算値:C 57.40;H 5.04 ; N 15.21 実測値:C 57.15;H 5.26 ; N 14.97
1−イソブチル−3−[2−(テトラゾール−5−イ
ル)エチル]−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒ
ドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン (1)トランス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニ
ル)−3−(2−シアノエチル)−1−イソブチル−2
−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベ
ンゾオキサゼピン 実施例99で得たトランス−7−クロロ−3−(2−ク
ロロエチル)−5−(2−クロロフェニル)−1−イソ
ブチル−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−
4,1−ベンゾオキサゼピン0.5gとシアン化ナトリ
ウム0.4gをジメチルスルホキシド8mlに加え、1
00℃で40分間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸
エチルエステルで抽出し、有機層を水洗、乾燥させ、溶
媒を除き残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で分離精製し、油状物0.45gを得た。1 H-NMR(CDCl3)δ:0.93, 1.03(6H,each,d), 1.85-2.4
(3H,m), 2.59(2H,t), 3.43(1H,dd), 4.05(1H,dd),4.33
(1H,dd), 6.14(1H,s), 6.53(1H,d), 7.3-7.8(6H,m) (2)トランス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニ
ル)−1−イソブチル−3−[2−(テトラゾール−5
−イル)エチル]−2−オキソ−1,2,3,5−テト
ラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン トランス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−
3−(2−シアノエチル)−1−イソブチル−2−オキ
ソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオ
キサゼピンを用い、実施例102と同様な操作により結
晶0.22gを得た。 融点 125−127℃ 元素分析値 C22H23Cl2N5O2 として 計算値:C 57.40;H 5.04 ; N 15.21 実測値:C 57.15;H 5.26 ; N 14.97
【0302】実施例108 トランス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−
3−[2−(4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1,2,
4−オキサジアゾール−3−イル)エチル]−1−イソ
ブチル−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−
4,1−ベンゾオキサゼピン 実施例107で得られるトランス−7−クロロ−5−
(2−クロロフェニル)−3−(2−シアノエチル)−
1−イソブチル−1,2,3,5−テトラヒドロ−2−
オキソ−4,1−ベンゾオキサゼピン0.25g、塩酸
ヒドロキシルアミン120mg、炭酸ナトリウム0.2
3gをエタノール5mlに加え、18時間加熱還流し
た。溶媒を除き、酢酸エチルエステルを加え、水洗、乾
燥後溶媒を除き、残渣を酢酸エチルエステルより再結晶
した。 融点 212−214℃ 元素分析値 C22H25Cl2N3O3 として 計算値:C 58.67;H 5.60 ; N 9.33 実測値:C 58.84;H 5.68 ; N 9.24
3−[2−(4,5−ジヒドロ−5−オキソ−1,2,
4−オキサジアゾール−3−イル)エチル]−1−イソ
ブチル−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−
4,1−ベンゾオキサゼピン 実施例107で得られるトランス−7−クロロ−5−
(2−クロロフェニル)−3−(2−シアノエチル)−
1−イソブチル−1,2,3,5−テトラヒドロ−2−
オキソ−4,1−ベンゾオキサゼピン0.25g、塩酸
ヒドロキシルアミン120mg、炭酸ナトリウム0.2
3gをエタノール5mlに加え、18時間加熱還流し
た。溶媒を除き、酢酸エチルエステルを加え、水洗、乾
燥後溶媒を除き、残渣を酢酸エチルエステルより再結晶
した。 融点 212−214℃ 元素分析値 C22H25Cl2N3O3 として 計算値:C 58.67;H 5.60 ; N 9.33 実測値:C 58.84;H 5.68 ; N 9.24
【0303】このアミドオキシム0.1g、カルボニル
ジイミダゾール0.1g、トリエチルアミン0.05m
lを酢酸エチルエステル5mlに加え、24時間加熱還
流した。溶液を濃縮し残留物を酢酸エチルエステルに溶
かし、水洗乾燥後溶媒を除き、残渣を酢酸エチルエステ
ルより再結晶し、結晶85mgを得た。 融点 241−242℃ 元素分析値 C23H23Cl2N3O4 として 計算値:C 57.99;H 4.87 ; N 8.82 実測値:C 57.79;H 5.07 ; N 9.00
ジイミダゾール0.1g、トリエチルアミン0.05m
lを酢酸エチルエステル5mlに加え、24時間加熱還
流した。溶液を濃縮し残留物を酢酸エチルエステルに溶
かし、水洗乾燥後溶媒を除き、残渣を酢酸エチルエステ
ルより再結晶し、結晶85mgを得た。 融点 241−242℃ 元素分析値 C23H23Cl2N3O4 として 計算値:C 57.99;H 4.87 ; N 8.82 実測値:C 57.79;H 5.07 ; N 9.00
【0304】実施例109 N−[(3S,5R)−7−クロロ−5−(2−クロロ
フェニル)−1−イソブチル−2−オキソ−1,2,
3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−
3−アセチル]−L−アラニン tert−ブチルエス
テル、及びN−[(3R,5S)−7−クロロ−5−
(2−クロロフェニル)−1−イソブチル−2−オキソ
−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキ
サゼピン−3−アセチル]−L−アラニン tert−
ブチルエステル 実施例2で得た、トランス−7−クロロ−5−(2−ク
ロロフェニル)−1−イソブチル−2−オキソ−1,
2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピ
ン−3−酢酸(0.5g)とL−アラニン tert−
ブチルエステル塩酸塩(0.26g)をN,N−ジメチ
ルホルムアミド(20ml)に溶解し、氷冷下、シアノ
りん酸ジエチル(0.26g)とトリエチルアミン
(0.41ml)を加える。室温で30分間攪拌した
後、水(100ml)と酢酸エチル(150ml)を加
え抽出する。酢酸エチル層を5% 硫酸水素カリウム水
と重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減
圧留去する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製すると、
第1留分からN−[(3S,5R)−7−クロロ−5−
(2−クロロフェニル)−1−イソブチル−2−オキソ
−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキ
サゼピン−3−アセチル]−L−アラニン tert−
ブチルエステル(0.17g)が板状晶として得られ
る。 融点 146−147℃ 元素分析値 C28H34Cl2N2O5 として 計算値:C 61.20;H 6.24 ; N 5.10 実測値:C 61.20;H 6.33 ; N 5.15
フェニル)−1−イソブチル−2−オキソ−1,2,
3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−
3−アセチル]−L−アラニン tert−ブチルエス
テル、及びN−[(3R,5S)−7−クロロ−5−
(2−クロロフェニル)−1−イソブチル−2−オキソ
−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキ
サゼピン−3−アセチル]−L−アラニン tert−
ブチルエステル 実施例2で得た、トランス−7−クロロ−5−(2−ク
ロロフェニル)−1−イソブチル−2−オキソ−1,
2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピ
ン−3−酢酸(0.5g)とL−アラニン tert−
ブチルエステル塩酸塩(0.26g)をN,N−ジメチ
ルホルムアミド(20ml)に溶解し、氷冷下、シアノ
りん酸ジエチル(0.26g)とトリエチルアミン
(0.41ml)を加える。室温で30分間攪拌した
後、水(100ml)と酢酸エチル(150ml)を加
え抽出する。酢酸エチル層を5% 硫酸水素カリウム水
と重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減
圧留去する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製すると、
第1留分からN−[(3S,5R)−7−クロロ−5−
(2−クロロフェニル)−1−イソブチル−2−オキソ
−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキ
サゼピン−3−アセチル]−L−アラニン tert−
ブチルエステル(0.17g)が板状晶として得られ
る。 融点 146−147℃ 元素分析値 C28H34Cl2N2O5 として 計算値:C 61.20;H 6.24 ; N 5.10 実測値:C 61.20;H 6.33 ; N 5.15
【0305】また、第2留分から、N−[(3R,5
S)−7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−1−
イソブチル−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒド
ロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−アセチル]−L
−アラニン tert−ブチルエステル(0.22g)
が油状物として得られる。 IR νmax neatcm-1:3300(NH); 1730H, 1670(CO)1 H-NMR(200MHz,CDCl3)δ:0.93(3H,d,J=6.8Hz), 1.03(3
H,d,J=6.8Hz), 1.34(3H,t,J=7.0Hz), 1.46(9H,s,But),
1.85-2.1(1H,m), 2.71(1H,dd,J=14.6,6.2Hz),2.89(1H,d
d,J=14.6,7.2Hz), 3.43(1H,dd,J=14.0,5.4Hz), 4.25-4.
55(3H,m), 6.13(1H,s), 6.31(1H,brd,NH), 6.51(1H,d,J
=2.2Hz), 7.2-7.85(6H,m)
S)−7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−1−
イソブチル−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒド
ロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−アセチル]−L
−アラニン tert−ブチルエステル(0.22g)
が油状物として得られる。 IR νmax neatcm-1:3300(NH); 1730H, 1670(CO)1 H-NMR(200MHz,CDCl3)δ:0.93(3H,d,J=6.8Hz), 1.03(3
H,d,J=6.8Hz), 1.34(3H,t,J=7.0Hz), 1.46(9H,s,But),
1.85-2.1(1H,m), 2.71(1H,dd,J=14.6,6.2Hz),2.89(1H,d
d,J=14.6,7.2Hz), 3.43(1H,dd,J=14.0,5.4Hz), 4.25-4.
55(3H,m), 6.13(1H,s), 6.31(1H,brd,NH), 6.51(1H,d,J
=2.2Hz), 7.2-7.85(6H,m)
【0306】実施例110 N−[(3S,5R)−7−クロロ−5−(2−クロロ
フェニル)−1−イソブチル−2−オキソ−1,2,
3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−
3−アセチル]−L−アラニン 実施例109で得た、N−[(3S,5R)−7−クロ
ロ−5−(2−クロロフェニル)−1−イソブチル−2
−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベ
ンゾオキサゼピン−3−アセチル]−L−アラニン t
ert−ブチルエステル(0.16g)を4N 塩酸−
ジオキサン溶液(10ml)に溶解し、室温で一夜攪拌
する。減圧留去した後、ヘキサン−ジエチルエーテルで
粉末とすると、N−[(3S,5R)−7−クロロ−5
−(2−クロロフェニル)−1−イソブチル−2−オキ
ソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオ
キサゼピン−3−アセチル]−L−アラニン(0.12
g)が得られる。 元素分析値 C24H26Cl2N2O5 として 計算値:C 58.43;H 5.31 ; N 5.68 実測値:C 58.43;H 5.65 ; N 5.541 H-NMR スペクトル(200MHz,d6-DMSO)δ:0.89(3H,d,J=
6.8Hz), 0.94(3H,d,J=6.6Hz), 1.25(3H,d,J=7.2Hz), 1.
7-1.9(1H,m), 2.4-2.55(2H,m), 3.58(1H,dd,J=14.0,5.0
Hz), 4.1-4.4(3H,m), 5.99(1H,s), 6.30(1H,d,J=2.4H
z), 7.45-7.8(4H,m), 8.33(1H,d,J=7.6Hz), 12.53(1H,b
r,NH)
フェニル)−1−イソブチル−2−オキソ−1,2,
3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−
3−アセチル]−L−アラニン 実施例109で得た、N−[(3S,5R)−7−クロ
ロ−5−(2−クロロフェニル)−1−イソブチル−2
−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベ
ンゾオキサゼピン−3−アセチル]−L−アラニン t
ert−ブチルエステル(0.16g)を4N 塩酸−
ジオキサン溶液(10ml)に溶解し、室温で一夜攪拌
する。減圧留去した後、ヘキサン−ジエチルエーテルで
粉末とすると、N−[(3S,5R)−7−クロロ−5
−(2−クロロフェニル)−1−イソブチル−2−オキ
ソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオ
キサゼピン−3−アセチル]−L−アラニン(0.12
g)が得られる。 元素分析値 C24H26Cl2N2O5 として 計算値:C 58.43;H 5.31 ; N 5.68 実測値:C 58.43;H 5.65 ; N 5.541 H-NMR スペクトル(200MHz,d6-DMSO)δ:0.89(3H,d,J=
6.8Hz), 0.94(3H,d,J=6.6Hz), 1.25(3H,d,J=7.2Hz), 1.
7-1.9(1H,m), 2.4-2.55(2H,m), 3.58(1H,dd,J=14.0,5.0
Hz), 4.1-4.4(3H,m), 5.99(1H,s), 6.30(1H,d,J=2.4H
z), 7.45-7.8(4H,m), 8.33(1H,d,J=7.6Hz), 12.53(1H,b
r,NH)
【0307】実施例111 N−[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2−クロロ
フェニル)−1−イソブチル−2−オキソ−1,2,
3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−
3−アセチル]−L−アラニン 実施例109で得た、N−[(3R,5S)−7−クロ
ロ−5−(2−クロロフェニル)−1−イソブチル−2
−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベ
ンゾオキサゼピン−3−アセチル]−L−アラニン t
ert−ブチルエステル(0.2g)を4N 塩酸−ジ
オキサン溶液(10ml)に溶解し、室温で4時間攪拌
する。減圧留去した後、ヘキサン−ジエチルエーテルか
ら結晶化させると、N−[(3R,5S)−7−クロロ
−5−(2−クロロフェニル)−1−イソブチル−2−
オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベン
ゾオキサゼピン−3−アセチル]−L−アラニン(0.
17g)が板状晶として得られる。 融点 120−124℃ 元素分析値 C24H26Cl2N2O5・1/2H2Oとして 計算値:C 57.37;H 5.42 ; N 5.57 実測値:C 57.37;H 5.69 ; N 5.48
フェニル)−1−イソブチル−2−オキソ−1,2,
3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−
3−アセチル]−L−アラニン 実施例109で得た、N−[(3R,5S)−7−クロ
ロ−5−(2−クロロフェニル)−1−イソブチル−2
−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベ
ンゾオキサゼピン−3−アセチル]−L−アラニン t
ert−ブチルエステル(0.2g)を4N 塩酸−ジ
オキサン溶液(10ml)に溶解し、室温で4時間攪拌
する。減圧留去した後、ヘキサン−ジエチルエーテルか
ら結晶化させると、N−[(3R,5S)−7−クロロ
−5−(2−クロロフェニル)−1−イソブチル−2−
オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベン
ゾオキサゼピン−3−アセチル]−L−アラニン(0.
17g)が板状晶として得られる。 融点 120−124℃ 元素分析値 C24H26Cl2N2O5・1/2H2Oとして 計算値:C 57.37;H 5.42 ; N 5.57 実測値:C 57.37;H 5.69 ; N 5.48
【0308】実施例112 (R)−O−[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2
−クロロフェニル)−1−イソブチル−2−オキソ−
1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサ
ゼピン−3−アセチル]乳酸 メチルエステル及び
(R)−O−[(3S,5R)−7−クロロ−5−(2
−クロロフェニル)−1−イソブチル−2−オキソ−
1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサ
ゼピン−3−アセチル]乳酸 メチルエステル 実施例2で得た、トランス−7−クロロ−5−(2−ク
ロロフェニル)−1−イソブチル−2−オキソ−1,
2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピ
ン−3−酢酸(2.0g)と(R)−乳酸 メチルエス
テル(0.59g)を塩化メチレン(50ml)に溶解
し、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)
カルボジイミド 塩酸塩(1.09g)と4−ジメチル
アミノピリジン(0.2g)を加えて室温で1.5時間
攪拌する。反応液を1N塩酸水と重曹水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去する。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:ジエチ
ルエーテル=3:1)で分離精製すると、第1留分か
ら、(R)−O−[(3S,5R)−7−クロロ−5−
(2−クロロフェニル)−1−イソブチル−2−オキソ
−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキ
サゼピン−3−アセチル]乳酸 メチルエステル(0.
46g)が油状物として得られる。 IR νmax neatcm-1:1740,1675(C=O)1 H-NMR(200MHz,CDCl3)δ:0.93(3H,d,J=6.8Hz), 1.02(3
H,d,J=6.6Hz), 1.49(3H,d,J=7.2Hz), 1.85-2.1(1H,m),
2.91(1H,dd,J=17.0,5.4Hz), 3.19(1H,dd,J=17.0,8.0H
z), 3.44(1H,dd,J=13.8,5.4Hz), 3.72(3H,s), 4.31(1H,
dd,J=13.8,8.4Hz), 4.44(1H,dd,J=8.0,5.4Hz), 5.07(1
H,q,J=7.2Hz), 6.14(1H,s), 6.52(1H,d,J=2.2Hz), 7.2-
7.8(6H,m)
−クロロフェニル)−1−イソブチル−2−オキソ−
1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサ
ゼピン−3−アセチル]乳酸 メチルエステル及び
(R)−O−[(3S,5R)−7−クロロ−5−(2
−クロロフェニル)−1−イソブチル−2−オキソ−
1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサ
ゼピン−3−アセチル]乳酸 メチルエステル 実施例2で得た、トランス−7−クロロ−5−(2−ク
ロロフェニル)−1−イソブチル−2−オキソ−1,
2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピ
ン−3−酢酸(2.0g)と(R)−乳酸 メチルエス
テル(0.59g)を塩化メチレン(50ml)に溶解
し、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)
カルボジイミド 塩酸塩(1.09g)と4−ジメチル
アミノピリジン(0.2g)を加えて室温で1.5時間
攪拌する。反応液を1N塩酸水と重曹水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去する。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:ジエチ
ルエーテル=3:1)で分離精製すると、第1留分か
ら、(R)−O−[(3S,5R)−7−クロロ−5−
(2−クロロフェニル)−1−イソブチル−2−オキソ
−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキ
サゼピン−3−アセチル]乳酸 メチルエステル(0.
46g)が油状物として得られる。 IR νmax neatcm-1:1740,1675(C=O)1 H-NMR(200MHz,CDCl3)δ:0.93(3H,d,J=6.8Hz), 1.02(3
H,d,J=6.6Hz), 1.49(3H,d,J=7.2Hz), 1.85-2.1(1H,m),
2.91(1H,dd,J=17.0,5.4Hz), 3.19(1H,dd,J=17.0,8.0H
z), 3.44(1H,dd,J=13.8,5.4Hz), 3.72(3H,s), 4.31(1H,
dd,J=13.8,8.4Hz), 4.44(1H,dd,J=8.0,5.4Hz), 5.07(1
H,q,J=7.2Hz), 6.14(1H,s), 6.52(1H,d,J=2.2Hz), 7.2-
7.8(6H,m)
【0309】第2留分から、(R)−O−[(3R,5
S)−7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−1−
イソブチル−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒド
ロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−アセチル]乳酸
メチルエステル(0.63g)が油状物として得られ
る。 IR νmax neatcm-1:1740,1675(C=O)1 H-NMR(200MHz,CDCl3)δ:0.93(3H,d,J=6.8Hz), 1.03(3
H,d,J=6.6Hz), 1.48(3H,d,J=7.0Hz), 1.85-2.1(1H,m),
2.93(1H,dd,J=16.8,7.2Hz), 3.10(1H,dd,J=16.8,6.2H
z), 3.43(1H,dd,J=13.8,5.4Hz), 3.28(3H,s), 4.34(1H,
dd,J=13.8,5.4Hz), 4.45(1H,t,J=6.6Hz), 5.12(1H,q,J=
7.0Hz), 6.16(1H,s), 6.52(1H,d,J=2.2Hz), 7.2-7.8(6
H,m)
S)−7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−1−
イソブチル−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒド
ロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−アセチル]乳酸
メチルエステル(0.63g)が油状物として得られ
る。 IR νmax neatcm-1:1740,1675(C=O)1 H-NMR(200MHz,CDCl3)δ:0.93(3H,d,J=6.8Hz), 1.03(3
H,d,J=6.6Hz), 1.48(3H,d,J=7.0Hz), 1.85-2.1(1H,m),
2.93(1H,dd,J=16.8,7.2Hz), 3.10(1H,dd,J=16.8,6.2H
z), 3.43(1H,dd,J=13.8,5.4Hz), 3.28(3H,s), 4.34(1H,
dd,J=13.8,5.4Hz), 4.45(1H,t,J=6.6Hz), 5.12(1H,q,J=
7.0Hz), 6.16(1H,s), 6.52(1H,d,J=2.2Hz), 7.2-7.8(6
H,m)
【0310】実施例113 (3S,5R)−7−クロロ−5−(2−クロロフェニ
ル)−1−イソブチル−2−オキソ−1,2,3,5−
テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−酢酸 実施例112で得た、(R)−O−[(3S,5R)−
7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−1−イソブ
チル−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−
4,1−ベンゾオキサゼピン−3−アセチル]乳酸 メ
チルエステル(0.45g)をメタノール(20ml)
に溶解し、炭酸カリウム(0.37g)の水溶液(10
ml)に加えて、60℃で40分間攪拌する。減圧濃縮
した後、1N塩酸水(50ml)と酢酸エチル(100
ml)を加えて抽出する。酢酸エチル層を水洗し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去する。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エ
チル=3:1−ヘキサン:塩化メチレン:エタノール=
5:5:1)で精製すると、(3S,5R)−7−クロ
ロ−5−(2−クロロフェニル)−1−イソブチル−2
−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベ
ンゾオキサゼピン−3−酢酸(53mg)がプリズム晶
として得られる。 融点 183−186℃ [α]D 20+223.7 (c=0.47,メタノール) 元素分析値 C21H21Cl2NO4 として 計算値:C 59.73;H 5.01 ; N 3.32 実測値:C 59.36;H 5.09 ; N 3.19
ル)−1−イソブチル−2−オキソ−1,2,3,5−
テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−酢酸 実施例112で得た、(R)−O−[(3S,5R)−
7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−1−イソブ
チル−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−
4,1−ベンゾオキサゼピン−3−アセチル]乳酸 メ
チルエステル(0.45g)をメタノール(20ml)
に溶解し、炭酸カリウム(0.37g)の水溶液(10
ml)に加えて、60℃で40分間攪拌する。減圧濃縮
した後、1N塩酸水(50ml)と酢酸エチル(100
ml)を加えて抽出する。酢酸エチル層を水洗し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去する。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エ
チル=3:1−ヘキサン:塩化メチレン:エタノール=
5:5:1)で精製すると、(3S,5R)−7−クロ
ロ−5−(2−クロロフェニル)−1−イソブチル−2
−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベ
ンゾオキサゼピン−3−酢酸(53mg)がプリズム晶
として得られる。 融点 183−186℃ [α]D 20+223.7 (c=0.47,メタノール) 元素分析値 C21H21Cl2NO4 として 計算値:C 59.73;H 5.01 ; N 3.32 実測値:C 59.36;H 5.09 ; N 3.19
【0311】実施例114 (3R,5S)−7−クロロ−5−(2−クロロフェニ
ル)−1−イソブチル−2−オキソ−1,2,3,5−
テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−酢酸 実施例112で得た、(R)−O−[(3R,5S)−
7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−1−イソブ
チル−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−
4,1−ベンゾオキサゼピン−3−アセチル]乳酸 メ
チルエステル(0.6g)をメタノール(20ml)に
溶解し、炭酸カリウム(0.49g)の水溶液(10m
l)に加えて、60℃で40分間攪拌する。減圧濃縮し
た後、1N塩酸水(50ml)と酢酸エチル(100m
l)を加えて抽出する。酢酸エチル層を水洗し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去する。残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチ
ル=3:1−ヘキサン:塩化メチレン:エタノール=
5:5:1)で精製すると、(3R,5S)−7−クロ
ロ−5−(2−クロロフェニル)−1−イソブチル−2
−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベ
ンゾオキサゼピン−3−酢酸(54mg)がプリズム晶
として得られる。 融点 182−185℃ [α]D 20−215.3 (c=0.43,メタノール) 元素分析値 C21H21Cl2NO4・1/4H2Oとして 計算値:C 59.10;H 5.08 ; N 3.28 実測値:C 59.05;H 5.07 ; N 3.53
ル)−1−イソブチル−2−オキソ−1,2,3,5−
テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−酢酸 実施例112で得た、(R)−O−[(3R,5S)−
7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−1−イソブ
チル−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−
4,1−ベンゾオキサゼピン−3−アセチル]乳酸 メ
チルエステル(0.6g)をメタノール(20ml)に
溶解し、炭酸カリウム(0.49g)の水溶液(10m
l)に加えて、60℃で40分間攪拌する。減圧濃縮し
た後、1N塩酸水(50ml)と酢酸エチル(100m
l)を加えて抽出する。酢酸エチル層を水洗し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去する。残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチ
ル=3:1−ヘキサン:塩化メチレン:エタノール=
5:5:1)で精製すると、(3R,5S)−7−クロ
ロ−5−(2−クロロフェニル)−1−イソブチル−2
−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベ
ンゾオキサゼピン−3−酢酸(54mg)がプリズム晶
として得られる。 融点 182−185℃ [α]D 20−215.3 (c=0.43,メタノール) 元素分析値 C21H21Cl2NO4・1/4H2Oとして 計算値:C 59.10;H 5.08 ; N 3.28 実測値:C 59.05;H 5.07 ; N 3.53
【0312】実施例115 (R)−O−[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2
−クロロフェニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−
1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサ
ゼピン−3−アセチル]乳酸 メチルエステル及び
(R)−O−[(3S,5R)−7−クロロ−5−(2
−クロロフェニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−
1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサ
ゼピン−3−アセチル]乳酸 メチルエステル 実施例2で得た、トランス−7−クロロ−5−(2−ク
ロロフェニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,
2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピ
ン−3−酢酸(2.0g)と(R)−乳酸 メチルエス
テル(0.57g)を塩化メチレン(50ml)に溶解
し、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)
カルボジイミド 塩酸塩(1.05g)と4−ジメチル
アミノピリジン(0.2g)を加えて室温で3時間攪拌
する。反応液を1N塩酸水と重曹水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧留去する。残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:ジエチルエ
ーテル=3:1)で分離精製すると、第1留分から、
(R)−O−[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2
−クロロフェニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−
1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサ
ゼピン−3−アセチル]乳酸 メチルエステル(0.4
8g)がプリズム晶として得られる。 融点 155−157℃ [α]D 20+222.6 °(c=1.0,メタノール) 元素分析値 C26H29Cl2NO6 として 計算値:C 59.78;H 5.60 ; N 2.68 実測値:C 59.87;H 5.75 ; N 2.41
−クロロフェニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−
1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサ
ゼピン−3−アセチル]乳酸 メチルエステル及び
(R)−O−[(3S,5R)−7−クロロ−5−(2
−クロロフェニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−
1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサ
ゼピン−3−アセチル]乳酸 メチルエステル 実施例2で得た、トランス−7−クロロ−5−(2−ク
ロロフェニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,
2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピ
ン−3−酢酸(2.0g)と(R)−乳酸 メチルエス
テル(0.57g)を塩化メチレン(50ml)に溶解
し、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)
カルボジイミド 塩酸塩(1.05g)と4−ジメチル
アミノピリジン(0.2g)を加えて室温で3時間攪拌
する。反応液を1N塩酸水と重曹水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧留去する。残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:ジエチルエ
ーテル=3:1)で分離精製すると、第1留分から、
(R)−O−[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2
−クロロフェニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−
1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサ
ゼピン−3−アセチル]乳酸 メチルエステル(0.4
8g)がプリズム晶として得られる。 融点 155−157℃ [α]D 20+222.6 °(c=1.0,メタノール) 元素分析値 C26H29Cl2NO6 として 計算値:C 59.78;H 5.60 ; N 2.68 実測値:C 59.87;H 5.75 ; N 2.41
【0313】第2留分から、(R)−O−[(3R,5
S)−7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−1−
ネオペンチル−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒ
ドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−アセチル]乳
酸 メチルエステル(0.6g)が油状物として得られ
る。 IR νmax neatcm-1:1745,1675(C=O)1 H-NMR(200MHz,CDCl3)δ:0.94(9H,s,But), 1.47(3H,d,
J=7.0Hz), 2.92(1H,dd,J=16.8,7.2Hz), 3.08(1H,dd,J=1
6.8,6.0Hz), 3.39(1H,d,J=14.0), 3.72(3H,s),4.45(1H,
dd,J=7.2,6.0Hz), 4.52(1H,d,J=14.0Hz), 5.11(1H,q,J=
7.0Hz), 6.28(1H,s), 6.52(1H,s), 7.3-7.8(6H,m)
S)−7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−1−
ネオペンチル−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒ
ドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−アセチル]乳
酸 メチルエステル(0.6g)が油状物として得られ
る。 IR νmax neatcm-1:1745,1675(C=O)1 H-NMR(200MHz,CDCl3)δ:0.94(9H,s,But), 1.47(3H,d,
J=7.0Hz), 2.92(1H,dd,J=16.8,7.2Hz), 3.08(1H,dd,J=1
6.8,6.0Hz), 3.39(1H,d,J=14.0), 3.72(3H,s),4.45(1H,
dd,J=7.2,6.0Hz), 4.52(1H,d,J=14.0Hz), 5.11(1H,q,J=
7.0Hz), 6.28(1H,s), 6.52(1H,s), 7.3-7.8(6H,m)
【0314】実施例116 (S)−O−[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2
−クロロフェニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−
1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサ
ゼピン−3−アセチル]乳酸 メチルエステル及び
(S)−O−[(3S,5R)−7−クロロ−5−(2
−クロロフェニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−
1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサ
ゼピン−3−アセチル]乳酸 メチルエステル 実施例2で得た、トランス−7−クロロ−5−(2−ク
ロロフェニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,
2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピ
ン−3−酢酸(10g)と(S)−乳酸 メチルエステ
ル(4.77g)を塩化メチレン(150ml)に溶解
し、氷冷下、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプ
ロピル)カルボジイミド 塩酸塩(5.27g)と4−
ジメチルアミノピリジン(0.3g)を加える。室温で
2時間攪拌した後、反応液を1N塩酸水と重曹水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去する。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサ
ン:ジエチルエーテル=3:1)で分離精製すると、第
1留分から、(S)−O−[(3R,5S)−7−クロ
ロ−5−(2−クロロフェニル)−1−ネオペンチル−
2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−
ベンゾオキサゼピン−3−アセチル]乳酸 メチルエス
テル(2.7g)がプリズム晶として得られる。 融点 155−157℃ [α]D 20−227.1 °(c=0.94,メタノール) 元素分析値 C26H29Cl2NO6 として 計算値:C 59.78;H 5.60 ; N 2.68 実測値:C 59.82;H 5.69 ; N 2.51
−クロロフェニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−
1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサ
ゼピン−3−アセチル]乳酸 メチルエステル及び
(S)−O−[(3S,5R)−7−クロロ−5−(2
−クロロフェニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−
1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサ
ゼピン−3−アセチル]乳酸 メチルエステル 実施例2で得た、トランス−7−クロロ−5−(2−ク
ロロフェニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,
2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピ
ン−3−酢酸(10g)と(S)−乳酸 メチルエステ
ル(4.77g)を塩化メチレン(150ml)に溶解
し、氷冷下、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプ
ロピル)カルボジイミド 塩酸塩(5.27g)と4−
ジメチルアミノピリジン(0.3g)を加える。室温で
2時間攪拌した後、反応液を1N塩酸水と重曹水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去する。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサ
ン:ジエチルエーテル=3:1)で分離精製すると、第
1留分から、(S)−O−[(3R,5S)−7−クロ
ロ−5−(2−クロロフェニル)−1−ネオペンチル−
2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−
ベンゾオキサゼピン−3−アセチル]乳酸 メチルエス
テル(2.7g)がプリズム晶として得られる。 融点 155−157℃ [α]D 20−227.1 °(c=0.94,メタノール) 元素分析値 C26H29Cl2NO6 として 計算値:C 59.78;H 5.60 ; N 2.68 実測値:C 59.82;H 5.69 ; N 2.51
【0315】第2留分から、(S)−O−[(3S,5
R)−7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−1−
ネオペンチル−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒ
ドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−アセチル]乳
酸 メチルエステル(2.8g)がプリズム晶として得
られる。 融点 119−120℃ [α]D 20+160.1 °(c=0.7,メタノール) 元素分析値 C26H29Cl2NO6 として 計算値:C 59.78;H 5.60 ; N 2.68 実測値:C 59.69;H 5.63 ; N 2.67
R)−7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−1−
ネオペンチル−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒ
ドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−アセチル]乳
酸 メチルエステル(2.8g)がプリズム晶として得
られる。 融点 119−120℃ [α]D 20+160.1 °(c=0.7,メタノール) 元素分析値 C26H29Cl2NO6 として 計算値:C 59.78;H 5.60 ; N 2.68 実測値:C 59.69;H 5.63 ; N 2.67
【0316】実施例117 (3S,5R)−7−クロロ−5−(2−クロロフェニ
ル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,2,3,5
−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−酢
酸 実施例115で得た、(R)−O−[(3S,5R)−
7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−1−ネオペ
ンチル−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−
4,1−ベンゾオキサゼピン−3−アセチル]乳酸 メ
チルエステル(0.4g)をメタノール(20ml)に
溶解し、炭酸カリウム(0.32g)の水溶液(10m
l)を加えて、60℃で2時間攪拌する。減圧濃縮した
後、1N塩酸水(50ml)と酢酸エチル(50ml)
を加えて抽出する。酢酸エチル層を水洗し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧留去する。残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=
2:1−塩化メチレン:メタノール=3:1)で精製す
ると、(3S,5R)−7−クロロ−5−(2−クロロ
フェニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,2,
3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−
3−酢酸(0.15g)が針状晶として得られる。 融点 241−245℃ [α]D 20+244.8 °(c=0.52,メタノール) 元素分析値 C22H23Cl2NO4・1/4H2Oとして 計算値:C 59.94;H 5.37 ; N 3.18 実測値:C 60.19;H 5.47 ; N 2.97
ル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,2,3,5
−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−酢
酸 実施例115で得た、(R)−O−[(3S,5R)−
7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−1−ネオペ
ンチル−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−
4,1−ベンゾオキサゼピン−3−アセチル]乳酸 メ
チルエステル(0.4g)をメタノール(20ml)に
溶解し、炭酸カリウム(0.32g)の水溶液(10m
l)を加えて、60℃で2時間攪拌する。減圧濃縮した
後、1N塩酸水(50ml)と酢酸エチル(50ml)
を加えて抽出する。酢酸エチル層を水洗し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧留去する。残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=
2:1−塩化メチレン:メタノール=3:1)で精製す
ると、(3S,5R)−7−クロロ−5−(2−クロロ
フェニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,2,
3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−
3−酢酸(0.15g)が針状晶として得られる。 融点 241−245℃ [α]D 20+244.8 °(c=0.52,メタノール) 元素分析値 C22H23Cl2NO4・1/4H2Oとして 計算値:C 59.94;H 5.37 ; N 3.18 実測値:C 60.19;H 5.47 ; N 2.97
【0317】実施例118 (3R,5S)−7−クロロ−5−(2−クロロフェニ
ル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,2,3,5
−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−酢
酸(1)、及び(3R,5S)−7−クロロ−5−(2
−クロロフェニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−
1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサ
ゼピン−3−酢酸 エチルエステル(2) 実施例116で得た、(S)−O−[(3R,5S)−
7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−1−ネオペ
ンチル−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−
4,1−ベンゾオキサゼピン−3−アセチル]乳酸 メ
チルエステル(2.2g)をメタノール(45ml)に
溶解し、炭酸カリウム(1.75g)の水溶液(15m
l)を加えて、60℃で2時間攪拌する。減圧濃縮した
後、1N塩酸水(100ml)と酢酸エチル(100m
l)を加えて抽出する。酢酸エチル層を水洗し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去する。残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチ
ル=2:1−塩化メチレン:メタノール=3:1)で精
製し、得られる結晶をヘキサン−エタノールから再結晶
すると、(3R,5S)−7−クロロ−5−(2−クロ
ロフェニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,
2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピ
ン−3−酢酸(0.85g)が針状晶として得られる。 融点 250−252℃ [α]D 20−252.0 °(c=0.5,メタノール) 元素分析値 C22H23Cl2NO4 として 計算値:C 59.94;H 5.37 ; N 3.28 実測値:C 59.84;H 5.28 ; N 3.31
ル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,2,3,5
−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−酢
酸(1)、及び(3R,5S)−7−クロロ−5−(2
−クロロフェニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−
1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサ
ゼピン−3−酢酸 エチルエステル(2) 実施例116で得た、(S)−O−[(3R,5S)−
7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−1−ネオペ
ンチル−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−
4,1−ベンゾオキサゼピン−3−アセチル]乳酸 メ
チルエステル(2.2g)をメタノール(45ml)に
溶解し、炭酸カリウム(1.75g)の水溶液(15m
l)を加えて、60℃で2時間攪拌する。減圧濃縮した
後、1N塩酸水(100ml)と酢酸エチル(100m
l)を加えて抽出する。酢酸エチル層を水洗し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去する。残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチ
ル=2:1−塩化メチレン:メタノール=3:1)で精
製し、得られる結晶をヘキサン−エタノールから再結晶
すると、(3R,5S)−7−クロロ−5−(2−クロ
ロフェニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,
2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピ
ン−3−酢酸(0.85g)が針状晶として得られる。 融点 250−252℃ [α]D 20−252.0 °(c=0.5,メタノール) 元素分析値 C22H23Cl2NO4 として 計算値:C 59.94;H 5.37 ; N 3.28 実測値:C 59.84;H 5.28 ; N 3.31
【0318】瀘液を減圧留去し、残留物をエタノール
(30ml)に溶解し、濃硫酸(0.3ml)を加えて
2日間攪拌する。減圧留去後、水(100ml)と酢酸
エチル(100ml)を加えて抽出する。酢酸エチル層
を重曹水と水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧留去する。残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5:1)で精製す
ると、(3R,5S)−7−クロロ−5−(2−クロロ
フェニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,2,
3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−
3−酢酸 エチルエステル(0.63g)がプリズム晶
として得られる。 融点 120−121℃ [α]D 20−235.5 °(c=0.51,メタノール) 元素分析値 C24H27Cl2NO4 として 計算値:C 62.07;H 5.86 ; N 3.02 実測値:C 62.10;H 5.95 ; N 2.93
(30ml)に溶解し、濃硫酸(0.3ml)を加えて
2日間攪拌する。減圧留去後、水(100ml)と酢酸
エチル(100ml)を加えて抽出する。酢酸エチル層
を重曹水と水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧留去する。残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5:1)で精製す
ると、(3R,5S)−7−クロロ−5−(2−クロロ
フェニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,2,
3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−
3−酢酸 エチルエステル(0.63g)がプリズム晶
として得られる。 融点 120−121℃ [α]D 20−235.5 °(c=0.51,メタノール) 元素分析値 C24H27Cl2NO4 として 計算値:C 62.07;H 5.86 ; N 3.02 実測値:C 62.10;H 5.95 ; N 2.93
【0319】また、実施例115で得た、(R)−O−
[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2−クロロフェ
ニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,2,3,
5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−
アセチル]乳酸 メチルエステル(0.6g)を同様に
して加水分解すると、(3R,5S)−7−クロロ−5
−(2−クロロフェニル)−1−ネオペンチル−2−オ
キソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾ
オキサゼピン−3−酢酸(0.37g)が得られる。
[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2−クロロフェ
ニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,2,3,
5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−
アセチル]乳酸 メチルエステル(0.6g)を同様に
して加水分解すると、(3R,5S)−7−クロロ−5
−(2−クロロフェニル)−1−ネオペンチル−2−オ
キソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾ
オキサゼピン−3−酢酸(0.37g)が得られる。
【0320】実施例119 N−[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2−クロロ
フェニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,2,
3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−
3−アセチル]アミノ酢酸 エチルエステル 実施例118で得た、(3R,5S)−7−クロロ−5
−(2−クロロフェニル)−1−ネオペンチル−2−オ
キソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾ
オキサゼピン−3−酢酸(0.15g)とグリシンエチ
ルエステル 塩酸塩(58mg)をN,N−ジメチルホ
ルムアミド(5ml)に溶解し、氷冷下、シアノりん酸
ジエチル(71mg)とトリエチルアミン(0.12m
l)を加える。室温で30分間攪拌した後、水(50m
l)と酢酸エチル(50ml)を加えて抽出する。酢酸
エチル層を1N塩酸と重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧留去する。残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:
1)で精製すると、N−[(3R,5S)−7−クロロ
−5−(2−クロロフェニル)−1−ネオペンチル−2
−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベ
ンゾオキサゼピン−3−アセチル]アミノ酢酸 エチル
エステル(0.16g)が板状晶として得られる。 融点 138−139℃ [α]D 20−220.8 °(c=0.45,メタノール) 元素分析値 C26H30Cl2N2O5 として 計算値:C 59.89;H 5.80 ; N 5.37 実測値:C 59.86;H 5.94 ; N 5.12
フェニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,2,
3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−
3−アセチル]アミノ酢酸 エチルエステル 実施例118で得た、(3R,5S)−7−クロロ−5
−(2−クロロフェニル)−1−ネオペンチル−2−オ
キソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾ
オキサゼピン−3−酢酸(0.15g)とグリシンエチ
ルエステル 塩酸塩(58mg)をN,N−ジメチルホ
ルムアミド(5ml)に溶解し、氷冷下、シアノりん酸
ジエチル(71mg)とトリエチルアミン(0.12m
l)を加える。室温で30分間攪拌した後、水(50m
l)と酢酸エチル(50ml)を加えて抽出する。酢酸
エチル層を1N塩酸と重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧留去する。残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:
1)で精製すると、N−[(3R,5S)−7−クロロ
−5−(2−クロロフェニル)−1−ネオペンチル−2
−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベ
ンゾオキサゼピン−3−アセチル]アミノ酢酸 エチル
エステル(0.16g)が板状晶として得られる。 融点 138−139℃ [α]D 20−220.8 °(c=0.45,メタノール) 元素分析値 C26H30Cl2N2O5 として 計算値:C 59.89;H 5.80 ; N 5.37 実測値:C 59.86;H 5.94 ; N 5.12
【0321】実施例120 N−[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2−クロロ
フェニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,2,
3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−
3−アセチル]アミノ酢酸 実施例119で得た、N−[(3R,5S)−7−クロ
ロ−5−(2−クロロフェニル)−1−ネオペンチル−
2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−
ベンゾオキサゼピン−3−アセチル]アミノ酢酸 エチ
ルエステル(0.12g)をエタノール(5ml)に溶
解し、1N 水酸化ナトリウム(2ml)を加えて室温
で15分間攪拌する。1N 塩酸水(50ml)と酢酸
エチル(50ml)を加えて抽出する。酢酸エチル層を
水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去する
と、N−[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2−ク
ロロフェニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,
2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピ
ン−3−アセチル]アミノ酢酸(0.10g)が粉末と
して得られる。 [α]D 20−229.8 °(c=0.46,メタノール) 元素分析値 C24H26Cl2N2O5 として 計算値:C 58.43;H 5.31 ; N 5.68 実測値:C 58.56;H 5.63 ; N 5.57
フェニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,2,
3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−
3−アセチル]アミノ酢酸 実施例119で得た、N−[(3R,5S)−7−クロ
ロ−5−(2−クロロフェニル)−1−ネオペンチル−
2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−
ベンゾオキサゼピン−3−アセチル]アミノ酢酸 エチ
ルエステル(0.12g)をエタノール(5ml)に溶
解し、1N 水酸化ナトリウム(2ml)を加えて室温
で15分間攪拌する。1N 塩酸水(50ml)と酢酸
エチル(50ml)を加えて抽出する。酢酸エチル層を
水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去する
と、N−[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2−ク
ロロフェニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,
2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピ
ン−3−アセチル]アミノ酢酸(0.10g)が粉末と
して得られる。 [α]D 20−229.8 °(c=0.46,メタノール) 元素分析値 C24H26Cl2N2O5 として 計算値:C 58.43;H 5.31 ; N 5.68 実測値:C 58.56;H 5.63 ; N 5.57
【0322】実施例121 (3S,5R)−7−クロロ−5−(2−クロロフェニ
ル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,2,3,5
−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−酢
酸、(3R,5S)−7−クロロ−5−(2−クロロフ
ェニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,2,
3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−
3−酢酸 実施例2で得たトランス−7−クロロ−5−(2−クロ
ロフェニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,
2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピ
ン−3−酢酸10gと当モルのキニーネをエタノールに
溶解し、濃縮後、エチルエーテル150mlを加え、氷
冷下で結晶を晶出させた。この結晶をエタノールとエチ
ルエーテルの混合溶媒より再結晶し、結晶を除いた母液
を濃縮し、残渣をヘキサンより再結晶した。この結晶を
酢酸エチルエステルに溶解し、希塩酸を用いてキニーネ
をはずした。溶媒を除き得られる残渣をヘキサンより再
結晶することにより、(3S,5R)−7−クロロ−5
−(2−クロロフェニル)−1−ネオペンチル−2−オ
キソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾ
オキサゼピン−3−酢酸を得た。一方最初に晶出させた
母液の溶媒を除き、残渣を酢酸エチルエステルに溶解さ
せ、希塩酸を用いてキニーネをはずした。溶媒を除き残
査をエタノールとエチルエーテルの混合溶媒より再結晶
し、結晶を除いた母液を濃縮し、残留物をヘキサンより
再結晶し、(3R,5S)−7−クロロ−5−(2−ク
ロロフェニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,
2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピ
ン−3−酢酸を得た。
ル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,2,3,5
−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−酢
酸、(3R,5S)−7−クロロ−5−(2−クロロフ
ェニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,2,
3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−
3−酢酸 実施例2で得たトランス−7−クロロ−5−(2−クロ
ロフェニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,
2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピ
ン−3−酢酸10gと当モルのキニーネをエタノールに
溶解し、濃縮後、エチルエーテル150mlを加え、氷
冷下で結晶を晶出させた。この結晶をエタノールとエチ
ルエーテルの混合溶媒より再結晶し、結晶を除いた母液
を濃縮し、残渣をヘキサンより再結晶した。この結晶を
酢酸エチルエステルに溶解し、希塩酸を用いてキニーネ
をはずした。溶媒を除き得られる残渣をヘキサンより再
結晶することにより、(3S,5R)−7−クロロ−5
−(2−クロロフェニル)−1−ネオペンチル−2−オ
キソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾ
オキサゼピン−3−酢酸を得た。一方最初に晶出させた
母液の溶媒を除き、残渣を酢酸エチルエステルに溶解さ
せ、希塩酸を用いてキニーネをはずした。溶媒を除き残
査をエタノールとエチルエーテルの混合溶媒より再結晶
し、結晶を除いた母液を濃縮し、残留物をヘキサンより
再結晶し、(3R,5S)−7−クロロ−5−(2−ク
ロロフェニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,
2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピ
ン−3−酢酸を得た。
【0323】実施例122 (3S,5R)−7−クロロ−5−(2−クロロフェニ
ル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,2,3,5
−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−酢
酸エチルエステル、(3R,5S)−7−クロロ−5−
(2−クロロフェニル)−1−ネオペンチル−2−オキ
ソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオ
キサゼピン−3−酢酸エチルエステル 実施例121で得られる(3S,5R)−7−クロロ−
5−(2−クロロフェニル)−1−ネオペンチル−2−
オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベン
ゾオキサゼピン−3−酢酸、(3R,5S)−7−クロ
ロ−5−(2−クロロフェニル)−1−ネオペンチル−
2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−
ベンゾオキサゼピン−3−酢酸の各々と炭酸カリウム存
在下、メチルホルムアミド溶媒中ヨウ化エチルと反応さ
せることにより、表題化合物を得た。
ル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,2,3,5
−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−酢
酸エチルエステル、(3R,5S)−7−クロロ−5−
(2−クロロフェニル)−1−ネオペンチル−2−オキ
ソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオ
キサゼピン−3−酢酸エチルエステル 実施例121で得られる(3S,5R)−7−クロロ−
5−(2−クロロフェニル)−1−ネオペンチル−2−
オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベン
ゾオキサゼピン−3−酢酸、(3R,5S)−7−クロ
ロ−5−(2−クロロフェニル)−1−ネオペンチル−
2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−
ベンゾオキサゼピン−3−酢酸の各々と炭酸カリウム存
在下、メチルホルムアミド溶媒中ヨウ化エチルと反応さ
せることにより、表題化合物を得た。
【0324】(3S,5R)−7−クロロ−5−(2−
クロロフェニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−
1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサ
ゼピン−3−酢酸エチルエステル 融点 117−118℃ [α]D 20+224.6 °(c=0.5,MeOH) 元素分析値 C24H27Cl2NO4 として 計算値:C 62.07;H 5.86 ; N 3.02 実測値:C 62.01;H 5.88 ; N 2.97
クロロフェニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−
1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサ
ゼピン−3−酢酸エチルエステル 融点 117−118℃ [α]D 20+224.6 °(c=0.5,MeOH) 元素分析値 C24H27Cl2NO4 として 計算値:C 62.07;H 5.86 ; N 3.02 実測値:C 62.01;H 5.88 ; N 2.97
【0325】実施例123 トランス−7−クロロ−5−(2−エトキシフェニル)
−1−イソブチル−2−オキソ−1,2,3,5−テト
ラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−酢酸 エ
チルエステル (1)2−アミノ−5−クロロ−2’−ヒドロキシベン
ゾフェノン 2−アミノ−5−クロロ−2’−メトキシベンゾフェノ
ン(2.15g)と47%臭化水素酸(20ml)の混
液を1時間加熱還流する。重曹水で中和し、酢酸エチル
(100ml)で抽出する。抽出液を水洗し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧留去する。残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル
=10:1)で精製すると、2−アミノ−5−クロロ−
2’−ヒドロキシベンゾフェノン(1.9g)が針状晶
として得られる。 融点 51−52℃ 元素分析値 C13H10ClNO2 として 計算値:C 63.04;H 4.07 ; N 5.66 実測値:C 62.90;H 4.04 ; N 5.61
−1−イソブチル−2−オキソ−1,2,3,5−テト
ラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−酢酸 エ
チルエステル (1)2−アミノ−5−クロロ−2’−ヒドロキシベン
ゾフェノン 2−アミノ−5−クロロ−2’−メトキシベンゾフェノ
ン(2.15g)と47%臭化水素酸(20ml)の混
液を1時間加熱還流する。重曹水で中和し、酢酸エチル
(100ml)で抽出する。抽出液を水洗し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧留去する。残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル
=10:1)で精製すると、2−アミノ−5−クロロ−
2’−ヒドロキシベンゾフェノン(1.9g)が針状晶
として得られる。 融点 51−52℃ 元素分析値 C13H10ClNO2 として 計算値:C 63.04;H 4.07 ; N 5.66 実測値:C 62.90;H 4.04 ; N 5.61
【0326】2−アセチルアミノ−5−クロロ−2’−
メトキシベンゾフェノン(10g)と47%臭化水素酸
(100ml)の混液を2時間加熱還流する。1N水酸
化ナトリウムで中和し、酢酸エチル(200ml)で抽
出する。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧留去する。残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5:1)で精製す
ると、2−アミノ−5−クロロ−2’−ヒドロキシベン
ゾフェノン(8.0g)が針状晶として得られる。 (2)2−アミノ−5−クロロ−2’−エトキシベンゾ
フェノン (1)で得た、2−アミノ−5−クロロ−2’−ヒドロ
キシベンゾフェノン(1.5g)をN,N−ジメチルホ
ルムアミド(10ml)に溶解し、炭酸カリウム(1.
26g)とよう化エチル(0.63ml)を加えて室温
で3時間攪拌する。水(100ml)と酢酸エチル(1
00ml)を加えて抽出し、酢酸エチル層を水洗後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去する。残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸
エチル=5:1)で精製すると、2−アミノ−5−クロ
ロ−2’−エトキシベンゾフェノン(1.6g)が油状
物として得られる。 IR νmax neatcm-1:3460, 3340(NH);1610(C=O)1 H-NMR スペクトル(200MHz,CDCl3)δ:1.21(3H,t,J=7.
0Hz), 4.04(2H,q,J=7.0Hz), 6.1-6.5(2H,br,NH2), 6.65
(1H,d,J=8.8Hz), 6.9-7.1(2H,m), 7.15-7.35(3H,m), 7.
35-7.5(1H,m) (3)2−アミノ−5−クロロ−α−(2−エトキシフ
ェニル)ベンジルアルコール (2)で得た、2−アミノ−5−クロロ−2’−エトキ
シベンゾフェノン(1.5g)をエタノール(30m
l)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(0.34g)
を加えて、室温で一夜攪拌する。エタノールを減圧留去
し、塩酸水を加えて分解した後、1N水酸化ナトリウム
(50ml)を加えて中和し、酢酸エチル(100m
l)で抽出する。酢酸エチル層を水洗し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、減圧留去する。残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=
3:1)で精製すると、2−アミノ−5−クロロ−α−
(2−エトキシフェニル)ベンジルアルコール(1.3
5g)がプリズム晶として得られる。 融点 80−81℃ 元素分析値 C15H16ClNO2 として 計算値:C 64.87;H 5.81 ; N 5.04 実測値:C 64.77;H 5.81 ; N 4.85 (4)5−クロロ−α−(2−エトキシフェニル)−2
−イソブチルアミノベンジルアルコール (3)で得た、2−アミノ−5−クロロ−α−(2−エ
トキシフェニル)ベンジルアルコール(1.3g)とイ
ソブチルアルデヒド(0.47ml)を酢酸(10m
l)に溶解し、氷冷下水素化ほう素ナトリウム(0.2
4g)を加える。室温で30分間攪拌した後、水(10
0ml)と酢酸エチル(100ml)を加えて抽出す
る。酢酸エチル層を1N水酸化ナトリウムで洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧留去する。残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:
酢酸エチル=20:1−5:1)で精製すると、5−ク
ロロ−α−(2−エトキシフェニル)−2−イソブチル
アミノベンジルアルコール(1.5g)が油状物として
得られる。 IR νmax neatcm-1:3520, 3410(NH,OH)1 H-NMR スペクトル(200MHz,CDCl3)δ:0.90(3H,t,J=6.
8Hz), 0.91(3H,d,J=6.6Hz), 1.41(3H,t,J=7.0Hz), 1.7-
2.0(1H,m), 2.89(2H,d,J=6.8Hz), 3.2-3.6(1H,br), 4.1
3(2H,q,J=7.0Hz), 4.7-5.1(1H,br), 5.97(1H,s), 6.55
(1H,d,J=8.6Hz), 6.85-7.4(6H,m) (5)3−[N−[4−クロロ−2−[2−エトキシ−
α−ヒドロキシベンジル]フェニル]−N−イソブチル
カルバモイル]アクリル酸 エチルエステル フマル酸モノエチルエステル(0.84g)と塩化チオ
ニル(1.28ml)のトルエン(10ml)の溶液を
30分間、90℃で攪拌した後、減圧留去し、フマル酸
モノエチルエステルの酸クロリドを得る。本品と(4)
で得た5−クロロ−α−(2−メトキシフェニル)−2
−イソブチルアミノベンジルアルコール(1.5g)を
塩化メチレン(30ml)に溶解し、重曹(0.75
g)を加えて、室温で30分間攪拌する。反応液を水洗
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧留去す
る。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘ
キサン:酢酸エチル=4:1)で精製すると、3−[N
−[4−クロロ−2−[2−エトキシ−α−ヒドロキシ
ベンジル]フェニル]−N−イソブチルカルバモイル]
アクリル酸 エチルエステル(1.95g)が油状物と
して得られる。 IR νmax neatcm-1:3400(OH);1720,1660,1630(C=C,C=
O)1 H-NMR スペクトル(200MHz,CDCl3)δ:0.65-1.0(6H,
m), 1.15-1.5(6H,m),1.6-2.0(1H,m), 2.3-3.0(2H,m),
3.9-4.4(5H,m), 5.8-6.3(3H,m), 6.6-8.05(7H,m) (6)トランス−7−クロロ−5−(2−エトキシフェ
ニル)−1−イソブチル−2−オキソ−1,2,3,5
−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−酢
酸 エチルエステル (5)で得た、3−[N−[4−クロロ−2−[2−エ
トキシ−α−ヒドロキシベンジル]フェニル]−N−イ
ソブチルカルバモイル]アクリル酸 エチルエステル
(1.95g)をエタノール(30ml)に溶解し、炭
酸カリウム(1.17g)を加えて一夜攪拌する。反応
液に水(100ml)と酢酸エチル(100ml)を加
えて抽出し、酢酸エチル層を水洗後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧留去する。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5:
1)で精製すると、トランス−7−クロロ−5−(2−
エトキシフェニル)−1−イソブチル−2−オキソ−
1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサ
ゼピン−3−酢酸 エチルエステル(1.55g)がプ
リズム晶として得られる。 融点 129−130℃ 元素分析値 C25H30ClNO5 として 計算値:C 65.28;H 6.57 ; N 3.05 実測値:C 65.38;H 6.44 ; N 2.91
メトキシベンゾフェノン(10g)と47%臭化水素酸
(100ml)の混液を2時間加熱還流する。1N水酸
化ナトリウムで中和し、酢酸エチル(200ml)で抽
出する。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧留去する。残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5:1)で精製す
ると、2−アミノ−5−クロロ−2’−ヒドロキシベン
ゾフェノン(8.0g)が針状晶として得られる。 (2)2−アミノ−5−クロロ−2’−エトキシベンゾ
フェノン (1)で得た、2−アミノ−5−クロロ−2’−ヒドロ
キシベンゾフェノン(1.5g)をN,N−ジメチルホ
ルムアミド(10ml)に溶解し、炭酸カリウム(1.
26g)とよう化エチル(0.63ml)を加えて室温
で3時間攪拌する。水(100ml)と酢酸エチル(1
00ml)を加えて抽出し、酢酸エチル層を水洗後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去する。残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸
エチル=5:1)で精製すると、2−アミノ−5−クロ
ロ−2’−エトキシベンゾフェノン(1.6g)が油状
物として得られる。 IR νmax neatcm-1:3460, 3340(NH);1610(C=O)1 H-NMR スペクトル(200MHz,CDCl3)δ:1.21(3H,t,J=7.
0Hz), 4.04(2H,q,J=7.0Hz), 6.1-6.5(2H,br,NH2), 6.65
(1H,d,J=8.8Hz), 6.9-7.1(2H,m), 7.15-7.35(3H,m), 7.
35-7.5(1H,m) (3)2−アミノ−5−クロロ−α−(2−エトキシフ
ェニル)ベンジルアルコール (2)で得た、2−アミノ−5−クロロ−2’−エトキ
シベンゾフェノン(1.5g)をエタノール(30m
l)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(0.34g)
を加えて、室温で一夜攪拌する。エタノールを減圧留去
し、塩酸水を加えて分解した後、1N水酸化ナトリウム
(50ml)を加えて中和し、酢酸エチル(100m
l)で抽出する。酢酸エチル層を水洗し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、減圧留去する。残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=
3:1)で精製すると、2−アミノ−5−クロロ−α−
(2−エトキシフェニル)ベンジルアルコール(1.3
5g)がプリズム晶として得られる。 融点 80−81℃ 元素分析値 C15H16ClNO2 として 計算値:C 64.87;H 5.81 ; N 5.04 実測値:C 64.77;H 5.81 ; N 4.85 (4)5−クロロ−α−(2−エトキシフェニル)−2
−イソブチルアミノベンジルアルコール (3)で得た、2−アミノ−5−クロロ−α−(2−エ
トキシフェニル)ベンジルアルコール(1.3g)とイ
ソブチルアルデヒド(0.47ml)を酢酸(10m
l)に溶解し、氷冷下水素化ほう素ナトリウム(0.2
4g)を加える。室温で30分間攪拌した後、水(10
0ml)と酢酸エチル(100ml)を加えて抽出す
る。酢酸エチル層を1N水酸化ナトリウムで洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧留去する。残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:
酢酸エチル=20:1−5:1)で精製すると、5−ク
ロロ−α−(2−エトキシフェニル)−2−イソブチル
アミノベンジルアルコール(1.5g)が油状物として
得られる。 IR νmax neatcm-1:3520, 3410(NH,OH)1 H-NMR スペクトル(200MHz,CDCl3)δ:0.90(3H,t,J=6.
8Hz), 0.91(3H,d,J=6.6Hz), 1.41(3H,t,J=7.0Hz), 1.7-
2.0(1H,m), 2.89(2H,d,J=6.8Hz), 3.2-3.6(1H,br), 4.1
3(2H,q,J=7.0Hz), 4.7-5.1(1H,br), 5.97(1H,s), 6.55
(1H,d,J=8.6Hz), 6.85-7.4(6H,m) (5)3−[N−[4−クロロ−2−[2−エトキシ−
α−ヒドロキシベンジル]フェニル]−N−イソブチル
カルバモイル]アクリル酸 エチルエステル フマル酸モノエチルエステル(0.84g)と塩化チオ
ニル(1.28ml)のトルエン(10ml)の溶液を
30分間、90℃で攪拌した後、減圧留去し、フマル酸
モノエチルエステルの酸クロリドを得る。本品と(4)
で得た5−クロロ−α−(2−メトキシフェニル)−2
−イソブチルアミノベンジルアルコール(1.5g)を
塩化メチレン(30ml)に溶解し、重曹(0.75
g)を加えて、室温で30分間攪拌する。反応液を水洗
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧留去す
る。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘ
キサン:酢酸エチル=4:1)で精製すると、3−[N
−[4−クロロ−2−[2−エトキシ−α−ヒドロキシ
ベンジル]フェニル]−N−イソブチルカルバモイル]
アクリル酸 エチルエステル(1.95g)が油状物と
して得られる。 IR νmax neatcm-1:3400(OH);1720,1660,1630(C=C,C=
O)1 H-NMR スペクトル(200MHz,CDCl3)δ:0.65-1.0(6H,
m), 1.15-1.5(6H,m),1.6-2.0(1H,m), 2.3-3.0(2H,m),
3.9-4.4(5H,m), 5.8-6.3(3H,m), 6.6-8.05(7H,m) (6)トランス−7−クロロ−5−(2−エトキシフェ
ニル)−1−イソブチル−2−オキソ−1,2,3,5
−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−酢
酸 エチルエステル (5)で得た、3−[N−[4−クロロ−2−[2−エ
トキシ−α−ヒドロキシベンジル]フェニル]−N−イ
ソブチルカルバモイル]アクリル酸 エチルエステル
(1.95g)をエタノール(30ml)に溶解し、炭
酸カリウム(1.17g)を加えて一夜攪拌する。反応
液に水(100ml)と酢酸エチル(100ml)を加
えて抽出し、酢酸エチル層を水洗後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧留去する。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5:
1)で精製すると、トランス−7−クロロ−5−(2−
エトキシフェニル)−1−イソブチル−2−オキソ−
1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサ
ゼピン−3−酢酸 エチルエステル(1.55g)がプ
リズム晶として得られる。 融点 129−130℃ 元素分析値 C25H30ClNO5 として 計算値:C 65.28;H 6.57 ; N 3.05 実測値:C 65.38;H 6.44 ; N 2.91
【0327】実施例124 トランス−7−クロロ−5−(2−エトキシフェニル)
−1−イソブチル−2−オキソ−1,2,3,5−テト
ラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−酢酸 実施例123で得た、トランス−7−クロロ−5−(2
−エトキシフェニル)−1−イソブチル−2−オキソ−
1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサ
ゼピン−3−酢酸 エチルエステル(1.25g)をメ
タノール(30ml)に溶解し、炭酸カリウム(0.7
5g)の水溶液(10ml)を加えて、60℃で3時間
攪拌する。反応液を減圧濃縮し、1N塩酸水(50m
l)を加えて酸性とし、酢酸エチル(100ml)で抽
出する。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧留去する。残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1−ヘキサ
ン:ジクロロメタン:エタノール=5:5:1)で精製
すると、トランス−7−クロロ−5−(2−エトキシフ
ェニル)−1−イソブチル−2−オキソ−1,2,3,
5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−
酢酸(0.66g)がプリズム晶として得られる。 融点 190−192℃ 元素分析値 C23H26ClNO5 として 計算値:C 63.96;H 6.07 ; N 3.24 実測値:C 63.64;H 5.96 ; N 3.58
−1−イソブチル−2−オキソ−1,2,3,5−テト
ラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−酢酸 実施例123で得た、トランス−7−クロロ−5−(2
−エトキシフェニル)−1−イソブチル−2−オキソ−
1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサ
ゼピン−3−酢酸 エチルエステル(1.25g)をメ
タノール(30ml)に溶解し、炭酸カリウム(0.7
5g)の水溶液(10ml)を加えて、60℃で3時間
攪拌する。反応液を減圧濃縮し、1N塩酸水(50m
l)を加えて酸性とし、酢酸エチル(100ml)で抽
出する。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧留去する。残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1−ヘキサ
ン:ジクロロメタン:エタノール=5:5:1)で精製
すると、トランス−7−クロロ−5−(2−エトキシフ
ェニル)−1−イソブチル−2−オキソ−1,2,3,
5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−
酢酸(0.66g)がプリズム晶として得られる。 融点 190−192℃ 元素分析値 C23H26ClNO5 として 計算値:C 63.96;H 6.07 ; N 3.24 実測値:C 63.64;H 5.96 ; N 3.58
【0328】実施例125 トランス−5−(2−ベンジルオキシフェニル)−7−
クロロ−1−イソブチル−2−オキソ−1,2,3,5
−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−酢
酸 エチルエステル (1)2−アミノ−2’−ベンジルオキシ−5−クロロ
ベンゾフェノン 実施例123(1)で得た、2−アミノ−5−クロロ−
2’−ヒドロキシベンゾフェノン(5.0g)をN,N
−ジメチルホルムアミド(30ml)に溶解し、炭酸カ
リウム(4.2g)と臭化ベンジル(2.9ml)を加
えて室温で2時間攪拌する。水(150ml)と酢酸エ
チル(200ml)を加えて抽出し、酢酸エチル層を水
洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去する。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサ
ン:酢酸エチル=10:1−5:1)で精製すると、2
−アミノ−2’−ベンジルオキシ−5−クロロベンゾフ
ェノン(6.4g)がプリズム晶として得られる。 融点 110−111℃ 元素分析値 C20H16ClNO2 として 計算値:C 71.11;H 4.77 ; N 4.15 実測値:C 71.34;H 4.80 ; N 4.23 (2)2−アミノ−α−(2−ベンジルオキシフェニ
ル)−5−クロロベンジル アルコール (1)で得た、2−アミノ−2’−ベンジルオキシ−5
−クロロベンゾフェノン(6.0g)をメタノール(5
0ml)に溶解し、水素化ほう素ナトリウム(1.12
g)を加えて、室温で4時間攪拌する。エタノールは減
圧留去し、塩酸水を加えて分解した後、1N水酸化ナト
リウム(50ml)を加えて中和し、酢酸エチル(20
0ml)で抽出する。酢酸エチル層を水洗し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧留去すると、2−アミノ−
α−(2−ベンジルオキシフェニル)−5−クロロベン
ジルアルコール(5.9g)が板状晶として得られる。 融点 120−121℃ 元素分析値 C20H18ClNO2 として 計算値:C 70.69;H 5.34 ; N 4.12 実測値:C 70.85;H 5.16 ; N 4.24 (3)α−(2−ベンジルオキシフェニル)−5−クロ
ロ−2−イソブチルアミノベンジル アルコール (2)で得た、2−アミノ−α−(2−ベンジルオキシ
フェニル)−5−クロロベンジル アルコール(5.0
g)とイソブチルアルデヒド(1.47ml)を酢酸
(50ml)に溶解し、氷冷下水素化ほう素ナトリウム
(0.74g)を加える。室温で30分間攪拌した後、
水(150ml)を加え、酢酸エチル(200ml)で
抽出する。抽出液を1N水酸化ナトリウムで洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧留去する。残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:
酢酸エチル=20:1−5:1)で精製すると、α−
(2−ベンジルオキシフェニル)−5−クロロ−2−イ
ソブチルアミノベンジル アルコール(5.6g)がプ
リズム晶として得られる。 融点 79−80℃ 元素分析値 C24H26ClNO2 として 計算値:C 72.81;H 6.62 ; N 3.54 実測値:C 72.95;H 6.62 ; N 3.62 (4)3−[N−[4−クロロ−2−[2−ベンジルオ
キシ−α−ヒドロキシベンジル]フェニル]−N−イソ
ブチルカルバモイル]アクリル酸 エチルエステル フマル酸 モノエチルエステル(2.65g)と塩化チ
オニル(4.0ml)のトルエン(30ml)の溶液を
1時間、90℃で攪拌した後、減圧留去し、フマル酸
モノエチルエステルの酸クロリドを得る。本品と(3)
で得た、α−(2−ベンジルオキシフェニル)−5−ク
ロロ−2−イソブチルアミノベンジルアルコール(5.
6g)を塩化メチレン(100ml)に溶解し、重曹
(2.38g)を加えて、室温で30分間攪拌する。反
応液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減
圧留去すると、3−[N−[4−クロロ−2−[2−ベ
ンジルオキシ−α−ヒドロキシベンジル]フェニル]−
N−イソブチルカルバモイル]アクリル酸 エチルエス
テル(6.4g)がプリズム晶として得られる。 融点 169−171℃ 元素分析値 C30H32ClNO5 として 計算値:C 69.02;H 6.18 ; N 2.68 実測値:C 69.24;H 6.04 ; N 2.71 (5)トランス−5−(2−ベンジルオキシフェニル)
−7−クロロ−1−イソブチル−2−オキソ−1,2,
3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−
3−酢酸 エチルエステル (4)で得た、3−[N−[4−クロロ−2−[2−ベ
ンジルオキシ−α−ヒドロキシベンジル]フェニル]−
N−イソブチルカルバモイル]アクリル酸 エチルエス
テル(6.0g)をエタノール(150ml)に溶解
し、炭酸カリウム(3.18g)を加えて一夜攪拌す
る。減圧留去後、残留物に水(150ml)と酢酸エチ
ル(200ml)を加えて抽出する。酢酸エチル層を水
洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去する。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサ
ン:酢酸エチル=5:1)で精製すると、トランス−5
−(2−ベンジルオキシフェニル)−7−クロロ−1−
イソブチル−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒド
ロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−酢酸 エチルエ
ステル(5.8g)がプリズム晶として得られる。 融点 146−147℃ 元素分析値 C30H32ClNO5 として 計算値:C 69.02;H 6.18 ; N 2.68 実測値:C 69.20;H 6.21 ; N 2.95
クロロ−1−イソブチル−2−オキソ−1,2,3,5
−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−酢
酸 エチルエステル (1)2−アミノ−2’−ベンジルオキシ−5−クロロ
ベンゾフェノン 実施例123(1)で得た、2−アミノ−5−クロロ−
2’−ヒドロキシベンゾフェノン(5.0g)をN,N
−ジメチルホルムアミド(30ml)に溶解し、炭酸カ
リウム(4.2g)と臭化ベンジル(2.9ml)を加
えて室温で2時間攪拌する。水(150ml)と酢酸エ
チル(200ml)を加えて抽出し、酢酸エチル層を水
洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去する。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサ
ン:酢酸エチル=10:1−5:1)で精製すると、2
−アミノ−2’−ベンジルオキシ−5−クロロベンゾフ
ェノン(6.4g)がプリズム晶として得られる。 融点 110−111℃ 元素分析値 C20H16ClNO2 として 計算値:C 71.11;H 4.77 ; N 4.15 実測値:C 71.34;H 4.80 ; N 4.23 (2)2−アミノ−α−(2−ベンジルオキシフェニ
ル)−5−クロロベンジル アルコール (1)で得た、2−アミノ−2’−ベンジルオキシ−5
−クロロベンゾフェノン(6.0g)をメタノール(5
0ml)に溶解し、水素化ほう素ナトリウム(1.12
g)を加えて、室温で4時間攪拌する。エタノールは減
圧留去し、塩酸水を加えて分解した後、1N水酸化ナト
リウム(50ml)を加えて中和し、酢酸エチル(20
0ml)で抽出する。酢酸エチル層を水洗し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後、減圧留去すると、2−アミノ−
α−(2−ベンジルオキシフェニル)−5−クロロベン
ジルアルコール(5.9g)が板状晶として得られる。 融点 120−121℃ 元素分析値 C20H18ClNO2 として 計算値:C 70.69;H 5.34 ; N 4.12 実測値:C 70.85;H 5.16 ; N 4.24 (3)α−(2−ベンジルオキシフェニル)−5−クロ
ロ−2−イソブチルアミノベンジル アルコール (2)で得た、2−アミノ−α−(2−ベンジルオキシ
フェニル)−5−クロロベンジル アルコール(5.0
g)とイソブチルアルデヒド(1.47ml)を酢酸
(50ml)に溶解し、氷冷下水素化ほう素ナトリウム
(0.74g)を加える。室温で30分間攪拌した後、
水(150ml)を加え、酢酸エチル(200ml)で
抽出する。抽出液を1N水酸化ナトリウムで洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧留去する。残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:
酢酸エチル=20:1−5:1)で精製すると、α−
(2−ベンジルオキシフェニル)−5−クロロ−2−イ
ソブチルアミノベンジル アルコール(5.6g)がプ
リズム晶として得られる。 融点 79−80℃ 元素分析値 C24H26ClNO2 として 計算値:C 72.81;H 6.62 ; N 3.54 実測値:C 72.95;H 6.62 ; N 3.62 (4)3−[N−[4−クロロ−2−[2−ベンジルオ
キシ−α−ヒドロキシベンジル]フェニル]−N−イソ
ブチルカルバモイル]アクリル酸 エチルエステル フマル酸 モノエチルエステル(2.65g)と塩化チ
オニル(4.0ml)のトルエン(30ml)の溶液を
1時間、90℃で攪拌した後、減圧留去し、フマル酸
モノエチルエステルの酸クロリドを得る。本品と(3)
で得た、α−(2−ベンジルオキシフェニル)−5−ク
ロロ−2−イソブチルアミノベンジルアルコール(5.
6g)を塩化メチレン(100ml)に溶解し、重曹
(2.38g)を加えて、室温で30分間攪拌する。反
応液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減
圧留去すると、3−[N−[4−クロロ−2−[2−ベ
ンジルオキシ−α−ヒドロキシベンジル]フェニル]−
N−イソブチルカルバモイル]アクリル酸 エチルエス
テル(6.4g)がプリズム晶として得られる。 融点 169−171℃ 元素分析値 C30H32ClNO5 として 計算値:C 69.02;H 6.18 ; N 2.68 実測値:C 69.24;H 6.04 ; N 2.71 (5)トランス−5−(2−ベンジルオキシフェニル)
−7−クロロ−1−イソブチル−2−オキソ−1,2,
3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−
3−酢酸 エチルエステル (4)で得た、3−[N−[4−クロロ−2−[2−ベ
ンジルオキシ−α−ヒドロキシベンジル]フェニル]−
N−イソブチルカルバモイル]アクリル酸 エチルエス
テル(6.0g)をエタノール(150ml)に溶解
し、炭酸カリウム(3.18g)を加えて一夜攪拌す
る。減圧留去後、残留物に水(150ml)と酢酸エチ
ル(200ml)を加えて抽出する。酢酸エチル層を水
洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去する。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサ
ン:酢酸エチル=5:1)で精製すると、トランス−5
−(2−ベンジルオキシフェニル)−7−クロロ−1−
イソブチル−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒド
ロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−酢酸 エチルエ
ステル(5.8g)がプリズム晶として得られる。 融点 146−147℃ 元素分析値 C30H32ClNO5 として 計算値:C 69.02;H 6.18 ; N 2.68 実測値:C 69.20;H 6.21 ; N 2.95
【0329】実施例126 トランス−5−(2−ベンジルオキシフェニル)−7−
クロロ−1−イソブチル−2−オキソ−1,2,3,5
−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−酢
酸 実施例125で得た、トランス−5−(2−ベンジルオ
キシフェニル)−7−クロロ−1−イソブチル−2−オ
キソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾ
オキサゼピン−3−酢酸 エチルエステル(0.5g)
をメタノール(20ml)とテトラヒドロフラン(10
ml)の混液に溶解し、炭酸カリウム(0.66g)の
水溶液(10ml)を加えて、60℃で6時間攪拌す
る。反応液を減圧濃縮し、1N塩酸水(50ml)を加
えて酸性とし、酢酸エチル(100ml)で抽出する。
抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
留去する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1−ヘキサン:ジクロ
ロメタン:エタノール=5:5:1)で精製すると、ト
ランス−5−(2−ベンジルオキシフェニル)−7−ク
ロロ−1−イソブチル−2−オキソ−1,2,3,5−
テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−酢酸
(0.21g)がプリズム晶として得られる。 融点 194−197℃ 元素分析値 C28H28ClNO5 として 計算値:C 68.08;H 5.71 ; N 2.84 実測値:C 68.07;H 5.75 ; N 2.85
クロロ−1−イソブチル−2−オキソ−1,2,3,5
−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−酢
酸 実施例125で得た、トランス−5−(2−ベンジルオ
キシフェニル)−7−クロロ−1−イソブチル−2−オ
キソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾ
オキサゼピン−3−酢酸 エチルエステル(0.5g)
をメタノール(20ml)とテトラヒドロフラン(10
ml)の混液に溶解し、炭酸カリウム(0.66g)の
水溶液(10ml)を加えて、60℃で6時間攪拌す
る。反応液を減圧濃縮し、1N塩酸水(50ml)を加
えて酸性とし、酢酸エチル(100ml)で抽出する。
抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
留去する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1−ヘキサン:ジクロ
ロメタン:エタノール=5:5:1)で精製すると、ト
ランス−5−(2−ベンジルオキシフェニル)−7−ク
ロロ−1−イソブチル−2−オキソ−1,2,3,5−
テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−酢酸
(0.21g)がプリズム晶として得られる。 融点 194−197℃ 元素分析値 C28H28ClNO5 として 計算値:C 68.08;H 5.71 ; N 2.84 実測値:C 68.07;H 5.75 ; N 2.85
【0330】実施例127 トランス−7−クロロ−5−(2−ヒドロキシフェニ
ル)−1−イソブチル−2−オキソ−1,2,3,5−
テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−酢酸
エチルエステル 実施例125で得た、トランス−5−(2−ベンジルオ
キシフェニル)−7−クロロ−1−イソブチル−2−オ
キソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾ
オキサゼピン−3−酢酸 エチルエステル(3.5g)
を酢酸エチル(50ml)に溶解し、10%パラジウム
炭素(1.0g)を加えて、常温、常圧で接触還元す
る。計算量の水素を吸収させた後、触媒を除去し、酢酸
エチルを減圧留去する。残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精
製すると、トランス−7−クロロ−5−(2−ヒドロキ
シフェニル)−1−イソブチル−2−オキソ−1,2,
3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−
3−酢酸 エチルエステル(2.8g)が油状物として
得られる。 IR νmax neatcm-1:3880(OH);1730,1670,1650(C=O)1 H-NMR スペクトル(200MHz,CDCl3)δ:0.90(3H,d,J=6.
6Hz), 0.99(3H,d,J=6.6Hz), 1,24(3H,t,J=7.2Hz), 1.9-
2.2(1H,m), 2.85(1H,dd,J=17.8,5.0Hz), 2.97(1H,d,J=1
7.8,8.2Hz), 3.41(1H,dd,J=13.8,6.4Hz), 4.16(2H,q,J=
7.2Hz), 4.30(1H,dd,J=13.8,7.8Hz), 4.49(1H,dd,J=8.
2,4.8Hz), 5.97(1H,s), 6.85(1H,d,J=2.4Hz), 6.85-7.5
(6H,m), 7.54(1H,br,OH)
ル)−1−イソブチル−2−オキソ−1,2,3,5−
テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−酢酸
エチルエステル 実施例125で得た、トランス−5−(2−ベンジルオ
キシフェニル)−7−クロロ−1−イソブチル−2−オ
キソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾ
オキサゼピン−3−酢酸 エチルエステル(3.5g)
を酢酸エチル(50ml)に溶解し、10%パラジウム
炭素(1.0g)を加えて、常温、常圧で接触還元す
る。計算量の水素を吸収させた後、触媒を除去し、酢酸
エチルを減圧留去する。残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精
製すると、トランス−7−クロロ−5−(2−ヒドロキ
シフェニル)−1−イソブチル−2−オキソ−1,2,
3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−
3−酢酸 エチルエステル(2.8g)が油状物として
得られる。 IR νmax neatcm-1:3880(OH);1730,1670,1650(C=O)1 H-NMR スペクトル(200MHz,CDCl3)δ:0.90(3H,d,J=6.
6Hz), 0.99(3H,d,J=6.6Hz), 1,24(3H,t,J=7.2Hz), 1.9-
2.2(1H,m), 2.85(1H,dd,J=17.8,5.0Hz), 2.97(1H,d,J=1
7.8,8.2Hz), 3.41(1H,dd,J=13.8,6.4Hz), 4.16(2H,q,J=
7.2Hz), 4.30(1H,dd,J=13.8,7.8Hz), 4.49(1H,dd,J=8.
2,4.8Hz), 5.97(1H,s), 6.85(1H,d,J=2.4Hz), 6.85-7.5
(6H,m), 7.54(1H,br,OH)
【0331】実施例128 トランス−7−クロロ−5−(2−ヒドロキシフェニ
ル)−1−イソブチル−2−オキソ−1,2,3,5−
テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−酢酸 実施例127で得た、トランス−7−クロロ−5−(2
−ヒドロキシフェニル)−1−イソブチル−2−オキソ
−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキ
サゼピン−3−酢酸 エチルエステル(0.4g)をメ
タノール(10ml)に溶解し、炭酸カリウム(0.5
1g)の水溶液(5ml)を加えて、60℃で1時間攪
拌する。反応液を減圧濃縮し、1N塩酸水(50ml)
を加えて酸性とし、酢酸エチル(100ml)で抽出す
る。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
減圧留去する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1−ヘキサン:ジ
クロロメタン:エタノール=5:5:2)で精製する
と、トランス−7−クロロ−5−(2−ヒドロキシフェ
ニル)−1−イソブチル−2−オキソ−1,2,3,5
−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−酢
酸(0.11g)がプリズム晶として得られる。 融点 238−242℃(分解) 元素分析値 C21H22ClNO5 として 計算値:C 62.45;H 5.49 ; N 3.47 実測値:C 62.55;H 5.68 ; N 3.41
ル)−1−イソブチル−2−オキソ−1,2,3,5−
テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−酢酸 実施例127で得た、トランス−7−クロロ−5−(2
−ヒドロキシフェニル)−1−イソブチル−2−オキソ
−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキ
サゼピン−3−酢酸 エチルエステル(0.4g)をメ
タノール(10ml)に溶解し、炭酸カリウム(0.5
1g)の水溶液(5ml)を加えて、60℃で1時間攪
拌する。反応液を減圧濃縮し、1N塩酸水(50ml)
を加えて酸性とし、酢酸エチル(100ml)で抽出す
る。抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
減圧留去する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1−ヘキサン:ジ
クロロメタン:エタノール=5:5:2)で精製する
と、トランス−7−クロロ−5−(2−ヒドロキシフェ
ニル)−1−イソブチル−2−オキソ−1,2,3,5
−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−酢
酸(0.11g)がプリズム晶として得られる。 融点 238−242℃(分解) 元素分析値 C21H22ClNO5 として 計算値:C 62.45;H 5.49 ; N 3.47 実測値:C 62.55;H 5.68 ; N 3.41
【0332】実施例129 トランス−7−クロロ−1−イソブチル−5−(2−イ
ソプロピルオキシフェニル)−2−オキソ−1,2,
3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−
3−酢酸 エチルエステル 実施例127で得た、トランス−7−クロロ−5−(2
−ヒドロキシフェニル)−1−イソブチル−2−オキソ
−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキ
サゼピン−3−酢酸 エチルエステル(0.7g)を
N,N−ジメチルホルムアミド(10ml)に溶解し、
炭酸カリウム(0.34g)とよう化イソプロピル
(0.24ml)を加えて室温で一夜攪拌する。水(1
00ml)と酢酸エチル(150ml)を加えて抽出
し、酢酸エチル層を1N塩酸水と重曹水で洗浄後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去する。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エ
チル=3:1)で精製すると、トランス−7−クロロ−
1−イソブチル−5−(2−イソプロピルオキシフェニ
ル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−
4,1−ベンゾオキサゼピン−3−酢酸 エチルエステ
ル(0.55g)が針状晶として得られる。 融点 135−137℃ 元素分析値 C26H32ClNO5 として 計算値:C 65.88;H 6.80 ; N 2.96 実測値:C 66.09;H 6.83 ; N 3.24
ソプロピルオキシフェニル)−2−オキソ−1,2,
3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−
3−酢酸 エチルエステル 実施例127で得た、トランス−7−クロロ−5−(2
−ヒドロキシフェニル)−1−イソブチル−2−オキソ
−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキ
サゼピン−3−酢酸 エチルエステル(0.7g)を
N,N−ジメチルホルムアミド(10ml)に溶解し、
炭酸カリウム(0.34g)とよう化イソプロピル
(0.24ml)を加えて室温で一夜攪拌する。水(1
00ml)と酢酸エチル(150ml)を加えて抽出
し、酢酸エチル層を1N塩酸水と重曹水で洗浄後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去する。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エ
チル=3:1)で精製すると、トランス−7−クロロ−
1−イソブチル−5−(2−イソプロピルオキシフェニ
ル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−
4,1−ベンゾオキサゼピン−3−酢酸 エチルエステ
ル(0.55g)が針状晶として得られる。 融点 135−137℃ 元素分析値 C26H32ClNO5 として 計算値:C 65.88;H 6.80 ; N 2.96 実測値:C 66.09;H 6.83 ; N 3.24
【0333】実施例130 トランス−7−クロロ−1−イソブチル−5−(2−イ
ソプロピルオキシフェニル)−2−オキソ−1,2,
3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−
3−酢酸 実施例129で得た、トランス−7−クロロ−1−イソ
ブチル−5−(2−イソプロピルオキシフェニル)−1
−イソブチル−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒ
ドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−酢酸 エチル
エステル(0.4g)をメタノール(20ml)に溶解
し、炭酸カリウム(0.23g)の水溶液(10ml)
を加えて、80℃で3時間攪拌する。反応液を減圧濃縮
し、1N塩酸水(50ml)を加えて酸性とし、酢酸エ
チル(100ml)で抽出する。抽出液を水洗し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去する。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エ
チル=3:1−ヘキサン:ジクロロメタン:エタノール
=5:5:1)で精製すると、トランス−7−クロロ−
1−イソブチル−5−(2−イソプロピルオキシフェニ
ル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−
4,1−ベンゾオキサゼピン−3−酢酸(0.24g)
がプリズム晶として得られる。 融点 146−149℃ 元素分析値 C24H28ClNO5・ 0.2H2Oとして 計算値:C 64.12;H 6.37 ; N 3.11 実測値:C 64.18;H 6.37 ; N 3.28
ソプロピルオキシフェニル)−2−オキソ−1,2,
3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−
3−酢酸 実施例129で得た、トランス−7−クロロ−1−イソ
ブチル−5−(2−イソプロピルオキシフェニル)−1
−イソブチル−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒ
ドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−酢酸 エチル
エステル(0.4g)をメタノール(20ml)に溶解
し、炭酸カリウム(0.23g)の水溶液(10ml)
を加えて、80℃で3時間攪拌する。反応液を減圧濃縮
し、1N塩酸水(50ml)を加えて酸性とし、酢酸エ
チル(100ml)で抽出する。抽出液を水洗し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去する。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エ
チル=3:1−ヘキサン:ジクロロメタン:エタノール
=5:5:1)で精製すると、トランス−7−クロロ−
1−イソブチル−5−(2−イソプロピルオキシフェニ
ル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−
4,1−ベンゾオキサゼピン−3−酢酸(0.24g)
がプリズム晶として得られる。 融点 146−149℃ 元素分析値 C24H28ClNO5・ 0.2H2Oとして 計算値:C 64.12;H 6.37 ; N 3.11 実測値:C 64.18;H 6.37 ; N 3.28
【0334】実施例131 トランス−7−ブロモ−1−ネオペンチル−2−オキソ
−5−(2−ピリジル)−1,2,3,5−テトラ−
4,1−ベンゾオキサゼピン−3−酢酸 エチルエステ
ル (1)2−アミノ−5−ブロモ−α(2−ピリジル)ベ
ンジルアルコール 2−アミノ−5−ブロモフェニル 2−ピリジルケトン
(10g)をメタノール(100ml)に溶解し、水素
化ほう素ナトリウム(1.7g)を加えて、30分間攪
拌する。メタノールを減圧留去し、塩酸水を加えて分解
した後、重曹水(200ml)を加えて中和し、酢酸エ
チル(300ml)で抽出する。酢酸エチル層を水洗
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去する。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサ
ン:酢酸エチル=2:1)で精製すると、2−アミノ−
5−ブロモ−α−(2−ピリジル)ベンジル アルコー
ル(9.0g)がプリズム晶として得られる。 融点 104−105℃ 元素分析値 C12H11BrN2Oとして 計算値:C 51.64;H 3.97 ; N 10.04 実測値:C 51.61;H 3.93 ; N 10.04 (2)5−ブロモ−2−ネオペンチルアミノ−α−(2
−ピリジル)ベンジルアルコール (1)で得た、2−アミノ−5−ブロモ−α−(2−ピ
リジル)ベンジル アルコール(2.0g)とトリメチ
ルアセトアルデヒド(0.86ml)を酢酸(20m
l)に溶解し、氷冷下水素化ほう素ナトリウム(0.3
6g)を加える。室温で30分間攪拌した後、水(10
0ml)と酢酸エチル(150ml)で抽出する。酢酸
エチル層を1N水酸化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した後、減圧留去する。残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチ
ル=5:1)で精製すると、5−ブロモ−2−ネオペン
チルアミノ−α−(2−ピリジル)ベンジル アルコー
ル(2.4g)が油状物として得られる。 IR νmax neatcm-1:3390,3280(NH,OH )1 H-NMR スペクトル(200MHz,CDCl3)δ:0.80(9H,s,B
ut), 2.68(2H,s), 5.69(1H,s), 6.48(1H,d,J=8.4Hz),
7.1-7.35(4H,m), 7.55-7.7(1H,m), 8.5-8.6(1H,m) (3)3−[N−[4−ブロモ−2−[α−(2−ピリ
ジル)ヒドロキシメチル]フェニル]−N−ネオペンチ
ルカルバモイル]アクリル酸 エチルエステル (2)で得た、5−ブロモ−2−ネオペンチルアミノ−
α−(2−ピリジル)ベンジル アルコール(2.4
g)をジクロロメタン(50ml)に溶解し、重曹
(1.15g)とフマル酸モノエチルエステルの酸クロ
リド(1.23g)を加えて室温で2時間攪拌する。反
応液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留
去する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン:酢酸エチル=3:1−2:1)で精製する
と、3−[N−[4−ブロモ−2−[α−(2−ピリジ
ル)ヒドロキシメチル]フェニル]−N−ネオペンチル
カルバモイル]アクリル酸 エチルエステル(2.2
g)がプリズム晶として得られる。 融点 165−166℃ 元素分析値 C23H27BrN2O4 として 計算値:C 58.11;H 5.72 ; N 5.89 実測値:C 58.21;H 5.65 ; N 6.14 (4)トランス−7−ブロモ−1−ネオペンチル−5−
(2−ピリジル)−2−オキソ−1,2,3,5−テト
ラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−酢酸 エ
チルエステル (3)で得た、3−[N−[4−ブロモ−2−[α−
(2−ピリジル)ヒドロキシメチル]フェニル]−N−
ネオペンチルカルバモイル]アクリル酸 エチルエステ
ル(2.0g)をエタノール(30ml)に溶解し、炭
酸カリウム(1.16g)を加えて室温で一夜攪拌す
る。減圧留去後、水(100ml)と酢酸エチル(10
0ml)を加えて抽出する。酢酸エチル層を水洗し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去する。残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸
エチル=3:1)で精製すると、トランス−7−ブロモ
−1−ネオペンチル−5−(2−ピリジル)−2−オキ
ソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオ
キサゼピン−3−酢酸 エチルエステル(1.9g)が
油状物として得られる。 IR νmax neatcm-1:1730,1675(C=O)1 H-NMR(CDCl3)δ:0.94(9H,s,But), 1.25(3H,t,J=7.2H
z), 2.80(1H,dd,J=16.6,5.8Hz), 3.07(1H,dd,J=16.6,7.
8Hz), 3.31(1H,d,J=13.8Hz), 4.13(2H,q,J=7.2Hz), 4.4
4(1H,dd,J=7.8,5.8Hz), 4.49(1H,d,J=13.8Hz), 6.07(1
H,s), 6.59(1H,d,J=2.2Hz), 7.2-7.9(5H,m), 8.6-8.7(1
H,m )
−5−(2−ピリジル)−1,2,3,5−テトラ−
4,1−ベンゾオキサゼピン−3−酢酸 エチルエステ
ル (1)2−アミノ−5−ブロモ−α(2−ピリジル)ベ
ンジルアルコール 2−アミノ−5−ブロモフェニル 2−ピリジルケトン
(10g)をメタノール(100ml)に溶解し、水素
化ほう素ナトリウム(1.7g)を加えて、30分間攪
拌する。メタノールを減圧留去し、塩酸水を加えて分解
した後、重曹水(200ml)を加えて中和し、酢酸エ
チル(300ml)で抽出する。酢酸エチル層を水洗
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去する。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサ
ン:酢酸エチル=2:1)で精製すると、2−アミノ−
5−ブロモ−α−(2−ピリジル)ベンジル アルコー
ル(9.0g)がプリズム晶として得られる。 融点 104−105℃ 元素分析値 C12H11BrN2Oとして 計算値:C 51.64;H 3.97 ; N 10.04 実測値:C 51.61;H 3.93 ; N 10.04 (2)5−ブロモ−2−ネオペンチルアミノ−α−(2
−ピリジル)ベンジルアルコール (1)で得た、2−アミノ−5−ブロモ−α−(2−ピ
リジル)ベンジル アルコール(2.0g)とトリメチ
ルアセトアルデヒド(0.86ml)を酢酸(20m
l)に溶解し、氷冷下水素化ほう素ナトリウム(0.3
6g)を加える。室温で30分間攪拌した後、水(10
0ml)と酢酸エチル(150ml)で抽出する。酢酸
エチル層を1N水酸化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した後、減圧留去する。残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチ
ル=5:1)で精製すると、5−ブロモ−2−ネオペン
チルアミノ−α−(2−ピリジル)ベンジル アルコー
ル(2.4g)が油状物として得られる。 IR νmax neatcm-1:3390,3280(NH,OH )1 H-NMR スペクトル(200MHz,CDCl3)δ:0.80(9H,s,B
ut), 2.68(2H,s), 5.69(1H,s), 6.48(1H,d,J=8.4Hz),
7.1-7.35(4H,m), 7.55-7.7(1H,m), 8.5-8.6(1H,m) (3)3−[N−[4−ブロモ−2−[α−(2−ピリ
ジル)ヒドロキシメチル]フェニル]−N−ネオペンチ
ルカルバモイル]アクリル酸 エチルエステル (2)で得た、5−ブロモ−2−ネオペンチルアミノ−
α−(2−ピリジル)ベンジル アルコール(2.4
g)をジクロロメタン(50ml)に溶解し、重曹
(1.15g)とフマル酸モノエチルエステルの酸クロ
リド(1.23g)を加えて室温で2時間攪拌する。反
応液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留
去する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン:酢酸エチル=3:1−2:1)で精製する
と、3−[N−[4−ブロモ−2−[α−(2−ピリジ
ル)ヒドロキシメチル]フェニル]−N−ネオペンチル
カルバモイル]アクリル酸 エチルエステル(2.2
g)がプリズム晶として得られる。 融点 165−166℃ 元素分析値 C23H27BrN2O4 として 計算値:C 58.11;H 5.72 ; N 5.89 実測値:C 58.21;H 5.65 ; N 6.14 (4)トランス−7−ブロモ−1−ネオペンチル−5−
(2−ピリジル)−2−オキソ−1,2,3,5−テト
ラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−酢酸 エ
チルエステル (3)で得た、3−[N−[4−ブロモ−2−[α−
(2−ピリジル)ヒドロキシメチル]フェニル]−N−
ネオペンチルカルバモイル]アクリル酸 エチルエステ
ル(2.0g)をエタノール(30ml)に溶解し、炭
酸カリウム(1.16g)を加えて室温で一夜攪拌す
る。減圧留去後、水(100ml)と酢酸エチル(10
0ml)を加えて抽出する。酢酸エチル層を水洗し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去する。残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸
エチル=3:1)で精製すると、トランス−7−ブロモ
−1−ネオペンチル−5−(2−ピリジル)−2−オキ
ソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオ
キサゼピン−3−酢酸 エチルエステル(1.9g)が
油状物として得られる。 IR νmax neatcm-1:1730,1675(C=O)1 H-NMR(CDCl3)δ:0.94(9H,s,But), 1.25(3H,t,J=7.2H
z), 2.80(1H,dd,J=16.6,5.8Hz), 3.07(1H,dd,J=16.6,7.
8Hz), 3.31(1H,d,J=13.8Hz), 4.13(2H,q,J=7.2Hz), 4.4
4(1H,dd,J=7.8,5.8Hz), 4.49(1H,d,J=13.8Hz), 6.07(1
H,s), 6.59(1H,d,J=2.2Hz), 7.2-7.9(5H,m), 8.6-8.7(1
H,m )
【0335】実施例132 トランス−7−ブロモ−1−ネオペンチル−5−(2−
ピリジル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒド
ロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−酢酸 実施例131で得た、トランス−7−ブロモ−1−ネオ
ペンチル−5−(2−ピリジル)−2−オキソ−1,
2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピ
ン−3−酢酸 エチルエステル(1.9g)をメタノー
ル(20ml)に溶解し、炭酸カリウム(1.1g)の
水溶液(10ml)を加えて、30分間加熱還流する。
反応液を減圧濃縮し、1N塩酸水(30ml)を加える
と、結晶が析出する。結晶を瀘取し、ヘキサン−エタノ
ールから再結晶すると、トランス−7−ブロモ−1−ネ
オペンチル−5−(2−ピリジル)−2−オキソ−1,
2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピ
ン−3−酢酸(1.25g)がプリズム晶として得られ
る。 融点 >263℃(分解) 元素分析値 C21H23BrN2O4 として 計算値:C 56.39;H 5.18 ; N 6.26 実測値:C 56.39;H 5.18 ; N 6.10
ピリジル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒド
ロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−酢酸 実施例131で得た、トランス−7−ブロモ−1−ネオ
ペンチル−5−(2−ピリジル)−2−オキソ−1,
2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピ
ン−3−酢酸 エチルエステル(1.9g)をメタノー
ル(20ml)に溶解し、炭酸カリウム(1.1g)の
水溶液(10ml)を加えて、30分間加熱還流する。
反応液を減圧濃縮し、1N塩酸水(30ml)を加える
と、結晶が析出する。結晶を瀘取し、ヘキサン−エタノ
ールから再結晶すると、トランス−7−ブロモ−1−ネ
オペンチル−5−(2−ピリジル)−2−オキソ−1,
2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピ
ン−3−酢酸(1.25g)がプリズム晶として得られ
る。 融点 >263℃(分解) 元素分析値 C21H23BrN2O4 として 計算値:C 56.39;H 5.18 ; N 6.26 実測値:C 56.39;H 5.18 ; N 6.10
【0336】実施例133 N−ベンジル−N−[トランス−7−クロロ−5−(2
−クロロフェニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−
1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサ
ゼピン−3−アセチル]アミノ酢酸 エチルエステル 実施例2で得た、トランス−7−クロロ−5−(2−ク
ロロフェニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,
2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピ
ン−3−酢酸(0.3g)とN−ベンジルグリシンエチ
ルエステル(0.27g)をN,N−ジメチルホルムア
ミド(10ml)に溶解し、氷冷下、シアノりん酸ジエ
チル(0.24g)とトリエチルアミン(0.19m
l)を加える。室温で30分間攪拌した後、水(100
ml)と酢酸エチル(100ml)を加えて抽出する。
酢酸エチル層を1N塩酸と重曹水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧留去する。残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=
3:1)で精製すると、N−ベンジル−N−[トランス
−7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−1−ネオ
ペンチル−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ
−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−アセチル]アミノ
酢酸 エチルエステル(0.56g)がプリズム晶とし
て得られる。 融点 195−197℃ 元素分析値 C33H36Cl2N2O5 として 計算値:C 64.81;H 5.93 ; N 4.58 実測値:C 64.84;H 5.97 ; N 4.45
−クロロフェニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−
1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサ
ゼピン−3−アセチル]アミノ酢酸 エチルエステル 実施例2で得た、トランス−7−クロロ−5−(2−ク
ロロフェニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,
2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピ
ン−3−酢酸(0.3g)とN−ベンジルグリシンエチ
ルエステル(0.27g)をN,N−ジメチルホルムア
ミド(10ml)に溶解し、氷冷下、シアノりん酸ジエ
チル(0.24g)とトリエチルアミン(0.19m
l)を加える。室温で30分間攪拌した後、水(100
ml)と酢酸エチル(100ml)を加えて抽出する。
酢酸エチル層を1N塩酸と重曹水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧留去する。残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=
3:1)で精製すると、N−ベンジル−N−[トランス
−7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−1−ネオ
ペンチル−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ
−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−アセチル]アミノ
酢酸 エチルエステル(0.56g)がプリズム晶とし
て得られる。 融点 195−197℃ 元素分析値 C33H36Cl2N2O5 として 計算値:C 64.81;H 5.93 ; N 4.58 実測値:C 64.84;H 5.97 ; N 4.45
【0337】実施例134 N−ベンジル−N−[トランス−7−クロロ−5−(2
−クロロフェニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−
1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサ
ゼピン−3−アセチル]アミノ酢酸 実施例133で得た、N−ベンジル−N−[トランス−
7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−1−ネオペ
ンチル−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−
4,1−ベンゾオキサゼピン−3−アセチル]アミノ酢
酸 エチルエステル(0.3g)をメタノール(15m
l)に溶解し、1N水酸化ナトリウム(4ml)を加え
て、20分間攪拌する。反応液に1N塩酸水(50m
l)を酢酸エチル(100ml)で抽出する。酢酸エチ
ル層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留
去すると、N−ベンジル−N−[トランス−7−クロロ
−5−(2−クロロフェニル)−1−ネオペンチル−2
−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベ
ンゾオキサゼピン−3−アセチル]アミノ酢酸(0.2
8g)がプリズム晶として得られる。 融点 190−192℃ 元素分析値 C31H32Cl2N2O5 として 計算値:C 63.81;H 5.53 ; N 4.80 実測値:C 64.02;H 5.85 ; N 4.81
−クロロフェニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−
1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサ
ゼピン−3−アセチル]アミノ酢酸 実施例133で得た、N−ベンジル−N−[トランス−
7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−1−ネオペ
ンチル−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−
4,1−ベンゾオキサゼピン−3−アセチル]アミノ酢
酸 エチルエステル(0.3g)をメタノール(15m
l)に溶解し、1N水酸化ナトリウム(4ml)を加え
て、20分間攪拌する。反応液に1N塩酸水(50m
l)を酢酸エチル(100ml)で抽出する。酢酸エチ
ル層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留
去すると、N−ベンジル−N−[トランス−7−クロロ
−5−(2−クロロフェニル)−1−ネオペンチル−2
−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベ
ンゾオキサゼピン−3−アセチル]アミノ酢酸(0.2
8g)がプリズム晶として得られる。 融点 190−192℃ 元素分析値 C31H32Cl2N2O5 として 計算値:C 63.81;H 5.53 ; N 4.80 実測値:C 64.02;H 5.85 ; N 4.81
【0338】実施例135 N−[トランス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニ
ル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,2,3,5
−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−ア
セチル]−N−フェニルアミノ酢酸 メチルエステル 実施例2で得た、トランス−7−クロロ−5−(2−ク
ロロフェニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,
2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピ
ン−3−酢酸(0.6g)と、塩化チオニル(1.0m
l)、トルエン(10ml)の混液を90℃で30分間
攪拌したのち、減圧留去して、トランス−7−クロロ−
5−(2−クロロフェニル)−1−ネオペンチル−2−
オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベン
ゾオキサゼピン−3−アセチルクロリドを得る。本品を
塩化メチレン(10ml)に溶解し、N−フェニルグリ
シン メチルエステル(0.27g)とトリエチレンア
ミン(0.23ml)を加えて、室温で1時間攪拌す
る。酢酸エチル(100ml)を加えて、1N塩酸水と
重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
留去する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製すると、N
−[トランス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニ
ル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,2,3,5
−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−ア
セチル]−N−フェニルアミノ酢酸 メチルエステル
(0.35g)がプリズム晶として得られる。 融点 226−228℃ 元素分析値 C31H32Cl2N2O5 として 計算値:C 63.81;H 5.53 ; N 4.80 実測値:C 63.78;H 5.59 ; N 4.60
ル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,2,3,5
−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−ア
セチル]−N−フェニルアミノ酢酸 メチルエステル 実施例2で得た、トランス−7−クロロ−5−(2−ク
ロロフェニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,
2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピ
ン−3−酢酸(0.6g)と、塩化チオニル(1.0m
l)、トルエン(10ml)の混液を90℃で30分間
攪拌したのち、減圧留去して、トランス−7−クロロ−
5−(2−クロロフェニル)−1−ネオペンチル−2−
オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベン
ゾオキサゼピン−3−アセチルクロリドを得る。本品を
塩化メチレン(10ml)に溶解し、N−フェニルグリ
シン メチルエステル(0.27g)とトリエチレンア
ミン(0.23ml)を加えて、室温で1時間攪拌す
る。酢酸エチル(100ml)を加えて、1N塩酸水と
重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
留去する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)で精製すると、N
−[トランス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニ
ル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,2,3,5
−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−ア
セチル]−N−フェニルアミノ酢酸 メチルエステル
(0.35g)がプリズム晶として得られる。 融点 226−228℃ 元素分析値 C31H32Cl2N2O5 として 計算値:C 63.81;H 5.53 ; N 4.80 実測値:C 63.78;H 5.59 ; N 4.60
【0339】実施例136 N−[トランス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニ
ル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,2,3,5
−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−ア
セチル]−N−フェニルアミノ酢酸 実施例135で得た、N−[トランス−7−クロロ−5
−(2−クロロフェニル)−1−ネオペンチル−2−オ
キソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾ
オキサゼピン−3−アセチル]−N−フェニルアミノ酢
酸メチルエステル(0.25g)をメタノール(3m
l)に溶解し、1N水酸化ナトリウム(2ml)を加え
て、60℃で1.5時間攪拌する。反応液に1N塩酸水
(50ml)と酢酸エチル(100ml)で抽出する。
酢酸エチル層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧留去すると、N−[トランス−7−クロロ−5
−(2−クロロフェニル)−1−ネオペンチル−2−オ
キソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾ
オキサゼピン−3−アセチル]−N−フェニルアミノ酢
酸(0.23g)がプリズム晶として得られる。 融点 238−240℃ 元素分析値 C30H30Cl2N2O5 として 計算値:C 63.27;H 5.31 ; N 4.92 実測値:C 63.46;H 5.54 ; N 4.70
ル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,2,3,5
−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−ア
セチル]−N−フェニルアミノ酢酸 実施例135で得た、N−[トランス−7−クロロ−5
−(2−クロロフェニル)−1−ネオペンチル−2−オ
キソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾ
オキサゼピン−3−アセチル]−N−フェニルアミノ酢
酸メチルエステル(0.25g)をメタノール(3m
l)に溶解し、1N水酸化ナトリウム(2ml)を加え
て、60℃で1.5時間攪拌する。反応液に1N塩酸水
(50ml)と酢酸エチル(100ml)で抽出する。
酢酸エチル層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧留去すると、N−[トランス−7−クロロ−5
−(2−クロロフェニル)−1−ネオペンチル−2−オ
キソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾ
オキサゼピン−3−アセチル]−N−フェニルアミノ酢
酸(0.23g)がプリズム晶として得られる。 融点 238−240℃ 元素分析値 C30H30Cl2N2O5 として 計算値:C 63.27;H 5.31 ; N 4.92 実測値:C 63.46;H 5.54 ; N 4.70
【0340】実施例137 N−[トランス−7−クロロ−5−(2−メトキシフェ
ニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,2,3,
5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−
アセチル]アミノ酢酸 エチルエステル 実施例74で得た、トランス−7−クロロ−5−(2−
メトキシフェニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−
1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサ
ゼピン−3−酢酸(0.3g)とグリシン エチルエス
テル塩酸塩(0.12g)をN,N−ジメチルホルムア
ミド(10ml)に溶解し、氷冷下、シアノりん酸ジエ
チル(0.14g)とトリエチルアミン(0.24m
l)を加える。室温で30分間攪拌した後、水(100
ml)と酢酸エチル(100ml9を加えて抽出する。
酢酸エチル層を1N塩酸と重曹水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧留去する。残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=
1:1)で精製すると、N−[トランス−7−クロロ−
5−(2−メトキシフェニル)−1−ネオペンチル−2
−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベ
ンゾオキサゼピン−3−アセチル]アミノ酢酸エチルエ
ステル(0.33g)が針状晶として得られる。 融点 233−236℃ 元素分析値 C27H33ClN2O6 として 計算値:C 62.72;H 6.43 ; N 5.42 実測値:C 62.54;H 6.47 ; N 5.28
ニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,2,3,
5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−
アセチル]アミノ酢酸 エチルエステル 実施例74で得た、トランス−7−クロロ−5−(2−
メトキシフェニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−
1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサ
ゼピン−3−酢酸(0.3g)とグリシン エチルエス
テル塩酸塩(0.12g)をN,N−ジメチルホルムア
ミド(10ml)に溶解し、氷冷下、シアノりん酸ジエ
チル(0.14g)とトリエチルアミン(0.24m
l)を加える。室温で30分間攪拌した後、水(100
ml)と酢酸エチル(100ml9を加えて抽出する。
酢酸エチル層を1N塩酸と重曹水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧留去する。残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=
1:1)で精製すると、N−[トランス−7−クロロ−
5−(2−メトキシフェニル)−1−ネオペンチル−2
−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベ
ンゾオキサゼピン−3−アセチル]アミノ酢酸エチルエ
ステル(0.33g)が針状晶として得られる。 融点 233−236℃ 元素分析値 C27H33ClN2O6 として 計算値:C 62.72;H 6.43 ; N 5.42 実測値:C 62.54;H 6.47 ; N 5.28
【0341】実施例138 N−[トランス−7−クロロ−5−(2−メトキシフェ
ニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,2,3,
5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−
アセチル]アミノ酢酸 実施例137で得た、N−[トランス−7−クロロ−5
−(2−メトキシフェニル)−1−ネオペンチル−2−
オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベン
ゾオキサゼピン−3−アセチル]アミノ酢酸 エチルエ
ステル(0.25g)をエタノール(5ml)に溶解
し、1N水酸化ナトリウム(2ml)を加えて15分間
攪拌する。1N塩酸水(100ml)と酢酸エチル(1
00ml)を加えて抽出する。酢酸エチル層を水洗し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去すると、N−
[トランス−7−クロロ−5−(2−メトキシフェニ
ル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,2,3,5
−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−ア
セチル]アミノ酢酸(0.23g)がプリズム晶として
得られる。 融点 239−242℃ 元素分析値 C25H29ClN2O6 として 計算値:C 61.41;H 5.98 ; N 5.73 実測値:C 61.38;H 5.91 ; N 5.83
ニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,2,3,
5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−
アセチル]アミノ酢酸 実施例137で得た、N−[トランス−7−クロロ−5
−(2−メトキシフェニル)−1−ネオペンチル−2−
オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベン
ゾオキサゼピン−3−アセチル]アミノ酢酸 エチルエ
ステル(0.25g)をエタノール(5ml)に溶解
し、1N水酸化ナトリウム(2ml)を加えて15分間
攪拌する。1N塩酸水(100ml)と酢酸エチル(1
00ml)を加えて抽出する。酢酸エチル層を水洗し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去すると、N−
[トランス−7−クロロ−5−(2−メトキシフェニ
ル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,2,3,5
−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−ア
セチル]アミノ酢酸(0.23g)がプリズム晶として
得られる。 融点 239−242℃ 元素分析値 C25H29ClN2O6 として 計算値:C 61.41;H 5.98 ; N 5.73 実測値:C 61.38;H 5.91 ; N 5.83
【0342】実施例139 トランス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−
1−ネオペンチル−2−オキソ−1,2,3,5−テト
ラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−メチルア
ミン 塩酸塩 実施例2で得た、トランス−7−クロロ−5−(2−ク
ロロフェニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,
2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピ
ン−3−酢酸(1.0g)を実施例36と同様にして反
応を行うと、トランス−7−クロロ−5−(2−クロロ
フェニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,2,
3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−
3−メチルアミン 塩酸塩(0.90g)が板状晶とし
て得られる。 融点 173−175℃ 元素分析値 C21H24Cl2N2O2・HCl・H2Oとし
て 計算値:C 54.62;H 5.89 ; N 6.06 実測値:C 54.77;H 5.95 ; N 5.83
1−ネオペンチル−2−オキソ−1,2,3,5−テト
ラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−メチルア
ミン 塩酸塩 実施例2で得た、トランス−7−クロロ−5−(2−ク
ロロフェニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,
2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピ
ン−3−酢酸(1.0g)を実施例36と同様にして反
応を行うと、トランス−7−クロロ−5−(2−クロロ
フェニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,2,
3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−
3−メチルアミン 塩酸塩(0.90g)が板状晶とし
て得られる。 融点 173−175℃ 元素分析値 C21H24Cl2N2O2・HCl・H2Oとし
て 計算値:C 54.62;H 5.89 ; N 6.06 実測値:C 54.77;H 5.95 ; N 5.83
【0343】実施例140 N−[トランス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニ
ル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,2,3,5
−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−メ
チル]カルバモイル酢酸 メチルエステル 実施例139で得た、トランス−7−クロロ−5−(2
−クロロフェニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−
1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサ
ゼピン−3−メチルアミン 塩酸塩(0.3g)とマロ
ン酸モノメチルエステル カリウム塩(0.12g)を
N,N−ジメチルホルムアミド(10ml)に溶解し、
氷冷下、シアノりん酸ジエチル(0.13g)とトリエ
チルアミン(0.11ml)を加える。室温で30分間
攪拌した後、水(100ml)と酢酸エチル(100m
l)を加えて抽出し、酢酸エチル層を1N塩酸と重曹水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去す
る。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘ
キサン:酢酸エチル=1:1)で精製すると、N−[ト
ランス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−1
−ネオペンチル−2−オキソ−1,2,3,5−テトラ
ヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−メチル]カ
ルバモイル酢酸 メチルエステル(0.28g)が油状
物として得られる。 IR νmax neatcm-1:3330(NH);1740,1670(C=O)1 H-NMR(200MHz,CDCl3)δ:0.94(9H,s,But), 3.28(2H,
s), 3.38(1H,d,J=13.9Hz),3.74(3H,s), 3.7-3.85(2H,
m),3.99(1H,t,J=6.1Hz), 4.54(1H,d,J=13.9Hz),6.25(1
H,s), 6.52(1H,d,J=1.9Hz), 7.2-7.9(7H,m,NH)
ル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,2,3,5
−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−メ
チル]カルバモイル酢酸 メチルエステル 実施例139で得た、トランス−7−クロロ−5−(2
−クロロフェニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−
1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサ
ゼピン−3−メチルアミン 塩酸塩(0.3g)とマロ
ン酸モノメチルエステル カリウム塩(0.12g)を
N,N−ジメチルホルムアミド(10ml)に溶解し、
氷冷下、シアノりん酸ジエチル(0.13g)とトリエ
チルアミン(0.11ml)を加える。室温で30分間
攪拌した後、水(100ml)と酢酸エチル(100m
l)を加えて抽出し、酢酸エチル層を1N塩酸と重曹水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去す
る。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘ
キサン:酢酸エチル=1:1)で精製すると、N−[ト
ランス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−1
−ネオペンチル−2−オキソ−1,2,3,5−テトラ
ヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−メチル]カ
ルバモイル酢酸 メチルエステル(0.28g)が油状
物として得られる。 IR νmax neatcm-1:3330(NH);1740,1670(C=O)1 H-NMR(200MHz,CDCl3)δ:0.94(9H,s,But), 3.28(2H,
s), 3.38(1H,d,J=13.9Hz),3.74(3H,s), 3.7-3.85(2H,
m),3.99(1H,t,J=6.1Hz), 4.54(1H,d,J=13.9Hz),6.25(1
H,s), 6.52(1H,d,J=1.9Hz), 7.2-7.9(7H,m,NH)
【0344】実施例141 N−[トランス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニ
ル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,2,3,5
−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−メ
チル]カルバモイル酢酸 実施例140で得た、N−[トランス−7−クロロ−5
−(2−クロロフェニル)−1−ネオペンチル−2−オ
キソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾ
オキサゼピン−3−メチル]カルバモイル酢酸 メチル
エステル(0.28g)をエタノール(5ml)に溶解
し、1N水酸化ナトリウム(2ml)を加えて室温で1
0分間攪拌する。1N塩酸(50ml)を加えて酸性と
し、酢酸エチル(50ml)で抽出する。酢酸エチル層
を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去す
ると、N−[トランス−7−クロロ−5−(2−クロロ
フェニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,2,
3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−
3−メチル]カルバモイル酢酸(0.23g)が板状晶
として得られる。 融点 135−138℃ 元素分析値 C24H26Cl2N2O5 として 計算値:C 58.43;H 5.31 ; N 5.68 実測値:C 58.48;H 5.42 ; N 5.52
ル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,2,3,5
−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−メ
チル]カルバモイル酢酸 実施例140で得た、N−[トランス−7−クロロ−5
−(2−クロロフェニル)−1−ネオペンチル−2−オ
キソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾ
オキサゼピン−3−メチル]カルバモイル酢酸 メチル
エステル(0.28g)をエタノール(5ml)に溶解
し、1N水酸化ナトリウム(2ml)を加えて室温で1
0分間攪拌する。1N塩酸(50ml)を加えて酸性と
し、酢酸エチル(50ml)で抽出する。酢酸エチル層
を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去す
ると、N−[トランス−7−クロロ−5−(2−クロロ
フェニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,2,
3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−
3−メチル]カルバモイル酢酸(0.23g)が板状晶
として得られる。 融点 135−138℃ 元素分析値 C24H26Cl2N2O5 として 計算値:C 58.43;H 5.31 ; N 5.68 実測値:C 58.48;H 5.42 ; N 5.52
【0345】実施例142 N−[トランス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニ
ル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,2,3,5
−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−メ
チル]アミノ酢酸 tert−ブチルエステル 実施例139で得た、トランス−7−クロロ−5−(2
−クロロフェニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−
1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサ
ゼピン−3−メチルアミン 塩酸塩(2.5g)とクロ
ロ酢酸エチル(0.93ml)、炭酸カリウム(1.8
7g)、アセトニトリル(50ml)の混液を一夜加熱
還流する。反応液を減圧留去し、水(100ml)と酢
酸エチル(150ml)を加えて抽出する。酢酸エチル
層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去
する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン:酢酸エチル=5:1−1:1)で精製する
と、N−[トランス−7−クロロ−5−(2−クロロフ
ェニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,2,
3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−
3−メチル]アミノ酢酸tert−ブチルエステル
(1.95g)が油状物として得られる。 IR νmax neatcm-1:3330(NH);1735,1675(C=O)1 H-NMR(200MHz,CDCl3)δ:0.94(9H,s,But), 1.44(9H,s,
But), 3.00(1H,dd,J=12.2,6.4Hz), 3.11(1H,dd,J=12.2,
6.2Hz), 3.33(2H,s), 3.36(1H,d,J=14.0Hz),4.04(1H,t,
J=6.3Hz), 4.52(1H,d,J=14.0Hz), 6.26(1H,s), 6.52(1
H,d,J=1.8Hz), 7.2-7.85(6H,m)
ル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,2,3,5
−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−メ
チル]アミノ酢酸 tert−ブチルエステル 実施例139で得た、トランス−7−クロロ−5−(2
−クロロフェニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−
1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサ
ゼピン−3−メチルアミン 塩酸塩(2.5g)とクロ
ロ酢酸エチル(0.93ml)、炭酸カリウム(1.8
7g)、アセトニトリル(50ml)の混液を一夜加熱
還流する。反応液を減圧留去し、水(100ml)と酢
酸エチル(150ml)を加えて抽出する。酢酸エチル
層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去
する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン:酢酸エチル=5:1−1:1)で精製する
と、N−[トランス−7−クロロ−5−(2−クロロフ
ェニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,2,
3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−
3−メチル]アミノ酢酸tert−ブチルエステル
(1.95g)が油状物として得られる。 IR νmax neatcm-1:3330(NH);1735,1675(C=O)1 H-NMR(200MHz,CDCl3)δ:0.94(9H,s,But), 1.44(9H,s,
But), 3.00(1H,dd,J=12.2,6.4Hz), 3.11(1H,dd,J=12.2,
6.2Hz), 3.33(2H,s), 3.36(1H,d,J=14.0Hz),4.04(1H,t,
J=6.3Hz), 4.52(1H,d,J=14.0Hz), 6.26(1H,s), 6.52(1
H,d,J=1.8Hz), 7.2-7.85(6H,m)
【0346】実施例143 N−[トランス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニ
ル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,2,3,5
−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−メ
チル]アミノ酢酸 塩酸塩 実施例142で得た、N−[トランス−7−クロロ−5
−(2−クロロフェニル)−1−ネオペンチル−2−オ
キソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾ
オキサゼピン−3−メチル]アミノ酢酸 tert−ブ
チルエステル(0.3g)を4N塩酸−ジオキサン溶液
(15ml)に溶解し、室温で8時間攪拌する。反応液
を減圧留去し、ヘキサンと酢酸エチルを加えて粉末とす
ると、N−[トランス−7−クロロ−5−(2−クロロ
フェニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,2,
3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−
3−メチル]アミノ酢酸 塩酸塩(0.23g)が得ら
れる。 元素分析値 C23H26Cl2N2O4・HClとして 計算値:C 55.05;H 5.42 ; N 5.58 実測値:C 55.38;H 5.77 ; N 5.391 H-NMR スペクトル(200MHz,d6-DMSO)δ:0.89(9H,s,Bu
t), 3.2-3.55(2H,m,3.68(1H,d,J=14.0Hz), 3.88(2H,s),
4.32(1H,d,J=14.0Hz), 4.3-4.5(1H,m), 6.19(1H,s),6.
39(1H,d,J=2.4Hz), 7.5-8.1(6H,m)
ル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,2,3,5
−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−メ
チル]アミノ酢酸 塩酸塩 実施例142で得た、N−[トランス−7−クロロ−5
−(2−クロロフェニル)−1−ネオペンチル−2−オ
キソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾ
オキサゼピン−3−メチル]アミノ酢酸 tert−ブ
チルエステル(0.3g)を4N塩酸−ジオキサン溶液
(15ml)に溶解し、室温で8時間攪拌する。反応液
を減圧留去し、ヘキサンと酢酸エチルを加えて粉末とす
ると、N−[トランス−7−クロロ−5−(2−クロロ
フェニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,2,
3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−
3−メチル]アミノ酢酸 塩酸塩(0.23g)が得ら
れる。 元素分析値 C23H26Cl2N2O4・HClとして 計算値:C 55.05;H 5.42 ; N 5.58 実測値:C 55.38;H 5.77 ; N 5.391 H-NMR スペクトル(200MHz,d6-DMSO)δ:0.89(9H,s,Bu
t), 3.2-3.55(2H,m,3.68(1H,d,J=14.0Hz), 3.88(2H,s),
4.32(1H,d,J=14.0Hz), 4.3-4.5(1H,m), 6.19(1H,s),6.
39(1H,d,J=2.4Hz), 7.5-8.1(6H,m)
【0347】実施例144 N−[トランス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニ
ル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,2,3,5
−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−メ
チル]−N−メタンスルホニルアミノ酢酸 tert−
ブチルエステル 実施例142で得た、N−[トランス−7−クロロ−5
−(2−クロロフェニル)−1−ネオペンチル−2−オ
キソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾ
オキサゼピン−3−メチル]アミノ酢酸 tert−ブ
チルエステル(0.44g)をN,N−ジエチルホルム
アミド(5ml)に溶解し、氷冷下、塩化メタンスルホ
ニル(0.072ml)とトリエチルアミン(0.14
ml)を加える。室温で30分間攪拌した後、水(10
0ml)と酢酸エチル(100ml)を加えて抽出す
る。酢酸エチル層を5%硫酸水素カリウムと重曹水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去する。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサ
ン:酢酸エチル=3:1)で精製すると、N−[トラン
ス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−1−ネ
オペンチル−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒド
ロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−メチル]−N−
メタンスルホニルアミノ酢酸 tert−ブチルエステ
ル(0.37g)がプリズム晶として得られる。 融点 178−180℃ 元素分析値 C28H36Cl2N2O6Sとして 計算値:C 56.09;H 6.05 ; N 4.67 実測値:C 55.92;H 6.06 ; N 4.47
ル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,2,3,5
−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−メ
チル]−N−メタンスルホニルアミノ酢酸 tert−
ブチルエステル 実施例142で得た、N−[トランス−7−クロロ−5
−(2−クロロフェニル)−1−ネオペンチル−2−オ
キソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾ
オキサゼピン−3−メチル]アミノ酢酸 tert−ブ
チルエステル(0.44g)をN,N−ジエチルホルム
アミド(5ml)に溶解し、氷冷下、塩化メタンスルホ
ニル(0.072ml)とトリエチルアミン(0.14
ml)を加える。室温で30分間攪拌した後、水(10
0ml)と酢酸エチル(100ml)を加えて抽出す
る。酢酸エチル層を5%硫酸水素カリウムと重曹水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去する。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサ
ン:酢酸エチル=3:1)で精製すると、N−[トラン
ス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−1−ネ
オペンチル−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒド
ロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−メチル]−N−
メタンスルホニルアミノ酢酸 tert−ブチルエステ
ル(0.37g)がプリズム晶として得られる。 融点 178−180℃ 元素分析値 C28H36Cl2N2O6Sとして 計算値:C 56.09;H 6.05 ; N 4.67 実測値:C 55.92;H 6.06 ; N 4.47
【0348】実施例145 N−[トランス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニ
ル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,2,3,5
−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−メ
チル]−N−メタンスルホニルアミノ酢酸 実施例144で得た、N−[トランス−7−クロロ−5
−(2−クロロフェニル)−1−ネオペンチル−2−オ
キソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾ
オキサゼピン−3−メチル]−N−メタンスルホニルア
ミノ酢酸 tert−ブチルエステル(0.25g)を
4N塩酸−ジオキサン溶液(20ml)に溶解し、室温
で8時間攪拌する。反応液を減圧留去し、ヘキサンと酢
酸エチルを加えて結晶化させると、N−[トランス−7
−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−1−ネオペン
チル−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−
4,1−ベンゾオキサゼピン−3−メチル]−N−メタ
ンスルホニルアミノ酢酸(0.21g)がプリズム晶と
して得られる。 融点 236−238℃ 元素分析値 C24H28Cl2N2O6Sとして 計算値:C 53.04;H 5.19 ; N 5.15 実測値:C 53.32;H 5.42 ; N 5.02
ル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,2,3,5
−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−メ
チル]−N−メタンスルホニルアミノ酢酸 実施例144で得た、N−[トランス−7−クロロ−5
−(2−クロロフェニル)−1−ネオペンチル−2−オ
キソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾ
オキサゼピン−3−メチル]−N−メタンスルホニルア
ミノ酢酸 tert−ブチルエステル(0.25g)を
4N塩酸−ジオキサン溶液(20ml)に溶解し、室温
で8時間攪拌する。反応液を減圧留去し、ヘキサンと酢
酸エチルを加えて結晶化させると、N−[トランス−7
−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−1−ネオペン
チル−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−
4,1−ベンゾオキサゼピン−3−メチル]−N−メタ
ンスルホニルアミノ酢酸(0.21g)がプリズム晶と
して得られる。 融点 236−238℃ 元素分析値 C24H28Cl2N2O6Sとして 計算値:C 53.04;H 5.19 ; N 5.15 実測値:C 53.32;H 5.42 ; N 5.02
【0349】実施例146 N−[トランス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニ
ル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,2,3,5
−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−メ
チル]−N−(p−トルエンスルホニル)アミノ酢酸
tert−ブチルエステル 実施例142で得た、N−[トランス−7−クロロ−5
−(2−クロロフェニル)−1−ネオペンチル−2−オ
キソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾ
オキサゼピン−3−メチル]アミノ酢酸 tert−ブ
チルエステル(0.5g)をN,N−ジメチルホルムア
ミド(10ml)に溶解し、氷冷下、塩化p−トルエン
スルホニル(0.22g)とトリエチルアミン(0.1
6ml)を加える。室温で1時間攪拌した後、水(10
0ml)と酢酸エチル(100ml)を加えて抽出す
る。酢酸エチル層を5%硫酸水素カリウムと重曹水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去する。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサ
ン:酢酸エチル=5:1)で精製すると、N−[トラン
ス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−1−ネ
オペンチル−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒド
ロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−メチル]−N−
(p−トルエンスルホニル)アミノ酢酸 tert−ブ
チルエステル(0.5g)が油状物として得られる。 IR νmax neatcm-1:1740,1670(C=O)1 H-NMR(200MHz,CDCl3)δ:0.92(9H,s,But), 2.39(3H,
s), 3.36(1H,d,J=14.0Hz), 3.66(1H,dd,J=15.6,6.4Hz),
3.84(1H,dd,J=15.6,5.9Hz), 3.98(1H,d,J=18.4Hz,),4.
2-4.3(1H,m), 4.29(1H,d,J=18.4Hz), 4.45(1H,d,J=14.0
Hz), 6.20(1H,s), 6.46(1H,s,J=2.1Hz),7.15-7.7(10H,
m)
ル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,2,3,5
−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−メ
チル]−N−(p−トルエンスルホニル)アミノ酢酸
tert−ブチルエステル 実施例142で得た、N−[トランス−7−クロロ−5
−(2−クロロフェニル)−1−ネオペンチル−2−オ
キソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾ
オキサゼピン−3−メチル]アミノ酢酸 tert−ブ
チルエステル(0.5g)をN,N−ジメチルホルムア
ミド(10ml)に溶解し、氷冷下、塩化p−トルエン
スルホニル(0.22g)とトリエチルアミン(0.1
6ml)を加える。室温で1時間攪拌した後、水(10
0ml)と酢酸エチル(100ml)を加えて抽出す
る。酢酸エチル層を5%硫酸水素カリウムと重曹水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去する。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサ
ン:酢酸エチル=5:1)で精製すると、N−[トラン
ス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−1−ネ
オペンチル−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒド
ロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−メチル]−N−
(p−トルエンスルホニル)アミノ酢酸 tert−ブ
チルエステル(0.5g)が油状物として得られる。 IR νmax neatcm-1:1740,1670(C=O)1 H-NMR(200MHz,CDCl3)δ:0.92(9H,s,But), 2.39(3H,
s), 3.36(1H,d,J=14.0Hz), 3.66(1H,dd,J=15.6,6.4Hz),
3.84(1H,dd,J=15.6,5.9Hz), 3.98(1H,d,J=18.4Hz,),4.
2-4.3(1H,m), 4.29(1H,d,J=18.4Hz), 4.45(1H,d,J=14.0
Hz), 6.20(1H,s), 6.46(1H,s,J=2.1Hz),7.15-7.7(10H,
m)
【0350】実施例147 N−[トランス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニ
ル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,2,3,5
−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−メ
チル]−N−(p−トルエンスルホニル)アミノ酢酸 実施例146で得た、N−[トランス−7−クロロ−5
−(2−クロロフェニル)−1−ネオペンチル−2−オ
キソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾ
オキサゼピン−3−メチル]−N−(p−トルエンスル
ホニル)アミノ酢酸 tert−ブチルエステル(0.
5g)を4N塩酸−ジオキサン溶液(15ml)に溶解
し、室温で4時間攪拌する。反応液を減圧留去し、ヘキ
サンとジエチルエーテルを加えて結晶化させると、N−
[トランス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)
−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,2,3,5−テ
トラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−メチ
ル]−N−(p−トルエンスルホニル)アミノ酢酸
(0.41g)が針状晶として得られる。 融点 132−134℃ 元素分析値 C30H32Cl2N2O6Sとして 計算値:C 58.16;H 5.21 ; N 4.52 実測値:C 58.01;H 5.32 ; N 4.55
ル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,2,3,5
−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−メ
チル]−N−(p−トルエンスルホニル)アミノ酢酸 実施例146で得た、N−[トランス−7−クロロ−5
−(2−クロロフェニル)−1−ネオペンチル−2−オ
キソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾ
オキサゼピン−3−メチル]−N−(p−トルエンスル
ホニル)アミノ酢酸 tert−ブチルエステル(0.
5g)を4N塩酸−ジオキサン溶液(15ml)に溶解
し、室温で4時間攪拌する。反応液を減圧留去し、ヘキ
サンとジエチルエーテルを加えて結晶化させると、N−
[トランス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)
−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,2,3,5−テ
トラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−メチ
ル]−N−(p−トルエンスルホニル)アミノ酢酸
(0.41g)が針状晶として得られる。 融点 132−134℃ 元素分析値 C30H32Cl2N2O6Sとして 計算値:C 58.16;H 5.21 ; N 4.52 実測値:C 58.01;H 5.32 ; N 4.55
【0351】実施例148 N−アセチル−N−[トランス−7−クロロ−5−(2
−クロロフェニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−
1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサ
ゼピン−3−メチル]アミノ酢酸 tert−ブチルエ
ステル 実施例142で得た、N−[トランス−7−クロロ−5
−(2−クロロフェニル)−1−ネオペンチル−2−オ
キソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾ
オキサゼピン−3−メチル]アミノ酢酸 tert−ブ
チルエステル(0.5g)をN,N−ジメチルホルムア
ミド(10ml)に溶解し、氷冷下、塩化アセチル
(0.082ml)とトリエチルアミン(0.16m
l)を加える。室温で30分間攪拌した後、水(100
ml)と酢酸エチル(100ml)を加えて抽出する。
酢酸エチル層を5%硫酸水素カリウムと重曹水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去する。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサ
ン:酢酸エチル=1:1)で精製すると、N−アセチル
−N−[トランス−7−クロロ−5−(2−クロロフェ
ニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,2,3,
5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−
メチル]アミノ酢酸 tert−ブチルエステル(0.
5g)が油状物として得られる。 IR νmax neatcm-1:1740,1670(C=O)1 H-NMR(200MHz,CDCl3)δ:0.92, 0.94(9H,each s,Bu
t), 1.95, 2.15(3H, each s), 3.35,3.38(1H,each d,J
=14.0Hz), 3.7-4.3(5H,m), 4.45, 4.48(1H, each d, J=
14.0Hz), 6.23, 6.28(1H, each s), 6.45-6.55(1H,m),
7.3-7.8(6H,m)
−クロロフェニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−
1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサ
ゼピン−3−メチル]アミノ酢酸 tert−ブチルエ
ステル 実施例142で得た、N−[トランス−7−クロロ−5
−(2−クロロフェニル)−1−ネオペンチル−2−オ
キソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾ
オキサゼピン−3−メチル]アミノ酢酸 tert−ブ
チルエステル(0.5g)をN,N−ジメチルホルムア
ミド(10ml)に溶解し、氷冷下、塩化アセチル
(0.082ml)とトリエチルアミン(0.16m
l)を加える。室温で30分間攪拌した後、水(100
ml)と酢酸エチル(100ml)を加えて抽出する。
酢酸エチル層を5%硫酸水素カリウムと重曹水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去する。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサ
ン:酢酸エチル=1:1)で精製すると、N−アセチル
−N−[トランス−7−クロロ−5−(2−クロロフェ
ニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,2,3,
5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−
メチル]アミノ酢酸 tert−ブチルエステル(0.
5g)が油状物として得られる。 IR νmax neatcm-1:1740,1670(C=O)1 H-NMR(200MHz,CDCl3)δ:0.92, 0.94(9H,each s,Bu
t), 1.95, 2.15(3H, each s), 3.35,3.38(1H,each d,J
=14.0Hz), 3.7-4.3(5H,m), 4.45, 4.48(1H, each d, J=
14.0Hz), 6.23, 6.28(1H, each s), 6.45-6.55(1H,m),
7.3-7.8(6H,m)
【0352】実施例149 N−アセチル−N−[トランス−7−クロロ−5−(2
−クロロフェニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−
1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサ
ゼピン−3−メチル]アミノ酢酸 実施例148で得た、N−アセチル−N−[トランス−
7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−1−ネオペ
ンチル−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−
4,1−ベンゾオキサゼピン−3−メチル]アミノ酢酸
tert−ブチルエステル(0.5g)を4N塩酸−
ジオキサン溶液(20ml)に溶解し、室温で一夜攪拌
する。反応液を減圧留去し、ヘキサンとジエチルエーテ
ルを加えて粉末とすると、N−アセチル−N−[トラン
ス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−1−ネ
オペンチル−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒド
ロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−メチル]アミノ
酢酸(0.37g)が得られる。 元素分析値 C25H28Cl2N2O5 として 計算値:C 59.18;H 5.56 ; N 5.52 実測値:C 59.36;H 5.70 ; N 5.501 H-NMR スペクトル(200MHz,CDCl3)δ:0.92, 0.94(9H,
each s,Bu t), 2.00, 2.20(3H,each s), 3.3-3.5(1H,
m), 3.7-4.5(6H,m), 6.22, 6.28(1H,each s),6.45-6.55
(1H,m), 7.3-7.8(6H,m)
−クロロフェニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−
1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサ
ゼピン−3−メチル]アミノ酢酸 実施例148で得た、N−アセチル−N−[トランス−
7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−1−ネオペ
ンチル−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−
4,1−ベンゾオキサゼピン−3−メチル]アミノ酢酸
tert−ブチルエステル(0.5g)を4N塩酸−
ジオキサン溶液(20ml)に溶解し、室温で一夜攪拌
する。反応液を減圧留去し、ヘキサンとジエチルエーテ
ルを加えて粉末とすると、N−アセチル−N−[トラン
ス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−1−ネ
オペンチル−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒド
ロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−メチル]アミノ
酢酸(0.37g)が得られる。 元素分析値 C25H28Cl2N2O5 として 計算値:C 59.18;H 5.56 ; N 5.52 実測値:C 59.36;H 5.70 ; N 5.501 H-NMR スペクトル(200MHz,CDCl3)δ:0.92, 0.94(9H,
each s,Bu t), 2.00, 2.20(3H,each s), 3.3-3.5(1H,
m), 3.7-4.5(6H,m), 6.22, 6.28(1H,each s),6.45-6.55
(1H,m), 7.3-7.8(6H,m)
【0353】実施例150 4−N−[トランス−7−クロロ−5−(2−クロロフ
ェニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,2,
3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−
3−メチル]アミノメチル安息香酸 メチルエステル (A法)実施例139で得た、トランス−7−クロロ−
5−(2−クロロフェニル)−1−ネオペンチル−2−
オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベン
ゾオキサゼピン−3−メチルアミン 塩酸塩(1.0
g)と4−ブロモメチル安息香酸 メチルエステル
(0.6g)、炭酸カリウム(0.75g)、アセトニ
トリル(30ml)の混液を2時間加熱還流する。さら
に、4−ブロモメチル安息香酸 メチルエステル(0.
2g)を加えて5時間加熱還流する。反応液を減圧濃縮
し、水(100ml)と酢酸エチル(150ml)を加
えて抽出する。酢酸エチル層を水洗し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧留去する。残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1
0:1−1:2)で精製すると、4−N−[トランス−
7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−1−ネオペ
ンチル−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−
4,1−ベンゾオキサゼピン−3−メチル]アミノメチ
ル安息香酸 メチルエステル(0.15g)がプリズム
晶として得られる。 融点 171−173℃ 元素分析値 C30H32Cl2N2O4 として 計算値:C 64.87;H 5.81 ; N 5.04 実測値:C 64.88;H 5.97 ; N 4.76 (B法)実施例139で得た、トランス−7−クロロ−
5−(2−クロロフェニル)−1−ネオペンチル−2−
オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベン
ゾオキサゼピン−3−メチルアミン 塩酸塩(0.45
g)をエタノール(20ml)溶解し、テレフタルアル
デヒド酸メチル(0.19g)と酢酸(0.5ml)を
加えて室温で30分間攪拌後、シアノ水素化ほう素ナト
リウム(82mg)を加える。室温で2時間攪拌した
後、減圧濃縮し、水(100ml)と酢酸エチル(10
0ml)を加えて抽出する。酢酸エチル層を水洗し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去する。残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸
エチル=1:1)で精製すると、4−N−[トランス−
7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−1−ネオペ
ンチル−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−
4,1−ベンゾオキサゼピン−3−メチル]アミノメチ
ル安息香酸 メチルエステル(0.31g)が得られ
る。
ェニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,2,
3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−
3−メチル]アミノメチル安息香酸 メチルエステル (A法)実施例139で得た、トランス−7−クロロ−
5−(2−クロロフェニル)−1−ネオペンチル−2−
オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベン
ゾオキサゼピン−3−メチルアミン 塩酸塩(1.0
g)と4−ブロモメチル安息香酸 メチルエステル
(0.6g)、炭酸カリウム(0.75g)、アセトニ
トリル(30ml)の混液を2時間加熱還流する。さら
に、4−ブロモメチル安息香酸 メチルエステル(0.
2g)を加えて5時間加熱還流する。反応液を減圧濃縮
し、水(100ml)と酢酸エチル(150ml)を加
えて抽出する。酢酸エチル層を水洗し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧留去する。残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1
0:1−1:2)で精製すると、4−N−[トランス−
7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−1−ネオペ
ンチル−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−
4,1−ベンゾオキサゼピン−3−メチル]アミノメチ
ル安息香酸 メチルエステル(0.15g)がプリズム
晶として得られる。 融点 171−173℃ 元素分析値 C30H32Cl2N2O4 として 計算値:C 64.87;H 5.81 ; N 5.04 実測値:C 64.88;H 5.97 ; N 4.76 (B法)実施例139で得た、トランス−7−クロロ−
5−(2−クロロフェニル)−1−ネオペンチル−2−
オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベン
ゾオキサゼピン−3−メチルアミン 塩酸塩(0.45
g)をエタノール(20ml)溶解し、テレフタルアル
デヒド酸メチル(0.19g)と酢酸(0.5ml)を
加えて室温で30分間攪拌後、シアノ水素化ほう素ナト
リウム(82mg)を加える。室温で2時間攪拌した
後、減圧濃縮し、水(100ml)と酢酸エチル(10
0ml)を加えて抽出する。酢酸エチル層を水洗し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去する。残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸
エチル=1:1)で精製すると、4−N−[トランス−
7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−1−ネオペ
ンチル−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−
4,1−ベンゾオキサゼピン−3−メチル]アミノメチ
ル安息香酸 メチルエステル(0.31g)が得られ
る。
【0354】実施例151 4−[N−[トランス−7−クロロ−5−(2−クロロ
フェニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,2,
3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−
3−メチル]−N−メタンスルホニル]アミノメチル安
息香酸 メチルエステル 実施例150で得た、4−N−[トランス−7−クロロ
−5−(2−クロロフェニル)−1−ネオペンチル−2
−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベ
ンゾオキサゼピン−3−メチル]アミノメチル安息香酸
メチルエステル(0.3g)をN,N−ジメチルホル
ムアミド(5ml)に溶解し、塩化メタンスルホニル
(0.05ml)とトリエチルアミン(0.09ml)
を加えて室温で1時間攪拌する。水(100ml)と酢
酸エチル(100ml)を加えて抽出し、酢酸エチル層
を1N塩酸と重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧留去する。残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精
製すると、4−[N−[トランス−7−クロロ−5−
(2−クロロフェニル)−1−ネオペンチル−2−オキ
ソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオ
キサゼピン−3−メチル]−N−メタンスルホニル]ア
ミノメチル安息香酸 メチルエステル(0.27g)が
針状晶として得られる。 融点 173−174℃ 元素分析値 C31H34Cl2N2O6Sとして 計算値:C 58.77;H 5.41 ; N 4.42 実測値:C 58.59;H 5.68 ; N 4.19
フェニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,2,
3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−
3−メチル]−N−メタンスルホニル]アミノメチル安
息香酸 メチルエステル 実施例150で得た、4−N−[トランス−7−クロロ
−5−(2−クロロフェニル)−1−ネオペンチル−2
−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベ
ンゾオキサゼピン−3−メチル]アミノメチル安息香酸
メチルエステル(0.3g)をN,N−ジメチルホル
ムアミド(5ml)に溶解し、塩化メタンスルホニル
(0.05ml)とトリエチルアミン(0.09ml)
を加えて室温で1時間攪拌する。水(100ml)と酢
酸エチル(100ml)を加えて抽出し、酢酸エチル層
を1N塩酸と重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧留去する。残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精
製すると、4−[N−[トランス−7−クロロ−5−
(2−クロロフェニル)−1−ネオペンチル−2−オキ
ソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオ
キサゼピン−3−メチル]−N−メタンスルホニル]ア
ミノメチル安息香酸 メチルエステル(0.27g)が
針状晶として得られる。 融点 173−174℃ 元素分析値 C31H34Cl2N2O6Sとして 計算値:C 58.77;H 5.41 ; N 4.42 実測値:C 58.59;H 5.68 ; N 4.19
【0355】実施例152 4−[N−[トランス−7−クロロ−5−(2−クロロ
フェニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,2,
3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−
3−メチル]−N−メタンスルホニル]アミノメチル安
息香酸 実施例151で得た、4−[N−[トランス−7−クロ
ロ−5−(2−クロロフェニル)−1−ネオペンチル−
2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−
ベンゾオキサゼピン−3−メチル]−N−メタンスルホ
ニル]アミノメチル安息香酸 メチルエステル(0.1
7g)をメタノール(10ml)に溶解し、1N水酸化
メトリウム(4ml)を加えて60℃で1時間攪拌す
る。1N塩酸(50ml)を加えて酸性とし、酢酸エチ
ル(50ml)で抽出する。酢酸エチル層を水洗し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去すると、4−
[N−[トランス−7−クロロ−5−(2−クロロフェ
ニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,2,3,
5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−
メチル]−N−メタンスルホニル]アミノメチル安息香
酸(0.16g)がプリズム晶として得られる。 融点 235−237℃ 元素分析値 C30H32Cl2N2O6Sとして 計算値:C 58.16;H 5.21 ; N 4.52 実測値:C 58.25;H 5.49 ; N 4.29
フェニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,2,
3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−
3−メチル]−N−メタンスルホニル]アミノメチル安
息香酸 実施例151で得た、4−[N−[トランス−7−クロ
ロ−5−(2−クロロフェニル)−1−ネオペンチル−
2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−
ベンゾオキサゼピン−3−メチル]−N−メタンスルホ
ニル]アミノメチル安息香酸 メチルエステル(0.1
7g)をメタノール(10ml)に溶解し、1N水酸化
メトリウム(4ml)を加えて60℃で1時間攪拌す
る。1N塩酸(50ml)を加えて酸性とし、酢酸エチ
ル(50ml)で抽出する。酢酸エチル層を水洗し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去すると、4−
[N−[トランス−7−クロロ−5−(2−クロロフェ
ニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,2,3,
5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−
メチル]−N−メタンスルホニル]アミノメチル安息香
酸(0.16g)がプリズム晶として得られる。 融点 235−237℃ 元素分析値 C30H32Cl2N2O6Sとして 計算値:C 58.16;H 5.21 ; N 4.52 実測値:C 58.25;H 5.49 ; N 4.29
【0356】実施例153 トランス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−
1−ネオペンチル−2−オキソ−1,2,3,5−テト
ラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−エタノー
ル 実施例2で得た、トランス−7−クロロ−5−(2−ク
ロロフェニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,
2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピ
ン−3−酢酸(14.7g)とN−メチルモルホリン
(4.51ml)をテトラヒドロフラン(200ml)
に溶解し、クロロ炭酸エチル(3.92ml)を−10
℃で加え、15分間攪拌する。水素化ほう素ナトリウム
(3.86g)を加えた後、メタノール(200ml)
を徐々に滴下し、室温で1時間攪拌する。溶媒を留去
し、1N塩酸(200ml)を加え、酢酸エチル(20
0ml)で抽出する。酢酸エチル層を飽和重曹水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去する。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサ
ン:酢酸エチル=1:1)で精製すると、トランス−7
−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−1−ネオペン
チル−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−
4,1−ベンゾオキサゼピン−3−エタノール(14.
2g)が無色結晶として得られる。 融点 157−159℃ 元素分析値 C22H25Cl2NO3 として 計算値:C 62.56;H 5.97 ; N 3.32 実測値:C 62.30;H 6.02 ; N 3.17
1−ネオペンチル−2−オキソ−1,2,3,5−テト
ラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−エタノー
ル 実施例2で得た、トランス−7−クロロ−5−(2−ク
ロロフェニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,
2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピ
ン−3−酢酸(14.7g)とN−メチルモルホリン
(4.51ml)をテトラヒドロフラン(200ml)
に溶解し、クロロ炭酸エチル(3.92ml)を−10
℃で加え、15分間攪拌する。水素化ほう素ナトリウム
(3.86g)を加えた後、メタノール(200ml)
を徐々に滴下し、室温で1時間攪拌する。溶媒を留去
し、1N塩酸(200ml)を加え、酢酸エチル(20
0ml)で抽出する。酢酸エチル層を飽和重曹水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去する。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサ
ン:酢酸エチル=1:1)で精製すると、トランス−7
−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−1−ネオペン
チル−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−
4,1−ベンゾオキサゼピン−3−エタノール(14.
2g)が無色結晶として得られる。 融点 157−159℃ 元素分析値 C22H25Cl2NO3 として 計算値:C 62.56;H 5.97 ; N 3.32 実測値:C 62.30;H 6.02 ; N 3.17
【0357】実施例154 N−[トランス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニ
ル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,2,3,5
−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−エ
チル]アミノ酢酸 エチルエステル (1)トランス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニ
ル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,2,3,5
−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−ア
セトアルデヒド 塩化オキサリル(0.70ml)を含むジクロロメタン
溶液(25ml)に、ジメチルスルホキシド(0.71
ml)を含むジクロロメタン溶液(5ml)を−78℃
で加え、5分間攪拌する。実施例153で得た、トラン
ス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−1−ネ
オペンチル−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒド
ロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−エタノール
(1.69g)を含むジクロロメタン溶液(10ml)
をゆっくり加え、−78℃で15分間攪拌する。反応液
にトリエチルアミン(2.79ml)を加え、0℃で1
時間、室温で1.5時間攪拌で抽出する。反応液に水
(100ml)を加え、ジクロロメタン(100ml)
で抽出する。ジクロロメタン層を飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去する。残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢
酸エチル=1:1)で精製すると、トランス−7−クロ
ロ−5−(2−クロロフェニル)−1−ネオペンチル−
2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−
ベンゾオキサゼピン−3−アセトアルデヒド(1.08
g)が淡黄色結晶として得られる。 融点 173−176℃ 元素分析値 C22H23Cl2NO3・ 0.5H2Oとして 計算値:C 61.55;H 5.63 ; N 3.26 実測値:C 61.27;H 5.49 ; N 3.17 (2)N−[トランス−7−クロロ−5−(2−クロロ
フェニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,2,
3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−
3−エチル]アミノ酢酸 エチルエステル (1)で得たトランス−7−クロロ−5−(2−クロロ
フェニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,2,
3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−
3−アセトアルデヒド(1.12g)、グリシン エチ
ルエステル塩酸塩(0.56g)、エタノール(40m
l)の混液に、室温でシアノ水素化ほう素ナトリウム
(0.13g)を含むエタノール溶液(10ml)を
1.5時間で滴下する。更に3時間攪拌した後、水(2
00ml)と酢酸エチル(200ml)を加えて抽出す
る。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、減圧留去する。残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製する
と、N−[トランス−7−クロロ−5−(2−クロロフ
ェニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,2,
3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−
3−エチル]アミノ酢酸 エチルエステル(0.75
g)が非結晶性固体として得られる。 元素分析値 C26H32Cl2N2O4 として 計算値:C 61.54;H 6.36 ; N 5.52 実測値:C 61.16;H 6.29 ; N 5.561 H-NMR(CDCl3)δ:0.93(9H,s,But), 1.26(3H,t,J=7.2H
z), 1.90-2.15(3H,m), 2.76(2H,dd,J=7.2,6,6Hz), 3.38
(1H,d,J=13.9Hz), 3.38(2H,s), 4.03(1H,dd,J=6.6,6.2H
z), 4.17(2H,q,J=7.2Hz), 4.51(1H,d,J=13.9Hz), 6.24
(1H,s), 6.51(1H,d,J=1.6Hz), 7.30-7.50(5H,m), 7.70-
7.80(1H,m)
ル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,2,3,5
−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−エ
チル]アミノ酢酸 エチルエステル (1)トランス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニ
ル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,2,3,5
−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−ア
セトアルデヒド 塩化オキサリル(0.70ml)を含むジクロロメタン
溶液(25ml)に、ジメチルスルホキシド(0.71
ml)を含むジクロロメタン溶液(5ml)を−78℃
で加え、5分間攪拌する。実施例153で得た、トラン
ス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−1−ネ
オペンチル−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒド
ロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−エタノール
(1.69g)を含むジクロロメタン溶液(10ml)
をゆっくり加え、−78℃で15分間攪拌する。反応液
にトリエチルアミン(2.79ml)を加え、0℃で1
時間、室温で1.5時間攪拌で抽出する。反応液に水
(100ml)を加え、ジクロロメタン(100ml)
で抽出する。ジクロロメタン層を飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去する。残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢
酸エチル=1:1)で精製すると、トランス−7−クロ
ロ−5−(2−クロロフェニル)−1−ネオペンチル−
2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−
ベンゾオキサゼピン−3−アセトアルデヒド(1.08
g)が淡黄色結晶として得られる。 融点 173−176℃ 元素分析値 C22H23Cl2NO3・ 0.5H2Oとして 計算値:C 61.55;H 5.63 ; N 3.26 実測値:C 61.27;H 5.49 ; N 3.17 (2)N−[トランス−7−クロロ−5−(2−クロロ
フェニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,2,
3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−
3−エチル]アミノ酢酸 エチルエステル (1)で得たトランス−7−クロロ−5−(2−クロロ
フェニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,2,
3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−
3−アセトアルデヒド(1.12g)、グリシン エチ
ルエステル塩酸塩(0.56g)、エタノール(40m
l)の混液に、室温でシアノ水素化ほう素ナトリウム
(0.13g)を含むエタノール溶液(10ml)を
1.5時間で滴下する。更に3時間攪拌した後、水(2
00ml)と酢酸エチル(200ml)を加えて抽出す
る。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、減圧留去する。残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製する
と、N−[トランス−7−クロロ−5−(2−クロロフ
ェニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,2,
3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−
3−エチル]アミノ酢酸 エチルエステル(0.75
g)が非結晶性固体として得られる。 元素分析値 C26H32Cl2N2O4 として 計算値:C 61.54;H 6.36 ; N 5.52 実測値:C 61.16;H 6.29 ; N 5.561 H-NMR(CDCl3)δ:0.93(9H,s,But), 1.26(3H,t,J=7.2H
z), 1.90-2.15(3H,m), 2.76(2H,dd,J=7.2,6,6Hz), 3.38
(1H,d,J=13.9Hz), 3.38(2H,s), 4.03(1H,dd,J=6.6,6.2H
z), 4.17(2H,q,J=7.2Hz), 4.51(1H,d,J=13.9Hz), 6.24
(1H,s), 6.51(1H,d,J=1.6Hz), 7.30-7.50(5H,m), 7.70-
7.80(1H,m)
【0358】実施例155 N−アセチル−N−[トランス−7−クロロ−5−(2
−クロロフェニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−
1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサ
ゼピン−3−エチル]アミノ酢酸 エチルエステル 実施例154で得た、N−[トランス−7−クロロ−5
−(2−クロロフェニル)−1−ネオペンチル−2−オ
キソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾ
オキサゼピン−3−エチル]アミノ酢酸 エチルエステ
ル(0.15g)をN,N−ジメチルホルムアミド(5
ml)に溶解し、氷冷下、塩化アセチル(0.031m
l)とトリエチルアミン(0.050ml)を加える。
氷冷下、30分間攪拌した後、水(40ml)と酢酸エ
チル(40ml)を加えて抽出する。酢酸エチル層を飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減
圧留去する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:3)で精製すると、
N−アセチル−N−[トランス−7−クロロ−5−(2
−クロロフェニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−
1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサ
ゼピン−3−エチル]アミノ酢酸 エチルエステル
(0.15g)が非結晶性固体として得られる。 元素分析値 C28H34Cl2N2O5・ 0.4H2Oとして 計算値:C 60.41;H 6.30 ; N 5.03 実測値:C 60.44;H 6.43 ; N 4.961 H-NMR(CDCl3)δ:0.93, 0.94(9H,each s,Bu t), 1.20
-1.32(3H,m), 1.95-2.20(2H,m), 1.95, 2.13(total 3H,
each s), 3.32-3.68(3H,m), 3.90-4.27(5H,m), 4.48,
4.50(total 1H,each d,J=13.8Hz), 6.22, 6.24(total 1
H, each s), 6.50,6.53(total 1H,each d,J=2.0Hz),7.2
9-7.50(5H,m), 7.65-7.80(1H,m)
−クロロフェニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−
1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサ
ゼピン−3−エチル]アミノ酢酸 エチルエステル 実施例154で得た、N−[トランス−7−クロロ−5
−(2−クロロフェニル)−1−ネオペンチル−2−オ
キソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾ
オキサゼピン−3−エチル]アミノ酢酸 エチルエステ
ル(0.15g)をN,N−ジメチルホルムアミド(5
ml)に溶解し、氷冷下、塩化アセチル(0.031m
l)とトリエチルアミン(0.050ml)を加える。
氷冷下、30分間攪拌した後、水(40ml)と酢酸エ
チル(40ml)を加えて抽出する。酢酸エチル層を飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減
圧留去する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:3)で精製すると、
N−アセチル−N−[トランス−7−クロロ−5−(2
−クロロフェニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−
1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサ
ゼピン−3−エチル]アミノ酢酸 エチルエステル
(0.15g)が非結晶性固体として得られる。 元素分析値 C28H34Cl2N2O5・ 0.4H2Oとして 計算値:C 60.41;H 6.30 ; N 5.03 実測値:C 60.44;H 6.43 ; N 4.961 H-NMR(CDCl3)δ:0.93, 0.94(9H,each s,Bu t), 1.20
-1.32(3H,m), 1.95-2.20(2H,m), 1.95, 2.13(total 3H,
each s), 3.32-3.68(3H,m), 3.90-4.27(5H,m), 4.48,
4.50(total 1H,each d,J=13.8Hz), 6.22, 6.24(total 1
H, each s), 6.50,6.53(total 1H,each d,J=2.0Hz),7.2
9-7.50(5H,m), 7.65-7.80(1H,m)
【0359】実施例156 N−アセチル−N−[トランス−7−クロロ−5−(2
−クロロフェニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−
1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサ
ゼピン−3−エチル]アミノ酢酸 実施例155で得た、N−アセチル−N−[トランス−
7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−1−ネオペ
ンチル−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−
4,1−ベンゾオキサゼピン−3−エチル]アミノ酢酸
エチルエステル(0.11g)のメタノール(5m
l)溶液に、0.5M炭酸カリウム水溶液(1ml)を
加えて、60℃で30分間攪拌する。反応液を1N塩酸
(0.5ml)で酸性とし、水(20ml)と酢酸エチ
ル(20ml)を加えて抽出する。酢酸エチル層を飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
留去する。残留物をエーテルから結晶化させると、N−
アセチル−N−[トランス−7−クロロ−5−(2−ク
ロロフェニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,
2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピ
ン−3−エチル]アミノ酢酸(0.07g)が白色粉末
として得られる。 融点 210−212℃ 元素分析値 C26H30Cl2N2O5 として 計算値:C 59.89;H 5.80 ; N 5.37 実測値:C 59.78;H 5.85 ; N 5.13
−クロロフェニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−
1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサ
ゼピン−3−エチル]アミノ酢酸 実施例155で得た、N−アセチル−N−[トランス−
7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−1−ネオペ
ンチル−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−
4,1−ベンゾオキサゼピン−3−エチル]アミノ酢酸
エチルエステル(0.11g)のメタノール(5m
l)溶液に、0.5M炭酸カリウム水溶液(1ml)を
加えて、60℃で30分間攪拌する。反応液を1N塩酸
(0.5ml)で酸性とし、水(20ml)と酢酸エチ
ル(20ml)を加えて抽出する。酢酸エチル層を飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧
留去する。残留物をエーテルから結晶化させると、N−
アセチル−N−[トランス−7−クロロ−5−(2−ク
ロロフェニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,
2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピ
ン−3−エチル]アミノ酢酸(0.07g)が白色粉末
として得られる。 融点 210−212℃ 元素分析値 C26H30Cl2N2O5 として 計算値:C 59.89;H 5.80 ; N 5.37 実測値:C 59.78;H 5.85 ; N 5.13
【0360】実施例157 N−[トランス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニ
ル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,2,3,5
−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−エ
チル]−N−メタンスルホニルアミノ酢酸 エチルエス
テル 実施例154で得た、N−[トランス−7−クロロ−5
−(2−クロロフェニル)−1−ネオペンチル−2−オ
キソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾ
オキサゼピン−3−エチル]アミノ酢酸 エチルエステ
ル(0.15g)をN,N−ジメチルホルムアミド(5
ml)に溶解し、氷冷下、塩化メタンスルホニル(0.
028ml)とトリエチルアミン(0.05ml)を加
える。氷冷下、30分間攪拌した後、水(40ml)と
酢酸エチル(40ml)を加えて抽出する。酢酸エチル
層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧留去する。残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製す
ると、N−[トランス−7−クロロ−5−(2−クロロ
フェニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,2,
3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−
3−エチル]−N−メタンスルホニルアミノ酢酸 エチ
ルエステル(0.12g)が白色粉末として得られる。 融点 134−135℃ 元素分析値 C27H34Cl2N2O6Sとして 計算値:C 55.38;H 5.85 ; N 4.78 実測値:C 55.66;H 5.98 ; N 4.61
ル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,2,3,5
−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−エ
チル]−N−メタンスルホニルアミノ酢酸 エチルエス
テル 実施例154で得た、N−[トランス−7−クロロ−5
−(2−クロロフェニル)−1−ネオペンチル−2−オ
キソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾ
オキサゼピン−3−エチル]アミノ酢酸 エチルエステ
ル(0.15g)をN,N−ジメチルホルムアミド(5
ml)に溶解し、氷冷下、塩化メタンスルホニル(0.
028ml)とトリエチルアミン(0.05ml)を加
える。氷冷下、30分間攪拌した後、水(40ml)と
酢酸エチル(40ml)を加えて抽出する。酢酸エチル
層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧留去する。残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製す
ると、N−[トランス−7−クロロ−5−(2−クロロ
フェニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,2,
3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−
3−エチル]−N−メタンスルホニルアミノ酢酸 エチ
ルエステル(0.12g)が白色粉末として得られる。 融点 134−135℃ 元素分析値 C27H34Cl2N2O6Sとして 計算値:C 55.38;H 5.85 ; N 4.78 実測値:C 55.66;H 5.98 ; N 4.61
【0361】実施例158 N−[トランス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニ
ル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,2,3,5
−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−エ
チル]−N−メタンスルホニルアミノ酢酸 実施例157で得た、N−[トランス−7−クロロ−5
−(2−クロロフェニル)−1−ネオペンチル−2−オ
キソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾ
オキサゼピン−3−エチル]−N−メタンスルホニルア
ミノ酢酸 エチルエステル(0.12g)を、実施例1
56と同様にして加水分解すると、N−[トランス−7
−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−1−ネオペン
チル−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−
4,1−ベンゾオキサゼピン−3−エチル]−N−メタ
ンスルホニルアミノ酢酸(0.10g)が白色粉末とし
て得られる。 融点 135−137℃ 元素分析値 C25H30Cl2N2O6S・ 0.5H2Oとして 計算値:C 53.00;H 5.52 ; N 4.94 実測値:C 53.25;H 5.78 ; N 4.71
ル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,2,3,5
−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−エ
チル]−N−メタンスルホニルアミノ酢酸 実施例157で得た、N−[トランス−7−クロロ−5
−(2−クロロフェニル)−1−ネオペンチル−2−オ
キソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾ
オキサゼピン−3−エチル]−N−メタンスルホニルア
ミノ酢酸 エチルエステル(0.12g)を、実施例1
56と同様にして加水分解すると、N−[トランス−7
−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−1−ネオペン
チル−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−
4,1−ベンゾオキサゼピン−3−エチル]−N−メタ
ンスルホニルアミノ酢酸(0.10g)が白色粉末とし
て得られる。 融点 135−137℃ 元素分析値 C25H30Cl2N2O6S・ 0.5H2Oとして 計算値:C 53.00;H 5.52 ; N 4.94 実測値:C 53.25;H 5.78 ; N 4.71
【0362】実施例159 N−[トランス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニ
ル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,2,3,5
−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−エ
チル]−N−(p−トルエンスルホニル)アミノ酢酸
エチルエステル 実施例154で得た、N−[トランス−7−クロロ−5
−(2−クロロフェニル)−1−ネオペンチル−2−オ
キソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾ
オキサゼピン−3−エチル]アミノ酢酸 エチルエステ
ル(0.15g)をN,N−ジメチルホルムアミド(5
ml)に溶解し、氷冷下、塩化p−トルエンスルホニル
(0.069g)とトリエチルアミン(0.050m
l)を加える。氷冷下、30分間攪拌した後、水(40
ml)と酢酸エチル(40ml)を加えて抽出する。酢
酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧留去する。残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)
で精製すると、N−[トランス−7−クロロ−5−(2
−クロロフェニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−
1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサ
ゼピン−3−エチル]−N−p−トルエンスルホニルア
ミノ酢酸 エチルエステル(0.17g)が非結晶性固
体として得られる。 元素分析値 C33H38Cl2N2O6Sとして 計算値:C 59.91;H 5.79 ; N 4.23 実測値:C 60.25;H 6.01 ; N 4.041 H-NMR(CDCl3)δ:0.94(9H,s,But), 1.15(3H,t,J=7.2H
z), 1.90-2.30(2H,m), 2.41(3H,s), 3.20-3.60(2H,m),
3.41(1H,d,J=14.0Hz), 3.97-4.18(5H,m), 4.50(1H,d,J=
14.0Hz), 6.23(1H,s), 6.52(1H,s), 7.21-7.50(7H,m),
7.62-7.80(3H,m)
ル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,2,3,5
−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−エ
チル]−N−(p−トルエンスルホニル)アミノ酢酸
エチルエステル 実施例154で得た、N−[トランス−7−クロロ−5
−(2−クロロフェニル)−1−ネオペンチル−2−オ
キソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾ
オキサゼピン−3−エチル]アミノ酢酸 エチルエステ
ル(0.15g)をN,N−ジメチルホルムアミド(5
ml)に溶解し、氷冷下、塩化p−トルエンスルホニル
(0.069g)とトリエチルアミン(0.050m
l)を加える。氷冷下、30分間攪拌した後、水(40
ml)と酢酸エチル(40ml)を加えて抽出する。酢
酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧留去する。残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)
で精製すると、N−[トランス−7−クロロ−5−(2
−クロロフェニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−
1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサ
ゼピン−3−エチル]−N−p−トルエンスルホニルア
ミノ酢酸 エチルエステル(0.17g)が非結晶性固
体として得られる。 元素分析値 C33H38Cl2N2O6Sとして 計算値:C 59.91;H 5.79 ; N 4.23 実測値:C 60.25;H 6.01 ; N 4.041 H-NMR(CDCl3)δ:0.94(9H,s,But), 1.15(3H,t,J=7.2H
z), 1.90-2.30(2H,m), 2.41(3H,s), 3.20-3.60(2H,m),
3.41(1H,d,J=14.0Hz), 3.97-4.18(5H,m), 4.50(1H,d,J=
14.0Hz), 6.23(1H,s), 6.52(1H,s), 7.21-7.50(7H,m),
7.62-7.80(3H,m)
【0363】実施例160 N−[トランス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニ
ル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,2,3,5
−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−エ
チル]−N−p−トルエンスルホニルアミノ酢酸 実施例159で得た、N−[トランス−7−クロロ−5
−(2−クロロフェニル)−1−ネオペンチル−2−オ
キソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾ
オキサゼピン−3−エチル]−N−p−トルエンスルホ
ニルアミノ酢酸エチルエステル(0.15g)を実施例
156と同様にして加水分解すると、N−[トランス−
7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−1−ネオペ
ンチル−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−
4,1−ベンゾオキサゼピン−3−エチル]−N−p−
トルエンスルホニルアミノ酢酸(0.11g)が白色粉
末として得られる。 融点 274−277℃ 元素分析値 C31H34Cl2N2O6Sとして 計算値:C 58.77;H 5.41 ; N 4.42 実測値:C 58.70;H 5.59 ; N 4.13
ル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,2,3,5
−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−エ
チル]−N−p−トルエンスルホニルアミノ酢酸 実施例159で得た、N−[トランス−7−クロロ−5
−(2−クロロフェニル)−1−ネオペンチル−2−オ
キソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾ
オキサゼピン−3−エチル]−N−p−トルエンスルホ
ニルアミノ酢酸エチルエステル(0.15g)を実施例
156と同様にして加水分解すると、N−[トランス−
7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−1−ネオペ
ンチル−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−
4,1−ベンゾオキサゼピン−3−エチル]−N−p−
トルエンスルホニルアミノ酢酸(0.11g)が白色粉
末として得られる。 融点 274−277℃ 元素分析値 C31H34Cl2N2O6Sとして 計算値:C 58.77;H 5.41 ; N 4.42 実測値:C 58.70;H 5.59 ; N 4.13
【0364】実施例161 4−N−[トランス−7−クロロ−5−(2−クロロフ
ェニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,2,
3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−
3−エチル]アミノメチル安息香酸 メチルエステル 実施例154(1)で得たトランス−7−クロロ−5−
(2−クロロフェニル)−1−ネオペンチル−2−オキ
ソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオ
キサゼピン−3−アセトアルデヒド(0.42g)、塩
酸 4−アミノメチル安息香酸 メチルエステル塩酸塩
(0.30g)、エタノール(30ml)の混液を室温
で2時間攪拌した後、シアノ水素化ほう素ナトリウム
(0.06g)を含むエタノール溶液(5ml)をゆっ
くり滴下する。更に2時間攪拌した後、水(100m
l)と酢酸エチル(100ml)を加えて抽出する。酢
酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧留去する。残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製すると、4−
N−[トランス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニ
ル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,2,3,5
−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−エ
チル]アミノメチル安息香酸 メチルエステル(0.3
7g)が非結晶性固体として得られる。 元素分析値 C31H34Cl2N2O4 として 計算値:C 65.38;H 6.02 ; N 4.92 実測値:C 64.99;H 6.11 ; N 5.191 H-NMR(CDCl3)δ:0.94(9H,s,But), 1.98-2.26(3H,m),
2.65-2.90(2H,m),3.38(1H,d,J=14.0Hz), 3.83(2H,s),
3.91(3H,s), 4.06(1H,t,J=6.2Hz), 4.49(1H,d,J=14.0H
z), 6.21(1H,s), 5.51(1H,d,J=2.0Hz), 7.26-7.62(8H,
m), 7.92-8.02(2H,m)
ェニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,2,
3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−
3−エチル]アミノメチル安息香酸 メチルエステル 実施例154(1)で得たトランス−7−クロロ−5−
(2−クロロフェニル)−1−ネオペンチル−2−オキ
ソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオ
キサゼピン−3−アセトアルデヒド(0.42g)、塩
酸 4−アミノメチル安息香酸 メチルエステル塩酸塩
(0.30g)、エタノール(30ml)の混液を室温
で2時間攪拌した後、シアノ水素化ほう素ナトリウム
(0.06g)を含むエタノール溶液(5ml)をゆっ
くり滴下する。更に2時間攪拌した後、水(100m
l)と酢酸エチル(100ml)を加えて抽出する。酢
酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧留去する。残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製すると、4−
N−[トランス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニ
ル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,2,3,5
−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−エ
チル]アミノメチル安息香酸 メチルエステル(0.3
7g)が非結晶性固体として得られる。 元素分析値 C31H34Cl2N2O4 として 計算値:C 65.38;H 6.02 ; N 4.92 実測値:C 64.99;H 6.11 ; N 5.191 H-NMR(CDCl3)δ:0.94(9H,s,But), 1.98-2.26(3H,m),
2.65-2.90(2H,m),3.38(1H,d,J=14.0Hz), 3.83(2H,s),
3.91(3H,s), 4.06(1H,t,J=6.2Hz), 4.49(1H,d,J=14.0H
z), 6.21(1H,s), 5.51(1H,d,J=2.0Hz), 7.26-7.62(8H,
m), 7.92-8.02(2H,m)
【0365】実施例162 4−[N−アセチル−N−[トランス−7−クロロ−5
−(2−クロロフェニル)−1−ネオペンチル−2−オ
キソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾ
オキサゼピン−3−エチル]]アミノメチル安息香酸
メチルエステル 実施例161で得た、4−N−[トランス−7−クロロ
−5−(2−クロロフェニル)−1−ネオペンチル−2
−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベ
ンゾオキサゼピン−3−エチル]アミノメチル安息香酸
メチルエステル(0.13g)を実施例155と同様
にして反応を行うと、4−[N−アセチル−N−[トラ
ンス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−1−
ネオペンチル−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒ
ドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−エチル]]ア
ミノメチル安息香酸 メチルエステル(0.13g)が
非結晶性固体として得られる。 元素分析値 C33H36Cl2N2O5 として 計算値:C 64.81;H 5.93 ; N 4.58 実測値:C 65.14;H 6.12 ; N 4.111 H-NMR(CDCl3)δ:0.93(9H,s,But), 2.00-2.20(2H,m),
2.02, 2.18(total3H,each s), 3.20-3.60(3H,m), 3.78
-4.00(1H,m), 3.91, 3.93(total 3H,each s), 4.42-4.7
6(3H,m), 6.21(1H,s), 6.50(1H,d,J=1.8Hz), 7.17-7.70
(8H,m), 7.95(1H,d,J=8.0Hz), 8.02(1H,d,J=8.2Hz )
−(2−クロロフェニル)−1−ネオペンチル−2−オ
キソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾ
オキサゼピン−3−エチル]]アミノメチル安息香酸
メチルエステル 実施例161で得た、4−N−[トランス−7−クロロ
−5−(2−クロロフェニル)−1−ネオペンチル−2
−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベ
ンゾオキサゼピン−3−エチル]アミノメチル安息香酸
メチルエステル(0.13g)を実施例155と同様
にして反応を行うと、4−[N−アセチル−N−[トラ
ンス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−1−
ネオペンチル−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒ
ドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−エチル]]ア
ミノメチル安息香酸 メチルエステル(0.13g)が
非結晶性固体として得られる。 元素分析値 C33H36Cl2N2O5 として 計算値:C 64.81;H 5.93 ; N 4.58 実測値:C 65.14;H 6.12 ; N 4.111 H-NMR(CDCl3)δ:0.93(9H,s,But), 2.00-2.20(2H,m),
2.02, 2.18(total3H,each s), 3.20-3.60(3H,m), 3.78
-4.00(1H,m), 3.91, 3.93(total 3H,each s), 4.42-4.7
6(3H,m), 6.21(1H,s), 6.50(1H,d,J=1.8Hz), 7.17-7.70
(8H,m), 7.95(1H,d,J=8.0Hz), 8.02(1H,d,J=8.2Hz )
【0366】実施例163 4−[N−アセチル−N−[トランス−7−クロロ−5
−(2−クロロフェニル)−1−ネオペンチル−2−オ
キソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾ
オキサゼピン−3−エチル]]アミノメチル安息香酸 実施例162で得た、4−[N−アセチル−N−[トラ
ンス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−1−
ネオペンチル−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒ
ドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−エチル]]ア
ミノメチル安息香酸 メチルエステル(0.10g)を
実施例156と同様にして加水分解すると、4−[N−
アセチル−N−[トランス−7−クロロ−5−(2−ク
ロロフェニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,
2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピ
ン−3−エチル]]アミノメチル安息香酸(0.08
g)が白色粉末として得られる。 融点 242−244℃ 元素分析値 C32H34Cl2N2O5 として 計算値:C 64.32;H 5.74 ; N 4.69 実測値:C 64.34;H 5.87 ; N 4.66
−(2−クロロフェニル)−1−ネオペンチル−2−オ
キソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾ
オキサゼピン−3−エチル]]アミノメチル安息香酸 実施例162で得た、4−[N−アセチル−N−[トラ
ンス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−1−
ネオペンチル−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒ
ドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−エチル]]ア
ミノメチル安息香酸 メチルエステル(0.10g)を
実施例156と同様にして加水分解すると、4−[N−
アセチル−N−[トランス−7−クロロ−5−(2−ク
ロロフェニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,
2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピ
ン−3−エチル]]アミノメチル安息香酸(0.08
g)が白色粉末として得られる。 融点 242−244℃ 元素分析値 C32H34Cl2N2O5 として 計算値:C 64.32;H 5.74 ; N 4.69 実測値:C 64.34;H 5.87 ; N 4.66
【0367】実施例164 4−〔N−[トランス−7−クロロ−5−(2−クロロ
フェニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,2,
3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−
3−エチル]−N−メタンスルホニル〕アミノメチル安
息香酸 メチルエステル 実施例161で得た、4−N−[トランス−7−クロロ
−5−(2−クロロフェニル)−1−ネオペンチル−2
−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベ
ンゾオキサゼピン−3−エチル]アミノメチル安息香酸
メチルエステル(0.13g)を実施例157と同様
にして反応を行うと、4−〔N−[トランス−7−クロ
ロ−5−(2−クロロフェニル)−1−ネオペンチル−
2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−
ベンゾオキサゼピン−3−エチル]−N−メタンスルホ
ニル〕アミノメチル安息香酸 メチルエステル(0.1
2g)が無色結晶として得られる。 融点 172−174℃ 元素分析値 C32H36Cl2N2O6Sとして 計算値:C 59.35;H 5.60 ; N 4.33 実測値:C 59.15;H 5.79 ; N 4.16
フェニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,2,
3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−
3−エチル]−N−メタンスルホニル〕アミノメチル安
息香酸 メチルエステル 実施例161で得た、4−N−[トランス−7−クロロ
−5−(2−クロロフェニル)−1−ネオペンチル−2
−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベ
ンゾオキサゼピン−3−エチル]アミノメチル安息香酸
メチルエステル(0.13g)を実施例157と同様
にして反応を行うと、4−〔N−[トランス−7−クロ
ロ−5−(2−クロロフェニル)−1−ネオペンチル−
2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−
ベンゾオキサゼピン−3−エチル]−N−メタンスルホ
ニル〕アミノメチル安息香酸 メチルエステル(0.1
2g)が無色結晶として得られる。 融点 172−174℃ 元素分析値 C32H36Cl2N2O6Sとして 計算値:C 59.35;H 5.60 ; N 4.33 実測値:C 59.15;H 5.79 ; N 4.16
【0368】実施例165 4−[N−[トランス−7−クロロ−5−(2−クロロ
フェニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,2,
3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−
3−エチル]−N−メタンスルホニル]アミノメチル安
息香酸 実施例164で得た、4−[N−[トランス−7−クロ
ロ−5−(2−クロロフェニル)−1−ネオペンチル−
2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−
ベンゾオキサゼピン−3−エチル]−N−メタンスルホ
ニル]アミノメチル安息香酸 メチルエステル(0.0
9g)を、実施例156と同様にして加水分解すると、
4−[N−[トランス−7−クロロ−5−(2−クロロ
フェニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,2,
3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−
3−エチル]−N−メタンスルホニル]アミノメチル安
息香酸(0.06g)が無色結晶として得られる。 融点 185℃−187℃ 元素分析値 C31H34Cl2N2O6S・0.5H2Oとし
て、 計算値:C,57.95 ;H,5.49 ;N,4.36 実測値:C,58.30 ;H,5.83 ;N,4.19
フェニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,2,
3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−
3−エチル]−N−メタンスルホニル]アミノメチル安
息香酸 実施例164で得た、4−[N−[トランス−7−クロ
ロ−5−(2−クロロフェニル)−1−ネオペンチル−
2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−
ベンゾオキサゼピン−3−エチル]−N−メタンスルホ
ニル]アミノメチル安息香酸 メチルエステル(0.0
9g)を、実施例156と同様にして加水分解すると、
4−[N−[トランス−7−クロロ−5−(2−クロロ
フェニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,2,
3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−
3−エチル]−N−メタンスルホニル]アミノメチル安
息香酸(0.06g)が無色結晶として得られる。 融点 185℃−187℃ 元素分析値 C31H34Cl2N2O6S・0.5H2Oとし
て、 計算値:C,57.95 ;H,5.49 ;N,4.36 実測値:C,58.30 ;H,5.83 ;N,4.19
【0369】実施例166 4−[N−[トランス−7−クロロ−5−(2−クロロ
フェニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,2,
3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−
3−エチル]−N−p−トルエンスルホニル]アミノメ
チル安息香酸メチルエステル 実施例161で得た、4−[N−[トランス−7−クロ
ロ−5−(2−クロロフェニル)−1−ネオペンチル−
2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−
ベンゾオキサゼピン−3−エチル]アミノメチル安息香
酸 メチルエステル(0.13g)を、実施例159と
同様にして反応を行うと、4−[N−[トランス−7−
クロロ−5−(2−クロロフェニル)−1−ネオペンチ
ル−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,
1−ベンゾオキサゼピン−3−エチル]−N−p−トル
エンスルホニル]アミノメチル安息香酸 メチルエステ
ル(0.14g)が無色結晶として得られる。 融点 145℃−147℃ 元素分析値 C38H40Cl2N2O6Sとして、 計算値:C,63.07 ;H,5.57;N,3.87 実測値:C,63.09 ;H,5.50 ;N,3.93
フェニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,2,
3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−
3−エチル]−N−p−トルエンスルホニル]アミノメ
チル安息香酸メチルエステル 実施例161で得た、4−[N−[トランス−7−クロ
ロ−5−(2−クロロフェニル)−1−ネオペンチル−
2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−
ベンゾオキサゼピン−3−エチル]アミノメチル安息香
酸 メチルエステル(0.13g)を、実施例159と
同様にして反応を行うと、4−[N−[トランス−7−
クロロ−5−(2−クロロフェニル)−1−ネオペンチ
ル−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,
1−ベンゾオキサゼピン−3−エチル]−N−p−トル
エンスルホニル]アミノメチル安息香酸 メチルエステ
ル(0.14g)が無色結晶として得られる。 融点 145℃−147℃ 元素分析値 C38H40Cl2N2O6Sとして、 計算値:C,63.07 ;H,5.57;N,3.87 実測値:C,63.09 ;H,5.50 ;N,3.93
【0370】実施例167 4−[N−[トランス−7−クロロ−5−(2−クロロ
フェニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,2,
3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−
3−エチル]−N−p−トルエンスルホニル]アミノメ
チル安息香酸実施例166で得た、4−[N−[トラン
ス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−1−ネ
オペンチル−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒド
ロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−エチル]−N−
p−トルエンスルホニル]アミノメチル安息香酸 メチ
ルエステル(0.12g)を、実施例156と同様にし
て加水分解すると、4−[N−[トランス−7−クロロ
−5−(2−クロロフェニル)−1−ネオペンチル−2
−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベ
ンゾオキサゼピン−3−エチル]−N−p−トルエンス
ルホニル]アミノメチル安息香酸(0.09g)が無色
粉末として得られる。 融点 265℃−268℃ 元素分析値 C37H38Cl2N2O6Sとして、 計算値:C,62.62 ;H,5.40;N,3.95 実測値:C,62.67 ;H,5.36 ;N,3.96
フェニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,2,
3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−
3−エチル]−N−p−トルエンスルホニル]アミノメ
チル安息香酸実施例166で得た、4−[N−[トラン
ス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−1−ネ
オペンチル−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒド
ロ−4,1−ベンゾオキサゼピン−3−エチル]−N−
p−トルエンスルホニル]アミノメチル安息香酸 メチ
ルエステル(0.12g)を、実施例156と同様にし
て加水分解すると、4−[N−[トランス−7−クロロ
−5−(2−クロロフェニル)−1−ネオペンチル−2
−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベ
ンゾオキサゼピン−3−エチル]−N−p−トルエンス
ルホニル]アミノメチル安息香酸(0.09g)が無色
粉末として得られる。 融点 265℃−268℃ 元素分析値 C37H38Cl2N2O6Sとして、 計算値:C,62.62 ;H,5.40;N,3.95 実測値:C,62.67 ;H,5.36 ;N,3.96
【0371】実施例168 トランス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニル)−
1−ネオペンチル−3−[(テトラゾール−5−イル)
メチルアミノカルボニルメチル]−2−オキソ−1,
2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピ
ン 実施例2で得られるトランス−7−クロロ−5−(2−
クロロフェニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−
1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサ
ゼピン−3−酢酸を用い、実施例104と同様な操作に
より結晶化合物を得た。 (1)トランス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニ
ル)−3−(シアノメチルアミノカルボニルメチル)−
1−ネオペンチル−2−オキソ−1,2,3,5−テト
ラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン 融点 171℃−172℃ 元素分析値 C24H25Cl2N3O3として、 計算値:C,60.77 ;H,5.31 ;N,8.86 実測値:C,60.68 ;H,5.24 ;N,8.62 (2)トランス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニ
ル)−1−ネオペンチル−3−[(テトラゾール−5−
イル)メチルアミノカルボニルメチル]−2−オキソ−
1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサ
ゼピン 融点 251℃−252℃ 元素分析値 C24H26Cl2N6O3として、 計算値:C,55.71 ;H,5.06;N,16.24 実測値:C,55.38 ;H,5.22 ;N,16.03 以上の実施例の原料、中間体を表74〜88に示す。出
発原料となる2−アミノベンゾフェノンは、D.A.W
alsh,Synthesis.677(1980)に
記載された方法又はそれに準ずる方法で合成することが
できる。
1−ネオペンチル−3−[(テトラゾール−5−イル)
メチルアミノカルボニルメチル]−2−オキソ−1,
2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピ
ン 実施例2で得られるトランス−7−クロロ−5−(2−
クロロフェニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−
1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサ
ゼピン−3−酢酸を用い、実施例104と同様な操作に
より結晶化合物を得た。 (1)トランス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニ
ル)−3−(シアノメチルアミノカルボニルメチル)−
1−ネオペンチル−2−オキソ−1,2,3,5−テト
ラヒドロ−4,1−ベンゾオキサゼピン 融点 171℃−172℃ 元素分析値 C24H25Cl2N3O3として、 計算値:C,60.77 ;H,5.31 ;N,8.86 実測値:C,60.68 ;H,5.24 ;N,8.62 (2)トランス−7−クロロ−5−(2−クロロフェニ
ル)−1−ネオペンチル−3−[(テトラゾール−5−
イル)メチルアミノカルボニルメチル]−2−オキソ−
1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオキサ
ゼピン 融点 251℃−252℃ 元素分析値 C24H26Cl2N6O3として、 計算値:C,55.71 ;H,5.06;N,16.24 実測値:C,55.38 ;H,5.22 ;N,16.03 以上の実施例の原料、中間体を表74〜88に示す。出
発原料となる2−アミノベンゾフェノンは、D.A.W
alsh,Synthesis.677(1980)に
記載された方法又はそれに準ずる方法で合成することが
できる。
【0372】
【表74】
【0373】
【表75】
【0374】
【表76】
【0375】
【表77】
【0376】
【表78】
【0377】
【表79】
【0378】
【表80】
【0379】
【表81】
【0380】
【表82】
【0381】
【表83】
【0382】
【表84】
【0383】
【表85】
【0384】
【表86】
【0385】
【表87】
【0386】
【表88】
【0387】実験例1 スクアレン合成酵素阻害活性の測定法 スクアレン合成酵素阻害活性は後述の実験例1及び実験
例2で示した酵素液を使用して次のように測定される。
すなわち、5μM〔1− 3H〕ファルネシルピロリン酸
(比活性25μCi/mole)、1mMのNADPH
(還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン
酸)、5mMのMgCl2 、6mMのグルタチオン、1
00mMのリン酸カリウム緩衝液(pH7.4)及び被
験薬剤(水溶液又はDMSO溶液として添加)を含む溶
液(全量50μl)に、実験例1及び実験例2で調製し
た酵素液(蛋白量0.8μg)を添加し、37℃で45
分間反応させる。150μlのクロロホルム・メタノー
ル(1:2)混液を添加して反応を停止させ、ついで5
0μlのクロロホルム及び50μlの3N水酸化ナトリ
ウム溶液を添加する。スクアレンを主成分とした反応生
成物を含むクロロホルム層(下層)50μlとトルエン
系液体シンチレータ3mlを混合し、液体シンチレーシ
ョンカウンターでその放射活性を測定する。スクアレン
合成酵素阻害活性は、クロロホルム層へ取り込まれる放
射活性を50%阻害する濃度(IC50、モル濃度
(M))で示した。
例2で示した酵素液を使用して次のように測定される。
すなわち、5μM〔1− 3H〕ファルネシルピロリン酸
(比活性25μCi/mole)、1mMのNADPH
(還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン
酸)、5mMのMgCl2 、6mMのグルタチオン、1
00mMのリン酸カリウム緩衝液(pH7.4)及び被
験薬剤(水溶液又はDMSO溶液として添加)を含む溶
液(全量50μl)に、実験例1及び実験例2で調製し
た酵素液(蛋白量0.8μg)を添加し、37℃で45
分間反応させる。150μlのクロロホルム・メタノー
ル(1:2)混液を添加して反応を停止させ、ついで5
0μlのクロロホルム及び50μlの3N水酸化ナトリ
ウム溶液を添加する。スクアレンを主成分とした反応生
成物を含むクロロホルム層(下層)50μlとトルエン
系液体シンチレータ3mlを混合し、液体シンチレーシ
ョンカウンターでその放射活性を測定する。スクアレン
合成酵素阻害活性は、クロロホルム層へ取り込まれる放
射活性を50%阻害する濃度(IC50、モル濃度
(M))で示した。
【0388】実験例2 ラット酵素の調製 SD系雄性ラット(6週令)を放血致死させた後、肝臓
を摘出する。肝臓約10gを氷冷生理食塩水で洗浄後、
15ml氷冷緩衝液〔100mMリン酸カリウム(pH
7.4)、15mMニコチンアミド、2mMのMgCl
2 〕中でホモジナイズし、10000×gで20分間
(4℃)遠心分離する。得られた上清をさらに1050
00×gで90分間(4℃)遠心分離し、次いで沈査を
氷冷100mMリン酸カリウム緩衝液(pH7.4)に
懸濁後、再度105000×gで90分間(4℃)遠心
分離する。このようにして得られた沈査(ミクロソーム
画分)を氷冷100mMリン酸カリウム緩衝液(pH
7.4)に懸濁(蛋白濃度約40mg/ml、ピアス社
BCAプロテインアッセイキットで測定)し、これを酵
素液とした。
を摘出する。肝臓約10gを氷冷生理食塩水で洗浄後、
15ml氷冷緩衝液〔100mMリン酸カリウム(pH
7.4)、15mMニコチンアミド、2mMのMgCl
2 〕中でホモジナイズし、10000×gで20分間
(4℃)遠心分離する。得られた上清をさらに1050
00×gで90分間(4℃)遠心分離し、次いで沈査を
氷冷100mMリン酸カリウム緩衝液(pH7.4)に
懸濁後、再度105000×gで90分間(4℃)遠心
分離する。このようにして得られた沈査(ミクロソーム
画分)を氷冷100mMリン酸カリウム緩衝液(pH
7.4)に懸濁(蛋白濃度約40mg/ml、ピアス社
BCAプロテインアッセイキットで測定)し、これを酵
素液とした。
【0389】実験例3 ヒト酵素の調製 10%牛胎児血清を含むダルベッコ改変イーグル培地で
培養(37℃、5%CO2 存在下)し、得られたヒト肝
癌細胞HepG2(約1×109 cells)を10m
l氷冷緩衝液〔100mMリン酸カリウム緩衝液(pH
7.4)、30mMニコチンアミド、2.5mMのMg
Cl2 〕に懸濁後、超音波処理(30秒間、2回)によ
って細胞を破砕する。得られたソニケートより、実験例
1と同様の操作によってミクロソーム画分を得る。これ
を氷冷100mMリン酸カリウム緩衝液(pH7.4)
に懸濁(蛋白濃度約4mg/ml)し、これを酵素液と
した。その結果を表89に示す。
培養(37℃、5%CO2 存在下)し、得られたヒト肝
癌細胞HepG2(約1×109 cells)を10m
l氷冷緩衝液〔100mMリン酸カリウム緩衝液(pH
7.4)、30mMニコチンアミド、2.5mMのMg
Cl2 〕に懸濁後、超音波処理(30秒間、2回)によ
って細胞を破砕する。得られたソニケートより、実験例
1と同様の操作によってミクロソーム画分を得る。これ
を氷冷100mMリン酸カリウム緩衝液(pH7.4)
に懸濁(蛋白濃度約4mg/ml)し、これを酵素液と
した。その結果を表89に示す。
【0390】
【表89】
【0391】実験例4 化合物の抗真菌活性の評価は次の方法で行った。すなわ
ち化合物の1000μg/mlメタノール溶液を浸漬し
た濾紙円板(東洋製作所製、直径8mm)を各種真菌を
含む寒天平板にはりつけ、28℃で2日間培養後、濾紙
円板のまわりに生じた生育抑制円の直径を測定した。用
いた培地は次の通りである。 A:イースト・ナイトロゲン・ベース寒天培地(pH7.
0) B:ヘプトン−イーストエクストラクト−グルコース寒
天培地(pH7.0) 化合物の抗菌スペクトルを表90に示した。
ち化合物の1000μg/mlメタノール溶液を浸漬し
た濾紙円板(東洋製作所製、直径8mm)を各種真菌を
含む寒天平板にはりつけ、28℃で2日間培養後、濾紙
円板のまわりに生じた生育抑制円の直径を測定した。用
いた培地は次の通りである。 A:イースト・ナイトロゲン・ベース寒天培地(pH7.
0) B:ヘプトン−イーストエクストラクト−グルコース寒
天培地(pH7.0) 化合物の抗菌スペクトルを表90に示した。
【表90】
【0392】実験例5 In vivo 試験(肝臓におけるコレステロール合成) 6週齢のSprague-Dawleyラットに5%コレスチラミンを
添加した通常食(CE−2,日本クレア)を4日間与え
た後、0.5%メチルセルロースに懸濁した化合物を3
0mg/kg経口投与した。その1時間後に〔14C〕酢
酸を静脈内投与し、さらに1時間後にラットを屠殺し、
肝臓を摘出した。その一定量をケン化した後、ステロー
ル画分を石油エーテルにて抽出し、ジギトニン添加にて
生成する沈殿の放射活性を測定した。対照群には0.5
%−メチルセルロースのみ経口投与した。その結果、実
施例1−4の化合物が対照群に比べて38%抑制した。
添加した通常食(CE−2,日本クレア)を4日間与え
た後、0.5%メチルセルロースに懸濁した化合物を3
0mg/kg経口投与した。その1時間後に〔14C〕酢
酸を静脈内投与し、さらに1時間後にラットを屠殺し、
肝臓を摘出した。その一定量をケン化した後、ステロー
ル画分を石油エーテルにて抽出し、ジギトニン添加にて
生成する沈殿の放射活性を測定した。対照群には0.5
%−メチルセルロースのみ経口投与した。その結果、実
施例1−4の化合物が対照群に比べて38%抑制した。
【0393】製剤例 本発明の式(I″)で表される4,1−ベンゾオキサゼ
ピン−2−オン誘導体又はその塩を有効成分として含有
してなるスクアレン合成酵素阻害剤は、例えば、高コレ
ステロール血症の治療剤として使用する場合、次のよう
な処方によって製造することができる。 1.カプセル剤 (1)実施例35−19で得られた化合物 10mg (2)ラクトース 90mg (3)微結晶セルロース 70mg (4)ステアリン酸マグネシウム 10mg 1カプセル 180mg (1)、(2)と(3)の全量及び(4)の1/2を混
和した後、顆粒化する。これに残りの(4)を加えて全
体をゼラチンカプセルに封入する。 2.錠剤 (1)実施例35−19で得られた化合物 10mg (2)ラクトース 35mg (3)コーンスターチ 150mg (4)微結晶セルロース 30mg (5)ステアリン酸マグネシウム 5mg 1錠 230mg (1)、(2)と(3)の全量及び(4)の2/3及び
(5)の1/2を混和した後、顆粒化する。これに残り
の(4)及び(5)をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型
する。 3.注射剤 (1)実施例35−19で得られた化合物のナトリウム塩 10mg (2)イノシット 100mg (3)ベンジルアルコール 20mg 1アンプル 130mg (1)、(2)及び(3)を全量2mlになるように注
射用蒸留水に溶かし、アンプルに封入する。全工程は無
菌状態で行う。 4.カプセル剤 (1)実施例1−4で得られた化合物 10mg (2)ラクトース 90mg (3)微結晶セルロース 70mg (4)ステアリン酸マグネシウム 10mg 1カプセル 180mg (1)、(2)と(3)の全量及び(4)の1/2を混
和した後、顆粒化する。これに残りの(4)を加えて全
体をゼラチンカプセルに封入する。 5.錠剤 (1)実施例1−4で得られた化合物 10mg (2)ラクトース 35mg (3)コーンスターチ 150mg (4)微結晶セルロース 30mg (5)ステアリン酸マグネシウム 5mg 1錠 230mg (1)、(2)と(3)の全量及び(4)の2/3及び
(5)の1/2を混和した後、顆粒化する。これに残り
の(4)及び(5)をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型
する。 6.注射剤 (1)実施例1−4で得られた化合物のナトリウム塩 10mg (2)イノシット 100mg (3)ベンジルアルコール 20mg 1アンプル 130mg (1)、(2)及び(3)を全量2mlになるように注
射用蒸留水に溶かし、アンプルに封入する。全工程は無
菌状態で行う。
ピン−2−オン誘導体又はその塩を有効成分として含有
してなるスクアレン合成酵素阻害剤は、例えば、高コレ
ステロール血症の治療剤として使用する場合、次のよう
な処方によって製造することができる。 1.カプセル剤 (1)実施例35−19で得られた化合物 10mg (2)ラクトース 90mg (3)微結晶セルロース 70mg (4)ステアリン酸マグネシウム 10mg 1カプセル 180mg (1)、(2)と(3)の全量及び(4)の1/2を混
和した後、顆粒化する。これに残りの(4)を加えて全
体をゼラチンカプセルに封入する。 2.錠剤 (1)実施例35−19で得られた化合物 10mg (2)ラクトース 35mg (3)コーンスターチ 150mg (4)微結晶セルロース 30mg (5)ステアリン酸マグネシウム 5mg 1錠 230mg (1)、(2)と(3)の全量及び(4)の2/3及び
(5)の1/2を混和した後、顆粒化する。これに残り
の(4)及び(5)をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型
する。 3.注射剤 (1)実施例35−19で得られた化合物のナトリウム塩 10mg (2)イノシット 100mg (3)ベンジルアルコール 20mg 1アンプル 130mg (1)、(2)及び(3)を全量2mlになるように注
射用蒸留水に溶かし、アンプルに封入する。全工程は無
菌状態で行う。 4.カプセル剤 (1)実施例1−4で得られた化合物 10mg (2)ラクトース 90mg (3)微結晶セルロース 70mg (4)ステアリン酸マグネシウム 10mg 1カプセル 180mg (1)、(2)と(3)の全量及び(4)の1/2を混
和した後、顆粒化する。これに残りの(4)を加えて全
体をゼラチンカプセルに封入する。 5.錠剤 (1)実施例1−4で得られた化合物 10mg (2)ラクトース 35mg (3)コーンスターチ 150mg (4)微結晶セルロース 30mg (5)ステアリン酸マグネシウム 5mg 1錠 230mg (1)、(2)と(3)の全量及び(4)の2/3及び
(5)の1/2を混和した後、顆粒化する。これに残り
の(4)及び(5)をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成型
する。 6.注射剤 (1)実施例1−4で得られた化合物のナトリウム塩 10mg (2)イノシット 100mg (3)ベンジルアルコール 20mg 1アンプル 130mg (1)、(2)及び(3)を全量2mlになるように注
射用蒸留水に溶かし、アンプルに封入する。全工程は無
菌状態で行う。
【0394】
【発明の効果】本発明の4,1−ベンゾオキサゼピン−
2−オン誘導体又はその塩を有効成分として含有するス
クアレン合成酵素阻害剤は、高コレステロール血症等の
治療や真菌感染症の治療に有用である。
2−オン誘導体又はその塩を有効成分として含有するス
クアレン合成酵素阻害剤は、高コレステロール血症等の
治療や真菌感染症の治療に有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.7,DB名) C07D 267/00 - 267/14 A61K 31/55 - 31/553 A61P 1/00 - 43/00 CA(STN) REGISTRY(STN) WPI(DIALOG)
Claims (19)
- 【請求項1】 式(I) 【化1】 [式中、R1 は水素原子あるいは置換されていてもよい
炭化水素基を、 R2 及びR3 は同一又は異なって水素原子、置換されて
いてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいフェ
ニル基あるいは置換されていてもよい芳香族複素環基
を、 Xは−(CH2)m−E−(CHR6)n−(m、nはそれ
ぞれ0、1、2又は3を示し、Eは結合手、酸素原子、
イオウ原子、スルホキシド、スルホン、−NR5−(R
5 は水素原子、低級アルキル基、アラルキル基又はアシ
ル基を示す)、−NHCO−、−CONR7−(R7 は
水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換
されていてもよいアラルキル基又は置換されていてもよ
いフェニル基を示す)又は−NHCONH−を示し、R
6 は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、
置換されていてもよいアラルキル基又は置換されていて
もよいフェニル基を示す。ただし、R6 はメチレン鎖ご
とに異なっていてもよい。)を、 Yはエステル化もしくはチオエステル化されていてもよ
いカルボキシル基、置換されていてもよい水酸基、置換
されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいフェ
ニル基、置換されていてもよいカルバモイル基あるいは
脱プロトン化しうる含窒素複素環残基を示し(但し、X
がメチレンでかつR1 が炭素数4以上のアルキル基以外
のとき、Yはカルボキシル基あるいはアルコキシカルボ
ニル基ではない)、 環Aは置換されていてもよい] で表される4,1−ベンゾオキサゼピン−2−オン誘導
体又はその塩。 - 【請求項2】 R1 が置換されていてもよい脂肪族鎖式
炭化水素基である請求項1記載の4,1−ベンゾオキサ
ゼピン−2−オン誘導体又はその塩。 - 【請求項3】 R1 が置換されていてもよいアルキル基
である請求項2記載の4,1−ベンゾオキサゼピン−2
−オン誘導体又はその塩。 - 【請求項4】 R1 が置換されていてもよい低級アルキ
ル基である請求項3記載の4,1−ベンゾオキサゼピン
−2−オン誘導体またはその塩。 - 【請求項5】 R1 が置換されていてもよい炭素数4又
は5の低級アルキル基である請求項4記載の4,1−ベ
ンゾオキサゼピン−2−オン誘導体又はその塩。 - 【請求項6】 R2 又はR3 が置換されていてもよいフ
ェニル基である請求項1記載の4,1−ベンゾオキサゼ
ピン−2−オン誘導体又はその塩。 - 【請求項7】 Yがエステル化されていてもよいカルボ
キシル基又は脱プロトン化しうる含窒素複素環残基であ
る請求項1記載の4,1−ベンゾオキサゼピン−2−オ
ン誘導体又はその塩。 - 【請求項8】 式(I′) 【化2】 [式中、R1 は水素原子あるいは置換されていてもよい
炭化水素基を、 R2 及びR3 は同一又は異なって水素原子、置換されて
いてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいフェ
ニル基あるいは置換されていてもよい芳香族複素環基
を、 Xは−(CH2)m−E−(CHR6)n−(m、nはそれ
ぞれ0、1、2又は3を示し、Eは結合手、酸素原子、
イオウ原子、スルホキシド、スルホン、−NR5−(R
5 は水素原子、低級アルキル基、アラルキル基又はアシ
ル基を示す)、−NHCO−、−CONR7−(R7 は
水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換
されていてもよいアラルキル基又は置換されていてもよ
いフェニル基を示す)又は−NHCONH−を示し、R
6 は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、
置換されていてもよいアラルキル基又は置換されていて
もよいフェニル基を示す。ただし、R6 はメチレン鎖ご
とに異なっていてもよい。)を、 Yはエステル化もしくはチオエステル化されていてもよ
いカルボキシル基、置換されていてもよい水酸基、置換
されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいフェ
ニル基、置換されていてもよいカルバモイル基あるいは
脱プロトン化しうる含窒素複素環残基を示し(但し、X
がメチレンのとき、Yはカルボキシル基あるいはアルコ
キシカルボニル基ではない)、 環Aは置換されていてもよい] で表される4,1−ベンゾオキサゼピン−2−オン誘導
体又はその塩。 - 【請求項9】 R1 が置換されていてもよい脂肪族鎖式
炭化水素基である請求項8記載の4,1−ベンゾオキサ
ゼピン−2−オン誘導体又はその塩。 - 【請求項10】 R1 が置換されていてもよいアルキル
基である請求項9記載の4,1−ベンゾオキサゼピン−
2−オン誘導体又はその塩。 - 【請求項11】 R1 が置換されていてもよい低級アル
キル基である請求項10記載の4,1−ベンゾオキサゼ
ピン−2−オン誘導体又はその塩。 - 【請求項12】 R2 又はR3 が置換されていてもよい
フェニル基である請求項8記載の4,1−ベンゾオキサ
ゼピン−2−オン誘導体又はその塩。 - 【請求項13】 Yがエステル化されていてもよいカル
ボキシル基又は脱プロトン化しうる含窒素複素環残基で
ある請求項8記載の4,1−ベンゾオキサゼピン−2−
オン誘導体又はその塩。 - 【請求項14】 式(I″) 【化3】 [式中、R1 は水素原子あるいは置換されていてもよい
炭化水素基を、 R2 及びR3 は同一又は異なって水素原子、置換されて
いてもよい低級アルキル基、置換されていてもよいフェ
ニル基あるいは置換されていてもよい芳香族複素環基
を、 Xは−(CH2)m−E−(CHR6)n−(m、nはそれ
ぞれ0、1、2又は3を示し、Eは結合手、酸素原子、
イオウ原子、スルホキシド、スルホン、−NR5−(R
5 は水素原子、低級アルキル基、アラルキル基又はアシ
ル基を示す)、−NHCO−、−CONR7−(R7 は
水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換
されていてもよいアラルキル基又は置換されていてもよ
いフェニル基を示す)又は−NHCONH−を示し、R
6 は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、
置換されていてもよいアラルキル基又は置換されていて
もよいフェニル基を示す。ただし、R6 はメチレン鎖ご
とに異なっていてもよい。)を、 Yはエステル化もしくはチオエステル化されていてもよ
いカルボキシル基、置換されていてもよい水酸基、置換
されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいフェ
ニル基、置換されていてもよいカルバモイル基あるいは
脱プロトン化しうる含窒素複素環残基を示し、 環Aは置換されていてもよい] で表される4,1−ベンゾオキサゼピン−2−オン誘導
体又はその塩を有効成分として含有してなるスクアレン
合成酵素阻害剤。 - 【請求項15】 R1 が置換されていてもよい脂肪族鎖
式炭化水素基である請求項14記載のスクアレン合成酵
素阻害剤。 - 【請求項16】 R1 が置換されていてもよいアルキル
基である請求項15記載のスクアレン合成酵素阻害剤。 - 【請求項17】 R1 が置換されていてもよい低級アル
キル基である請求項16記載のスクアレン合成酵素阻害
剤。 - 【請求項18】 R2 又はR3 が置換されていてもよい
フェニル基である請求項14記載のスクアレン合成酵素
阻害剤。 - 【請求項19】 Yがエステル化されていてもよいカル
ボキシル基又は脱プロトン化しうる含窒素複素環残基で
ある請求項14記載のスクアレン合成酵素阻害剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP11785793A JP3283628B2 (ja) | 1992-04-20 | 1993-04-20 | 4,1−ベンゾオキサゼピン誘導体とその用途 |
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP9954192 | 1992-04-20 | ||
JP33994792 | 1992-12-21 | ||
JP4-339947 | 1992-12-21 | ||
JP4-99541 | 1992-12-21 | ||
JP11785793A JP3283628B2 (ja) | 1992-04-20 | 1993-04-20 | 4,1−ベンゾオキサゼピン誘導体とその用途 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH06239843A JPH06239843A (ja) | 1994-08-30 |
JP3283628B2 true JP3283628B2 (ja) | 2002-05-20 |
Family
ID=27308987
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP11785793A Expired - Fee Related JP3283628B2 (ja) | 1992-04-20 | 1993-04-20 | 4,1−ベンゾオキサゼピン誘導体とその用途 |
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Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP3283628B2 (ja) |
-
1993
- 1993-04-20 JP JP11785793A patent/JP3283628B2/ja not_active Expired - Fee Related
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Publication number | Publication date |
---|---|
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