JP3219274B2 - 新しいヒト組み換えガンマ−インターフェロン - Google Patents

新しいヒト組み換えガンマ−インターフェロン

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Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、ガンマ−インターフェロンの新しい変異
体、この変異体ガンマ−インターフェロンをコードする
DNA配列およびプラスミドDNAならびに医学的目的のため
のこの変異体インターフェロンの使用に関する。
背景技術 インターフェロンは３種類に分類されている。すなわ
ち、アルファ−インターフェロン、ベータ−インターフ
ェロンそしてガンマ−インターフェロンである。
特に、ガンマ−インターフェロンは最近、治療薬とし
ての使用によって重要性を増している。これは、遺伝子
工学による組み換えガンマ−インターフェロンの産生に
成功したことによるものが殆どである。（組み換えガン
マ−インターフェロン） しかしながら、医学におけるその全身的な適用ゆえ
に、高濃度のインターフェロンが使用される。これらの
高い濃度はインターフェロンの処方において高い必要性
がある。加えて、抗原性に寄与することが出来る。も
し、より高い活性を示す変異体が入手できれば、より低
い濃度が治療に使用される。従って、治療薬としてのガ
ンマ−インターフェロンの使用はより好ましいものにな
る。さらに、この変異体インターフェロンは高い割合で
発現されうることが望まれる。
本発明の目的は144個のアミノ酸を持つ以前報告され
たガンマ−インターフェロンに比して高い活性を持つガ
ンマ−インターフェロンの新しい変異体を提供すること
である。本発明のさらに別の目的はその変異体ガンマ−
インターフェロンをコードするDNA配列とプラスミドDNA
を提供することである。さらに本発明の別の目的は最も
高い生産高が可能な変異体ガンマ−インターフェロンの
生産方法を提供することである。
発明の説明 前記の目的は、実際により高い活性を示す組み換えガ
ンマ−インターフェロンを生じるアミノ酸配列をコード
するDNA配列およびプラスミドDNAを提供することによっ
て解決される。この新しいポリペプチド（以下のテキス
トではガンマ−インターフェロンＣ−10Lとして示す）
は、134個のアミノ酸を含む。アミノ酸の１から132まで
は天然のガンマ−インターフェロンのアミノ酸に対応す
る。更に０位の最初のアミノ酸が存在し、アミノ酸配列
決定法によって決定される。133位のアミノ酸はグルタ
ミンではなくてロイシンである。完全なDNAとタンパク
質の配列は、図１に与えられている。同時に、変異体ガ
ンマ−インターフェロンの高い生産高を示す方法につい
て記述する。さらに、いわゆる「バッチ プロトコー
ル」を使った精製法についても示す。
驚くべきことに、ガンマ−インターフェロンC10Lは完
全な143個のアミノ酸をもつガンマ−インターフェロン
よりも４倍高い活性を持つことが発見された。加えて、
ガンマ−インターフェロンＣ−10Lは、ヒトWISH細胞に
対して通常のガンマ−インターフェロンに比べて抗増殖
活性として24倍高い活性を持つ。以前から知られたガン
マ−インターフェロンと対比してそのより高い活性と発
現割合ゆえに、このはじめて入手可能となった短くなっ
た形のものは、ガンマ−インターフェロンをより低濃度
でより標的指向性が高い服用量が治療目的に使用される
ようになることを可能にする。高い発現割合のために、
このガンマ−インターフェロンを例えばインターフェロ
ンレベル測定のための標準品として、インビトロ実験の
ために、精密化成品として使用することが更に可能とな
る。
新しい変異体とその製法の詳細な記述は、以下に示
す。
ガンマ−インターフェロンＣ−10Lの製品は、遺伝子
の部分的な開裂とそれをプラスミドDNA中の調節部位の
後に置き、続いてこのDNAを使ってバクテリア細胞の形
質転換を行うことによって達成される。次の段階で、ガ
ンマ−インターフェロン−C10Lは陽イオン交換法をつか
って濃縮される。そして、２番目の段階として高い精製
が行われる。実施例として、ガンマ−インターフェロン
Ｃ−10LをコードするプラスミドDNA（寄託番号 DSM623
8号）の説明を以下に示す。
出発物質は、ヒトの細胞から標準的な方法によって製
造されたcDNAを用いた。このcDNAは配列が決定され、ポ
リＡなしに1194塩基対（bp）の長さを持つ。これは全コ
ード領域および５′と３′の非翻訳領域を含む。182番
目から574番目のヌクレオチドは発現プラスミドの構築
に用いられた。
タンパク質のリーダー配列および５′非翻訳領域（１
−109）は制限エンドヌクレアーゼAva II（配列GGA/TC
C、181−185を認識する）によって取り除かれた。開始
コドンATG（メチオニンをコードする）および最初のア
ミノ酸についてのコドンは、合成DNA断片（市販のリン
カー）を使ってcDNAの５′末端につけられた。この方法
では天然のコドンCAG（グルタミンをコードする）は、C
AA（これもグルタミンをコードする）に置き換わった。
以上述べた技術は、「従来技術」である。
３′の非翻訳領域および一部のコード領域は、Hinf I
（認識配列 GANTC、571−575）による開裂によって取
り除かれた。Xba I（CTCTAGAG）認識部位のリンカーの
連結は、アミノ酸133（ロイシン）に対するコドンおよ
び終止コドン（TAG）を提供する。短くされたcDNAは、
アダプター配列を使って発現ベクターに挿入される。
E.coliにおけるガンマ−インターフェロンの発現のた
めにE.AmmanおよびJ.Brosius（GENE 40,（1985）1893）
によって構築されたプラスミドpKK233−２が使用され
た。このプラスミドは誘導できるtrc−プロモーター、
開始コドン（ATG）およびRNAポリメラーゼに対するター
ミネーターを含むマルチクローニング部位を有する。
このプラスミドDNA（寄託番号DSM6238）は、ガンマ−
インターフェロンＣ−10Lの生産のための開始物質を構
成する。
ガンマ−インターフェロンＣ−10Lは、JM105バクテリ
ア細胞で全タンパク質の30％の割合で発現する。ガンマ
−インターフェロンＣ−10Lの90％より多くは不溶性の
封入体の形で存在する。
ガンマ−インターフェロンの精製のためにバクテリア
細胞は破壊され、封入体は繰り返し洗浄することによっ
て可溶性のバクテリアタンパク質がない状態となった。
細胞破壊は好ましくは、機械的に行った。特に、超音波
が用いられた。封入体とそれについてのガンマ−インタ
ーフェロンはグアニジン塩化物を使った変性工程によっ
て可溶化した。ガンマ−インターフェロンは、リン酸緩
衝液中で希釈することによる復元工程で生物学的に活性
な形に戻された。このようにして、「バッチ プロトコ
ール」の陽イオン交換法によって90％より多い純粋のガ
ンマ−インターフェロンが濃縮された。更に、ゲル濾過
工程によって精製が進み95％より多い純度となる。
本発明の用語「バッチ プロトコール」は次の過程を
示すために用いられる。ガンマ−インターフェロンが全
てのイオン交換物質に結合されるように陽イオン交換物
質はガンマ−インターフェロン溶液の中で攪拌された。
そしてガンマ−インターフェロンのタンパク質濃度は詰
められたイオン交換物質の濃度約2mg/mlよりは高くなか
った。この方法は「バッチ プロトコール」と呼ばれ
る。次にイオン交換物質にのせたガンマ−インターフェ
ロンは、バッチ中でリン酸緩衝液で洗われ、そして次に
ガンマ−インターフェロンは、バッチ中でリン酸緩衝液
中の塩化ナトリウム溶液で抽出された。セルロースある
いはAffi−gel Blueのどらも陽イオン交換物質として
使われ得る。
この「バッチ プロトコール」は決定的な利点を持
ち、そして一般的なカラム法での10％と比較して精製の
間に40％という生成物の増加がみられる。
このイオン交換法は普通カラムクロマトグラフィーに
よって実行される；例えば、0.2Mグアニジン塩化物とリ
ン酸緩衝液の存在下での復元工程の後、ガンマ−インタ
ーフェロンは陽イオン交換物質のカラムの上にくみあげ
られ、ガンマ−インターフェロンに対する陽イオン交換
物質の高い結合能に従って、カラムの上部部分に対応的
に高濃度で結合する。結合したガンマ−インターフェロ
ンは高濃度であるので、対応した抽出生成物は非常に少
ない。すなわち、結合したインターフェロンのごく一部
だけが対応する塩溶液によって抽出され得る。従って、
この発明による方法は従来技術に対して決定的な利点を
もつ。
図１はガンマ−インターフェロンＣ−10L変異体のDNA
とタンパク質の配列を示す。
このことから、ガンマ−インターフェロン変異体Ｃ−
10Lは134個のアミノ酸を含むことが解る。最初のアミノ
酸（０位のメチオニン）は追加物でありタンパク質配列
決定法によって確認された。１から132番目のアミノ酸
は天然のインターフェロンのそれと対応する。133番目
のアミノ酸はグルタミンの代わりにロイシンである。コ
ード配列およびフランキングのヌクレオチドの正確な構
造はDNA配列決定法によって立証された。
ガンマ−インターフェロンＣ−10Lは自然の状態でＳ
値が2.5という条件では、約30,000ダルトンの分子量を
有する。すなわち、それは二量体の形で構成されてい
る。SDS中の変性条件下ではそれは約15,000ダルトンの
分子量を持つ単量体である。その等電点は10.0である。
ガンマ−インターフェロンＣ−10Lは８×107U/mgタン
パク質の比抗ウィルス活性をもつ（EMCウイルスをもつ
ヒトの肺の線維芽細胞癌細胞A549で測定された）。これ
は完全な143個のアミノ酸のガンマ−インターフェロン
の４倍の活性を持つ。
ガンマ−インターフェロンＣ−10Lは、ガンマ−イン
ターフェロンと比較して、ヒトWISH細胞で24倍高い抗増
殖活性を持つ。
ガンマーインターフェロンＣ−10Lは、主要組織適合
性抗原系（MHC）のクラスIIの抗原HLA−DRの発現をヒト
結腸癌細胞においてガンマ−インターフェロンよりも８
倍多く生じさせる。驚くべきことに、ガンマ−インター
フェロンＣ−10Lのそれらの細胞への受容体結合はガン
マ−インターフェロンの対応する受容体結合よりも２倍
悪い。受容体結合は32Pでラベルされたガンマ−インタ
ーフェロンを用いた競合実験で測定された。この実験で
は32Pでラベルされたガンマ−インターフェロンがラベ
ルされていないガンマーインターフェロンあるいはイン
ターフェロンＣ−10Lと競合する。そして逆に32Pでラベ
ルされたガンマ−インターフェロンＣ−10Lがラベルさ
れていないガンマ−インターフェロンＣ−10Lあるいは
ガンマ−インターフェロンと競合する。
この重要な特性、すなわち受容体結合では、ガンマ−
インターフェロンＣ−10Lは、Garottaらによって以前記
載されたガンマ−インターフェロンのうちの１つとは異
なる。そのガンマ−インターフェロンは、COOH末端が10
個のアミノ酸分短くなっているが、この変異体は末端ア
ミノ酸としてガンマ−インターフェロンＣ−10Lのロイ
シンの代わりにグルタミンを持っており、ガンマ−イン
ターフェロンと比較して４倍高い受容体結合能を持つ。
ここで示したガンマ−インターフェロンＣ−10L組み
換え体は、より多くの量で、より高い活性を持つ変異体
ガンマ−インターフェロンを初めて入手可能にしたもの
である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｋ 14/57 Ｇ０１Ｎ 33/53 Ｐ Ｃ１２Ｐ 21/02 Ｃ１２Ｎ 15/00 ＺＮＡＡ Ｇ０１Ｎ 33/53 Ａ６１Ｋ 37/66 Ｆ (72)発明者 オットー，ベルント ドイツ連邦共和国 デー−3000 ハノー ファー 51，ハルバーシュタット ９ (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C12N 15/23 A61K 38/21 C07K 14/57 C12P 21/02 G01N 33/53 ＢＩＯＳＩＳ（ＤＩＡＬＯＧ) ＧｅｎＢａｎｋ／ＥＭＢＬ／ＤＤＢＪ／Ｓ ｗｉｓｓＰｒｏｔ／ＰＩＲ／Ｇｅｎｅｓｅ ｑ ＪＩＣＳＴファイル（ＪＯＩＳ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ) ＷＰＩ（ＤＩＡＬＯＧ)

Claims (18)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】以下のアミノ酸配列を持つポリペプチドで
    ある、インターフェロン−ガンマＣ−10L:
  2. 【請求項２】以下のアミノ酸配列を持つポリペプチドを
    コードする配列を有するDNA:
  3. 【請求項３】以下のアミノ酸配列をコードするヌクレオ
    チド配列を含むプラスミドDNA:
  4. 【請求項４】請求項３に記載のプラスミドDNAを調製す
    る方法であって、 ヒトインターフェロン−ガンマcDNAの５′非翻訳領域な
    らびに一部のコード領域が制限エンドヌクレアーゼによ
    る開裂によって取り除かれ、そして該cDNAの３′非翻訳
    領域および一部のコード領域もまた制限エンドヌクレア
    ーゼによる開裂によって取り除かれ、そして、プラスミ
    ド中にあるこの遺伝子が、バクテリア細胞に導入され
    る、方法。
  5. 【請求項５】前記バクテリア細胞が、E.coli細胞であ
    る、請求項４に記載の方法。
  6. 【請求項６】前記プラスミドがpKK233−２である、請求
    項４または５に記載の方法。
  7. 【請求項７】前記５′領域およびリーダー配列の開裂の
    ために使用された制限エンドヌクレアーゼが、Ava IIで
    ある、請求項４から６に記載の方法。
  8. 【請求項８】前記３′非翻訳領域および一部のコード領
    域の開裂に使用された制限エンドヌクレアーゼが、制限
    エンドヌクレアーゼHinf Iである、請求項４から７に記
    載のプラスミドDNAを調製する方法。
  9. 【請求項９】以下の特性が結び付いた、請求項１に記載
    のポリペプチドの調製の方法であって； ａ）請求項３に記載のプラスミドDNAのインターフェロ
    ン−ガンマＣ−10Lが発現され、そして ｂ）うまく発現したバクテリア細胞が壊され、得られた
    封入体が洗浄により可溶性のバクテリアタンパク質がな
    い状態にされ、そして ｃ）該封入体は変性によって溶液にされ、次に復元工程
    が行われ、そして ｄ）インターフェロン−ガンマＣ−10Lが精製される、
    方法。
  10. 【請求項１０】前記インターフェロン−ガンマＣ−10L
    がバッチ法（陽イオン交換法による）を使って濃縮さ
    れ、次にゲル濾過によって高度に精製される、請求項９
    に記載の方法。
  11. 【請求項１１】前記バクテリア細胞が機械的方法によっ
    て破壊される、請求項９または10に記載の方法。
  12. 【請求項１２】前記機械的方法が超音波である、請求項
    11に記載の方法。
  13. 【請求項１３】樹脂中に等しく分布させるために、バッ
    チプロトコールに従って、陽イオン交換物質をインター
    フェロン−ガンマＣ−10Lを含む溶液と一様に接触さ
    せ、次に、バッチ法で洗浄しそして溶出する、請求項９
    から12に記載の方法。
  14. 【請求項１４】一般的に使用される陽イオン交換物質が
    使われる、請求項９から13に記載の方法。
  15. 【請求項１５】前記陽イオン交換物質がCM−セルロース
    あるいはAffi−Gel−Blueである、請求項14に記載の方
    法。
  16. 【請求項１６】リウマチおよび腎臓癌の処置のための治
    療用薬剤としての、請求項１に記載のポリペプチドを含
    む組成物。
  17. 【請求項１７】インビトロ実験のための精密化成品とし
    ての、請求項１に記載のポリペプチドを含む組成物。
  18. 【請求項１８】前記インビトロ実験がインターフェロン
    レベルの測定である、請求項17に記載の組成物。
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