JP3199752B2 - ベンゾオキサアゼピン及びジオキセピン誘導体、それらの抗腫瘍剤としての用途 - Google Patents

ベンゾオキサアゼピン及びジオキセピン誘導体、それらの抗腫瘍剤としての用途

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JP3199752B2 JP50112498A JP50112498A JP3199752B2 JP 3199752 B2 JP3199752 B2 JP 3199752B2 JP 50112498 A JP50112498 A JP 50112498A JP 50112498 A JP50112498 A JP 50112498A JP 3199752 B2 JP3199752 B2 JP 3199752B2
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エフ・ホフマン―ラ ロシュ アーゲー
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、式（Ｉ）： （式中、 R1及びR2は、独立して、水素、非置換低級アルキル、
低級アルコキシ、若しくは低級アルキルチオで置換低級
アルキル、又はアシル（これは，非置換であるか、ある
いは低級アルキル、低級アルコキシ、又は水素若しくは
ハロゲン置換低級アルキルの１個若しくは２個以上で置
換されている）であり； Ｘは、CO又はCHOHであり； Ｙは、CO又はCH2であり；そして Ｚは、Ｏ又はNHである）の化合物、及びこれらのエピ
マー若しくはエナンチオマー、又はこれらの生理学的に
使用し得る塩に関する。
ここで用いた用語「低級アルキル」は、特に断らない
限り、６個を含み、６個まで、好適には１〜２個の炭素
原子を有する炭化水素基（これは、非置換であるか、又
は低級アルコキシ若しくは低級アルキルチオで置換され
ている）である。したがって、例えば、「低級アルキ
ル」は、例えば、メチル、エチル、tert−ブチル、ｎ−
ペンチル、及びメトキシメチル、メチルチオメチルのよ
うな置換されたメチルである。
「アシル」は、脂肪族、芳香脂肪族又は芳香族のアシ
ルであることができる。好適には、脂肪族アシルは、ホ
ルミル、アセチル、プロピオニル、ｎ−ブチリル、iso
−ブチリル、及びピバロイルのような１〜６個の炭素原
子を有する。芳香脂肪族アシルは、例えば、低級アルコ
キシ及びハロゲンで置換された低級アルキルのような置
換基の一つ以上で置換されることができるフェニルアセ
チル、例えば、α−メトキシ−α−（トリフルオロメチ
ル）フェニルアセチルである。好適には、芳香族アシル
は、非置換、又は、例えば、メチル、エチル、tert−ブ
チル及びｎ−ペンチルのような低級アルキル、又はフッ
素、臭素又はヨウ素のようなハロゲンで置換されていて
もよいベンゾイルである。好適には、ＸはCOであり、Ｙ
はCOであり、そしてＺはＯである。
本発明は、蒸気の式（Ｉ）で定義した化合物の一つ以
上又はこれらの生理学的に使用し得る塩を含む組成物；
抗癌剤としての、それらの化合物又はそれらの生理学的
に使用し得る塩の用途；それらの化合物又はそれらの生
理学的に使用し得る塩の製造法；及び、それらの化合物
のいつくかを産生可能な微生物に関する。
より特に、本発明は、下記で定義されているように、
式（Ｉ）の化合物Ａ、Ａ−１、Ａ−２、Ａ−３、Ａ−
４、Ａ−５、Ａ−６、Ａ−７、Ａ−８、Ａ−９、及びＡ
−10、ならびに、これらのそれぞれのエピマー化合物
Ｂ、Ｂ−１、Ｂ−２、Ｂ−３、Ｂ−４、Ｂ−５及びＢ−
６と同定される化合物に関する： 化合物A:式（Ｉ）、R1＝Ｈ、R2＝Ｈ、Ｘ＝CO、Ｙ＝CO、
Ｚ＝Ｏ（3,7−ジヒドロキシ−６−メトキシ−1,4,6,9−
テトラメチル−6,7−ジヒドロ−5aH−ジベンゾ［b,e］
［1,4］ジオキセピン−8,11−ジオン）； １）外観：白色結晶 ２）融点:187〜188℃ ３）比旋光度：［α］23 D＝272゜（ｃ＝0.56、メタノー
ル） ４）分子量（FAB−MS法） 陰イオンモード:m/z 347（Ｍ＋Ｈ）− ５）分子式:C18H20O7 ６）高分解能質量分光（Ｍ−Ｈに対して） 実験値:347.1146 C18H19O7としての計算値:347.1131 ７）UVλmaxnm（ε）： MeOH中 :213（20,100）,282（14,500） MeOH＋N/10HCl中 :215（18,400）,278（14,200） MeOH＋N/10NaOH中:248（16,100）,297（13,900）,328
（17,000） ８）IRスペクトル:KBrタブレット、主吸収波長（c
m-1）:3410,2932,1729,1678,1639,1604,1232,1126 ９）1H−NMRスペクトル:400MHz,DMSO−d6,TMS（内部標
準），δ:1.01（3H,s）,1.77（3H,d,J＝2Hz）,2.09（3
H,s）,2.38（3H,s）,3.28（3H,s）,4.32（1H,d,J＝5H
z）,5.35（1H,q,J＝2Hz）,5.52（1H,d,J＝5Hz,D2O交換
可能）,6.62（1H,s）,10.60（1H,s,D2O交換可能） 10）13C−NMRスペクトル:100MHz,DMSO−d6,TMS（内部標
準，δ:8.3,8.4,3.3,21.8,50.1,74.6,80.2,82.8,110.8,
113.7,114.6,117.1,142.1,159.2,160.2,160.8,161.1,19
7.5 11）溶解性： 可溶：ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、メタノー
ル 不溶:n−ヘキサン、水 化合物Ａ−1:式（Ｉ）、R1＝アセチル、R2＝アセチル、
Ｘ＝CO、Ｙ＝CO、Ｚ＝Ｏ（3,7−ジ（メチルカルボニル
オキシ）−６−メトキシ−1,4,6,9−テトラメチル−6,7
−ジヒドロ−5aH−ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピ
ン−8,11−ジオン）； １）外観：白色粉末 ２）分子量（FAB−MS法） 陽イオンモード:m/z 433（Ｍ＋Ｈ）＋ ３）分子式:C22H24O9 ４）1H−NMRスペクトル:400MHz,DMSO−d6,TMS（内部標
準），δ:1.09（3H,s）,1.80（3H,d,J＝2Hz）,2.10（3
H,s）,2.17（3H,s）,2.34（3H,s）,2.45（3H,s）,3.23
（3H,s）,5.69（1H,s）,5.78（1H,q,J＝2Hz）,7.04（1
H,s） 化合物Ａ−2:式（Ｉ）、R1＝Ｈ、R2＝ｐ−ブロモベンゾ
イル、Ｘ＝CO、Ｙ＝CO、Ｚ＝Ｏ（３−（４−ブロモベン
ゾイル）−７−ヒドロキシ−６−メトキシ−1,4,6,9−
テトラメチル−6,7−ジヒドロ−5aH−ジベンゾ［b,e］
［1,4］ジオキセピン−8,11−ジオン）； １）外観：白色粉末 ２）分子量（FAB−MS法） 陽イオンモード:m/z 531（Ｍ＋Ｈ）＋ ３）分子式:C25H23BrO8 ４）1H−NMRスペクトル:400MHz,DMSO−d6,TMS（内部標
準），δ:1.00（3H,s）,1.80（3H,d,J＝2Hz）,2.14（3
H,s）,2.45（3H,s）,3.31（3H,s）,4.29（1H,s）,5.56
（1H,d,J＝2Hz）,5.71（1H,br.s）,7.17（1H,s）,7.85
（2H,d,J＝8.5Hz）,8.08（2H,d,J＝8.5Hz） 化合物Ａ−3:式（Ｉ）、R1＝ｐ−ブロモベンゾイル、R2
＝ｐ−ブロモベンゾイル、Ｘ＝CO、Ｙ＝CO、Ｚ＝Ｏ（3,
7−ジ（４−ブロモベンゾイル）−６−メトキシ−1,4,
6,9−テトラメチル−6,7−ジヒドロ−5aH−ジベンゾ
［b,e］［1,4］ジオキセピン−8,11−ジオン）； １）外観：白色粉末 ２）分子量（FAB−MS法） 陽イオンモード:m/z 713（Ｍ＋Ｈ）＋ ３）分子式:C32H26Br2O9 ４）1H−NMRスペクトル:400MHz,CDCl3,TMS（内部標
準），δ:1.44（3H,s）,1.97（3H,d,J＝2Hz）,2.19（3
H,s）,2.57（3H,s）,3.38（3H,s）,5.21（1H,d,J＝2H
z）,5.73（1H,s）,6.97（1H,s）,7.62（2H,d,J＝8.5H
z）,7.69（2H,d,J＝8.5Hz）,7.95（2H,d,J＝9Hz）,8.05
（2H,d,J＝9Hz） 化合物Ａ−4:式（Ｉ）、R1＝Ｈ、R2＝CH3、Ｘ＝CO、Ｙ
＝CO、Ｚ＝Ｏ（（5aS,6S,7S）−７−ヒドロキシ−3,6−
ジメトキシ−1,4,6,9−テトラメチル−6,7−ジヒドロ−
5aH−ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン−8,11−ジ
オン）； １）外観：白色粉末 ２）分子量（EI−MS法） 陽イオンモード:m/z 362（Ｍ）＋・ ３）分子式:C19H22O7 ４）1H−NMRスペクトル:270MHz,CDCl3,TMS（内部標
準），δ:1.20（3H,s）,1.97（3H,d,J＝2Hz）,2.20（3
H,s）,2.56（3H,s）,3.50（3H,s）,3.81（1H,d,J＝2.5H
z）,3.89（3H,s）,4.22（1H,d,J＝2.5Hz）,4.91（1H,q,
J＝2Hz）,6.60（1H,s） 化合物Ａ−5:式（Ｉ）、R1＝（−）−α−メトキシ−α
−（トリフルオロメチル）フェニルアセチル、R2＝C
H3、Ｘ＝CO、Ｙ＝CO、Ｚ＝Ｏ（（Ｓ）−3,3,3−トリフ
ルオロ−２−メトキシ−２−フェニルプロピオン酸（5a
S,6S,7R）−2,6−ジメトキシ−1,4,6,9−テトラメチル
−8,11−ジオキソ−5a,6,7,8−テトラヒドロ−11H−ジ
ベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン−７−イルエステ
ル）； １）外観：白色粉末 ２）分子量（FAB−MS法） 陽イオンモード:m/z 579（Ｍ＋Ｈ）＋ ３）分子式:C29H29F3O9 ４）1H−NMRスペクトル:400MHz,CDCl3,TMS（内部標
準），δ:1.29（3H,s）,1.97（3H,d,J＝2Hz）,2.13（3
H,s）,2.57（3H,s）,3.09（3H,s）,3.72（3H,d,J＝1H
z）,3.89（3H,s）,4.98（1H,d,J＝2Hz）,5.60（1H,s）,
6.61（1H,s）,7.42（3H,m）,7.74（2H,m） 化合物Ａ−6:式（Ｉ）、R1＝（＋）−α−メトキシ−α
−（トリフルオロメチル）フェニルアセチル、R2＝C
H3、Ｘ＝CO、Ｙ＝CO、Ｚ＝Ｏ（（Ｒ）−3,3,3−トリフ
ルオロ−２−メトキシ−２−フェニルプロピオン酸（5a
S,6S,7S）−2,6−ジメトキシ−1,4,6,9−テトラメチル
−8,11−ジオキソ−5a,6,7,8−テトラヒドロ−11H−ジ
ベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン−７−イルエステ
ル）； １）外観：白色粉末 ２）分子量（FAB−MS法） 陽イオンモード:m/z 579（Ｍ＋Ｈ）＋ ３）分子式:C29H29F3O9 ４）1H−NMRスペクトル:400MHz,CDCl3,TMS（内部標
準），δ:1.38（3H,s）,1.96（3H,d,J＝2Hz）,2.20（3
H,s）,2.58（3H,s）,3.33（3H,s）,3.63（3H,d,J＝1H
z）,3.91（3H,s）,5.07（1H,d,J＝2Hz）,5.66（1H,s）,
6.62（1H,s）,7.44（3H,m）,7.70（2H,m） 化合物Ａ−7:式（Ｉ）、R1＝CH2SCH3、R2＝CH3、Ｘ＝C
O、Ｙ＝CO、Ｚ＝Ｏ（（5aS,6R,7S）−3,6−ジメトキシ
−1,4,6,9−テトラメチル−７−メチルスルファニルメ
トキシ−6,7−ジヒドロ−5aH−ジベンゾ［b,e］［1,4］
ジオキセピン−8,11−ジオン）； １）外観：白色粉末 ２）分子量（FAB−MS法） 陽イオンモード:m/z 423（Ｍ＋Ｈ）＋ ３）分子式:C21H26O7S ４）1H−NMRスペクトル:500MHz,CDCl3,TMS（内部標
準），δ:1.40（3H,s）,1.88（3H,d,J＝1.5Hz）,2.16
（3H,s）,2.18（3H,s）,2.53（3H,s）,3.43（3H,s）,3.
88（3H,s）,4.29（1H,s）,4.86（2H,d,J＝12.5Hz）,4.9
3（1H,q,J＝1.5Hz）,6.55（1H,s） 化合物Ａ−8:式（Ｉ）、R1＝Ｈ、R2＝Ｈ、Ｘ＝CHOH、Ｙ
＝CO、Ｚ＝Ｏ（3,7,8−トリヒドロキシ−６−メトキシ
−1,4,6,9−テトラメチル−6,7−ジヒドロ−5aH−ジベ
ンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン−11−オン）； １）外観：白色粉末 ２）分子量（EI−MS法） 陽イオンモード:m/z 350（Ｍ）＋・ ３）分子式:C18H22O7 ４）1H−NMRスペクトル:500MHz,DMSO−d6,TMS（内部標
準），δ:1.43（3H,s）,1.63（3H,s）,2.01（3H,s）,2.
21（3H,S）,2.21（3H,s）,3.28（3H,s）,3.56（1H,d,J
＝5,4.5Hz）,4.07（1H,ddd,J＝8,4.5,1Hz）,4.59（1H,
d,J＝5Hz,D2O交換可能）,4.67（1H,d,J＝1Hz）,4.77（1
H,d,J＝8Hz,D2O交換可能）,6.40（1H,s）,9.82（1H,br.
s,D2O交換可能） 化合物Ａ−9:式（Ｉ）、R1＝Ｈ、R2＝Ｈ、Ｘ＝CO、Ｙ＝
CH2、Ｚ＝Ｏ（（5aS,6S,7S）−3,7−ジヒドロキシ−６
−メトキシ−1,4,6,9−テトラメチル−6,7−ジヒドロ−
5aH,11H−ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン−８−
オン）； １）外観：白色粉末 ２）分子量（FAB−MS法） 陽イオンモード:m/z 335（Ｍ＋Ｈ）＋ ３）分子式:C18H22O6 ４）1H−NMRスペクトル:500MHz,DMSO−d6,TMS（内部標
準），δ:1.15（3H,s）,1.66（3H,s）,2.01（3H,s）,3.
27（3H,s）,4.26（1H,d,J＝5Hz）,5.18（1H,d,J＝14H
z）,5.22（1H,d,J＝5Hz,D2O交換可能）,5,23（1H,s）,
5.29（1H,d,J＝14Hz）,6.39（1H,s）,9.33（1H,s,D2O交
換可能） 化合物Ａ−10:式（Ｉ）、R1＝Ｈ、R2＝Ｈ、Ｘ＝CO、Ｙ
＝CO、Ｚ＝NH; １）外観：白色粉末 ２）分子量（FAB−MS法） 陽イオンモード:m/z 348（Ｍ＋Ｈ）＋ ３）分子式:C18H21NO6 ４）1H−NMRスペクトル:400MHz,MeOH−d4,TMS（内部標
準），δ:1.25（3H,s）,1.90（3H,d,J＝1.2Hz）,2.20
（3H,s）,2.44（3H,s）,3.36（3H,s）,4.35（1H,s）,4.
95（1H,br.s）,6.56（1H,s） 化合物B:化合物Ａのエナンチオマー（3,7−ジヒドロキ
シ−６−メトキシ−1,4,6,9−テトラメチル−6,7−ジヒ
ドロ−5aH−ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン−8,1
1−ジオン）； １）外観：白色結晶 ２）融点:198〜199℃ ３）比旋光度：［α］23 D＝−８゜（ｃ＝0.52、メタノ
ール） ４）分子量（FAB−MS法） 陰イオンモード:m/z 347（Ｍ−Ｈ）− ５）分子式:C18H20O7 ６）高分解能質量分光法（Ｍ−Ｈに対して） 実験値:347.1140 C18H19O7としての計算値:347.1131 ７）UVλmaxnm（ε）： MeOH中 :220（21,300）,290（8,400） MeOH＋N/10HCl中 :220（20,100）,289（8,000） MeOH＋N/10NaOH中:249（17,100）,335（12,800） ８）IRスペクトル:KBrタブレット、主吸収波長（c
m-1）:3424,2932,1744,1657,1600,1247,1128 ９）1H−NMRスペクトル:400MHz,DMSO−d6,TMS（内部標
準），δ:1.53（3H,s）,1.66（3H,s）,2.00（3H,s）,2.
32（3H,s）,3.24（3H,s）,4.27（1H,d,J＝6Hz）,5.13
（1H,s）,5.42（1H,d,J＝6Hz,D2O交換可能）,6.54（1H,
s）,10.38（1H,br.s,D2O交換可能） 10）13C−NMRスペクトル:125MHz,DMSO−d6,TMS（内部標
準，δ:7.7,8.6,15.7,22.3,51.3,75.4,77.0,79.9,107.
9,111.0,113.0,117.3,139.7,155.2,155.8,159.8,162.2,
196.5 11）溶解性： 可溶：ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、メタノー
ル 不溶:n−ヘキサン、水 化合物Ｂ−1:化合物Ａ−１のエピマー（3,7−ジ（メチ
ルカルボニルオキシ）−６−メトキシ−1,4,6,9−テト
ラメチル−6,7−ジヒドロ−5aH−ジベンゾ［b,e］［1,
4］ジオキセピン−8,11−ジオン）； １）外観：白色粉末 ２）分子量（FAB−MS法） 陽イオンモード:m/z 433（Ｍ＋Ｈ）＋ ３）分子式:C22H24O9 ４）1H−NMRスペクトル:400MHz,DMSO−d6,TMS（内部標
準），δ:1.51（3H,s）,1.69（3H,s）,1.98（3H,s）,2.
21（3H,s）,2.33（3H,s）,2.39（3H,s）,3.28（3H,s）,
5.55（1H,s）,5.56（1H,s）,6.92（1H,s） 化合物Ｂ−2:化合物Ａ−２のエピマー（３−（４−ブロ
モベンゾイル）−７−ヒドロキシ−６−メトキシ−1,4,
6,9−テトラメチル−6,7−ジヒドロ−5aH−ジベンゾ
［b,e］［1,4］ジオキセピン−8,11−ジオン）； １）外観：白色粉末 ２）分子量（FAB−MS法） 陽イオンモード:m/z 531（Ｍ＋Ｈ）＋ ３）分子式:C25H23BrO8 ４）1H−NMRスペクトル:400MHz,DMSO−d6,TMS（内部標
準），δ:1.55（3H,s）,1.71（3H,s）,2.04（3H,s）,2.
41（3H,s）,2.26（3H,s）,4.23（1H,d,J＝6Hz）,5.37
（1H,s）,5.46（1H,d,J＝6Hz）,7.07（1H,s）,7.86（2
H,d,J＝8Hz）,8.06（2H,d,J＝8Hz） 化合物Ｂ−3:化合物Ａ−３のエピマー； １）外観：白色粉末 ２）分子量（FAB−MS法） 陽イオンモード:m/z 713（Ｍ＋Ｈ）＋ ３）分子式:C32H26Br2O9 ４）1H−NMRスペクトル:500MHz,CDCl3,TMS（内部標
準），δ:1.63（3H,s）,1.87（3H,s）,2.13（3H,s）,2.
50（3H,s）,3.47（3H,s）,4.92（1H,s）,5.95（1H,s）,
6.86（1H,s）,7.63（2H,d,J＝9Hz）,7.69（2H,d,J＝9H
z）,7.98（2H,d,J＝8Hz）,8.06（2H,d,J＝8Hz） 化合物Ｂ−4:化合物Ａ−４のエピマー（（5aS,6S,7R）
−７−ヒドロキシ−3,6−ジメトキシ−1,4,6,9−テトラ
メチル−6,7−ジヒドロ−5aH−ジベンゾ［b,e］［1,4］
ジオキセピン−8,11−ジオン）； １）外観：白色粉末 ２）分子量（EI−MS法） 陽イオンモード:m/z 362（Ｍ）＋・ ３）分子式:C19H22O7 ４）1H−NMRスペクトル:400MHz,CDCl3,TMS（内部標
準），δ:1.71（3H,s）,1.84（3H,s）,2.08（3H,s）,2.
51（3H,s）,3.35（3H,s）,3.53（1H,d,J＝3.5Hz,D2O交
換可能）,3.87（3H,s）,4.43（1H,d,J＝3.5Hz）,4.76
（1H,s）,6.54（1H,s） 化合物Ｂ−5:化合物Ａ−５のエピマー（（Ｓ）−3,3,3
−トリフルオロ−２−メトキシ−２−フェニルプロピオ
ン酸（5aS,6R,7S）−2,6−ジメトキシ−1,4,6,9−テト
ラメチル−8,11−ジオキソ−5a,6,7,8−テトラヒドロ−
11H−ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン−７−イル
エステル）； １）外観：白色粉末 ２）分子量（FAB−MS法） 陽イオンモード:m/z 579（Ｍ＋Ｈ）＋ ３）分子式:C29H29F3O9 ４）1H−NMRスペクトル:500MHz,CDCl3,TMS（内部標
準），δ:1.61（3H,s）,1.82（3H,s）,2.11（3H,s）,2.
51（3H,s）,3.30（3H,s）,3.59（3H,s）,3.88（3H,s）,
4.78（1H,s）,5.81（1H,s）,6.55（1H,s）,7.45（3H,
m）,7.69（2H,m） 化合物Ｂ−6:化合物Ａ−６のエピマー（（Ｒ）−3,3,3
−トリフルオロ−２−メトキシ−２−フェニルプロピオ
ン酸（5aS,6R,7R）−2,6−ジメトキシ−1,4,6,9−テト
ラメチル−8,11−ジオキソ−5a,6,7,8−テトラヒドロ−
11H−ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン−７−イル
エステル）； １）外観：白色粉末 ２）分子量（FAB−MS法） 陽イオンモード:m/z 579（Ｍ＋Ｈ）＋ ３）分子式:C29H29F3O9 ４）1H−NMRスペクトル:500MHz,CDCl3,TMS（内部標
準），δ:1.37（3H,s）,1.83（3H,s）,2.10（3H,s）,2.
50（3H,s）,3.18（3H,s）,3.72（3H,s）,3.88（3H,s）,
4.72（1H,s）,5.80（1H,s）,6.55（1H,s）,7.45（3H,
m） 本発明によって提供される方法により、化合物Ａ（R1
＝Ｈ、R2＝Ｈ、Ｘ＝CO、Ｚ＝Ｏ）及びそのエピマー化合
物Ｂ（R1＝Ｈ、R2＝Ｈ、Ｘ＝CO、Ｚ＝Ｏ）は、好気性条
件下に、培地で化合物Ａ及び／又は化合物Ｂを産生する
ことができるコウジカビ属（Aspergillus）に属する微
生物を培養し、培地から化合物Ａ及びＢを単離すること
によって製造される。
前記の方法に用いられる微生物は、これらの化合物を
産生することができるAspergillusに属するいかなる菌
株（突然変異体及び変異株を含む）も用いられる。特に
好ましい菌株は、Aspergillus Japoicus NR7328、Asper
gillus fumigatus NR7329、NR7330、NR7331、NR7332及
びNR7334並びにこれらの突然変異体及び変異株である。
Aspergillus Japoicus NR7328、Aspergillus fumigatus
NR7329、NR7330、NR7331、NR7332及びNR7334は、トウ
モロコシ又は土壌のサンプルから単離され、それぞれ、
Aspergillus Japoicus及びAspergillus fumigatusに属
する菌株として同定された。
Aspergillus japoicus NR7328及びAspergillus fumig
atus NR7329、NR7330、NR7331、NR7332及びNR7334と表
示される菌株は、1996年５月９日のブタペスト協定に基
づいて、次のように、DMS Deutsche sammlung von Mikr
ooroganismenund Zellkulturen GmbH,Germanyに寄託さ
れている:Aspergillus Japoicus NR7328（DSM10677）,A
spergillus fumigatus NR7329（DSM10678）,Aspergillu
s fumigatus NR7330（DSM10679）,Aspergillus fumigat
us NR7331（DSM10680）,Aspergillus fumigatus NR7332
（DSM10681）及びAspergillus fumigatus NR7333（DSM1
0682）。
Aspergillus japoicus NR7328（DSM10677）、Aspergi
llus fumigatus NR7329（DSM10678）、NR7330（DSM1067
9）、NR7331（DSM10680）、NR7332（DSM10681）及びNR7
333（DSM10682）の培養及び形態学的特徴は次の通りで
ある： NR7328株培養上の特徴 ツァペック−酵母エキス抽出寒天（CYA）培地で、コ
ロニーは速やかに生育し、25℃で７日後にペトリ皿を満
たし、濃密な綿毛状菌蓋の中心に豊富な分生子の形成を
示した。コロニーの色は、濃褐色〜黒ずんだ褐色（Muns
ell,7.5YR2/2−7.5YR2/2）であった。菌糸体は白色であ
った。裏側の色は淡黄色（Munsell,2.5Y8/6）であっ
た。滲出液及び可溶性色素は産生されなかった。
麦芽エキス寒天（MEA）培地で、コロニーは、CYA上25
℃でのコロニーよりも比較的遅く生育し、７日後、25℃
で48〜50mmの直径に対し、平らで濃密な、多量に胞子を
有するコロニーを形成した。コロニーの色は暗黄褐色
（Munsell,10YR3/2）であった。菌糸体は白いが目立た
なかった。裏側の色は淡黄色（Munsell,5Y8/4）であっ
た。滲出液及び可溶性色素は見られなかった。
20％スクロースを含むツァペック−酵母エキス抽出寒
天培地（CY20S）上25℃でコロニーは、CYA上25℃でのコ
ロニーと同様に速やかに生育した。コロニーの色は、同
様に黒ずんだ褐色であった。菌糸体は白く綿毛状であっ
た。裏側の色は黄白色であった。
CYA上37℃で、コロニーは適度に生育し、７日目に直
径17〜18mmに達し、縦溝を有し突起のあるコロニーを示
した。分生子の形成は貧弱であった。コロニーの色は暗
黄灰色（Munsell,5Y5/2）であった。裏側の色は濃黄褐
色（Munsell,5Y3/2）であった。
CYA上５℃で、発芽は見られなかった。
Nr7328株の生態学的特徴 分生子頭部は、最初に放射状に伸びて、いくつかの縦
の柱状体に分かれていた。柱頭は一列の細胞からなり、
密に詰まった小梗であり、小胞の殆ど全表面を被覆し
た。小胞は球形又はそれに近く、直径は35〜55（−75）
μｍ、幾らか褐色に着色した厚い壁を有していた。菌柄
は、7.5〜20×250〜700（−1000）μｍの厚くて平滑な
壁で囲われていた。分生子は直径が3.5〜5.0μｍの黒ず
んだ球形又は球形に近く、時には楕円形であった。分生
子の表面は、小さな刺があり、広い間隔をあけた毛を有
していた。
NR7328株は、いくらか黒の色調で暗い色をした濃密な
コロニーを形成し、豊富な分生子の形成があった。小胞
は球形又はそれに近かった。柱頭は単一の幹であった。
分生子は球形〜楕円形で小さなとげがあり、黒ずんでい
た。これの独特な特徴に基づいて、このNR7328株はAspe
rgillus japonicusの菌株として同定され、Aspergillus
japonicus NR7328（DSM10677）と命名された。
NR7329、NR7330、NR7331、NR7332及びNR7334株の培養上
の特徴 CYA上で、これらの菌株のコロニーは速やかに生育
し、７日後に25℃で、直径53〜61mmに達した、但し、他
の菌株よりも生育の遅ったNR7334は、直径44〜45mmに達
した。全てのコロニーは、平面でビロード状の組織を示
し、豊富で胞子の多い分生子の形成があった。コロニー
の色は、光沢のない青味を帯びた緑色（Munsull,7.5BG4
/4）又は濃色〜柔らかな青緑色（Munsell,5BG4/2−7/
4）であった。菌糸体は、周辺だけが白く、往々にして
目立たなかった。NR7329の裏の色は、群体の黄色（Muns
ell,5Y7/6）であり、他の菌球のそれは、ネープルイエ
ロー（Munsell,2.5Y8/6）〜地味な黄緑色（Munsell,2.5
GY7/2）であった。滲出液及び可溶性色素は生じなかっ
た。
MEA上でコロニーは速やかに生育し、25℃で７日後に
直径52〜63mmに達し、平面で濃密な、時としてフェルト
状のコロニーとなり、CYA上25℃での組織よりもゆるめ
のそれを示した。コロニーの色は、光沢のない緑〜緑色
を帯びた灰色（Munsell,5G5/4−7/2）であった。菌糸体
は目立たなった。裏側の色は、無色又は光沢のない黄緑
色（Munsell,7.5GY6/4）であった。滲出液及び可溶性色
素は見られなかった。
CY20S上25℃で、コロニーは速やかに生育し、７日目
に直径50−56mmに達し、濃密でビロード状又はフェルト
状のコロニーを示した。このコロニーの色及び組織は、
CYA上25℃でのそれらと同様であった。菌糸体は周辺だ
けが白色又は淡い緑色を帯びた黄色（Munsell,10Y9/4）
であった。コロニーの裏の色はクリーム〜中間の帯緑黄
色（Munsell,10Y7/6）であった。FE6425の菌株だけは赤
味がかった褐色の可溶性色素をわずかに生じた。
CYA上37℃で、コロニーは速やかに生育してペトリ皿
に一杯になり、平らで粉状のコロニーを示した。コロニ
ーの色は灰色がかった黄緑色〜帯黄緑色（Munsell,7.5G
Y6/2−5GY6/2）であった。分生子形成は非常に豊富で、
菌糸体は目立たないか又は周辺のみにあった。コロニー
の裏には縦溝があり、淡黄褐色〜淡い赤味がかった黄色
（Munsell,2.5Y6/6−7/6）に着色していた。これらのコ
ロニーのいくつかは透明な滲出液を生じた。
CYA上５℃で発芽は菌株の全てに見られなかった。
NR7329、NR7330、NR7331、NR7332及びNR7334株の生態学
的特徴 分生子頭は円柱状であった。柱頭は一列の細胞からな
り、互いに平行している密に詰まった小梗及び菌柄軸を
有していた。小梗は小胞の半分〜３分の２を被ってい
た。小胞は幅が13〜30μｍの厚い壁で形づけられるへら
状又は漏斗状であった。菌柄は無着色で、平滑な壁があ
り、長さ400μｍ以下、場合によっては500μｍまで小胞
中に徐々に伸長している。分生子は直径が2.5〜4.0μｍ
の球形又はほぼ球形〜楕円形であった。表面は多様で、
平滑〜粗面で、場合によっては刺があった。
コロニーは25℃及び37℃で速やかに生育し、いくらか
光沢のない緑の色合いに着色し、濃密で豊富な分生子の
形成があった。分生子頭は円柱状を形成した。小胞はへ
ら状をなし、その半分〜３分の２に胞子を生じる機能を
もち、互いに平行している密に詰まった小梗及び軸を有
していた。分生子は小さい球形〜楕円形であった。これ
らの独特な特徴に基づいて、このNR7329、NR7330、NR73
31、NR7332及びNR7334株は、Aspergillus fumigatusの
菌株として同定され、それぞれ、Aspergillus fumigatu
s NR7329（DSM10678）、NR7330（DSM10679）、NR7331
（DSM10680）、NR7332（DSM10681）及びNR7334（DSM106
82）と命名された。
本発明の化合物Ａ及びＢは、好気性条件下に、培地で
化合物Ａ及び／又はＢを製造することができるAspergil
lusに属する微生物を培養し、培地から化合物Ａ及びＢ
を単離することによって製造される。
本発明による培養は、培養される微生物によって用い
ることができる通常の栄養素を含む培地で行なわれる。
炭素源としては、例えば、グルコース、スクロース、澱
粉、グリセリン、糖蜜、デキストリン及びこれらの混合
物が挙げられる。窒素源は、例えば、大豆粉、綿実粉、
肉エキス、ペプトン、乾燥酵母、酵母エキス、コーンス
ティープリカー、硫酸アンモニウム、硝酸ナトリウム及
びこれらの混合物である。更に、培地には微生物の生育
を促進し、フンガルレスチンの生産を増加させる有機又
は無機の他の物質を加えてもよい。このような物質の例
は、炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、リン酸塩などの
ような無機塩類である。
培養は、好気性条件下に水性の培地で、好適には液内
醗酵によって行なわれる。培養は20℃〜37℃の温度、27
℃の最適温度で適切に行なわれる。培養はpH3〜９で好
適に行なわれる。培養時間は培養が行なわれる条件によ
り異なる。一般に、培養を20〜200時間続ければ足り
る。
培養組織から化合物Ａ及びＢを単離するために、微生
物によって産生される代謝物を培養組織から単離するの
に通常用いられる分離法が用いられる。例えば、菌糸体
は、遠心分離又は濾過によって醗酵培養液から分離さ
れ、目的化合物は、アルカノール、例えばｎ−ブタノー
ル、及びエステル、例えば酢酸エチル、酢酸ブチルなど
のような水に不溶の有機溶媒で濾液から抽出される。他
方、分離した菌糸体に含まれる目的化合物は、例えば、
菌糸体を含水アセトン又は含水メタノールのような溶媒
で抽出し、溶媒を留去し、更に残渣を水に不溶の有機溶
媒で抽出することによって得られる。このようにして得
た溶媒層は硫酸ナトリウムなどのような脱水剤で乾燥さ
れ、減圧下に濃縮される。生成した粗製の化合物Ａ及び
Ｂは、分配法、カラムクロマトグラフィー法（吸着剤と
して、シリカゲル、酸化アルミニウム、オクタデシル−
シリカゲル、Sephadex LH−20などを使用する）及び高
速液体クロマトグラフィー（吸着剤として、シリカゲ
ル、オクタデシル−シリカゲル、フェニル−シリカゲル
などを使用する）によって精製することができる。
化合物Ａ及びＢは遊離の形で単離されるが、必要に応
じて、常法により、生理学的に使用し得る塩（例えば、
ナトリウム塩、アンモニウム塩など）に変換される。
化合物Ａ及びＢは、以下に記載する工程Ａ〜Ｆによっ
て、それぞれ、化合物Ａ−１〜Ａ−10及びＢ−１〜Ｂ−
６に変換することができる。
工程A: R1が低級アルキルであり、R2が水素であり、Ｘ及びＹ
がCOであり、そしてＺがＯであるか；又はR1が水素であ
り、R2が低級アルキルであり、Ｘ及びＹがCOであり、そ
してＺがＯであるか；又はR1及びR2が低級アルキルであ
り、Ｘ及びＹがCOであり、そしてＺがＯである、式
（Ｉ）の化合物は、炭酸カリウム又は酸化銀のような塩
基の存在下、アセトン又はN,N−ジメチルホルムアミド
のような溶媒中で、アルキルハロゲン化物又はアルキル
硫酸を用いて、化合物Ａ又はＢをアルキル化することに
よって製造することができる。反応温度は、約−50℃〜
150℃、好適には、約０℃〜100℃の広い範囲で異なる。
メチル化は、クロロホルム又はメタノールのような溶媒
中で、化合物Ａ又はＢをジアゾメタンで処理することに
よっても行なわれる。この反応温度は、約０℃〜80℃、
好適には10℃〜30℃の広い範囲で異なる。
工程B: R1がアシルであり、R2が水素であり、Ｘ及びＹがCOで
あり、そしてＺがＯであるか；又はR1が水素であり、R2
が低級アシルであり、Ｘ及びＹがCOであり、そしてＺが
Ｏであるか；又はR1及びR2がアシルであり、Ｘ及びＹが
COであり、そしてＺがＯである、式（Ｉ）の化合物は、
カルボジイミドのようはカップリング剤の存在下、アセ
トニトリル又はジオキサンのような不活性溶媒中で、カ
ルボン酸を用いて、化合物Ａ又はＢをアシル化すること
によって製造することができる。反応温度は、約−50℃
〜100℃、好適には、約−20℃〜50℃の広い範囲で異な
る。アシル化は、例えば、酸塩化物、又は他の有機酸、
例えばベンゼンスルホン酸との混合酸無水物のような上
記のカルボン酸の反応性誘導体を用いて達成される。ア
シル化は、場合により、重炭酸ナトリウム、ピリジン、
トリエチルアミン又はN,N−ジメチルアミノピリジンの
ような塩基の存在下、塩化メチレン、クロロホルム、ア
セトニトリル又はN,N−ジメチルホルムアミドのような
不活性溶媒中で行なわれる。
工程C: R1が低級アルキルであり、R2がアシルであり、Ｘ及び
ＹがCOであり、そしてＺがＯであるか；又はR1がアシル
であり、R2が低級アルキルであり、Ｘ及びＹがCOであ
り、そしてＺがＯである、式（Ｉ）の化合物は、カルボ
ジイミドのようなカップリング剤の存在下、アセトニト
リル又はジオキサンのような不活性溶媒中で、カルボン
酸を用いて、R1が低級アルキルであり、R2が水素であ
り、Ｘ及びＹがCOであり、そしてＺがＯであるか；又は
R1が水素であり、R2が低級アルキルであり、Ｘ及びＹが
COであり、そしてＺがＯである、式（Ｉ）の化合物（工
程Ａの方法に準じて製造される）をアシル化することに
よって製造することができる。反応温度は、約−50℃〜
100℃、好適には約−20℃〜50℃の広い範囲で異なる。
アシル化は、例えば酸塩化物又は他の有機酸、例えばベ
ンゼンスルホン酸との混合酸無水物のような上記のカル
ボン酸の反応性誘導体を用いても行なうことができる。
アシル化は、場合により、重炭酸ナトリウム、ピリジ
ン、トリエチルアミン又はN,N−ジメチルアミノピリジ
ンのような塩基の存在下、塩化メチレン、クロロホル
ム、アセトニトリル又はN,N−ジメチルホルムアミドの
ような不活性溶媒中で行なわれるか、又は重炭酸カリウ
ム又は酸化銀のような塩基の存在下、アセトン又はN,N
−ジメチルホルムアミドのような不活性溶媒中で、アル
キルハロゲン化物又はアルキル硫酸を用いて、R1がアシ
ルであり、R2が水素であり、Ｘ及びＹがCOであり、そし
てＺがＯであるか；又はR1が水素であり、R2がアシルで
あり、Ｘ及びＹがCOであり、そしてＺがＯである、式
（Ｉ）の化合物（上記の工程Ｂの方法に準じて製造され
る）をアルキル化することによって製造することができ
る。反応温度は、約−50℃〜100℃、好適には約−20℃
〜50℃の広い範囲で異なる。メチル化は、クロロホルム
又はメタノールのような溶媒中で、化合物Ａ及びＢをジ
アゾメタンで処理することによっても行なうことができ
る。反応温度は、約０℃〜80℃、好適には約10℃〜30℃
の広い範囲で異なる。
工程D: ＸがCHOHであり、R1及びR2のそれぞれが、水素、低級
アルキル又はアシルであり、ＹがCOであり、そしてＺが
Ｏである、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ａ若しくはＢ、
又は上記の工程Ａ、Ｂ若しくはＣに記載の方法によって
製造される化合物を、エチルアルコール又は酢酸のよう
な適切な有機溶媒中で、パラジウム炭素又は白金のよう
な触媒上で、場合によっては高圧下での水素化；又はエ
チルアルコールのような適切な有機溶媒中で、水素化ホ
ウ素ナトリウムで処理して還元することによって製造す
ることができる。反応温度は、約−80℃〜50℃、好適に
は約０℃〜30℃の広い範囲で異なる。
工程E: ＹがCH2であり、R1及びR2のそれぞれが、水素、低級
アルキル又はアシルであり、ＸがCO又はCHOHであり、そ
してＺがＯである、式（Ｉ）で表される化合物は、化合
物Ａ若しくはＢ、又は上記の工程Ａ、Ｂ、Ｃ若しくはＤ
に記載の方法によって製造される化合物を、エチルアル
コールのような適切な有機溶媒中で水素化ホウ素ナトリ
ウムで処理して還元することによって製造することがで
きる。反応温度は、約−80℃〜50℃、好適には約０℃〜
30℃の広い範囲で異なる。
工程F: ＺがNHであり、R1及びR2のそれぞれが、水素、低級ア
ルキル又はアシルであり、ＸがCO又はCHOHであり、そし
てＹがCO又はCH2である、式（Ｉ）で表される化合物
は、化合物Ａ若しくはＢ、又は上記の工程Ａ、Ｂ、Ｃ、
Ｄ若しくはＥに記載の方法によって製造される化合物
を、N,N−ジメチルホルムアミドのような適切な有機溶
媒中、約−40℃〜80℃、好適には約０℃〜30℃の温度
で、アンモニアで処理し、次いでピリジニウムｐ−トル
エンスルホナートのような弱酸の存在下、約40℃〜200
℃、好適には約80℃〜150℃の温度で、トルエン及びベ
ンゼンのような適切な溶媒中で加熱することで製造する
ことができる。
形質変換を起こしたいくつかの細胞系に対する式（Ｉ）
の化合物の抗増殖活性 結腸−直腸癌細胞系（HT−29及びSW480）、肺癌細胞
系（H460a）、骨肉腫細胞系（Saos−２）及び膵臓細胞
系（ASPC1）を、全てATCC（American type Cell Cultur
e Collection）から購入し、ATCCによって推奨される培
地で培養して生育させた。乳癌細胞系（Ｔ−47D及びMCF
−７）、結腸−直腸癌細胞系（COLO−320DM及びHCT11
6）及び肺癌細胞系（H1299）に対する、化合物の抗増殖
活性もテストした。これらの細胞の生育に及ぼす種々の
化合物の効果を分析するために、アッセイの終わりに最
低４倍増の余裕をみておく濃度で細胞を培養した。分析
する化合物を100％DMSOに溶解し、10mM原液を生成し
た。それぞれの化合物をH2Oで1mMに希釈し、培地を含む
96穴マスタープレートの最初の列にある３穴に加え、40
μＭの最終濃度にした。次いで、化合物を「マスタープ
レート」の培地に連続的に希釈した。次いで、希釈され
た化合物は、細胞を含むテストプレートに移した。それ
ぞれの穴におけるDMSOの最終濃度は0.1％DMSOであっ
た。MTTアッセイを化合物添加後の異なる時間で行っ
た。それぞれの穴にMTT［３−（４−５−メチルチアゾ
ール−２−イル）−2,5−ジフェニルテトラゾリウムブ
ロミド、チアゾリルブルー］を加え、1mg/mlの最終濃度
とした。次いで、プレートを37℃で2.5〜３時間培養し
た。次に、MTTを含む培地を取り除き、それぞれの穴に1
00％エタノール50μｌを加えてホルマザンを溶解した。
その後、自動プレート読み取り装置（Bio−tekmicropka
te reader）を用いて、吸光度を読み取った。Saos−２
細胞の場合、細胞は６穴プレートで培養し、化合物を異
なる濃度で培養24時間後に加え、その後、薬剤添加後の
異なる日数に細胞を計数した。結果を表１に示した。
上記の表１に示すように、化合物Ａ及びＢは、形質転
換を起こした細胞系の増殖に対して阻害活性を有する。
したがって、本発明によって提供される式（Ｉ）の化合
物は、乳癌、結腸直腸癌、肺癌、骨肉腫癌なとに対する
抗癌剤として有用であり、同様にヒト及びヒト以外の両
方の哺乳動物への投与に適切である。
本発明によって提供される式（Ｉ）の化合物の急性毒
性は見られなかった。
本発明による生成物は、薬剤として、例えば腸溶性
（経口）投与のための薬学的製剤の形態で用いられる。
本発明による生成物は、例えば、経口的に、例えば、錠
剤、被覆錠剤、糖衣錠、硬質及び軟質のゼラチンカプセ
ル、液剤、乳剤又は懸濁剤の形態で、又は直腸的に、例
えば、坐剤の形態で投与することができる。
治療上の用途のためには、式（Ｉ）の化合物及びこれ
らの生理学的に使用し得る塩は、種々の形態の薬学的組
成物に調剤することができる。これらの化合物を含む薬
学組成物は、当業者が熟知している常法を用いて、例え
ば、適切な、非毒性、不活性、治療的に適合性の固体又
は液体の担体物質、及び、所望ならば、通常の薬学的添
加剤と一緒に、成分を投薬形態に組み合わせることによ
って製造される。
化合物は、最終的に、適切な経口又は非経口の投薬形
態の組成物に包含することが意図されている。本発明の
組成物は、場合による、薬学的製剤の製造において通常
用いられる種々の添加剤のいずれかを含むことができ
る。したがって、例えば、本組成物を所望の経口投与形
態に調合する場合、任意の成分として、共沈させた水酸
化アルミニウム−炭酸カルシウム、リン酸ジカルシウム
又はラクトースのような充填剤；トウモロコシ澱粉のよ
うな崩壊剤；タルク、ステアリン酸カルシウムのような
滑沢剤などを用いることができる。しかしながら、こに
挙げた場合による成分は、単なる例として引用したもの
であり、本発明は、これらの使用に限定されないことが
十分に理解されるべきである。その他の同様な添加剤
は、当分野でよく知られており、本発明を実施するのに
用いられる。
このような担体物質として、無機のみならず有機の担
体物質も適切である。したがって、錠剤、被覆錠剤、糖
衣錠及び硬質ゼラチンカプセルには、例えば、ラクトー
ス、トウモロコシ澱粉又はこれらの誘導体、タルク、ス
テアリン酸又はその塩を用いることができる。軟質ゼラ
チンカプセルのための適切な担体は、例えば、植物油、
ロウ、脂肪、及び半固体及び液体のポリオールである
（活性物質の性質により異なるが、軟質ゼラチンカプセ
ルの場合には担体は必要でない）。液剤又はシロップ剤
の製造のための適切な担体物質は、例えば、水、ポリオ
ール、サッカロース、転化糖及びグルコースである。坐
剤のための適切な担体物質は、例えば、天然又は硬化
油、ロウ、脂肪、及び半流動性又は液状のポリオールで
ある。
薬学的添加剤は、通常の保存剤、溶解剤、安定剤、湿
潤剤、懸濁剤、甘味剤、着色剤、芳香剤、浸透圧を変化
させる塩、緩衝液、被覆剤及び抗酸化剤が意図される。
式（Ｉ）の化合物又はこれらの塩は、非経口投与のた
めに好適に用いられ、この目的のために、好適な、水又
は等張性の通常の塩溶液のような通例の媒体による希釈
用の凍結乾燥品又は乾燥粉末として製剤される。
例えば、化合物Ａは、生理食塩水に好都合に溶解さ
れ、通常１〜50mg/kg/day、好適には１〜20mg/kg/dayの
用量で、静脈内、皮下又は筋肉内に投与される；又は、
カプセル又は糖衣錠の形態で、通常１〜100mg/kg/day、
好適には５〜50mg/kg/dayの用量で投与される。
以下の実施例は、より詳細に本発明を説明するが、こ
の発明を限定するものではない。特に断らない限り、％
は重量／用量％を意味する。
実施例1: フラスコ培養 Aspergillus fumigatus NR7329（DSM10678）の原培養
液の一部（0.1ml）を、0.05％Mg3（PO4）２・8H2O、0.8
％KCl、0.5％スクロース、1.0％コーンスティープリカ
ー、2.0％Toast soya（Nisshin Seiyu Co.Ltd.,Japan）
及び0.03％Nissan disfoam CA−123（Nippon Yushi Co.
Ltd.,Japan）よりなる培地100mlを含む500−ml容のエー
レンマイヤーフラスコ中で培養した。培地のpHを6.5に
調整した。種培養液を回転振盪器で220rpm、27℃で３日
間培養した。次いで、一部分の2mlを、それぞれが上記
と同じ培地100mlを含む100個の500−ml容のフラスコに
移した。種培養と同じ条件下に回転振盪器で醗酵を行な
った。約96時間後に、化合物の収率は最高に達した。次
いで、全培養液に下記の単離法を行なった。
ジャー醗酵 Aspergillus fumigatus NR7329（DSM10678）の原培養
液の一部（0.1ml）を、上記と同じ培地100mlを含む500
−ml容のエーレンマイヤーフラスコ中で培養した。最初
の種培養液を回転振盪器で220rpm、27℃で培養した。次
いで、培養液の一部（2ml）を、それぞれが上記と同じ
培地100mlを含む24個の500−ml容のフラスコに移した。
温じ条件下に醗酵を３日間行なった。生成した培養液の
600mlのそれぞれを、それぞれが、更にNissan disfoam
CA−123の500mlを加えた同じ培地の30リットルを含む４
個の50リットル容のジャー醗酵器で培養した。ジャー醗
酵を、400rpm、30L/minの空気流速で撹拌しながら、27
℃で行なった。醗酵の約91時間後に、化合物の最高収率
に達し、全培養液に下記の単離法を行なった。
単離法−Ｉ 上記のフラスコ醗酵で得られた培養液（10）を、遠
心分離によって上澄液及び菌糸体ケーキに分離した。上
澄液（6.4）酢酸エチル（6.4）で抽出し、有機層を
減圧下に濃縮乾固した。濃縮物（6.9g）をメタノール
（１）に溶解し、ｎ−ヘキサン（２）で分配した
後、ｎ−ヘキサン層を取り除いた。次いで、メタノール
層を減圧下に濃縮乾固した（粗抽出物I:5.2g）。他方、
菌糸体ケーキにメタノール（4.5）を加えて抽出し、
この混合物を濾過してメタノール抽出液を得た。このよ
うにして得たメタノール抽出液を減圧下に濃縮し、濃縮
物（1.5）をｎ−ヘキサン（1.5）で洗浄した。下層
を減圧下に濃縮した。残渣に水（1.5）を加え、この
よにして得た懸濁液を酢酸エチル（1.5）で抽出し
た。次いで、酢酸エチル層を減圧下に濃縮乾燥固した
（粗抽出物II:4.0g）。粗抽出物Ｉ及びIIを合わせ、YMC
−GEL ODS−A 60−60/30（50g、YMC Co.Ltd.,Japan）を
用いたカラムクロマトグラフィーに付した。カラムを水
とメタノールの混合溶媒で溶出した。活性化合物を含む
溶出液を合わせ、減圧下に濃縮乾固した。次いで、残渣
（7.1g）をSephadex LH−20（4L、Pharmacia,Sweden）
を用いたカラムクロマトグラフィーに付し、溶出液とし
てメタノールを用いた。活性化合物を含む溶出液を合わ
せ、２画分（画分1:1.98g、画分2:63mg）を得た。画分
１を分取用HPLC（CAPCELL PAK C18 UG−120A;Shiseido,
Japan）に付し、溶出液として30％水性アセトニトリル
を用いた。それぞれ、化合物Ａ及びＢを含む画分を減圧
下に濃縮乾固した。化合物Ａを含む残渣（275mg）を再
び分取用HPLC（YMC−Pack Ph A−414;YMC Co.Ltd.,Japa
n）に付し、溶出液として30％水性アセトニトリルを用
いた。化合物Ａを含む画分を減圧下に濃縮乾固し、メタ
ノールから結晶化し、化合物Ａ（132mg）の白色結晶を
得た。化合物Ｂを含む残渣（115mg）を同様に処理し、
化合物Ｂ（74mg）の白色結晶を得た。
単離法−II 上記のフラスコ醗酵で得られた培養液（120）を、
遠心分離によって上澄液及び菌糸体ケーキに分離した。
上澄液（100）を酢酸エチル（72）で抽出し、有機
層を減圧下に濃縮乾固した。濃縮物（160g）をメタノー
ル（３）に溶解し、ｎ−ヘキサン（５）を加えて分
配した後、ｎ−ヘキサン層を取り除いた。次いで、メタ
ノール層を減圧下に濃縮乾固した（粗抽出物I:70g）。
他方、菌糸体ケーキにメタノール（36）を加えて抽出
し、この混合物を濾過してメタノール抽出液を得た。こ
のようにして得たメタノール抽出液を減圧下に濃縮し、
濃縮物（３）をｎ−ヘキサン（３）で洗浄した。下
層を減圧下に濃縮した。残渣に水（２）を加え、この
ようにして得た懸濁液を酢酸エチル（２）で抽出し
た。次いで、酢酸エチル層を減圧下に濃縮乾固した（粗
抽出物II:230g）。粗抽出物Ｉ及びIIを合わせ、シリカ
ゲル（300g、Wakogel C−200;Wako Pure Chemical Indu
stries,Ltd.,Japan）を用いたカラムクロマトグラフィ
ーに付した。カラムをジクロロメタンとメタノールの混
合溶媒を溶出した。活性化合物を含む溶出液を減圧下に
濃縮乾固した。次いで、残渣（77g）をSephadex LH−20
（44）を用いたカラムクロマトグラフィーに付し、溶
出液としてメタノールを用いた。活性化合物を含む溶出
液を合わせ、３画分（画分１、２、３）を得た。化合物
Ａ及びＢを含む画分１（10.61g）をLobarカラム（LiChr
oprep Si60 size C;Merck,Germany）に付し、溶出液と
してジクロロメタン及びメタノールを用いた。化合物Ａ
を含む画分を減圧下に濃縮乾固し、メタノールから結晶
化し、化合物Ａ（2.39g）の白色結晶を得た。化合物Ｂ
含む画分を同様に処理し、化合物Ｂ（0.72g）を白色結
晶として得た。
実施例2: Aspergillus fumigatus NR7334（DSM10682）及びAspe
rgillus japonicus NR7328（DSM10677）を、実施例１に
記載と同じ方法で培養した。
化合物Ａ及びＢの単離収率を、表２に示した。 表２ 菌株No. 化合物Ａ 化合物Ｂ NR7328 1mg/ − NR7334 45mg/ 20mg/ 実施例3: フラスコ培養 Aspergillus fumigatus NR7330（DSM10679）の原培養
液の一部（0.1ml）を、２％グルコース、１％ジャガイ
モ澱粉、1.5％グリセリン、１％Toast soya、0.25％ポ
リペプトン、0.35酵母エキス、0.3％NaCl、0.5％CaC
O3、0.005％ZnSO4・7H2O、0.0005％CuSO4・5H2O、0.000
5％MnSO4・4H2O、及び0.003％Nissan disfoam CA−123
よりなる培地100mlを含む500−ml容のエーレンマイヤー
フラスコ中で培養した。培地のpHは調整しなかった。接
種及び生産培養の方法と条件は、フラスコ培養１と同様
にした。醗酵の約96時間後、全培養液に単離操作を行な
った。Aspergillus fumigatus NR7331（DSM10680）及び
Aspergillus fumigatus NR7332（DSM10681）を、上記と
同様な方法で培養した。
化合物Ａ及びＢの単離収率を、表３に示した。 表３ 菌株No. 化合物Ａ 化合物Ｂ NR7330 14mg/ 11mg/ NR7331 2mg/ 4mg/ NR7332 4mg/ 7mg/ 実施例４ 化合物Ａ−１及びＢ−１の製造 ピリジン／無水酢酸（1:1、v/v）の1.4mlに溶解した
化合物Ａの21mgの溶液を、室温で１時間撹拌した。この
混合物を減圧下に乾燥して、化合物Ａ−１（26mg）を白
色粉末として得た。
ピリジン／無水酢酸（1:1、v/v）の1.4mlに溶解した
化合物Ｂの21mgの溶液を、室温で１時間撹拌した。この
混合物を減圧下に乾燥して、化合物Ｂ−１（26mg）を白
色粉末として得た。
実施例5: 化合物Ａ−４及びＢ−４の製造 メタノール3mlに溶解した化合物Ａの4mgの溶液に、過
剰のジアゾメタンエーテル溶液を室温で加えた。８時間
放置した後、反応溶液を減圧下に濃縮した。残渣を分取
用TLC（Kieselgel60 F254,Art5715;Merck,Germany）に
付して精製し、化合物Ａ−４（4mg）を白色粉末として
得た。
メタノール3mlに溶解した化合物Ｂの6mgの溶液を、同
様に処理して、化合物Ｂ−４（5mg）を白色粉末として
得た。
実施例6: 化合物Ａ−７の製造 ジメチルスルホキシド0.2mlに溶解した化合物Ａ−４
の5mgの溶液に、無水酢酸0.2mgを室温で加えた。この混
合物を17時間撹拌した後、減圧下に濃縮した。残渣をHP
LCに付して精製し、化合物Ａ−７（0.5mg）を白色粉末
として得た。
実施例7: 化合物Ａ−８の製造 エチルアルコール10mlに溶解した化合物Ａの50mgの溶
液に、パラジウム炭素15mgを加えた。この混合物を、水
素ガスの雰囲気下、室温で15時間撹拌した。触媒を濾去
した後、溶媒を減圧下に留去した。残渣をHPLC（CAPCEL
L PAK C18SG120A）に付し、溶出剤としてリン酸緩衝液
及びアセトニトリルの混合液を用いて精製し、化合物Ａ
−８（5mg）を白色粉末として得た。
実施例8: 化合物Ａ−９の製造 メタノール4mlに溶解した化合物Ａの20mgの溶液に、
アルゴンガスの雰囲気下、水素化ホウ素ナトリウム2.6m
gを０℃で加えた。４時間撹拌した後、反応溶液を減圧
下に濃縮し、残渣に酢酸エチル4ml及び蒸留水4mlを加え
た。この溶液を振盪し、有機層を減圧下に濃縮した。残
渣をHPLC（CAPCELL PAK C18SG120A）に付し、溶出剤と
してリン酸塩緩衝液及びアセトニトリルの混合液を用い
て精製し、化合物Ａ−８（15mg）及びＡ−９（2mg）を
白色粉末として得た。
実施例9: 化合物Ａ−５、Ａ−６、Ｂ−５及びＢ−６の製造 ピリジン0.2mlに溶解した化合物Ａ−４の3mgの溶液
に、（−）−α−メトキシ−α−トリフルオロメチルフ
ェニルアセチルクロリド4.5mgを加えた。この混合物を
５時間撹拌した。ピリジンを減圧下に留去した後、残渣
を分取用TLC（Kieselgel60 F254,Art5715）に付して精
製し、化合物Ａ−５（3mg）を白色粉末として得た。
ピリジン0.2mlに溶解した化合物Ａ−４の3mgの溶液
に、（＋）−α−メトキシ−α−トリフルオロメチルフ
ェニルアセチルクロリド4.5mgを加えた。この混合物を
５時間撹拌した。ピリジンを減圧下に留去した後、残渣
を分取用TLC（Kieselgel60 F254,Art5715）に付して精
製し、化合物Ａ−６（3mg）を白色粉末として得た。
ピリジン0.2mlに溶解した化合物Ｂ−４の2mgの溶液
に、（−）−α−メトキシ−α−トリフルオロメチルフ
ェニルアセチルクロリド4.5mgを加えた。この混合物を
５時間撹拌した。ピリジンを減圧下に留去した後、残渣
を分取用TLC（Kieselgel60 F254,Art5715）に付して精
製し、化合物Ｂ−５（2mg）を白色粉末として得た。
ピリジン0.2mlに溶解した化合物Ｂ−４の2mgの溶液
に、（＋）−α−メトキシ−α−トリフルオロメチルフ
ェニルアセチルクロリド4.5mgを加えた。この混合物を
５時間撹拌した。ピリジンを減圧下に留去した後、残渣
を分取用TLC（Kieselgel60 F254,Art5715）に付して精
製し、化合物Ｂ−６の2mgを白色粉末として得た。
実施例10: 化合物Ａ−３及びＢ−３の製造 ピリジン0.8mlに溶解した化合物Ａの5mgの溶液に、ｐ
−ブロモベンゾイルクロリド4mgを加えた。この混合物
を１時間撹拌した。ピリジンを減圧下に留去した後、残
渣を分取用TLC（Kieselgel60 F254,Art5715）に付して
精製し、化合物Ａ−２（2mg）及び化合物Ａ−３（0.5m
g）を白色粉末として得た。
ピリジン0.8mlに溶解した化合物Ｂの5mgの溶液を、同
様に処理して、化合物Ｂ−２（1mg）及び化合物Ｂ−３
（2mg）を白色粉末として得た。
実施例11: 化合物Ａ−２及びＢ−２の製造 アセトニトリル20mlに溶解した化合物Ａの200mgの溶
液に、ｐ−ブロモベンゾイルクロリド164mg及び炭酸カ
リウム120mgを加えた。この混合物を室温で30分間撹拌
した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、蒸留水で洗浄
した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に
濃縮した。残渣をシリカゲル（Wakogel C−200）を用い
たクロマトグラフィーに付し、溶出液として酢酸エチル
とヘキサンの混合溶媒を用いて、化合物Ａ−２（100m
g）を白色粉末として得た。
アセトニトリル20mlに溶解した化合物Ｂの200mgの溶
液を、同様に処理して、化合物Ｂ−２（100mg）を白色
粉末として得た。
実施例12: 化合物Ａ−10の製造 無水DMF0.25mlに溶解した化合物Ａの72.9mgの溶液
に、アルゴンガスの雰囲気下、新たに調製したNH3の0.5
mlをDSM溶液として加えた。30分後、揮発性物質を減圧
下に留去した。固体の残渣に、トルエン22ml及びピリジ
ニウムｐ−トルエンスルホナート10mgを加えた。この混
合物を合計125分間還流し、次いで冷やし、揮発性物質
を減圧下に留去した。生成物をシリカゲルを用いたクロ
マトグラフィーに付し、ヘキサン−酢酸エチル（1:1）
で溶出して、化合物Ａ−10（45.9mg）を白色粉末として
得た。
以下の実施例は、本発明で提供された化合物Ａを含む
抗癌剤を例示する： 実施例 以下の成分を含む錠剤を、常法により製造した： 化合物Ａ 100mg 澱粉 26mg カルボキシメチルセルロースカルシウム 15mg 結晶セルロース 20mg ステアリン酸マグネシウム 4mg 165mg
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ１２Ｎ 1/14 Ｃ１２Ｎ 1/14 Ａ Ｃ１２Ｐ 17/08 Ｃ１２Ｐ 17/08 17/14 17/14 //(Ｃ１２Ｎ 1/14 Ｃ１２Ｒ 1:66） (Ｃ１２Ｎ 1/14 Ｃ１２Ｒ 1:68） 微生物の受託番号 ＤＳＭ １０６８１ 微生物の受託番号 ＤＳＭ １０６８２ (72)発明者 ウォフクリッチ，ペーター・マイケル アメリカ合衆国、ニュージャージー 07110、ナットレー、ローダ・アベニュ ー 124 (72)発明者 矢吹 奈美 神奈川県茅ヶ崎市高田３―21―20 (56)参考文献 特開 昭58−206520（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (41)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（Ｉ）： （式中、 R1及びR2は、独立して、水素、非置換低級アルキル、低
    級アルコキシ若しくは低級アルキルチオで置換されてい
    る低級アルキル、又はアシル（これは、非置換である
    か、あるいは低級アルキル、又はハロゲン、若しくは低
    級アルコキシにより置換されている低級アルキルの１個
    以上により置換されている）であり； Ｘは、CO又はCHOHであり； Ｙは、CO又はCH2であり；そして Ｚは、Ｏ又はNHである）の化合物、並びにそれのエピマ
    ー及びエナンチオマー、又は生理学的に有用なその塩。
  2. 【請求項２】Ｘが、COである、請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】Ｙが、COである、請求項２記載の化合物。
  4. 【請求項４】R1が、水素であり、そしてR2が、水素であ
    る、請求項３記載の化合物。
  5. 【請求項５】Ｚが、Ｏであり、そして化合物の比旋光度
    が、［α］23D＝＋272゜（ｃ＝0.56、メタノール中）で
    ある、請求項４記載の化合物。
  6. 【請求項６】Ｚが、Ｏであり、そして化合物の比旋光度
    が、［α］23D＝−８゜（ｃ＝0.52、メタノール中）で
    ある、請求項４記載の化合物。
  7. 【請求項７】R1が、アシルである、請求項２記載の化合
    物。
  8. 【請求項８】R1が、アセチルである、請求項７記載の化
    合物。
  9. 【請求項９】R2が、アシルである、請求項８記載の化合
    物。
  10. 【請求項１０】R2が、アセチルである、請求項９記載の
    化合物。
  11. 【請求項１１】Ｚが、Ｏである、請求項10記載の化合物
    及びそのエピマー。
  12. 【請求項１２】R1が、ｐ−ブロモベンゾイルである、請
    求項７記載の化合物。
  13. 【請求項１３】R2が、水素である、請求項12記載の化合
    物。
  14. 【請求項１４】Ｚが、Ｏである、請求項13記載の化合物
    及びそのエピマー。
  15. 【請求項１５】R1が、（−）−α−メトキシ−α−（ト
    リフルオロメチル）−フェニルアセチルである、請求項
    ７記載の化合物。
  16. 【請求項１６】R2が、低級アルキルである、請求項15記
    載の化合物。
  17. 【請求項１７】R2が、メチルである、請求項16記載の化
    合物。
  18. 【請求項１８】Ｚが、Ｏである、請求項17記載の化合物
    及びそのエピマー。
  19. 【請求項１９】R1が、（＋）−α−メトキシ−α−（ト
    リフルオロメチル）−フェニルアセチルである、請求項
    ７記載の化合物。
  20. 【請求項２０】R2が、低級アルキルである、請求項19記
    載の化合物。
  21. 【請求項２１】R2が、メチルである、請求項20記載の化
    合物。
  22. 【請求項２２】Ｚが、Ｏである、請求項21記載の化合物
    及びそのエピマー。
  23. 【請求項２３】R1が、置換低級アルキルである、請求項
    ２記載の化合物。
  24. 【請求項２４】R1が、メチルチオメチルである、請求項
    23記載の化合物。
  25. 【請求項２５】R2が、低級アルキルである、請求項24記
    載の化合物。
  26. 【請求項２６】R2が、メチルである、請求項25記載の化
    合物。
  27. 【請求項２７】R1が、水素である、請求項２記載の化合
    物。
  28. 【請求項２８】R2が、アシルである、請求項27記載の化
    合物。
  29. 【請求項２９】R2が、ｐ−ブロモベンゾイルである、請
    求項28記載の化合物。
  30. 【請求項３０】Ｚが、Ｏである、請求項29記載の化合物
    及びそのエピマー。
  31. 【請求項３１】R2が、低級アルキルである、請求項27記
    載の化合物。
  32. 【請求項３２】R2が、メチルである、請求項31記載の化
    合物。
  33. 【請求項３３】Ｚが、Ｏである、請求項32記載の化合物
    及びそのエピマー。
  34. 【請求項３４】Ｚが、NHである、請求項４記載の化合
    物。
  35. 【請求項３５】式（Ｉ）： （式中、 R1及びR2は、独立して、水素、非置換低級アルキル、低
    級アルコキシ若しくは低級アルキルチオで置換されてい
    る低級アルキル、又はアシル（これは、非置換である
    か、あるいは低級アルキル、又はハロゲン、若しくは低
    級アルコキシにより置換されている低級アルキルの１個
    以上により置換されている）であり； Ｘは、CO又はCHOHであり； Ｙは、CO又はCH2であり；そして Ｚは、Ｏ又はNHである）の化合物、並びにそれのエピマ
    ー若しくはエナンチオマー、又は生理学的に有用なその
    塩の治療的有効量を含むことを特徴とする製薬学的製
    剤。
  36. 【請求項３６】Aspergillus japonicus NR7328（DSM 10
    677）の生物学的純粋培養物。
  37. 【請求項３７】Aspergillus fumigatus NR7329（DSM 10
    678）の生物学的純粋培養物。
  38. 【請求項３８】Aspergillus fumigatus NR7330（DSM 10
    678）の生物学的純粋培養物。
  39. 【請求項３９】Aspergillus fumigatus NR7331（DSM 10
    680）の生物学的純粋培養物。
  40. 【請求項４０】Aspergillus fumigatus NR7332（DSM 10
    681）の生物学的純粋培養物。
  41. 【請求項４１】Aspergillus fumigatus NR7334（DSM 10
    682）の生物学的純粋培養物。
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