CZ397498A3 - Dibenzooxazepinové a -dioxepinové deriváty a jejich použití jako protinádorových prostředků - Google Patents
Dibenzooxazepinové a -dioxepinové deriváty a jejich použití jako protinádorových prostředků Download PDFInfo
- Publication number
- CZ397498A3 CZ397498A3 CZ983974A CZ397498A CZ397498A3 CZ 397498 A3 CZ397498 A3 CZ 397498A3 CZ 983974 A CZ983974 A CZ 983974A CZ 397498 A CZ397498 A CZ 397498A CZ 397498 A3 CZ397498 A3 CZ 397498A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- lower alkyl
- dsm
- substituted
- acyl
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 12
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 157
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 39
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 24
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 22
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 93
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 42
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 claims description 28
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 241001225321 Aspergillus fumigatus Species 0.000 claims description 22
- 229940091771 aspergillus fumigatus Drugs 0.000 claims description 22
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000002672 4-bromobenzoyl group Chemical group BrC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 claims description 6
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 2
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 claims 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 claims 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 claims 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 claims 1
- NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynylpurin-8-one Chemical compound NC1=NC=C2N(C(N(C2=N1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C NPRYCHLHHVWLQZ-TURQNECASA-N 0.000 claims 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 claims 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 claims 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 claims 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 abstract description 11
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 abstract description 11
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 abstract description 4
- 241000228257 Aspergillus sp. Species 0.000 abstract 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 abstract 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 34
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 17
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 16
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 15
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 15
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 14
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 11
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241001480052 Aspergillus japonicus Species 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 6
- 239000000287 crude extract Substances 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 6
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 6
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- -1 phenylacetyl Chemical group 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 5
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 5
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- 210000000416 exudates and transudate Anatomy 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 5
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 4
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 4
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000000401 methanolic extract Substances 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 3
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 210000000692 cap cell Anatomy 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 239000013530 defoamer Substances 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 238000002451 electron ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N methyl 1-acetylthieno[3,2-c]pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CC(=O)N1N=CC2=C1C=C(C(=O)OC)S2 XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 3
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 3
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- JJYKJUXBWFATTE-VIFPVBQESA-N (2s)-3,3,3-trifluoro-2-methoxy-2-phenylpropanoic acid Chemical compound CO[C@@](C(O)=O)(C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 JJYKJUXBWFATTE-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DENKGPBHLYFNGK-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 DENKGPBHLYFNGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JCKZRJNYFITRMY-UHFFFAOYSA-N 9-(4-bromobenzoyl)-2-hydroxy-1-methoxy-1,4,7,10-tetramethyl-2,11a-dihydrobenzo[b][1,4]benzodioxepine-3,6-dione Chemical compound CC1=C2OC3C(OC)(C)C(O)C(=O)C(C)=C3OC(=O)C2=C(C)C=C1C(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 JCKZRJNYFITRMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 2
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 2
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- OAASNHDRLRLZGQ-AOIWGVFYSA-N (1S,2S,11aS)-2-hydroxy-1,9-dimethoxy-1,4,7,10-tetramethyl-2,11a-dihydrobenzo[b][1,4]benzodioxepine-3,6-dione Chemical compound O[C@H]1[C@]([C@@H]2C(OC(C3=C(O2)C(=C(C=C3C)OC)C)=O)=C(C1=O)C)(C)OC OAASNHDRLRLZGQ-AOIWGVFYSA-N 0.000 description 1
- JJYKJUXBWFATTE-SECBINFHSA-N (2r)-3,3,3-trifluoro-2-methoxy-2-phenylpropanoic acid Chemical compound CO[C@](C(O)=O)(C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 JJYKJUXBWFATTE-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- GLRFGYALBCWFTF-UHFFFAOYSA-N (9-acetyloxy-1-methoxy-1,4,7,10-tetramethyl-3,6-dioxo-2,11a-dihydrobenzo[b][1,4]benzodioxepin-2-yl) acetate Chemical compound O1C(=O)C2=C(C)C=C(OC(C)=O)C(C)=C2OC2C(OC)(C)C(OC(C)=O)C(=O)C(C)=C21 GLRFGYALBCWFTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILFIRBGRMCGNOO-UHFFFAOYSA-N 1,1-bis($l^{1}-oxidanyl)ethene Chemical group [O]C([O])=C ILFIRBGRMCGNOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUFKNQCAJLSTLH-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-methoxy-2-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(C(F)(F)F)=C1 HUFKNQCAJLSTLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 244000060234 Gmelina philippensis Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 231100000002 MTT assay Toxicity 0.000 description 1
- 238000000134 MTT assay Methods 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N N,N‐diethylformamide Chemical compound CCN(CC)C=O SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 235000019764 Soybean Meal Nutrition 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000016383 Zea mays subsp huehuetenangensis Nutrition 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGRQVEDRZGRZRJ-UHFFFAOYSA-K aluminum;calcium;carbonate;hydroxide Chemical compound [OH-].[Al+3].[Ca+2].[O-]C([O-])=O LGRQVEDRZGRZRJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000009950 felting Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 230000035784 germination Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 235000009973 maize Nutrition 0.000 description 1
- SQQMAOCOWKFBNP-UHFFFAOYSA-L manganese(II) sulfate Chemical compound [Mn+2].[O-]S([O-])(=O)=O SQQMAOCOWKFBNP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000357 manganese(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 235000013379 molasses Nutrition 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940075427 peptone,dried Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000008020 pharmaceutical preservative Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 235000002020 sage Nutrition 0.000 description 1
- 238000011218 seed culture Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 description 1
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 239000004455 soybean meal Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D267/02—Seven-membered rings
- C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D267/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D267/16—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
- C07D267/20—[b, f]-condensed
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D321/00—Heterocyclic compounds containing rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D317/00 - C07D319/00
- C07D321/02—Seven-membered rings
- C07D321/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
- C12P17/02—Oxygen as only ring hetero atoms
- C12P17/08—Oxygen as only ring hetero atoms containing a hetero ring of at least seven ring members, e.g. zearalenone, macrolide aglycons
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
- C12P17/14—Nitrogen or oxygen as hetero atom and at least one other diverse hetero ring atom in the same ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Motorcycle And Bicycle Frame (AREA)
- Rehabilitation Tools (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká dibenzooxazepinových a -dioxepinových derivátů a jejich použití jako protinádorových prostředků.
Podstata vynálezu
Předložený vynález se týká sloučenin obecného vzorce I
kde
X w v X
R a R jsou nezávisle vodík/ nesubstituovaný nižší alkyl, nižší alkyl substituovaný nižším alkoxy nebo nižším alkylthio, nebo acyl, který je nesubstituovaný nebo substituovaný alespoň jedním ze substituentů zahrnujících nižší lakyl, nižší alkoxy, nižší alkyl substituovaný vodíkem nebo halogenem nebo nižším alkoxy, je CO nebo CHOH, • ·
Y je CO nebo Cí^, a
Z je O nebo NH, a jejich epimerů nebo enantiomerů, nebo fyziologicky použitelných solí.
Jak je zde použit, výraz nižší alkyl se týká uhlovodíkových skupin obsahujících až 6, výhodně 1 až 2 atomy uhlíku pokud není specifikováno jinak, které mohou být substituovány nebo nesubstituovány nižším alkoxy nebo nižším alkylthio.
Tak například nižší alkyl je methyl, ethyl, terc.butyl, n-pentyl, substituovaný methyl jako je methoxymethyl, a methylthiomethyl.
Acyl může být alifatický, aralifatický nebo aromatický acyl. Výhodně alifatický acyl má 1 až 6 atomů uhlíku jako je formyl, acetyl, propionyl, n-butyryl, iso-butyryl a pivaloyl. Aralifatický acyl je například fenylacetyl, který může být substituován jedním nebo více substituenty jako je nižší alkoxy a nižší alkyl substituovaný halogenem, například alfa-methoxy-alfa-(trifluormethyl)fenylacetyl. Výhodně aromatický acyl je benzoyl, který může být nesubstituován nebo substituován nižším alkylem jako je například methyl, ethyl, terc.butyl a h-pentyl nebo halogenem jako je fluor, chlor, brom nebo jod. Výhodně X je CO, Y je CO a Z je 0.
Předložený vynález se také týká kompozic obsahujících alespoň jednu sloučeninu definovanou výše uvedeným obecným vzorcem I nebo její fyziologicky použitelnou sůl, a použití těchto sloučenin nebo fyziologicky použitelných solí těchto sloučenin jako protinádorových prostředků, způsobu výroby těchto sloučenin nebo jejich fyziologicky použitelných solí, a mikroorganizmů schopných produkce určitých těchto sloučenin.
Zejména se tento vynález týká sloučenin identifikovaných jako sloučenina A, A-l, A-2, A-3, A-4, A-5, A-6, A-7, • · · · ·
A-8, A-9 a A-10 a jejich odpovídajících epimerů, sloučenin B, B-l, B-2, B-3, B-4, B-5 a B-6 obecného vzorce I, jak jsou dále definovány.
Sloučenina A
I, R1=H, R2=H, X=CO, Y=CO, Z=0,
3,7-dihydroxy-6-methoxy-l ,4,6,9-tetramethyl-6,7-dihydro-5aHdibenzo[b,e][l,4]dioxepin-8,11-dion
1. Vzhled: bílé krystaly,
2. teplota tání: 187-188 °C,
3. specifická otáčivost: [06] D= +272° (c=0,56, v methanolu),
4.
5.
6.
molekulová hmotnost (FAB-MS metoda) negativní iontový mód: m/z 347 (M-H) molekulární vzorec: C18H20°7 r vysokorozlišovací hmotnostní spektroskopie (pro M-H): nalezeno: 347,1146 8 9 10
| vypočteno pro: ci3Hig°7í UV Amax nm ( £ ): | 347,1131 |
| v MeOH | : 213 (20,100), 282 (14,500) |
| v MeOH + N/10 HC1 | : 215 (18,400), 278 (14,200) |
| v MeOH + N/10 NaOH | : 248 (16,100), 297 (13,900) 328 (17,000) |
8. IR spektrum: v KBr tabletě, hlavní absorpční vlnové délky (cm-1) jsou následující: 3410, 2932, 1729, 1678, 1639, 1604, 1232, 1126,
9. 1H-NMR spektrum: 400 MHz, v DMSO-dg použitý TMS jako vnitřní standard δ : 1,01 (3H,s), 1,77 (3H,d,J=2Hz), 2,09 (3H,s), 2,38 (3H,s), 3,28 (3H,s), 4,32 (lH,d,J=5 Hz), 5,35 (lH,q, J=2Hz), 5,52 (lH,d,J=5Hz), D2O vyměnitelné), 6,62 (lH,s), 10,60 (1H,s,D2O vyměnitelná),
10. 12C-NMR spektrum: 100 MHz v DMSO-dg použitý TMS jako vnitř• · • · ní standard fr : 8,3, 8,4, 13,3, 21,8, 50,1, 74,6, 80,2,
82,8, 110,8, 113,7, 114,6, 117,1, 142,1, 159,2, 160,2, 160,8, 161,1, 197,5,
11. Rozpustnost:
rozpustná v: dimethylsulfoxid, ethylacetat, methanol, nerozpustná v: n-hexan, voda.
Sloučenina A-l
I, R1=acetyl, R2=acetyl, X=CO, Y=CO, Z=0,
3,7-di(methylkarbonyloxy) -6-methoxy-l ,4,6,9-tetramethy 1-6,7dihydro-5aH-dibenzo[b,e] [l,4]dioxepin-8,11-dion
1. Vzhled: bílý prášek,
2. molekulová hmotnost (FAB-MS metoda) pozitivní iontový mód: m/z 433 (M+H)+
3. molekulární vzorec: C22H24°9
4. ^H-NMR spektrum: 400 MHz, v DMSO-dg použitý TMS jako vnitřní standard 4“ : 1,09 (3H,s), 1,80 (3H,d,J=2Hz), 2,10 (3H,s), 2,17 (3H,s), 2,34 (3H,s), 2,45 (3H,s), 3,23 (3H,s), 5.69 (lH,s), 5,78 (lH,q,J=2Hz), 7,04 (lH,s).
Sloučenina A-2
R'L=H, R2=p-brombenzoyl, X=CO, Y=CO, Z=O
3-(4-brombenzoyl)-7-hydroxy-6-methoxy-l,4,6,9-tetramethyl-6,7dihydro-5aH-dibenzo [b,e] [l,4]dioxepin-8,11-dion
1,
2,
3.
4, vzhled: bílý prášek, molekulová hmotnost: (FAB-MS metoda) pozitivní iontový mód: m/z 531 (M+H)+ molekulární vzorec: C25H23BrO8 ^H-NMR spektrum: 400 MHz, v DMSO-dg použitý TMS jako vnitřní standard : 1,00 (3H,s), 1,80 (3H,d,J=2Hz), 2,14 (3H,s), 2,45 (3H,s), 3,31 (3H,s), 4,29 (lH,s), 5,56 (lH,d, J=2Hz), 5,71 (1H,široký s), 7,17 (lH,s), 7,85 (2H,d,J=8,5 Hz), 8,08 (2H,d,J=8,5Hz).
• · • · · · ·
Sloučenina A-3
2
I, R =p-brombenzoyl, R =p-brombenzoyl, X=CO, Y=CO, Z=0,
3,7-di(4-brombenzoyl)-6-methoxy-l/4,6,9-tetramethyl-6,7-dihydro-5aH-dibenzo[b,eJ [l,4]dioxepin-8,11-dion vzhled: bílý prášek
1,
3, molekulová hmotnost: (FAB-MS metoda) kladný iontový mód: m/z 713 (M+H)+, molekulární vzorec: C_„H„rBr„O„
26 29 ^H-NMR spektrum: 400 MHz, v CDCl^ použitý TMS jako vnitřní standard S' : 1,44 (3H,s), 1,97 (3H,d,J=2Hz), 2,19 (3H,s), 2,57 (3H,s), 3,38 (3H,s), 5,21 (lH,d,J=2Hz), 5,73 (lH,s), 6,97 (lH,s), 7,62 (2H,d,J=8,5Hz), 7,69 (2H,d,J=8,5Hz),
7,95 (2H,d,J=9Hz), 8,05 (2H,d,J=9Hz).
Sloučenina A-4
I, R1=H, R2=CH3, X=CO, ¥=CO, Z=O, (5aS,6S,7S)-7-hydroxy-3,6-dimethoxy-l,4,6,9-tetramethyl-6,7dihydro-5aH-dibenzo [b, e] [l, 4] dioxepin-8,11-dion
1. vzhled: bílý prášek
2. molekulová hmotnost: (EI-MS metoda) x “Hř kladný iontový mod: m/z 362 (M)
3. molekulární vzorec: cigH22°7
4. ^H-NMR spektrum: 270 MHz, v CDCl^ použitý TMS jako vnitřní standard & : 1,20 (3H,s), 1,97 (3H,d,J=2Hz), 2,20 (3H,s), 2,56 (3H,s), 3,50 (3H,s), 3,81 (lH,d,J=2,5Hz), 3,89(3H,s), 4,22 (lH,d,J=2,5Hz), 4,91 (lH,q,J=2Hz), 6,60 (lH,s).
Sloučenina A-5
I,r1=(-)- oč -methoxy- oC -(trifluormethyl)fenylacetyl, r2=ch3, X=CO, Y=CO, Z=O • ·
- 6 (5aS,6R,7R)-2,6-dimethoxy-l,4,6,9-tetramethyl-8, 11-dioxo5a,6,7,8-tetrahydro-llH-dibenzo[b,e][l,4J dioxepin-7-yl ester (S)-3,3,3-trifluor-2-methoxy-2-fenylpropionové kyseliny
1. vzhled: bílý prášek
2. molekulová hmotnost: (FAB-MS metoda) kladný iontový mód: m/z 579 (M+H)+
3.
4.
| molekulární vzore | c: C29H | 29F3°9 | |||
| ^H-NMR spektrum: | 400 MHz | , v CDC | 13 použitý TMS | jako | vnitřní |
| standard & : 1,29 | (3H,s) | , 1,97 | (3H,d,J=2Hz), | 2,13 | (3H,s), |
| 2,57 (3H,s), 3,09 | (3H,s) | , 3,72 | (3H,d,J=lHz), | 3,89 | (3H,s), |
| 4,98 (lH,d,J=2Hz) | , 5,60 | (lH,s), | 6,61 (lH,s), | 7,42 | (3H,m), |
7,74 (2H,m).
Sloučenina A-6
I, R^=(+)- oC -methoxy- < -(trifluormethyl)fenylacetyl, r2=ch3, X=CO, Y=CO, Z=0 (5aS,6R,7S)-2,6-dimethoxy-l,4,6,9-tetramethyl-8,11-dioxo5a,6,7,8-tetrahydro-llH-dibenzo [b,e][l,4j dioxepin-7-y1 ester (R)-3,3,3-trifluor-2-methoxy-2-fenylpropionové kyseliny
1. vzhled: bílý prášek
2. molekulová hmotnost: (FAB-MS metoda) kladný iontový mód: m/z 579 (M+H)'*'
3,
4.
molekulární vzorec: C29H29F3°9 1H-NMR spektrum: 400 MHz, v CDC1.J použitý TMS jako vnitřní standard ď* : 1,38 (3H,s), 1,96 (3H,d,J=2Hz), 2,20 (3H,s), 2,58 (3H,s), 3,33 (3H,s), 3,63 (3h,d,J=lHz), 3,91 (3H,s), 5,07 (lH,d,J=2Hz), 5,66 (lH,s), 6,62 (lH,s), 7,44 (3H,m), 7,70 (2H,m).
Sloučenina A-7 i, r1=ch2sch3, r2=ch3, X=CO, Y=CO, Z=O • · • · (5aS, 6R,7S)-3,6-dimethoxy-l/4,6,9-tetramethyl-7-methylsulfanylmethoxy-6,7-dihydro-5aH-dibenzo[b,e,] [l,4]-dioxepin8,11-dion
1. vzhled: bílý prášek
2.
kladný iontový mód: m/z 423 (M+H) molekulová hmotnost: (FAB-MS metoda) 1 molekulární vzorec: C2iH26°7S
4. H-NMR spektrum: 500 mHz, v CDCl^ použitý TMS jako vnitřní standard <5 : 1,40 (3H,s), 1,88 (3H,d,J=l,5Hz), 2,16 (3H,s) 2,18 (3H,s), 2,53 (3H,s), 3,43 (3H,s), 3,88 (3H,s), 4,29 (lH,s), 4,86 (2H,d,J=12,5Hz), 4,93 (lH,q,J=l,5Hz), 6,55 ( (lH,s).
Sloučenina A-8
I, R1=H, R2=H, X=CHOH, Y=CO, Z=0
3,7,8-trihydroxy-6-methoxy-l,4,6,9-tetramethyl-6,7-dihydro5aH-dibenzo[b,e][l,4]dioxepin-ll-on
1. vzhled: bílý prášek
2. molekulová hmotnost: (EI-MS metoda) kladný iontový mód: m/z 350 (M)+
3, molekulární vzorec: cjqH22°7 ^H-NMR spektrum: 500 MHz, v DMSO-dg použitý TMS jako vnitř ní standard ď : 1,43 (3Hs), 1,63 (3H,s), 2,01 (3H,s),
2,21 (3H,s), 3,28 (3H,s), 3,56 (lH,d,J=5, 4,5Hz), 4,07 (lH,ddd,J=8, 4,5, 1Hz), 4,59 (lH,d,J=5Hz, D2O,vyměnitelný) 4,67 (lH,d,J=lHz), 4,77 (lH,d,J=8Hz, D2O vyměnitelný),
6,40 (lH,s), 9,82 (1H,široký S, D2O vyměnitelný).
Sloučenina A-9
I, R1=H, R2=H, X=CO, Y=CH2, Z=O (5aS,6S,7S)-3,7-dihydroxy-6-methoxy-l,4,6,9-tetramethyl6,7-dihydro-5aH,HH-dibenzo[b,ej [Ϊ, 4j dioxepin-8-on • · • ·
1.
2.
3.
vzhled: bílý prášek molekulová hmotnost: (FAB-MS metoda) kladný iontový mód: m/z 335 (M+H)+ molekulární vzorec: cjqH22°6
4.
^H-NMR spektrum: 500 MHz, v DMSO-dg použitý TMS jako vnitřní standard F : 1,15 (3H,s), 1,66 (3H,s), 2,01 (3H,s), 2,12 (3H,s), 3,27 (3H,s), 4,26 (lH,d,J=5Hz), 5,18 (lH,d,J=14Hz), 5,22 (lH,d,J=5Hz, D2O vyměnitelný), 5,23 (lH,s), 5,29 (1H, d,J=14Hz), 6,39 (lH,s), 9,33 (lH,s, D2O vyměnitelný).
Sloučenina A-10
I, R1==H, R2=H, X=CO, Y=CO, Z=NH
1. vzhled: bílý prášek
2. molekulová hmotnost: (FAB-MS metoda) kladný inotový mód: m/z 348 (M+H)+
3. molekulární vzorec: C.oHn1N0r lo ZX O
4. ^H-NMR spektrum: 400 MHz, v MeOH-d^ použitý TMS jako vnitřní standard ď ; 1,25 (3H,s), 1,90 (3H,d,J=l,2 Hz), 2,20 (3H,s), 2,44 (3H,s), 3,36 (3H,s), 4,35 (lH,s), 4,95 (1H, široký S), 6,56 (lH,s).
Sloučenina B
Enantiomer sloučeniny A
3,7-dihydroxy-6-methoxy-l,4,6,9-tetramethyl-6,7-dihydro-5aHdibenzo[b,ej[l,4]dioxepin-8,11-dion
1. vzhled: bílé krystaly
2. teplota tání: 198 - 199 °C
3. specifické otáčení: («*»)23 = -8° (c=0,52, v methanolu)
4. molekulová hmotnost (FAB-MS metoda) záporný iontový mód: m/z 347 (M-H)”
5. molekulární vzorec: C.oHon0Xo ZU Z • ·
- 9 • ΦΦΦ φ
6. vysokorozlišovací hmotnostní spektroskopie (pro M-H): nalezeno: 347,1140
| vypočteno pro: ci8Hx9°7: | 347,1131 | |||||
| 7. UV λ max nm ( £ ): | ||||||
| v MeOH | • • | 220 | (21,300), | 290 | (8, | 400) |
| v MeOH + N/10 HC1 | • Φ | 220 | (20,100), | 289 | (8, | 000) |
| v MeOH + N/10 NaOH | • • | 249 | (17,100), | 335 | (12 | ,800) |
8. IR spektrum: v KBr tabletě, hlavní absorpční vlnové délky (cm-1) jsou následující: 3424, 2932, 1744, 1657, 1600,
1247, 1128
9. ^H-NMR spektrum: 400 MHz, v DMSO-dg použitý TMS jako vnitřní standard £ : 1,53 (3H,s), 1,66 (3H,s), 2,00 (3H,s),
2,32 (3H,s), 3,24 (3H,s), 4,27 (lH,d,J=6Hz), 5,13 (lH,s),
5,42 (lH,d,J=6Hz D2O vyměnitelný), 6,54 (lH,s), 10,38 (1H, široký S, D2O vyměnitelný)
10. C-NMR spektrum: 1,25 MHz, v DMSO-dgpoužitý TMS jako vnitř ní standard ď : 7,7, 8,6, 15,7, 22,3, 51,3, 75,4, 77,0,
79,9, 107,9, 111,0, 113,0, 117,3, 139,7, 155,2, 155,8,
159,8, 162,2, 196,5
11. rozpustnost:
rozpustný v: dimethylsulfoxid, ethylacetat, methanol nerozpustný v: n-hexan, voda
Sloučenina B-l Epimer sloučeniny A-l
3,7-di(methylkarbonyloxy)-6-methoxy-l,4,6,9-tetramethyl-6,7dihydro-5aH-dibenzoJb,e] [l,dioxepin-8,11-dion
1. vzhled: bílý prášek
2. molekulová hmotnost: (FAB-MS metoda) kladný iontový mód: m/z 433 (M+H)+
3. molekulární vzorec: C22H24°9 • ·
- 10 4. ^H-NMR spektrum: 400 MHz, v DMSO-dg použitý TMS jako vnitřní standard δ- : 1,51 (3H,s), 1,69 (3H,s), 1,98 (3H,s), 2,21 (3H,s), 2,33 (3H,s), 2,39 (3H,s), 3,28 (3H,s),
5,55 (lH,s), 5,56 (lH,s), 6,92 (lH,s)
Sloučenina B-2
Epimer sloučeniny A-2
3-(4-brombenzoyl)-7-hydroxy-6-methoxy-l,4,6,9-tetramethyl6,7-dihydro-5aH-dibenzo [b, e][l,4]dioxepin-8,11-dion
1. vzhled: bílý prášek
2. molekulová hmotnost: (FAB-MS metoda) ,+
3, kladné iontový mód: m/z 531 (M+H) molekulární vzorec: C25H23BrO8 LH-NMR spektrum: 400 MHz, v DMSO-dg použitý TMS jako vnitřní standard 8 : 1,55 (3H,s), 1,71 (3H,s), 2,04 (3H,s),
2,41 (3H,s), 3,26 (3H,s), 4,23 (lH,d,J=6Hz), 5,37 (lH,s), 5,46 (lH,d,J=6Hz), 7,07 (lH,s), 7,86 (2H,d,J=8Hz), 8,06 (2H,d,J=8Hz)
Sloučenina B-3
Epimer sloučeniny A-3
1. vzhled: bílý prášek
2. molekulová hmotnost (FAB-MS metoda) kladný iontový mód: m/z 713 (M+H)+
3. molekulární vzorec: Co„H„,Br„0n
26 29
4. ^H-NMR spektrum: 500 MHZ, v CDCl^použitý TMS jako vnitřní standard 8 : 1,63 (3H,s), 1,87 (3H,s), 2,13 (3H,s),
2,50 (3H,s), 3,47 (3H,s), 4,92 (lH,s), 5,95 (lH,s), 6,86 (lH,s), 7,63 (2H,d,J=9Hz), 7,69 (2H,d,J=9Hz), 7,98 (2H,d, J=8Hz), 8,06 (2H,d,J=8Hz).
• ·
- 11 Sloučenina B-4
Epimer sloučeniny A-4 (5aS,6S,7R)-7-hydroxy-3,6-dimethoxy-l»4/6,9-tetramethyl6»7-dihydro-5aH-dibenzo [b,ej [l, 4] dioxepin-8,1-dion
1. vzhled: bílý prášek
2. molekulová hmotnost (EI-MS metoda) kladný iontový mód: m/z 362 (m) + *
3. molekulární vzorec: ci9H22°7
4. ^H-NMR spektrum: 400 MHz» v CDClg použitý TMS jako vnitřní standard : 1,71 (3H,s), 1,84 (3H,s), 2,08 (3H,s), 2,51 (3H,s), 3,35 (3H,s), 3,53 (lH,d,J=3,5Hz, D2O vyměnitelný), 3,87 (3H,s), 4,43 (lH,d,J=3,5Hz), 4,76 (lH,s), 6,54 (lH,s).
Sloučenina B-5
Epimer sloučeniny A-5 (5aS,6R,7S)-2,6-dimethoxy-l,4,6,9-tetramethyl-8,11-dioxo5a,6,7,8-tetrahydro-llH-dibenzo[b,ej [l, 4j dioxepin-7-yl ester (S)-3,3,3-trifluor-2-methoxy-2-fenylpropionové kyseliny
1. vzhled: bílý prášek
2.
3.
4.
molekulová hmotnost: (FAB-MS metoda) kladný iontový mód: m/z 579 (M+H)+ molekulární vzorec: C29H29F3°9 ^H-NMR spektrum: 500 MHz, v CDClg použitý TMS jako vnitřní standard ď* : 1,61 (3H,s), 1,82 (3H,s), 2,11 (3H,s),
2,51 (3H,s), 3,30 (3H,s), 3,59 (3H,s), 3,88 (3H,s), 4,78 (lH,s), 5,81 (lH,s), 6,55 (lH,s), 7,45 (3H,m), 7,69 (2H,m).
Sloučenina B-6
Epimer sloučenina A-6 (5aS,6R,7R)-2,6-dimethoxy-l,4,6,9-tetramethyl8,ll-dioxo-5a,6,7,8tetrahydro-llH-dibenzofb/ej [l,4jdioxepin-7-yl ester (R)-3,3,3trifluor-2-methoxy-2-fenylpropionové kyseliny • ·· · ·
- 12 1. vzhled: bílý prášek
2. molekulová hmotnost: (FAB-MS metoda) kladný iontový mód: m/z 579 (M+H)+
3. molekulární vzorec: ^29H29F3°9
4. ^H-NMR spektrum: 500 MHz, v CDClg použitý TMS jako vnitřní standard £ : 1,37 (3H,s), 1,83 (3H,s), 2,10 (3H,s), 2,50 (3H,s), 3,18 (3H,s), 3,72 (3H,s), 3,88 (3H,s), 4,72 (lH,s), 5,80 (lH,s), 6,55 (lH,s), 7,45 (3H,m), 7,80 (2H,m).
Podle postupu vytvořeného předloženým vynálezem 1 2 sloučenina A (R =H, R =H, X=CO, Z=0) a její epimerní slouče12 nina B (R =H, R =H, X=CO, Z=0) mohou být vyrobeny kultivací mikroorganizmu náležejícího do rodu Aspergillus schopného produkovat sloučeniny A a/nebo B za aerobních podmínek v kultivačním mediu a izolací sloučenin A a B z kultury.
Mikroorganizmus použitý v předcházejícím postupu může být použit ve formě kteréhokoli kmene (včetně mutantů a variant) náležejícího do rodu Aspergillus schopného produkovat tyto sloučeniny. Zvlášť výhodné kmeny jsou Aspergillus japonicus NR 7328, Aspergillus fumigatus NR 7329, NR 7330,
NR 7331, NR 7332 a NR 7334 stejně jako jejich mutanty a varianty. Aspergillus japonicus NR 7328, Aspergillus fumigatus NR 7329, NR 7330, NR 7331, NR 7332 a NR 7334 byly izolovány z kukuřičných nebo půdních vzorků a identifikovány jako kmen náležející příslušně k Aspergillus japonicus a Aspergillus fumigatus.
Kmen označený jako Aspergillus japonicus NR 7328 a Aspergillus fumigatus NR 7329, NR 7330, NR 7331, NR 7332 a NR 7334 jsou uloženy u DMS Deucche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH, Německo podle budapešťské smlouvy z 9. května 1996 následovně:
• 99 9 · 99 ·
Aspergillus japonicus NR 7328 (DSM 10677), Aspergillus fumigatus NR 7329 (DSM 10678), Aspergillus fumigatus NR 7330 (DSM 10679), Aspergillus fumigatus NR 7331 (DSM 10680), Aspergillus fumigatus NR 7332 (DSM 10681) a Aspergillus fumigatus NR 7334 (DSM 10682).
Kultivační a morfologické charakteristiky Aspergillus japonicus NR 7328 (DSM 10677), Aspergillus fumigatus NR 7329 (DSM 10678), NR 7330 (DSM 10679), NR 7331 (DSM 10680), NR 7332 (DSM 10681) a NR 7334 (DSM 10682) jsou následující.
Kultivační charakteristiky kmene NR 7328
Na agaru s Czapek kvasinkovým extraktem (CYA) kolonie rostly rychle a vyplnily Petriho misky po 7 dnech při 25 °C, přičemž vykazovaly hojnou konidiogenesi v centru hutného vločkovitého myceliového povlaku. Barva kolonií byla sytě hnědá až tmavohnědá (Munsell, 7,5 YR2/2-7,5 YR2/2).
Mycelium bylo bílé. Barva spodní strany byla světležlutá (Munsell, 2,5 Y8/6). Exudát a rozpustný pigment nebyly vytvořeny.
Na agaru se sladovým extraktem (MEA) kolonie rostly relativně pomaleji než kolonie na CYA při 25 °C, přičemž dosáhly průměru 48 až 50 mm po 7 dnech při 25 °C a vytvořily ploché hutné, velmi sporující kolonie. Barva kolonií byla tmavožlutě hnědá (Munsell, 10YR3/2). Mycelium bylo bílé, ale nenápadné. Barva reversní strany byla bleděžlutá (Munsell 5Y8/4). Exudát a rozpustný pigment nebyly zjištěny.
Na agaru s Czapekovým kvasinkovým extraktem s 20 % sacharosy (CY 20S) při 25 °C kolonie rostly rychle podobně jako kolonie na CYA při 25 °C. Barva kolonií byla také tmavohnědá Mycelium bylo bílé a vločkovité. Spodní barva byla žlutavě bílá.
· «· · ·· · · ···· • · · · · · · ·· ······ · · · ···· · • · · · · · · •·« · ······· ·· ··
- 14 Na CYA při 37 °C kolonie rostly středně až bohatě 17 až 18 mm v průměru v 7 dnech» kdy vykázaly rýhované puklicovité kolonie. Konidiogenese byla chabá. Barva kolonií byla tmavožlutě šedá (Munsell, 5Y5/2). Spodní barva byla sytě žlutě hnědá (Munsell» 5Y3/2).
Na CYA při 5 °C nebylo zjištěno klíčení.
Morfologické charakteristiky kmene NR 7328
Konidiální hlavy byly nejdříve paprskovité a rozdělené do několika podélných sloupců. Sterigmata byla jednořadá těsně uložené krátké fialidy a pokryta téměř na celém povrchu váčky. Váček byl kulovitý nebo téměř kulovitý 35 až 55 (-75) mikrometrů v průměru s tlustou stěnou, zbarvenou poněkud do hnědého odstínu. Stélka byla tlustá s hladkou stěnou, 7,5 až 20 x 250 až 700 (-1000) mikrometrů. Konidia byla kulovitá nebo subkulovitá, případně eliptická, pigmentována do tmava,
3,5 - 5,0 mikrometrů v průměru. Povrch konidií byl echinulátní, s široce rozvětvenými hrbolky.
Kmen NR 7328 vytvořil tmavě zbarvené v určitém odstínu černi, hutné kolonie s hojnou konidiogenesí. Váčky byly kulaté nebo téměř kulaté. Sterigmata byla v jednotlivých řadách. Konidia byla kulovitá nebo eliptická, echinulátní, tmavě zbarvená. Na základě těchto distinktivních charakteristik byl předložený kmen NR 7328 identifikován jako kmen Aspergillus japonicus označený jako Aspergillus japonicus NR 7328 (DSM 10677).
Kultivační charakteristiky kmenů NR 7329, NR 7330, NR 7331,
NR 7332 a NR 7334
Na CYA kolonie těchto kmenů rostly rychle, přičemž dosáhly 53 až 61 mikrometrů v průměru, s výjimkou NR 7334, • ····
- 15 který byl pozdnější než jiné kmeny, dosáhl 44 - 45 mm po 7 dnech při 25 °C. Všechny kolonie vykazovaly plochou sametovou texturu s hojnou plodnou konidiogenesí. Barva kolonií byla mdle modrozelená (Munsell, 7,5BG4/4) nebo sytě až hebce modrozelená (Munsell, 5BG4/2-7/4). Mycelium bylo bílé pouze na okrajích a poněkud nenápadné. Spodní barva NR 7329 byla koloniálně žlutá (Munsell, 5Y7/6) a barva ostatních kmenů byla neapolská žlu£ (Munsell, 2,5Y8/6) až mírně žlutozelená (Munsell, 2,5GY7/2). Exudát a rozpustný pigment nebyly vytvořeny .
Na MEA kolonie rostly rychle, přičemž dosáhly 52 až 63 mm v průměru po 7 dnech při 25 °C, přičemž ploché hutné, občas plstnaté kolonie vykazovaly řidší texturu než kolonie na CYA při 25 °C. Barva kolonií byla mdle zelená až zelenošedá (Munsell, 5G5/4-7/2). Mycelium bylo nenápadné.
Barva spodní strany byla bezbarvá nebo mdle žlutozelená (Munsell, 7,5GY6/4). Exudát a rozpustný pigment nebyly zjištěny.
Na CY20S při 25 °C kolonie rostly rychle až dosáhly 50 až 56 mm v průměru v 7 dnech, kdy byly vykázány hutné sametové nebo plstnaté kolonie. Barva a textura kolonií byla stejná jako kolonií na CYA při 25 °C. Mycelium bylo bílé nebo světle zelenožluté (Munsell, 10Y9/4) pouze na okraji. Spodní barva kolonií byla krémová až středně zelenožlutá (Munsell, 10Y7/6). Jedině kmen FE 6425 nezřetelně produkoval červenavě hnědý rozpustný pigment.
Na CYA při 37 °C rostly kolonie rychle a naplnily Petriho misku plochými práškovými koloniemi. Barva kolonií byla šedě žlutozelená až šalvějově zelená (Munsell 7,5GY6/25GY6/2). Konidiogenese byla tak hojná a mycelium bylo nenápadné nebo jen na okrajích. Spodek kolonií byl rýhovaný a zbarvený žlutohnědě až světle červenožlutě (Munsell, 2,5Y6/6-7/6).
Některé z těchto kolonií vytvářely čirý exudát.
Na CYA při 5 °C nebylo klíčení zjištěno u žádného kmene.
Morfologické charakteristiky kmenů NR 7329, NR 7330, NR 7331 NR 7332 a NR 7334
Konidiální hlavy byly sloupcovité. Sterigmata byla jednořadá s těsně uloženými fialidy, které byly paralelní vůči sobě a stélkové ose. Fialidy pokryly horní polovinu až 2/3 váčků. Váček byl lopatkovitý nebo nálevkovítě tvarován s tlustou stěnou o šířce 13 - 30 mikrometrů. Stélka byla nezbarvená, s hladkou stěnou, postupně se rozšiřující do váčku až 400 mikrometrů, případně 500 mikrometrů délky. Konidia byla kulovitá nebo subskulovitá až elipsoidní, 2,5 - 4,0 mikrometrů v průměru. Povrch byl různý, hladký až drsný a někdy ježovitý.
Kolonie rostly rychle při 25 °C a také při 37 °C, byly zbarveny v určitém mdle zeleném odstínu, hutné, s hojnou konidiogenesí. Vytvořená konidiální hlava byla sloupcovitá. Váček byl lopatkovitý, fertilní, nad vrchní polovinou až 2/3 váčku s těsně uloženými fialidy, které byly paralelní vůči sobě a vůči ose. Sterigmata byla v jednotlivých řadách.
Konidia byla malá, kulovitá až elipsoidní. Na základě těchto rozlišujících charakteristik, byly předložené kmeny NR 7329,
NR 7330, NR 7331, NR 7332 a NR 7334 identifikovány jako kmen Aspergillus fumigatus označený jako Aspergillus fumigatus NR 7329 (DSM 10678), NR 7330 (DSM 10679), NR 7331 (DSM 10680),
NR 7332 (DSM 10681) a NR 7334 (DSM 10682).
Sloučeniny A a B tohoto vynálezu mohou být připraveny kultivací mikroorganismu náležejícího do rodu Aspergillus schopného vytvářet sloučeniny A a/nebo B za aerobních podmínek v kultivačním mediu a izolací sloučenin A a B z kultury.
- 17 Kultivace podle tohoto vynálezu může být provedena v kultivačním mediu, které obsahuje obvyklé živiny využitelné mikroorganizmem, který má být kultivován. Jako zdroje uhlíku mohou být zmíněny například glukosa, sacharosa, škrob, glycerol, melasa, dextrin a jejich směsi. Zdroje dusíku jsou například sojová moučka, mouka z bavlníkových semen, masový extrakt, pepton, sušené kvasnice, kvasnicový extrakt, kukuřičný výluh, síran amonný, dusičnan sodný a jejich směsi. Navíc do kultivačního media mohou být přidány jiné organické nebo anorganické látky pro podporu růstu mikroorganizmů a pro zvýšení produkce fungarrestinů. Příklady takovýchto látek jsou organické soli jako je uhličitan vápenatý, chlorid sodný, fosforečnany a podobně.
Kultivace se provádí za aerobních podmínek ve vodném mediu, výhodně ponornou fermentací. Kultivace se vhodně provádí při teplotě 20 °C až 37 °C, přičemž optimální teplota je 27 °C. Kultivace se výáhodně provádí při hodnotě pH 3 až 9. Kultivační doba závisí na podmínkách, za kterých se kultivace provádí. Obvykle je dostatečné provádět kultivaci po dobu 20 až 200 hodin.
Pro izolaci sloučenin A a B z kultur mohou být použity separační metody, které jsou obvykle používány k izolaci raetabolitů vytvořených mikroby z jejich kultur. Například mycelium může být odděleno z fermentačního bujónu odstředěním nebo filtrací a cílové sloučeniny mohou být extrahovány z filtrátu s vodou nemístelným organickým rozpouštědlem jako je alkanol, například n-butanol a estery, například ethylacetat, butylacetat a podobně.
Na druhé straně žádané sloučeniny obsažené v odděleném myceliu mohou být získány například extrakcí mycelia rozpouštědlem jako je vodný aceton nebo vodný methanol, odstraněním rozpouštědla a další extrakcí zbytku s vodou němí sitelným organickým rozpouštědlem.
• ····
- 18 Takto získaná rozpouštědlová vrstva se vysuší nad dehydratačníra prostředkem jako je síran sodný atd. a pak koncentruje za sníženého tlaku. Výsledné surové sloučeniny A a B mohou být vyčištěny pomocí dělicích postupů, sloupcových chromatografických metod (užívajících silikagel, oxid hlinitý, oktadecyl-silikagel, Sephadex LH-20 atd., jako adsorbentů) a vysokovýkonné kapalinové chromatografie (za použití silikagelu, oktadeacyl-silikagelu a fenyl-silikagelu atd. jako adsorbentů) .
Sloučeniny A a B byly izolovány ve volné formě, ale když je třeba, mohou být převedeny na fyziologicky využitel né soli (například sodnou sůl, amonnou sůl, atd.) konvenčními postupy.
Sloučeniny A a B mohou být převedeny na sloučeniny A-l až A-10 a B-l až B-6, postupy A až F, které jsou popsány dále.
Postup A
2
Sloučeniny vzorce I, kde R je nižsx alkyl, R je 1 2 vodík, X a Y jsou CO a Z je 0, nebo R je vodík, R je nižší alkyl, X a Y jsou CO a Z je O, nebo R a R jsou nižší alkyl,
X a Y jsou CO a Z je O, mohou být vytvořeny alkylací sloučeniny A nebo B alkylhalogenidem nebo alkylsulfatem v přítomnosti báze jako je uhličitan draselný nebo oxid stříbrný v inertním rozpouštědle jako je aceton nebo N,N-dimethylformamid. Reakční teplota se může měnit v širokém rozmezí mezi asi -50 °C až 150 °C, výhodně mezi asi 0 °C až 100 °C.
Methylace může být také provedena zpracováním sloučeniny A nebo B s diazomethanem v rozpouštědle jako je chloroform nebo methanol. Reakční teplota se může měnit v širokém rozmezí mezi asi 0 °C až 80 °C, výhodně mezi asi 10 °C až 30 °C.
·· * ·· » · · · · · ··· · ····· • ···· · · · · ··· · · • · · · · · · ··· · ··· ···· ·· ··
- 19 Postup B
12^
Sloučeniny vzorce I, kde R je acyl, R je vodík,
2
X a Y jsou CO a Z je 0, nebo R je vodík, R je acyl, X a Y 1 2 jsou CO a Z je O, nebo R a R jsou acyl, X a Y jsou CO a Z je O, mohou být vytvořeny acylací sloučeniny A nebo B karboxylovou kyselinou v přítomnosti spojovacího prostředku jako je karbodiimid a v inertním rozpouštědle jako je actonitril nebo dioxan. Reakční teplota se může měnit v širokém rozmezí mezi asi -50 °C až 100 °C, výhodně mezi asi -20 °C až 50 °C.
Acylace může být také provedena pomocí Aktivního derivátu uvedené karboxylové kyseliny, jako je například chlo rid kyseliny nebo směsný anhydrid s další organickou kyselinou, například benzensulfonovou kyselinou. Acylace se případně provádí v přítomnosti báze jako je hydrogenuhličitan sodný, pyridin, triethylamin nebo N,N-dimethylaminopyridin v inertním rozpouštědle jako je methylenchlorid, chloroform, acetonitril nebo N,N-dimethylformamid.
Postup C lv 2
Sloučeniny vzorce I, kde R je nižší alkyl, R je 1 2 acyl, X a Y jsou CO a Z je O, neabo R je acyl, R je nižší alkyl, X a Y jsou CO a Z je O, mohou být připraveny acylací sloučenin vzorce I, kde R je nižší alkyl, R je vodík, X a v 2 w,
Y jsou CO a Z je O, nebo R je vodík, R je nizsi alkyl,
X a Y jsou CO a Z je O (jak byly připraveny podle postupu A) s karboxylovou kyselinou v přítomnosti spojovacího prostředku jako je karbodiimid v inertním rozpouštědle jako je acetonitril nebo dioxan. Reakční teplota se může měnit v širokém rozmezí mezi asi -50 °C až 100 °C, výhodně mezi asi -20 °C až 50 °C.
Acylace může být také provedena pomocí reaktivního derivátu uvedené karboxylové kyseliny jako je například chlorid kyseliny nebo směsný anhydrid s další organickou kyselinou, například benzensulfonovou kyselinou.
• · 9 9
Acylace se případně provádí v přítomnosti báze jako je hydrogenuhličitan sodný, pyridin, triethylamin nebo N,N-dimethylarninopyridin v inertním rozpouštědle jako je methylenchlorid, chloroform, acetonitril nebo N,N-dimethylformamid nebo může být provedena alkylací sloučenin vzorce I, kde
1 R je acyl, R je vodík, X a Y jsou CO a Z je O, nebo R je vodík, R je acyl, X a Y jsou CO a Z je O (jak jsou připraveny podle výše uvedeného postupu B) s alkylhalogenidem nebo aikylsulfatem v přítomnosti báze jako je uhličitan draselný nebo oxid stříbrný v inertním rozpouštědle jako je aceton nebo Ν,Ν-dimethylformamid. Reakční teplota se může měnit v širokém rozmezí mezi asi -50 °C až 100 °C, výhodně mezi asi -20 °C až 50 °C. Methylace také může být provedena zpracováním sloučenin A nebo B s diazomethanem v rozpoutědle jako je chloroform nebo methanol. Reakční teplota může kolísat v širokém rozmezí mezi asi -0 °C až 80 °C, výhodně mezi asi 10 °C až 30 °C.
Postup D „ . 1 2 Sloučeniny vzorce I, kde X je CHOH, R a R jsou každý vodík, nižší alkyl nebo acyl, Y je CO a Z je O, mohou být připraveny rdukcí sloučeniny A nebo B nebo sloučeniny připravené postupem popsaným ve výše uvedeném postupu A, B nebo C hydrogenací přes katalyzátor jako je palladium na aktivním uhlí nebo platina ve vhodném organickém rozpouštědle jako je ethylalkohol nebo kyselina octová, výhodně za zvýšeného tlaku, nebo zpracováním s tetrahydroboritanem sodným ve vhodném organickém rozpouštědle jako je ethylalkohol. Reakční teplota může kolísat v širokém rozmezí mezi -80 °C až 50 °C, výhodně mezi asi 0 °C až 30 °C.
- 21 • · ···· • a · · l • · « • · ··»
Postup E
Sloučeniny představené vzorcem I, kde Y je CH„,
R a R jsou každý vodík, nižší alkyl nebo acyl, X je CO nebo CHOH a Z je O, mohou být připraveny redukcí sloučeniny A nebo B, nebo sloučeniny připravené metodou popsanou ve výše uvedeném postupu A, B , C nebo D zpracováním s tetrahydroboritanem sodným ve vhodném organickém rozpouštědle jako je ethylalkohol. Reakční teplota může kolísat v širokém rozmezí mezi asi -80 °C až 50 °C, výhodně mezi asi 0 °C až 30 °C.
Postup F
Sloučeniny představené vzorcem I, kde Z je NH a
R a R jsou každý vodík, nižší alkyl nebo acyl, X je CO nebo CHOH a Y je CO nebo mohou být vytvořeny zpracováním sloučeniny A nebo B nebo sloučeniny připravené metodou popsanou ve výše uvedeném postupu A, B, C, D nebo E s amoniakem ve vhodném organickém rozpouštědle jako je N,N-diraethylformamid, při teplotě mezi asi -40 °C až 80 °C, výhodně mezi asi 0 °C až 30 °C, načež následuje zahřívání ve vhodném rozpouštědle jako je toluen a benzen v přítomnosti slabé kyseliny jako je pyridinium-p-toluensulfonat při teplotě mezi asi 40 °C až 200 °C, výhodně mezi asi 80 °C až 150 °C.
Antiproliferační aktivita sloučenin vzorce I na různé transformované buněčné linie
Kolorektální rakovinná buněčná linie (HT-29 a SW 480), plicní rakovinná buněčná linie (H460a), osteosarkomová buněčná linie (Saos-2) a pankreatická buněčná linie (ASPC-1) byly všechny zakoupeny od ATCC (Ameracan Type Cell Culture Collection) a byly kultivovány v kultuře v médiu, které je do poručeno ATCC. Antiproliferační aktivity sloučenin na prsní rakovii?ou buněčnou linii (T-47D a MCF-7) kolorektální • · ···· • ·· ·· ·· ·· · · · · · · • · · · ·· • · · · ··· · · • · · · · · • · ·»· ···» ·· ··
- 22 karcinomní buněčnou linii (COLO 320 DM a HCT116) a plicní karcinomní buněčnou linii (H1299) byly také testovány.
Pro analýzu účinku různých sloučenin na růst těchto buněk byly buňky naočkovány v koncentraci, která umožnila minimálně 4 zdvojení na konci zkoušky. Sloučeniny, které se měly analýzovat, byly rozpuštěny ve 100%ním DMSO, aby se získal lOmM zásobní roztok. Každá sloučenina byla zředěna v H2O na 1 mM a byla přidána do trojitých důlků v první řadě 96 důlkové matriční plotny, která obsahuje médium k zajištění konečné koncentrace 40 mikroM. Sloučeniny byly pak postupně zředěny v médiu v matriční plotně. Zředěné sloučeniny byly pak převedeny do zkušebních ploten obsahujících buňky. Koneční koncentrace DMSO v každém důlku byla 0,1 % DMSO.
MTT zkoušky byly provedeny v různých okamžicích po přídavku sloučenin. MTT (3-(4,5-methylthiazol-2-yl)-2,5-difenyltetrazoliumbromid, thiazolylová modř) byl přidán do každého důlku k zajištění konečné koncentrace 1 mg/ml. Plotna pak byla inkubována při 37 °C po dobu 2,5 až 3 hodin. Médium, které obsahovalo MTT pak bylo odstraněno a bylo přidáno 50 mikrolitrů 100%ního ethanolu do každého důlku, aby se rozpustil formazan. Pak byla zjištována absorbance za použití automatizovaného analyzátoru ploten (Bio-tek Microplate Reader). V případě Saos-1 buněk byly buňky naočkovány v 6důlkových plotnách, sloučenina přidána v různých koncentracích 24 hodin po očkování a pak byly buňky počítány v různých dnech po přídavku drogy.
Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1.
- 23 Tabulka 1
| IC50(jiM) | |
| Buněčné linie | Sloučenina A Sloučenina B |
| prsní | ||
| T-47D | 5,8 | |
| MCF-7 | 1,5 | |
| kolorektální | ||
| HT29 | 5,8 | 4,8 |
| COLO-320 DM | 2,6 | |
| SW480 | 3-10 | |
| HCT116 | 1,3 | |
| plicní | ||
| H1299 | 3-4 | |
| H460A | 2,3 | 2,2 |
| osteosarkomová | ||
| SAOS-2 | 0,3-1 | |
| pankreatická | ||
| ASPC-1 | 6,2 |
Jak je uvedeno v tabulce 1, sloučeniny A a B mají inhibiční účinek na proliferaci transformovaných buněčných linií. Tudíž sloučeniny vzorce I vytvořené předloženým vynálezem jsou užitečné jako protirakovinové prostředky vůči prsní rakovině, kolorektální rakovině, plicní rakovině, osteosarkomové rakovině a podobně pro příslušná podávání savcům jak humánním tak nehumánním.
Akutní toxicita sloučenin vzorce I, vytvořených tímto vynálezem, nebyla zjištěna.
Produkty podle tohoto vynálezu mohou být použity jako léčiva, například ve formě farmaceutických přípravků pro enterální, (orální) podávání. Produkty podle tohoto vynálezu mohou být podávány například perorálně jako ve formě tablet, povlečených tablet, dražé, tvrdých nebo měkkých želatinových tobolek, roztoků, emulzí nebo suspenzí, nebo rektálně jako ve formě čípků.
Pro terapeutické použití sloučeniny vzorce I a jejich fyziologicky použitelné soli mohou být připraveny do farmaceutických kompozic různých forem. Farmaceutické kompozice obsahující tyto sloučeniny mohou být připraveny pomocí konvenčních postupů dobře známých odborníkům v oboru, jako je slučování složek do dávkové formy spolu s vhodným netoxickým, inertním, terapeuticky kompatibilním tuhým nebo kapalným nosným materiálem nebo materiály a když je třeba s obvyklými farmaceutickými adjuvans.
Rozumí se, že sloučeniny jsou dokonale začleněny do kompozic vhodných orálních nebo parenterálních dávkovačích forem. Kompozice tohoto vynálezu mohou obsahovat jako případné složky kterékoli z různých adjuvans, které jsou používány běžně při produkci farmaceutických přípravků. Tak například při formulaci předložených kompozic do požadovaných orálních dávkovačích forem se může použít jako případných ingredientů^
- 25 plniv jako je spolusřážený hydroxid hlinitý-uhličitan vápenatý, fosforečnan dvojvápenatý nebo laktosa, dezintegračních prostředků jako je kukuřičný škrob a lubrikačních prostředků jako je talek, stearan vápenatý a podobně. Je třeba mít na zřeteli, že případné složky zde vyjmenované jsou uvedeny pouze jako příklady a že vynález není omezen na jejich použití.
Jiná takováto adjuvans, která jsou dobře známa ve stavu techni ky, mohou být použita při provádění tohoto vynálezu.
Vhodné jako nosné látky jsou nejen anorganické, ale také organcké nosné látky. Tak pro tablety, povlečené tablety, dražé a tvrdé želatinové tobolky může být použita například laktosa, kukuřičný škrob nebo jeho deriváty, talek, kyselina stearová nebo její soli. Vhodné nosiče pro měkké želatinové tobolky jsou například rostlinné oleje, vosky, tuky a polopevné a kapalné polyoly (v závislosti na povaze aktivní látky, žádné nosiče však nejsou požadovány v případě měkkých želatinových tobolek). Vhodné nosné látky pro přípravu roztoků a sirupů jsou například voda, polyoly, sacharosa, invertní cukr a glukosa. Vhodné nosné látky pro čípky jsou například přírodní nebo ztužené oleje, vosky, tuky a polokapalné nebo kapalné polyoly.
Jako farmaceutická adjuvans jsou zde uvažovány obvyklé konzervační látky, solubilizátory, stabilizátory, smáčecí prostředky, emulgátory, sladidla, barviva, ochucovadla, soli pro změnu osmotického tlaku, pufry, povlakové prostředky a antioxidanty.
Sloučeniny vzorce I nebo jejich soli mohou být výhodně použity pro parenterální podávání a pro tento účel jsou výhodně připraveny do přípravků jako lyofilizáty nebo suché prášky pro zředění běžnými prostředky jako je voda nebo izotonický běžný solný roztok.
Například sloučenina A může být podávána intravenózně, subkutánně nebo intramuskulárně, vhodně ve fyzololo• « · · · · · »·· · ······· ·· ··
- 26 gickém solném roztoku, obvykle v dávce 1 až 50 mg/kg/den, výhodně 1 až 20 mg/kg/den, nebo v tobolkách nebo cukrem povlečených tabletách a podávány v dávce obvykle 1 až 10 mg/kg/den, výhodně 5 až 50 mg/kg/den.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady popisují předložený vynález, detailněji, ale nejsou určeny k jeho omezení. Pokud není jinak specifikováno, % znamenají hmotnostní/objemová procenta.
Příklad 1
Banková kultura
Část zásobní kultury (0,1 ml) Aspergillus fumigatus NR 7329 (DSM 10678) byla naočkována do 500 ml Erlenmeyerovy baňky obsahující 100 ml media obsahujícího 0,05 § Mg^íPO^^· Sí^O, 0,8 % KC1, 5,0 S sacharosy, 1,0 % kukuřičného výluhu,
2,0 % upražené sóji (Nisshin Seiyu Co Ltd., Japonsko) a 0,03 % Nissan odpěňovače CA-123 (Nippon Yushi Co. Ltd., Japonsko). Hodnota pH media byla nastavena na 6,5. Nasazená kultura byla inkubována při 27 °C na rotační třepačce při 220 otáčkách za minutu po dobu 3 dnů. 2 ml alikvotu byly pak převedeny do sta 500ml baněk, z nichž každá obsahovala 100 ml s stejného media, jak bylo výše uvedeno.
Fermentace byla provedena na rotační třepačce za stejných podmínek jako u nasazené kultury. Asi po 96 hodinách výtěžek sloučenin dosáhl maxima. Pak se celý bujón podrobil izolačnímu postupu, který je popsán dále.
Nádobová fermentace
Část zásobní kultury (0,1 ml) Aspergillus fumigatus NR 7329 (DSM 10678) byla naočkována do 500 ml Erlenmeyerovy baňky obsahující 100 ml stejného media, jak bylo popsáno výše. První nasazená kultura byla inkubována při 27 °C na rotační míchačce při 220 otáčkách za minutu. 2 ml alikvotu byly pak převedeny do dvaceti čtyř 500ml baněk, z nichž každá obsahovala 100 ml stejného media jako výše. Fermenatace byla prováděna po dobu 3 dnů za stejných podmínek. 600 ml každé výsledné kultury bylo naočkováno do 501itrových fermentačních nádob, z nichž každá obsahovala 30 litrů stejného média obsahu jícího navíc 500 ml Nissan odpěňovače CA-123. Nádobová fermentace byla prováděna při 27 °C za míchání při 40 otáčkách za minutu a proudění vzduchu rychlostí 30 litrů/min.
Maximální výtěžek sloučenin byl dosažen po asi 91 hodině fermentace a celý bujón byl podoben izolačním postupům popsaným dále.
Izolační postup I
Kultivovaný bujón (10 1) získaný při výše uvedené bankové fermentaci byl oddělen na supernatant a myceliální koláč odstředěním. Supernatant (6,4 1) byl extrahován ethylacetatem (6,4 1) a organická vrstva byla koncentrována do sucha za sníženého tlaku.
Koncentrát (6,9 g) byl rozpuštěn v methanolu (1 1) a rozdělen n-hexanem (21), načež následovalo odstranění n-hexanové vrstvy. Methanolová vrstva byla pak koncentrována do sucha za sníženého tlaku (surový extrakt 1, 5,2 g).
Na druhé straně myceliální koláč byl extrahován methanolem (4,5 1) a směs byla zfiltrována, čímž se získal methanolový extrakt.
• · • «
- 28 Methanolový extrakt takto získaný byl koncentrován za sníženého tlaku a konceantrát (1,5 1) byl promyt n-hexanem (1,5 1). Spodní vrstva byla koncentrována do sucha za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn ve vodě (1,5 litru) a suspenze takto získaná byla extrahována ethylacetatem (1,5 1). Ethylacetatová vrstva pak byla koncentrována do sucha za sníženého tlaku (suro vý extrakt II, 4,0 g).
Surové extrakty I a II byly sloučeny a podrobeny sloupcové chromatografii na YMC-GEL ODS-A 60 60/30 (50 g, YMC Co.,Ltd., Japonsko).
Sloupec byl eluován směsí vody a methanolu. Eluát obsahující aktivní sloučeniny byl sloučen a zkoncentrován do sucha za sníženého tlaku.
Zbytek (7,1 g) byl pak podroben sloupcové chromatograf ii na Sephadexu LH-20 (4 1, Pharmacia, Švédsko) pomocí methanolu jako eluentu. Eluát obsahující aktivní sloučeniny byl sloučen, čímž se získaly 2 frakce (frakce 1, 1,98 g, frakce 2, 63 mg). Frakce 1 byla podrobena preparativní HPLC (CAPCELL PAK C18 UG-120A, Shiseido, Japonsko) za použití 30% ního vodného acetonitrilu jako eluentu. Frakce obsahující sloučeninu A a B byly extrahovány do sucha za sníženého tlaku. Zbytek obsahující sloučeninu A (275 mg) byl znovu podroben preparativní HPLC (YMC-Pack Ph A-414, YMC Co., Ltd., Japonsko), za použití 30%ního vodného acetonitrilu jako eluentu. Frakce obsahující sloučeninu A byly koncentrovány do sucha za sníženého tlaku, načež následovala krystalizace z methanolu, čímž se získaly bílé krystaly sloučeniny A (132 mg). Zbytek obsahující sloučeninu B (115 mg) byl zpracován stejným způsobem, čímž se získaly bílé krystaly sloučeniny B (74 mg).
• · ·· · · · • · · • · · ·
- 29 Izolační postup II
Kultivační bujón (120 1) získaný ve výše uvedené nádobové fermentaci byl separován na supernatant a myceliální koláč odstředěním. Supernatant (100 1) byl extrahován ethylacetatem (72 1) a organická vrstva byla koncentrována do sucha za sníženého tlaku. Koncentrát (160 g) byl rozpuštěn v methanolu (3 1) a oddělen (n-hexanem) (5 1), načež následovalo odstranění n-hexanové vrstvy. Methanolová vrstva byla pak koncentrována do sucha za sníženého tlaku (surový extrakt I, 70 g).
Na druhé straně myceliální koláč byl extrahován methanolem (36 1) a směs byla zfiltrována, čímž se získal metha nolový extrakt. Tatko získaný methanolový extraktbyl koncentrován za sníženého tlaku a koncentrát (3 1) byl promyt n-hexanem (3 1). Spodní vrstva byla koncentrována do sucha za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn ve vodě (2 1) a takto získaná suspenze byla extrahována ethylacetatem (21). Ethylacetatová vrstva byla pak koncentrována do sucha za sníženého tlaku (suro vý extrakt II, 30 g).
Surový extrakt I a II byly sloučeny a podrobeny sloupcové chromatografií na silikagelu (300 g, Wakogel C-200, VJako Pure Chemical Industries, Ltd., Japonsko). Sloupec byl eluován směsí dichlormethanu a methanolu. Eluát obsahující aktivní sloučeniny byl koncentrován do sucha za sníženého tlaku. Zbytek (77 g) byl pak podroben sloupcové chromatografií na Sephadexu LH-20 (44 1) za použití methanolu jako eluentu.
Eluáty obsahující aktivní sloučeniny byly sloučeny, čímž se získaly 3 frakce (frakce I, II, III). Frakce I (10,61g) obsahující sloučeniny A a B byla podrobena zpracování na Lobar sloupci (LiChroprep Si60, velikost C, Merck, Německo) za použití dichlormethanu a methanolu jako eluentu. Frakce obsahující sloučeninu A byly koncentrovány do sucha za sníže• · • ·
- 30 ného tlaku, načež následovala krystalizace z methanolu, čímž se získaly bílé krystaly sloučeniny A (2,39 g). Frakce obsahující sloučeninu B byly zpracovány stejným způsobem, čímž se získala sloučenina B (0,72 g) jako bílé krystaly.
Příklad 2
Aspergillus fumigatus NR 7334 (DSM 10682) a Aspergillus japonicus NR 7323 (DSM 10677) byly kultivovány stej ným způsobem jaký je uveden v příkladu 1.
Výtěžek izolace sloučenin A a B je uveden v tabulTabulka 2
Kmen č.
Sloučenina A Sloučenina B
NR 7328 1 mg/1
NR 7334 45 mg/1 20 mg/1
Příklad 3
Banková kultura
Část zásobní kultury (0,1 ml) Aspergillus fumigatus NR 7330 (DSM 10679) byla naočkována do 500 ml Erlenmeyerovy baňky obsahující 100 ml media sestávajícího ze 2 % glukosy, % bramborového škrobu, 1,5 % glycerolu, 1 % Toast sóji,
0,25 % polypektonu, 0,35 % kvasnicového extraktu, 0,3 % NaCl, 0,5 % CaCO3, 0,005 % ZnSO4.7H2O, 0,0005 % CuSC>4.5H2O, • ·
- 31 0,0005 % MnSO^-41^0 a 0,03 % Nissan odpěňovače CA-123.
Hodnota pH media nebyla nastavena. Postup a podmínky naočkované a produkční kultury byly stejné jako u bankové kultury 1. Po asi 96 hodinách fermentace byl veškerý bujón podroben izolačnímu postupu. Aspergillus fumigatus NR 7331 (DSM 10680) a Aspergillus fumigatus NR 7332 (DSM 10681) byly kultivovány stejným způsboem jaký je uveden výše.
Výtěžek izolace sloučenin A a B je uveden v tabulce 3 .
Tabulka 3
Kmen č.
Sloučenina A
Sloučenina B
| NR | 7330 | 14 mg/1 | 11 | mg/1 |
| NR | 7331 | 2 mg/1 | 4 | mg/1 |
| NR | 7332 | 4 mg/1 | 7 | rag/1 |
Příklad 4
Příprava sloučenin A-l a B-l
Roztok 21 mg sloučeniny A v 1,4 ml směsi pyridin/anhydrid kyseliny octové (1:1, obj/obj) byl míchán při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Směs byla vysušena za sníženého tlaku, čímž se získalo 26 mg sloučeniny A-l jako bílý prášek.
Roztok 21 mg sloučeniny B v 1,4 ml směsi pyridin/anhydrid kyseliny octové (1:1, obj/obj) byl míchán při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Směs byla vysušena za sníženého tlaku, čímž se získalo 26 mg sloučenin B-l jako bílý prášek
Příklad 5
Příprava sloučenin A-4 a B-4
Do roztoku 4 mg sloučeniny A ve 3 ml methanolu byl přidán přebytek diazomethanu v ethyletheru při teplotě místnosti. Ponecháno po dobu 8 hodin a roztok byl odpařen za vakua. Zbytek byl vyčištěn preparativní TLC (Kieselgel 60 F254, Art. 5715, Merck, Německo), čímž se získaly 4 mg sloučeniny A-4 jako bílý prášek.
Roztok 6 mg sloučeniny B ve 3 ml methanolu byl zpracován stejným způsobem, čímž se získalo 5 mg sloučeniny B-4 jako bílý prášek.
Příklad 6
Příprava sloučeniny A-7
Do roztoku 5 mg sloučeniny A-4 v 0,2 ml dimethylsulfoxidu bylo přidáno 0,2 ml acetanhydridu při teplotě místnosti. Směs byla míchána po dobu 17 hodin, odpařena za sníženého tlaku a zbytek vyčištěn preparativní HPLC, čímž se získalo 0,5 mg sloučeniny A-7 jako bílý prášek.
Příklad 7
Příprava sloučeniny A-8
Do roztoku 50 mg sloučeniny A v 10 ml ethylalkoholu bylo přidáno 15 mg aktivního uhlí s palladiem. Směs byla míchána pod atmosférou vodíku při teplotě místnosti po dobu 15 hodin. Po odstranění katalyzátoru byl roztok odpařen za sníženého tlaku. Zbytek byl vyčištěn HPLC (CAPCELL Pak C18 SG120A) za použití směsi fosforečnanového pufru a acetonitrilu jako eluentu, čímž se získalo 5 mg sloučeniny A-8 jako bílý prášek.
- 33 Příklad 8
Příprava sloučeniny A-9
Do roztoku 20 mg sloučeniny A ve 4 ml methanolu bylo přidáno 2,6 mg tetrahydroboritanu sodného při 0 °C pod argonovou atmosférou. Po míchání po dobu 4 hodin byl roztok odpařen za sníženého tlaku a byly přidány 4 ml ethylacetátu a 4 ml destilované vody ke zbytku. Roztok byl třepán, organická vrstva odpařena za sníženého tlaku a zbytek vyčištěn pomocí HPLC (CAPCELL PAK C18 SG120A) za použití směsi fosforečnanového pufru a acetonitrilu jako eluentu, čímž se získalo 15 mg sloučeniny A-8 a 2 mg sloučeniny A-9 jako bílé prášky.
Příklad 9
Příprava sloučenin A-5, A-6, B-5, B-6
Do roztoku 3 mg sloučeniny A-4 v 0,2 ml pyridinu bylo přidáno 4,5 mg ( — )—©< -methoxy- -trifluormethylfenylacetylchloridu. Směs byla míchána po dobu 5 hodin. Po odstranění pyridinu za sníženého tlaku byl zbytek vyčištěn preparativní TLC (Kieselgel 60 F254' Art· 5715), čímž se získaly 3 mg sloučeniny A-5 jako bílý prášek.
Do roztoku 3 mg sloučeniny A-4 v 0,2 ml pyridinu bylo přidáno 4,5 mg ( + )-«< -methoxy- <A-trifluormethylfenylacetylchloridu. Směs byla míchána po dobu 5 hodin.
Po odstranění pyridinu za sníženého tlaku byl zbytek vyčištěn preparativní TLC (Kieselgel 60 ^254' Art· 5715), čímž se získaly 3 mg sloučeniny A-5 jako bílý prášek.
Do roztoku 2 mg sloučeniny B-4 v 0,2 ml pyridinu bylo přidáno 4,5 mg (-)-<< -methoxy- c< -trifluormethylfenylacetylchloridu. Směs byla míchána po dobu 5 hodin. Po odstranění pyridinu za sníženého tlaku byl zbytek vyčištěn preparativní TLC (Kieselgel 60 ^254* Art*5715), čímž se získaly 2 mg sloučeniny B-5 jako bílý prášek.
• · · · ·
- 34 Do roztoku 2 mg sloučeniny B-4 v 0,2 ml pyridinu bylo přidáno 4,5 mg (+)-°4 -methoxy- -trifluormethylfenylchloridu. Směs byla míchána po dobu 5 hodin. Po odstranění pyridinu za sníženého tlaku byl zbytek vyčištěn preparativní TLC (Kieselgel 60 F254' Art· 5715), čímž se získaly 2 mg sloučenin B-6 jako bílý prášek.
Příklad 10
Příprava sloučenin A-3 a B-3
Do roztoku 5 mg sloučeniny A v 0,8 ml pyridinu byly přidány 4 mg p-brombenzoylchloridu. Směs byla míchána po dobu 1 hodiny. Po odstranění pyridinu za sníženého tlaku byl zbytek vyčištěn preparativní TLC (Kieselgel 60 F254' Art.5715) čímž se získaly 2 mg sloučeniny A-2 a 0,5 mg sloučeniny A-3 jako bílé prášky.
Roztok 5 mg sloučeniny B v 0,8 ml pyridinu byl zpra cován stejným způsobem, čímž se získal 1 mg sloučeniny B-2 a 2 mg sloučeniny B-3 jako bílé prášky.
Příklad 11
Příprava sloučenin A-2 a B-2
Do roztoku 200 mg sloučeniny A ve 20 ml acetonitrilu bylo přidáno 164 mg p-brombenzoylchloridu a 120 mg uhličitanu draselného. Směs byla míchána po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Reakční směs byla zředěna ethylacetatem a promyta destilovanou vodou. Organická vrstva byla vysušena nad bezvodým síranem sodným a odpařena za sníženého tlaku. Zbytek byl chromatografován na silikagelu (Wakogel C-200) za použití směsi ethylacetatu a hexanu jako eluentu, čímž se získalo 100 mg sloučeniny A-2 jako bílý prášek.
- 35 Roztok 200 mg sloučeniny B ve 20 ml acetonitrilu byl zpracován stejným způsobem, čímž se získalo 200 mg sloučenin B-2 jako bílý prášek.
Příklad 12
Příprava sloučeniny A-10
Do roztoku 72,9 mg sloučeniny A v 0,25 ml suchého DMF pod argonem bylo přidáno 0,5 ml čerstvě připraveného v DMF roztoku. Po 30 minutách byly odstraněny těkavé látky za sníženého tlaku. K tuhému zbytku bylo přidáno 22 ml toluenu a 10 mg pyridinium-p-toluensulfonatu. Směs byla refluxována celkem po dobu 125 minut, pak ochlazena a těkavé látky odstraněny za sníženého tlaku. Produkt byl vyčištěn chromatografií na silikagelu elucí směsí hexanu a ethylacetatu (1ϊ1), čímž se získalo 45,9 mg sloučeniny A-10 jako bílý prášek.
Následující příklad ilustruje protinádorový prostře dek obsahující sloučeninu A vytvořenou předloženým vynálezem.
Příklad
Tablety obsahující následující složky byly vyrobeny konvenčním způsobem.
| Sloučenina A | 100 mg |
| škrob | 26 mg |
| vápenatá karboxymethylcelulosa | 15 mg |
| krystalická celulosa | 20 mg |
| stearan hořečnatý | 4 mg |
165 mg
Claims (6)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Sloučenina obecného vzorce I kde r1 a R2 jsou nezávisle vodík, nesubstituovaný nižší alkyl, nižší alkyl substituovaný nižším alkoxy nebo nižším alkylthio, nebo acyl, který je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo více nižšími alkyly, nižším alkylem substituovaným halogenem nebo alkoxy,X je CO nebo CHOH,Y je CO nebo CH2, aZ je 0 nebo NH, její epimery a enantiomery, nebo její fyziologicky použitelné soli.
- 2. Sloučenina podle nároku 1, kde X je CO.
- 3. Sloučenina fodle nároku 2, kde Y je CO.
- 4. Sloučenina podle nároku 3, kde R^ a je vodík aR je vodík.• ·- 37
- 5. Sloučenina podle nároku 4, kde Z je O a specifická otáčivost sloučeniny je [ ot ]23D = +272 ° (c=0,56, v methanolu).
- 6. Sloučenina podle nároku 4, kde Z je 0 a specificO *5 λ ká otáčivost sloučeniny je £ cK ] JD = -8 (c=0,52, v methanolu).
7. Sloučenina podle nároku 2, kde R je acyl. 8. Sloučenina podle nároku 7, kde R1 je acetyl. 9. Sloučenina podle nároku 8, kde R2 je acyl. 10. Sloučenina podle nároku 9, kde R2 je acetyl. 11. epimer. Sloučenina podle nároku 10, kde Z je 0, a její 12. Sloučenina podle nároku 7, kde R1 je p-brombenzoyl. 13. Sloučenina podle nároku 12, kde R2 1 je vodík. 14. epimer. Sloučenina podle nároku 13, kde Z je 0, a její 15. Sloučenina podle nároku 7, kde R1 je (_) _ c< -methoxy - c< -(trifluormethyl)fenylacetyl.16. Sloučenina podle nároku 15, kde R je nižší alkyl.17. Sloučenina podle nároku 16, kde R je methyl.18. Sloučenina podle nároku 17, kde Z je 0 a její epimer.19. Sloučenina podle nároku 7, kde R^- je ( + )- </,-methoxy- ck -(trifluormethyl)fenacetyl.20.alkylSloučenina podle nároku 19, kde R je nižší21. Sloučenina podle nároku 20, kde R je methyl.22. Sloučenina podle nároku 21, kde Z je 0 a její epimer.23. Sloučenina podle nároku 2, kde R^ je substituovaný nižší alkyl.24. Sloučenna podle nároku 23, kde R^ je methylthiomethyl.25. Sloučenina26. Sloučenina27. Sloučenina28. Sloučenina29. Sloučenina30. Sloučenina epimer.31. Sloučenina32. Sloučenina33. Sloučenina podle nároku 24, kde podle nároku 25, kde podle nároku 2, kde : podle nároku 27, kde podle nároku 28, kde podle nároku 29, kde podle nároku 27, kde podle nároku 31, kde podle nároku 32, kdeR je nižší alkyl.R je methyl.Λ je vodík.„2 .R je acyl.R je p-brombenzoyl Z je O a její2 - „ ,R je nizsi alkyl.R je methyl.Z je O a její epimer.34. Sloučenina podle nároku 4, kde Z je NH.35. Farmaceutická kompozice vyznačená tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství sloučeniny I (I) • ·- 39 kdeR a R jsou nezávisle vodík, nesubstituovaný nizsí alkyl, nižší alkyl substituovaný nižším alkoxy nebo inižším alkylthio, nebo acyl, který je nesubstituovaný nebo substituovaný alespoň jedním nižším alkylem, nižším alkylem substituovaným halogenem a nižším alkoxy,X je CO nebo CHOH,Y je CO nebo CHOZ clZ je O nebo NH a její epimery a enantiomery nebo fyziologicky použitelné soli, a farmaceuticky akceptovatelný nosič.36. Způsob léčení nádorů u hostitele v případě potřeby takovéhoto léčení vyznačený tím, že se podává hostiteli terapeuticky účinné množství sloučeniny vzorce I kde 1 2R a R jsou nezávisle vodík, nesubstituovaný nižší alkyl, nižší alkylsubstituovaný nižším alkoxy nebo nižším alkylthio, nebo acyl, který je nesubstituovaný nebo substituovaný alespoň jedním nižším alkylem, nižším alkylem substituovaným nižším halogenem a nižším alkoxy, ·· ·· ·· ··- 40 X je CO nebo CIIOH,Y je CO nebo CH2 aZ je O nebo NI-I, a její epimery a enantiomery nebo její fyziologicky použitel né soli, a farmaceuticky akceptovatelný nosič.37. Biologicky (DSM 10677). čistá kultura Aspergillus japonicus NR 7328 38. Biologicky čistá kultura Aspergillus fumigatus NR 7329 (DSM 10678). 39. Biologicky čistá kultura Aspergillus fumigatus NR 7330 (DSM 10679). 40. Biologicky čistá kultura Aspergillus fumigatus NR 7331 (DSM 10680). 41. Biologicky čistá kultura Aspergillus fumigatus NR 7332 (DSM 10681). 42. Biologicky čistá kultura Aspergillus fumigatus NR 7334 (DSM 10682). Zastupuje: JUDr. Ing. Milan Hořejš
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP96109115 | 1996-06-07 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ397498A3 true CZ397498A3 (cs) | 1999-03-17 |
Family
ID=8222857
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ983974A CZ397498A3 (cs) | 1996-06-07 | 1997-05-30 | Dibenzooxazepinové a -dioxepinové deriváty a jejich použití jako protinádorových prostředků |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5811420A (cs) |
| EP (1) | EP0906295B1 (cs) |
| JP (1) | JP3199752B2 (cs) |
| KR (1) | KR100300152B1 (cs) |
| CN (1) | CN1072650C (cs) |
| AT (1) | ATE207471T1 (cs) |
| AU (1) | AU725649B2 (cs) |
| BR (1) | BR9709773A (cs) |
| CA (1) | CA2257422A1 (cs) |
| CO (1) | CO4940487A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ397498A3 (cs) |
| DE (1) | DE69707672T2 (cs) |
| DK (1) | DK0906295T3 (cs) |
| ES (1) | ES2166087T3 (cs) |
| HK (1) | HK1019063A1 (cs) |
| HR (1) | HRP970313A2 (cs) |
| HU (1) | HUP0001792A3 (cs) |
| IL (1) | IL127137A0 (cs) |
| MA (1) | MA24197A1 (cs) |
| NO (1) | NO985685L (cs) |
| NZ (1) | NZ332997A (cs) |
| PE (1) | PE69598A1 (cs) |
| PL (1) | PL330346A1 (cs) |
| PT (1) | PT906295E (cs) |
| RU (1) | RU2167871C2 (cs) |
| TR (1) | TR199802517T2 (cs) |
| UY (1) | UY24578A1 (cs) |
| WO (1) | WO1997047611A1 (cs) |
| YU (1) | YU55898A (cs) |
| ZA (1) | ZA974886B (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AUPQ307399A0 (en) * | 1999-09-24 | 1999-10-21 | Luminis Pty Limited | Cell cycle control |
| CA2404540A1 (en) * | 2002-09-20 | 2004-03-20 | Institut Pasteur | A method for measuring a marker indicative of the exposure of a patient to nicotine; a kit for measuring such a marker |
| US20130203715A1 (en) | 2010-07-20 | 2013-08-08 | Pulmatrix, Inc. | Use of trp channel agonists to treat infections |
| CN109722389B (zh) * | 2017-10-31 | 2021-05-14 | 鲁南新时代生物技术有限公司 | 一种烟曲霉菌液体培养基 |
| CN108165590B (zh) * | 2017-12-20 | 2021-11-23 | 河南科技学院 | 一种烟曲霉发酵产烟曲霉素的培养基及培养方法 |
| WO2022187611A1 (en) * | 2021-03-04 | 2022-09-09 | Lifemine Therapeutics | Cdk inhibitor compounds for use in methods of treatment |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9120640D0 (en) * | 1991-09-27 | 1991-11-06 | Ici Plc | Tricyclic heterocycles |
| US5350763A (en) * | 1993-06-11 | 1994-09-27 | Merck & Co., Inc. | Unguinol and analogs are animal growth permittants |
| JPH0769882A (ja) * | 1993-08-27 | 1995-03-14 | Nippon Paint Co Ltd | エプスタイン−バーウィルス活性化抑制剤 |
| DE69429440T2 (de) * | 1993-10-15 | 2002-08-08 | Schering Corp., Kenilworth | Tricyclische sulfonamide-derivate zur inhibierung der g-protein funktion und fur die bekandlung von proliferativen erkrantungen |
-
1997
- 1997-05-30 DE DE69707672T patent/DE69707672T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-05-30 PE PE1997000457A patent/PE69598A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-05-30 HU HU0001792A patent/HUP0001792A3/hu unknown
- 1997-05-30 ES ES97927080T patent/ES2166087T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-30 CZ CZ983974A patent/CZ397498A3/cs unknown
- 1997-05-30 IL IL12713797A patent/IL127137A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-05-30 YU YU55898A patent/YU55898A/sh unknown
- 1997-05-30 CN CN97195242A patent/CN1072650C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-05-30 DK DK97927080T patent/DK0906295T3/da active
- 1997-05-30 BR BR9709773A patent/BR9709773A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-05-30 KR KR1019980710016A patent/KR100300152B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-05-30 EP EP97927080A patent/EP0906295B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-30 PL PL97330346A patent/PL330346A1/xx unknown
- 1997-05-30 TR TR1998/02517T patent/TR199802517T2/xx unknown
- 1997-05-30 AU AU31696/97A patent/AU725649B2/en not_active Ceased
- 1997-05-30 CA CA002257422A patent/CA2257422A1/en not_active Abandoned
- 1997-05-30 JP JP50112498A patent/JP3199752B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-05-30 PT PT97927080T patent/PT906295E/pt unknown
- 1997-05-30 NZ NZ332997A patent/NZ332997A/xx unknown
- 1997-05-30 RU RU99100107/04A patent/RU2167871C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-05-30 AT AT97927080T patent/ATE207471T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-05-30 WO PCT/EP1997/002806 patent/WO1997047611A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-06-03 ZA ZA9704886A patent/ZA974886B/xx unknown
- 1997-06-05 CO CO97031203A patent/CO4940487A1/es unknown
- 1997-06-05 UY UY24578A patent/UY24578A1/es unknown
- 1997-06-05 MA MA24647A patent/MA24197A1/fr unknown
- 1997-06-06 US US08/870,798 patent/US5811420A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-06-06 HR HR96109115.4A patent/HRP970313A2/xx not_active Application Discontinuation
-
1998
- 1998-12-04 NO NO985685A patent/NO985685L/no not_active Application Discontinuation
-
1999
- 1999-09-22 HK HK99104107A patent/HK1019063A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5055487A (en) | Novel anti-fungal compounds | |
| AU640756B2 (en) | 2,8-dioxabicyclo(3,2,1)octane derivatives,their production from cultures of MF 5447 and MF 5466 and their use as anti hyper cholesterolemics | |
| JPH06339390A (ja) | Ｂｕ−４１６４ｅ−ａ及びｂ、プロリルエンドペプチダーゼインヒビター | |
| EP0906295B1 (en) | Dibenzo-oxazepine and -dioxepine derivatives and their use as anti-tumor agents | |
| US5250563A (en) | Inhibitors of HIV protease | |
| US5925671A (en) | Antitumor isocoumarins | |
| JP3851661B2 (ja) | 新規生理活性物質及びその製造方法 | |
| US5036008A (en) | Antitumor antibiotic BU-3285T | |
| US5236929A (en) | Compound uca1064-b | |
| US4912133A (en) | BU-3862T antitumor antibiotic | |
| US5284866A (en) | 1H-cycloundeca[1,2-b:5,6-b']biscyclohepta(b)pyrans useful as antitumor agents | |
| EP1458725B1 (en) | A novel sordarin derivative isolated from culture fermentations and functions as an antifungal agent | |
| US5430050A (en) | Hispidospermidin | |
| FI95286B (fi) | Menetelmä kasvainten vastaisen antibiootin BU-3285T tai BU-3285T-desulfaatin valmistamiseksi | |
| US5233050A (en) | Antimigraine alkyl indole | |
| US4753959A (en) | Antibiotic lactone compound | |
| ITMI950865A1 (it) | Derivati della purporogallina | |
| EP0950714A1 (en) | Novel antitumor compounds and use thereof | |
| US5093248A (en) | BU-3862T antitumor antibiotic | |
| US7060821B2 (en) | Osteoclast differentiation inhibitors | |
| US5089522A (en) | Antitumor antibiotic BU-3285T | |
| JPH11130795A (ja) | Ｙｍ−１７５２０１物質 | |
| WO1992012988A1 (en) | Novel macrolide compound and production thereof | |
| JPWO2002027010A1 (ja) | キサントン系化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |