JPH0769882A - エプスタイン−バーウィルス活性化抑制剤 - Google Patents

エプスタイン−バーウィルス活性化抑制剤

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JPH0769882A
JPH0769882A JP5212671A JP21267193A JPH0769882A JP H0769882 A JPH0769882 A JP H0769882A JP 5212671 A JP5212671 A JP 5212671A JP 21267193 A JP21267193 A JP 21267193A JP H0769882 A JPH0769882 A JP H0769882A
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JP
Japan
Prior art keywords
formula
group
carbon atoms
activation inhibitor
family
Prior art date
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Pending
Application number
JP5212671A
Other languages
English (en)
Inventor
Yoshikazu Yamamoto
好和 山本
Yasutaka Miura
靖▲高▼ 三浦
Yasuhiro Kinoshita
靖浩 木下
Hajime Daito
肇 大東
Koichi Koshimizu
弘一 小清水
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nippon Paint Co Ltd
Original Assignee
Nippon Paint Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】 (修正有) 【目的】 フラボノイドやトリテルペン以外の新たな化
学構造を有するエプスタイン−バーウィルス活性化抑制
剤を提供する。 【構成】 下記式(1) (式中、A,A,A,A,A,A,A
およびAは同一または異なり、Cl−,R
−,R−,RCOR−,HOR−など、R
水素、C1〜9アルキル基、C1〜9アルケニル基、ま
た、AとA10は結合して−O−基を形成してもよ
く、AおよびAは環化してγ−ラクトンあるいはγ
−ヒドロキシラクトンを形成してもよい。)で表わされ
る化合物を含有するエプスタイン−バーウィルス活性化
抑制剤。

Description

【発明の詳細な説明】
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、エプスタイン−バーウ
ィルスの活性化を抑制することにより、抗発癌プロモー
ター活性を持つような化合物を含有する薬剤に関するも
のである。
【0002】
【従来の技術】近年、伊藤らによって発癌プロモーター
の短期検出法の1種であるエプスタイン−バーウィルス
(EBV)活性を指標とするアッセイ法(キャンサーレタ
ー(Cancer Letter)13巻 P29-37(1981))が確立された。
TPA(12−O−テトラデカノイルホルボール−13
−アセテート)ならびにテレオシジンBにより誘発され
るEBV−EA(初期抗原)を指標としてこの方法を利用
すれば化合物の抗発癌プロモーター活性をスクリーニン
グすることが可能である。このアッセイ法によってすで
に、フラボノイド類やトリテルペン類にエプスタイン−
バーウィルス活性化抑制作用があることが確かめられて
いる。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、フラ
ボノイドやトリテルペン以外の新たな化学構造を有する
エプスタイン−バーウィルス活性化抑制活性を有する成
分を含有する薬剤を提供することにある。
【0004】
【課題を解決するための手段】即ち、本発明は式(1):
【0005】
【化3】
【0006】(式中、A1、A2、A3、A4、A5、A6
7、A8およびA9は同一または異なって、Cl−、R1
O−、R1−、R1COR1−、HOR1−、QOOC−、
HOC−、またはR1COOCH2−を示す。但し、Rは
同一または異なって、水素、炭素数1〜9のアルキル
基、炭素数1〜9のアルケニル基を示し、Qは水素、炭
素数1〜9のアルキル基、炭素数1〜9のアルケニル基
または式(2):
【0007】
【化4】
【0008】(B1、B2、B3、B4およびB5は同一ま
たは異なって、Cl−、R2O−、HOC−、R2−、R2
COR2−、HOR2−、R2OOC−またはR2COOC
2−を示し、R2は同一または異なって、水素、炭素数
1〜9アルキル基、炭素数1〜9のアルケニル基を示
す。)で表わされる基を示す。また、A5とA10は結合し
て−O−基を形成してもよく、A8およびA9は環化して
γ−ラクトンあるいはγ−ヒドロキシラクトンを形成し
てもよい。)で表わされる化合物を含有するエプスタイ
ン−バーウィルス活性化抑制剤を提供する。
【0009】上記式(1)中、A1〜A10は好ましくは水
素、−CH3、−COOH、−OH−OCH3、−COO
CH3、−CHO、−CH2OH、−CH2OCOCH=
CHCOOH、−CH2OC511、−C511等であ
る。また、A8が式:
【0010】
【化5】 (式中、B1〜B5は前記と同意義。)の場合、B1〜B
5は、好ましくは−OH、−CH3、−COOHまたは−
COOCH3である。A5とA10は結合して−O−の場合
も好ましく、また、A8とA9とがヒドロキシラクトン環
を形成する場合も好ましい。
【0011】上記化合物の多くは、化学合成あるいは以
下の地衣類から抽出単離することができる。材料として
テロスキステス類、ムカダゴケ科、スミイボゴケ科、サ
ルオガセ科、アンチゴケ科、ウメノキゴケ科、ロウソク
ゴケ科、チャシブゴケ科、ホウネンゴケ科、イワタケ
科、ハナゴケ科、センニンゴケ科、キゴケ科、ヘリトリ
ゴケ科、サラゴケ科、アステロチリア科、ヨロイゴケ
科、ツネゴケ科、ハンビラゴケ科、カワラゴケ科、クロ
サビゴケ科、ヘップゴケ科、イワノリ科、リキナ科、モ
ジゴケ科、チブサゴケ科、キッコウゴケ科、アナイボゴ
ケ科、サネゴケ科、アオバゴケ科、サンゴゴケ科、ピン
ゴケ科、ヒョウモンゴケ科、イワボシゴケ科、キゴウゴ
ケ科、ニササネゴケ科、ホシゴケ科、ケットゴケ科、ホ
ウキタケ科、マツタケ科の天然地衣あるいはその培養物
が挙げられる。
【0012】上記化合物の合成方法は、プログ、ケム、
オルガン、ナット、プロド(Prog.Chem.Organ.Na
t.Prod.)、45巻、p.103−234(1984)等
に記載されている。また、地衣類から単離するには、通
常の天然材料からの採取方法(例えば、地衣類をアセト
ン等の有機培養に浸漬し、得られた抽出物から液体クロ
マトグラフィー等のクロマト手法により目的の化合物を
分画単離する方法)に従えばよい。
【0013】本発明の抑制剤は、そのまま経口的使用に
供してもよいが、1種の常用の医薬的に許容される医薬
補助剤と組み合わせた経口的医薬組成物として使用して
もよい。また、化粧品のような経皮的組成物として使用
してもよい。かかる経口的、経皮的組成物の形態として
は、錠剤、顆粒剤、カプセル剤などの固体製剤および液
状製剤が挙げられる。
【0014】固体製剤は、慣用の賦形剤(無水ケイ酸、
合成ケイ酸アルミニウム、乳糖、コーンスターチ、結晶
セルロース等)、結合剤(カルボキシメチルセルロース、
ポリビニルピロリドン等)、その他、矯味剤、甘味剤、
着色料などを含有することができる。
【0015】液状製剤は、水性もしくは油性の懸濁液、
溶液、シロップ等にすればよく、または使用に先立って
適当なビビクルで再溶解し得る乾燥物であってもよい。
このような液状製剤は、普通に用いられる乳化剤(レシ
チン、ソルブタンモノオレエート等)、乳化助剤(ソルビ
ットシロップ、メチルセルロース、ゼラチン等)、非水
性ビビクル(ココナット油、落花生油等)、その他、酸化
防止剤、着色剤、香味料等を含有することができる。
【0016】本発明の抑制剤の投与量は、症状や患者の
体質など因子によって変動するが、一般的には成人1日
当たりとして0.001〜0.1g、好ましくは0.0
08〜0.1gの範囲が適当である。
【0017】
【発明の効果】エプスタイン−バーウィルス活性化抑制
剤成分としての上記化合物を含有することを特徴とする
薬剤は、抗発癌プロモーター剤としてきわめて有用なも
のである。
【0018】
【実施例】本発明を実施例により更に詳細に説明する。
本発明はこれらに限定されない。トゲシバリ(Cladia a
ggregata)より抽出単離したバルバチン酸(1)、4−O
−デメチルバルバチン酸(2)、コガネキノリ(Alectori
a ochloreuca)より抽出単離したジフラクタ酸(3)、ア
カウラヤイトゴケ(Solorina crocea)より抽出単離した
ジロホール酸メチル(4)、ウメノキゴケ(Parmelia tin
ctorum)より抽出単離したレカノール酸(5)、オオマツ
ゲゴケ(Parmelia clavulifera)より抽出単離したサラ
チン酸(6)、アトラノリン(7)、クロロアトラノリン
(8)、ハナゴケ(Cladonia rangiferina)より抽出単離
したフマールプロトセトラール酸(9)、イワカラタチゴ
ケ(Ramalina yasudae)より抽出単離したエベルン酸(1
0)、ミヤマウラミゴケ(Nephroma arcticum)より抽出
単離したネフロアークチン(11)、イワタケ(Umbilica
ria esculenta)より抽出単離したジロホール酸(12)、
フクロゴケ(Hypogymnia physodes)より抽出単離したフ
ィソッド酸(13)のそれぞれの純品に対し、ジメチルス
ルホキシドに溶解し、5×10-5Mの試料溶液を調製し
た。化合物(1)〜(13)の化学構造式を以下に示す。
【0019】
【化6】
【0020】
【化7】
【0021】
【化8】
【0022】EBV潜在感染ヒトリンパ芽球様細胞株R
aji細胞の培養液としてRPMI1640に4%血清お
よび抗生物質を加えたものを使用した。Raji活性試験
は、5×105細胞/mlの濃度に調製したRaji細胞に、
酪酸ナトリウム(3mM)とテレオシジンB(20ng/ml)
を加え、CO2インキュベーター中、37℃で48時間
培養後、塗抹標本を作成し、上咽頭癌患者血清を用いた
間接蛍光抗体法にてEBV−EAを染色し、陽性細胞の
発現率を100とし、これを陽性コントロールとした。
試料の発現率は、同じくRaji細胞に酪酸ナトリウム、
テレオシジンBと試料溶液を加え、同様に培養後算出し
た。ポジティブコントロールとしては3−オキソウルソ
ール酸を用いた。結果を表1に示す。
【0023】
【表1】 表1 試験化合物 EBV−EA阻害活性 3−ケトウルソール酸 81% (1)バルバチン酸 96 (2)4−O−デメチルバルバチン酸 98 (3)ジフラクタ酸 99 (4)ジロホール酸メチル 24 (5)レカノール酸 95 (6)サラチン酸 14 (7)アトラノリン 95 (8)クロロアトラノリン 92 (9)フマールプロトセトラール酸 25 (10)エベルン酸 92 (11)ネフロアークチン 88 (12)ジロホール酸 42 (13)フィソッド酸 58
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 C07D 493/04 111 (72)発明者 大東 肇 京都府京都市山科区御陵大岩町19 (72)発明者 小清水 弘一 奈良県奈良市法蓮山添西町856番地の10

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項1】 式(1): 【化1】 (式中、A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、A8およ
    びA9は同一または異なって、Cl−、R1O−、R1−、
    1COR1−、HOR1−、QOOC−、HOC−また
    はR1COOCH2−を示す。但し、R1は同一または異
    なって、水素、炭素数1〜9のアルキル基、炭素数1〜
    9のアルケニル基を示し、Qは水素、炭素数1〜9のア
    ルキル基、炭素数1〜9のアルケニル基または式(2): 【化2】 (B1、B2、B3、B4およびB5は同一または異なって、
    Cl−、R2O−、HOC−、R2−、R2COR2−、H
    OR2−、R2OOC−またはR2COOCH2−を示し、
    2は同一または異なって、水素、炭素数1〜9のアル
    キル基、炭素数1〜9のアルケニル基を示す。)で表わ
    される基を示す。また、A5とA10は結合して−O−基
    を形成してもよく、A8およびA9は環化してγ−ラクト
    ンあるいはγ−ヒドロキシラクトンを形成してもよ
    い。)で表わされる化合物を含有するエプスタイン−バ
    ーウィルス活性化抑制剤。
  2. 【請求項2】 式(1)中のA1がR1−、またはR1CO
    1−を示す請求項1記載の活性化抑制剤。
  3. 【請求項3】 式(1)中のA4がR1−、HOC−、HO
    OC−、またはHOCH2−を示す請求項1記載の活性
    化抑制剤。
  4. 【請求項4】 式(1)中のA3およびA5が同一または異
    なってR1O−を示す請求項1記載の活性化抑制剤。
  5. 【請求項5】 式(1)中のA2がR1−、またはCl−を
    示す請求項1記載の活性化抑制剤。
  6. 【請求項6】 式(1)中のA5とA10が結合して−O−
    基を形成し、かつA1がR1−、またはR1COR1−を示
    す請求項1記載の活性化抑制剤。
  7. 【請求項7】 式(1)中のA5とA10が結合して−O−
    基を形成し、A4がR1−、HOC−、HOOC−、HO
    CH2−を示す請求項1記載の活性化抑制剤。
  8. 【請求項8】 式(1)中のA5とA10が結合して−O−
    基を形成し、A3がR1O−を示す請求項1記載の活性化
    抑制剤。
  9. 【請求項9】 式(1)中のA5とA10が結合して−O−
    基を形成し、A2がR1−、またはCl−を示す請求項1
    記載の活性化抑制剤。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5811420A (en) * 1996-06-07 1998-09-22 Hoffmann-La Roche Inc. Fungarrestins
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