JP3176694B2 - チアゾリジンジオン誘導体およびそれを含んでなる糖尿病治療剤 - Google Patents
チアゾリジンジオン誘導体およびそれを含んでなる糖尿病治療剤Info
- Publication number
- JP3176694B2 JP3176694B2 JP08540592A JP8540592A JP3176694B2 JP 3176694 B2 JP3176694 B2 JP 3176694B2 JP 08540592 A JP08540592 A JP 08540592A JP 8540592 A JP8540592 A JP 8540592A JP 3176694 B2 JP3176694 B2 JP 3176694B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- thiazolidinedione
- pyridyl
- acid
- ethoxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Graft Or Block Polymers (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は血糖および血中脂質低下
作用を有する新規チアゾリジンジオン誘導体およびそれ
を含有してなる糖尿病治療剤に関する。
作用を有する新規チアゾリジンジオン誘導体およびそれ
を含有してなる糖尿病治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】糖尿
病の治療剤としては、従来から種々のビグアナイド系化
合物およびスルホニルウレア系化合物が用いられてき
た。しかしながら、ビグアナイド系化合物は乳酸アシド
ーシスを引き起こすため現在ほとんど用いられておら
ず、またスルホニルウレア系化合物は強力な血糖低下作
用を有するが、しばしば重篤な低血糖を引き起こすので
使用上の注意が必要である。本発明の目的は、従来のビ
グアナイド系化合物およびスルホニルウレア系化合物の
かかる欠点を解消した新規化合物を提供することにあ
る。
病の治療剤としては、従来から種々のビグアナイド系化
合物およびスルホニルウレア系化合物が用いられてき
た。しかしながら、ビグアナイド系化合物は乳酸アシド
ーシスを引き起こすため現在ほとんど用いられておら
ず、またスルホニルウレア系化合物は強力な血糖低下作
用を有するが、しばしば重篤な低血糖を引き起こすので
使用上の注意が必要である。本発明の目的は、従来のビ
グアナイド系化合物およびスルホニルウレア系化合物の
かかる欠点を解消した新規化合物を提供することにあ
る。
【０００３】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、前記欠点
のない血糖低下作用を有する化合物を見い出すべく種々
研究した結果、優れた血糖および血中脂質低下作用を有
する新規チアゾリジンジオン誘導体を見い出し、本発明
を完成するに至った。
のない血糖低下作用を有する化合物を見い出すべく種々
研究した結果、優れた血糖および血中脂質低下作用を有
する新規チアゾリジンジオン誘導体を見い出し、本発明
を完成するに至った。
【０００４】すなわち、本発明は、一般式（Ｉ）
【０００５】
【化３】
【０００６】［式中、Ｘは−ＣＨ2−または−ＣＯ−を
示し、Ｑは、Ｘが−ＣＨ2−のとき、ＣＨ3ＣＯ−、ＣＨ
3ＣＨ(ＯＲ)−、ＨＯＯＣ−ＣＨ2−（Ｒは水素原子また
はアシル）、Ｘが−ＣＯ−のとき、ＣＨ3ＣＨ2−を示
す。］で表されるチアゾリジンジオン誘導体またはその
薬理学的に許容しうる塩、および一般式（Ｉ）で表され
るチアゾリジンジオン誘導体またはその薬理学的に許容
しうる塩を有効成分としてなる糖尿病治療剤を提供する
ものである。
示し、Ｑは、Ｘが−ＣＨ2−のとき、ＣＨ3ＣＯ−、ＣＨ
3ＣＨ(ＯＲ)−、ＨＯＯＣ−ＣＨ2−（Ｒは水素原子また
はアシル）、Ｘが−ＣＯ−のとき、ＣＨ3ＣＨ2−を示
す。］で表されるチアゾリジンジオン誘導体またはその
薬理学的に許容しうる塩、および一般式（Ｉ）で表され
るチアゾリジンジオン誘導体またはその薬理学的に許容
しうる塩を有効成分としてなる糖尿病治療剤を提供する
ものである。
【０００７】前記一般式（Ｉ）中、Ｒで表されるアシル
基としては、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニ
ル、イソブチリル、ペンタノイル、イソペンタノイル、
ヘキサノイルなどの炭素数２〜６のアルキルカルボニ
ル、例えば、フェニルアセチル、フェニルプロピオニル
などの炭素数８〜９のアラルキルカルボニル、例えば、
ベンゾイル、パラトルオイルなどの炭素数７〜８のアリ
ールカルボニルが挙げられ、さらにアラルキルカルボニ
ル、アリールカルボニルは環上の任意の位置に例えば、
ハロゲン（フッ素、塩素、臭素など）、炭素数１〜４の
低級アルコキシ（メトキシ、エトキシなど）、トリフル
オロメチルなどを置換基として有していてもよい。
基としては、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニ
ル、イソブチリル、ペンタノイル、イソペンタノイル、
ヘキサノイルなどの炭素数２〜６のアルキルカルボニ
ル、例えば、フェニルアセチル、フェニルプロピオニル
などの炭素数８〜９のアラルキルカルボニル、例えば、
ベンゾイル、パラトルオイルなどの炭素数７〜８のアリ
ールカルボニルが挙げられ、さらにアラルキルカルボニ
ル、アリールカルボニルは環上の任意の位置に例えば、
ハロゲン（フッ素、塩素、臭素など）、炭素数１〜４の
低級アルコキシ（メトキシ、エトキシなど）、トリフル
オロメチルなどを置換基として有していてもよい。
【０００８】一般式（Ｉ）で表されるチアゾリジンジオ
ン誘導体は、そのチアゾリジン環に酸性窒素原子を、ま
たピリジン環に塩基性窒素原子を有する両性化合物であ
り、従って、酸塩および塩基塩の双方が存在する。チア
ゾリジンジオン誘導体（Ｉ）の塩としては、酸塩とし
て、例えば、塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、リン酸塩な
どの無機酸塩、例えば、メタンスルホン酸塩、トルエン
スルホン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、マレイン酸
塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩な
どの有機酸塩が、塩基塩として、例えば、ナトリウム
塩、カリウム塩、アルミニウム塩、マグネシウム塩、カ
ルシウム塩などの薬理学的に許容しうる塩が挙げられ
る。
ン誘導体は、そのチアゾリジン環に酸性窒素原子を、ま
たピリジン環に塩基性窒素原子を有する両性化合物であ
り、従って、酸塩および塩基塩の双方が存在する。チア
ゾリジンジオン誘導体（Ｉ）の塩としては、酸塩とし
て、例えば、塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、リン酸塩な
どの無機酸塩、例えば、メタンスルホン酸塩、トルエン
スルホン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、マレイン酸
塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩な
どの有機酸塩が、塩基塩として、例えば、ナトリウム
塩、カリウム塩、アルミニウム塩、マグネシウム塩、カ
ルシウム塩などの薬理学的に許容しうる塩が挙げられ
る。
【０００９】前記一般式（Ｉ）で表される化合物の具体
例としては、以下の化合物が挙げられる。５−［４−
［２−（５−アセチル−２−ピリジル）エトキシ］ベン
ジル］−２,４−チアゾリジンジオン、５−［４−［２
−［５−（１−ヒドロキシエチル）−２−ピリジル］エ
トキシ］ベンジル］−２,４−チアゾリジンジオン、５
−［４−［２−［５−（１−アセトキシエチル）−２−
ピリジル］エトキシ］ベンジル］−２,４−チアゾリジ
ンジオン、５−［４−［２−［５−（１−プロピオニル
オキシエチル）−２−ピリジル］エトキシ］ベンジル］
−２,４−チアゾリジンジオン、５−［４−［２−［５
−（１−ブチリルオキシエチル）−２−ピリジル］エト
キシ］ベンジル］−２,４−チアゾリジンジオン、
例としては、以下の化合物が挙げられる。５−［４−
［２−（５−アセチル−２−ピリジル）エトキシ］ベン
ジル］−２,４−チアゾリジンジオン、５−［４−［２
−［５−（１−ヒドロキシエチル）−２−ピリジル］エ
トキシ］ベンジル］−２,４−チアゾリジンジオン、５
−［４−［２−［５−（１−アセトキシエチル）−２−
ピリジル］エトキシ］ベンジル］−２,４−チアゾリジ
ンジオン、５−［４−［２−［５−（１−プロピオニル
オキシエチル）−２−ピリジル］エトキシ］ベンジル］
−２,４−チアゾリジンジオン、５−［４−［２−［５
−（１−ブチリルオキシエチル）−２−ピリジル］エト
キシ］ベンジル］−２,４−チアゾリジンジオン、
【００１０】５−［４−［２−［５−（１−イソブチリ
ルオキシエチル）−２−ピリジル］エトキシ］ベンジ
ル］−２,４−チアゾリジンジオン、５−［４−［２−
［５−（１−バレリルオキシエチル）−２−ピリジル］
エトキシ］ベンジル］−２,４−チアゾリジンジオン、
５−［４−［２−［５−（１−イソバレリルオキシエチ
ル）−２−ピリジル］エトキシ］ベンジル］−２,４−
チアゾリジンジオン、５−［４−［２−［５−（１−ピ
バロイルオキシエチル）−２−ピリジル］エトキシ］ベ
ンジル］−２,４−チアゾリジンジオン、５−［４−
［２−［５−（１−ベンゾイルオキシエチル）−２−ピ
リジル］エトキシ］ベンジル］−２,４−チアゾリジン
ジオン、５−［４−［２−（５−カルボキシメチル−２
−ピリジル）エトキシ］ベンジル］−２,４−チアゾリ
ジンジオン、および５−［４−［２−（５−エチル−２
−ピリジル）−２−オキソエトキシ］ベンジル］−２,
４−チアゾリジンジオン。
ルオキシエチル）−２−ピリジル］エトキシ］ベンジ
ル］−２,４−チアゾリジンジオン、５−［４−［２−
［５−（１−バレリルオキシエチル）−２−ピリジル］
エトキシ］ベンジル］−２,４−チアゾリジンジオン、
５−［４−［２−［５−（１−イソバレリルオキシエチ
ル）−２−ピリジル］エトキシ］ベンジル］−２,４−
チアゾリジンジオン、５−［４−［２−［５−（１−ピ
バロイルオキシエチル）−２−ピリジル］エトキシ］ベ
ンジル］−２,４−チアゾリジンジオン、５−［４−
［２−［５−（１−ベンゾイルオキシエチル）−２−ピ
リジル］エトキシ］ベンジル］−２,４−チアゾリジン
ジオン、５−［４−［２−（５−カルボキシメチル−２
−ピリジル）エトキシ］ベンジル］−２,４−チアゾリ
ジンジオン、および５−［４−［２−（５−エチル−２
−ピリジル）−２−オキソエトキシ］ベンジル］−２,
４−チアゾリジンジオン。
【００１１】本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的
に許容しうる塩は血糖および血中脂質低下作用を有し、
また低毒性である。例えば、後記実施例１および２で合
成した化合物を３００mg／kgの割合でマウスに経口投与
しても死亡例は認められなかった。従って、化合物
（Ｉ）またはその薬理学的に許容しうる塩は、そのま
ま、もしくは自体公知の薬理学的に許容しうる担体、賦
形剤、増量剤などと混合して人を含む哺乳動物に対して
糖尿病治療剤として用いることができる。投与方法は通
常、例えば、錠剤、カプセル剤（ソフトカプセル、マイ
クロカプセルを含む）、散剤、顆粒剤などとして経口的
に用いられるが、場合によっては注射剤、坐剤、ペレッ
トなどとして非経口的に投与することもできる。投与量
は成人に経口投与する場合１日０.０５〜１０mg／kgで
あり、この量を１日１回〜３回投与するのが望ましい。
に許容しうる塩は血糖および血中脂質低下作用を有し、
また低毒性である。例えば、後記実施例１および２で合
成した化合物を３００mg／kgの割合でマウスに経口投与
しても死亡例は認められなかった。従って、化合物
（Ｉ）またはその薬理学的に許容しうる塩は、そのま
ま、もしくは自体公知の薬理学的に許容しうる担体、賦
形剤、増量剤などと混合して人を含む哺乳動物に対して
糖尿病治療剤として用いることができる。投与方法は通
常、例えば、錠剤、カプセル剤（ソフトカプセル、マイ
クロカプセルを含む）、散剤、顆粒剤などとして経口的
に用いられるが、場合によっては注射剤、坐剤、ペレッ
トなどとして非経口的に投与することもできる。投与量
は成人に経口投与する場合１日０.０５〜１０mg／kgで
あり、この量を１日１回〜３回投与するのが望ましい。
【００１２】以下に、本発明の化合物（Ｉ）の製造法を
説明する。 １）一般式（Ｉ）中、Ｘが−ＣＨ2−かつＱがＣＨ3ＣＨ
(ＯＨ)−である化合物の製造 本化合物（Ｉ−１）は、以下の反応式１に示す経路に従
い製造することができる。
説明する。 １）一般式（Ｉ）中、Ｘが−ＣＨ2−かつＱがＣＨ3ＣＨ
(ＯＨ)−である化合物の製造 本化合物（Ｉ−１）は、以下の反応式１に示す経路に従
い製造することができる。
【００１３】
【化４】
【００１４】［式中、Ｒ1は水素または低級アルキル基
を、Ｙは脱離基を示す。］Ｒ1で示される低級アルキル
基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチルなど炭素数１〜４のものが挙げられる
が、なかでも炭素数１〜３のものが好ましい。Ｙで示さ
れる脱離基としては、例えば、ハロゲン原子、例えば、
塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。化合物（II）とチオ
尿素との反応は、通常、アルコール類（例、メタノー
ル、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブ
タノール、イソブタノール、２−メトキシエタノール
等）、ジメチルスルホキシド、スルホランなどの溶媒中
で行われる。反応温度は通常２０〜１８０℃、好ましく
は５０〜１５０℃である。チオ尿素の使用量は化合物
（II）１モルに対して１〜２モルである。本反応におい
ては反応の進行に伴い臭化水素が副生するが、これを捕
捉するため酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなどの脱酸剤
を加えて反応を行ってもよい。脱酸剤は化合物（II）１
モルに対し通常１〜１.５モル用いる。このような反応
により化合物（III）が生成し、所望によりこれを単離
することもできるが、（III）を単離することなく直ち
に次の酸加水分解工程に導いてもよい。
を、Ｙは脱離基を示す。］Ｒ1で示される低級アルキル
基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチルなど炭素数１〜４のものが挙げられる
が、なかでも炭素数１〜３のものが好ましい。Ｙで示さ
れる脱離基としては、例えば、ハロゲン原子、例えば、
塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。化合物（II）とチオ
尿素との反応は、通常、アルコール類（例、メタノー
ル、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブ
タノール、イソブタノール、２−メトキシエタノール
等）、ジメチルスルホキシド、スルホランなどの溶媒中
で行われる。反応温度は通常２０〜１８０℃、好ましく
は５０〜１５０℃である。チオ尿素の使用量は化合物
（II）１モルに対して１〜２モルである。本反応におい
ては反応の進行に伴い臭化水素が副生するが、これを捕
捉するため酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなどの脱酸剤
を加えて反応を行ってもよい。脱酸剤は化合物（II）１
モルに対し通常１〜１.５モル用いる。このような反応
により化合物（III）が生成し、所望によりこれを単離
することもできるが、（III）を単離することなく直ち
に次の酸加水分解工程に導いてもよい。
【００１５】化合物（III）の加水分解は、通常、適当
な溶媒中、水および鉱酸の存在下に行う。溶媒としては
前記化合物（II）とチオ尿素との反応に用いられた溶媒
が挙げられる。鉱酸としては例えば塩酸、臭化水素酸、
硫酸などが挙げられ、その使用量は化合物（III）１モ
ルに対して０.１〜２０モル、好ましくは０.２〜１０モ
ルである。水の添加量は化合物（III）に対して通常大
過剰量である。本反応は通常加温または加熱下に行い、
反応温度は通常６０〜１５０℃である。加熱時間は通常
数時間〜二十数時間である。
な溶媒中、水および鉱酸の存在下に行う。溶媒としては
前記化合物（II）とチオ尿素との反応に用いられた溶媒
が挙げられる。鉱酸としては例えば塩酸、臭化水素酸、
硫酸などが挙げられ、その使用量は化合物（III）１モ
ルに対して０.１〜２０モル、好ましくは０.２〜１０モ
ルである。水の添加量は化合物（III）に対して通常大
過剰量である。本反応は通常加温または加熱下に行い、
反応温度は通常６０〜１５０℃である。加熱時間は通常
数時間〜二十数時間である。
【００１６】２）一般式（Ｉ）中、Ｘが−ＣＨ2−かつ
ＱがＣＨ3ＣＯ−である化合物の製造 本化合物（Ｉ−２）は、以下の反応式２に示す経路に従
い製造することができる。
ＱがＣＨ3ＣＯ−である化合物の製造 本化合物（Ｉ−２）は、以下の反応式２に示す経路に従
い製造することができる。
【００１７】
【化５】
【００１８】本酸化反応は、自体公知の方法で行うこと
ができる。例えば、二酸化マンガンによる酸化、クロム
酸による酸化［酸化クロム（ＩＶ）−ピリジン錯体な
ど］およびジメチルスルホキシドによる酸化などが用い
られる（新実験化学講座、１５巻［Ｉ−１］、［Ｉ−
２］［日本化学会編、丸善出版 １９７６年］参照）。
例えば、ジメチルスルホキシドによる酸化の場合、クロ
ロホルム、ジクロロメタン、ベンゼン、トルエン等の不
活性溶媒中で行うことができるが、ジメチルスルホキシ
ドを溶媒として用いてもよい。通常、この酸化反応は無
水酢酸、無水リン酸、ジシクロカルボジイミド、塩素等
の親電子試薬の共存下で行う。本反応は約−１００℃〜
＋６０℃で行う。反応時間は約０.５〜５０時間であ
る。
ができる。例えば、二酸化マンガンによる酸化、クロム
酸による酸化［酸化クロム（ＩＶ）−ピリジン錯体な
ど］およびジメチルスルホキシドによる酸化などが用い
られる（新実験化学講座、１５巻［Ｉ−１］、［Ｉ−
２］［日本化学会編、丸善出版 １９７６年］参照）。
例えば、ジメチルスルホキシドによる酸化の場合、クロ
ロホルム、ジクロロメタン、ベンゼン、トルエン等の不
活性溶媒中で行うことができるが、ジメチルスルホキシ
ドを溶媒として用いてもよい。通常、この酸化反応は無
水酢酸、無水リン酸、ジシクロカルボジイミド、塩素等
の親電子試薬の共存下で行う。本反応は約−１００℃〜
＋６０℃で行う。反応時間は約０.５〜５０時間であ
る。
【００１９】３）一般式（Ｉ）中、Ｘが−ＣＨ2−かつ
ＱがＣＨ3ＣＨ(ＯＲ)−かつＲが水素原子以外である化
合物の製造 本化合物（Ｉ−３）は、以下の反応式３に示す経路に従
い製造することができる。
ＱがＣＨ3ＣＨ(ＯＲ)−かつＲが水素原子以外である化
合物の製造 本化合物（Ｉ−３）は、以下の反応式３に示す経路に従
い製造することができる。
【００２０】
【化６】
【００２１】本アシル化反応は通常、適当な溶媒中、塩
基の存在下、化合物（Ｉ−１）にアシル化剤を作用させ
ることにより行う。該溶媒としては、例えば、酢酸エチ
ルなどのエステル類、例えば、ベンゼン、トルエン、キ
シレンなどの芳香族炭化水素類、例えば、ジエチルエー
テル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサンなどのエーテル類、例えば、アセトン、メチ
ルエチルケトンなどのケトン類、例えば、ジクロルメタ
ン、クロロホルム、四塩化炭素などの塩素炭化水素類、
ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。アシル化剤と
してはギ酸、脂肪族、芳香脂肪族または芳香族カルボン
酸の酸無水物または酸ハライドなどが挙げられる。該脂
肪族カルボン酸としては、例えば、酢酸、プロピオン
酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、イソ吉草酸、ヘキサン酸
などの炭素数２〜６のものが、該芳香脂肪族カルボン酸
としては、例えば、フェニル酢酸、フェニルプロピオン
酸など炭素数８〜９のものが、また該芳香族カルボン酸
としては、例えば、安息香酸など炭素数７〜８のものが
挙げられ、さらにこれら芳香環上には、例えば、ハロゲ
ン（例、フッ素、塩素、臭素など）、炭素数１〜４の低
級アルコキシ（例、メトキシ、エトキシなど）、トリフ
ルオロメチル基などが置換していてもよい。
基の存在下、化合物（Ｉ−１）にアシル化剤を作用させ
ることにより行う。該溶媒としては、例えば、酢酸エチ
ルなどのエステル類、例えば、ベンゼン、トルエン、キ
シレンなどの芳香族炭化水素類、例えば、ジエチルエー
テル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサンなどのエーテル類、例えば、アセトン、メチ
ルエチルケトンなどのケトン類、例えば、ジクロルメタ
ン、クロロホルム、四塩化炭素などの塩素炭化水素類、
ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。アシル化剤と
してはギ酸、脂肪族、芳香脂肪族または芳香族カルボン
酸の酸無水物または酸ハライドなどが挙げられる。該脂
肪族カルボン酸としては、例えば、酢酸、プロピオン
酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、イソ吉草酸、ヘキサン酸
などの炭素数２〜６のものが、該芳香脂肪族カルボン酸
としては、例えば、フェニル酢酸、フェニルプロピオン
酸など炭素数８〜９のものが、また該芳香族カルボン酸
としては、例えば、安息香酸など炭素数７〜８のものが
挙げられ、さらにこれら芳香環上には、例えば、ハロゲ
ン（例、フッ素、塩素、臭素など）、炭素数１〜４の低
級アルコキシ（例、メトキシ、エトキシなど）、トリフ
ルオロメチル基などが置換していてもよい。
【００２２】アシル化剤の使用量は、化合物（Ｉ−１）
１モルに対して通常１〜１０モル、好ましくは１〜２モ
ルである。塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチ
ルアミンなどのアミン類、例えば、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムな
どの炭酸塩、重炭酸塩などが挙げられる。塩基は通常ア
シル化剤と等モル量または過剰量用いられる。塩基とし
てピリジンを用いる場合はピリジンの大過剰量を用いる
ことにより溶媒を兼ねることができる。本反応は通常−
２０℃〜４０℃で行われ、反応時間は通常１０分〜２４
時間である。
１モルに対して通常１〜１０モル、好ましくは１〜２モ
ルである。塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチ
ルアミンなどのアミン類、例えば、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムな
どの炭酸塩、重炭酸塩などが挙げられる。塩基は通常ア
シル化剤と等モル量または過剰量用いられる。塩基とし
てピリジンを用いる場合はピリジンの大過剰量を用いる
ことにより溶媒を兼ねることができる。本反応は通常−
２０℃〜４０℃で行われ、反応時間は通常１０分〜２４
時間である。
【００２３】４）一般式（Ｉ）中、Ｘが−ＣＨ2−かつ
Ｑが−ＣＨ2ＣＯＯＨである化合物の製造 本化合物（Ｉ−４）は、以下の反応式４に示す経路に従
い製造することができる。
Ｑが−ＣＨ2ＣＯＯＨである化合物の製造 本化合物（Ｉ−４）は、以下の反応式４に示す経路に従
い製造することができる。
【００２４】
【化７】
【００２５】［式中の各記号は前記と同意義を有す
る。］化合物（Ｉ）とチオ尿素との反応は、化合物（I
I）とチオ尿素との反応と同様にして行い、化合物（V）
を得る。また化合物（V）の酸加水分解は化合物（III）
の加水分解と同様に行うことができる。
る。］化合物（Ｉ）とチオ尿素との反応は、化合物（I
I）とチオ尿素との反応と同様にして行い、化合物（V）
を得る。また化合物（V）の酸加水分解は化合物（III）
の加水分解と同様に行うことができる。
【００２６】５）一般式（Ｉ）中、Ｘが−ＣＯ−かつＱ
がＣＨ3ＣＨ2−である化合物の製造 本化合物（Ｉ−５）は、以下の反応式５に示す経路に従
い製造することができる。
がＣＨ3ＣＨ2−である化合物の製造 本化合物（Ｉ−５）は、以下の反応式５に示す経路に従
い製造することができる。
【００２７】
【化８】
【００２８】本酸化反応は、化合物（Ｉ−１）を化合物
（Ｉ−２）に酸化するのと同様にして行うことができ
る。このようにして得られるチアゾリジンジオン誘導体
（Ｉ）およびその塩は公知の分離精製手段、例えば濃
縮、減圧濃縮、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィ
ーなどにより単離精製することができる。
（Ｉ−２）に酸化するのと同様にして行うことができ
る。このようにして得られるチアゾリジンジオン誘導体
（Ｉ）およびその塩は公知の分離精製手段、例えば濃
縮、減圧濃縮、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィ
ーなどにより単離精製することができる。
【００２９】本発明の原料化合物（II）は、例えば次の
ような方法により製造することができる。
ような方法により製造することができる。
【００３０】
【化９】
【００３１】［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
化合物（VI）から化合物（VII）への反応は、化合物（V
I）とクロロメチルメチルエーテルとを水素化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等の存在下に反
応させることにより行う。本反応はジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン等の溶
媒中で−２０℃〜６０℃で行うことができる。ついで、
化合物（VII）とホルマリンとを１００℃〜１８０℃で
反応させ化合物（VIII）を製造する。
化合物（VI）から化合物（VII）への反応は、化合物（V
I）とクロロメチルメチルエーテルとを水素化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等の存在下に反
応させることにより行う。本反応はジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン等の溶
媒中で−２０℃〜６０℃で行うことができる。ついで、
化合物（VII）とホルマリンとを１００℃〜１８０℃で
反応させ化合物（VIII）を製造する。
【００３２】化合物（VIII）から化合物（IX）への変換
は、化合物（VIII）と４−フルオロニトロベンゼンと
を、水素化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリ
ウム等の存在下に反応させることにより行う。本反応は
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラ
ヒドロフラン等の溶媒中で−２０℃〜６０℃で行うこと
ができる。化合物（IX）の接触還元は、例えば、パラジ
ウム炭素を触媒として用いて常法により行い、化合物
（X）を得ることができる。化合物（X）から化合物（X
I）への変換は、化合物（X）をハロゲン化水素の存在下
にジアゾ化し、さらにアクリル酸またはそのエステル類
を銅触媒（例、酸化第一銅、酸化第二銅、塩化第一銅、
塩化第二銅、臭化第一銅、臭化第二銅等）の存在下に反
応させたいわゆるメールワイン・アリレーション（Ｍee
rwein arylation）反応により行う。
は、化合物（VIII）と４−フルオロニトロベンゼンと
を、水素化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリ
ウム等の存在下に反応させることにより行う。本反応は
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラ
ヒドロフラン等の溶媒中で−２０℃〜６０℃で行うこと
ができる。化合物（IX）の接触還元は、例えば、パラジ
ウム炭素を触媒として用いて常法により行い、化合物
（X）を得ることができる。化合物（X）から化合物（X
I）への変換は、化合物（X）をハロゲン化水素の存在下
にジアゾ化し、さらにアクリル酸またはそのエステル類
を銅触媒（例、酸化第一銅、酸化第二銅、塩化第一銅、
塩化第二銅、臭化第一銅、臭化第二銅等）の存在下に反
応させたいわゆるメールワイン・アリレーション（Ｍee
rwein arylation）反応により行う。
【００３３】化合物（IV）は、反応式７に示す経路に従
い製造することができる。
い製造することができる。
【００３４】
【化１０】
【００３５】本製造法では、前記化合物（IX）と同様に
して製造した化合物（XV）を酸で処理して化合物（XV
I）とする。本工程は含水溶媒中、塩酸、硫酸等の酸の
存在下、０〜１００℃で行われる。ついで、化合物（XV
I）を塩化チオニルでクロル化し化合物（XVII）を製造
する。化合物（XVII）はシアン化カリウム（またはシア
ン化ナトリウム）とアセトン、ジオキサン、Ｎ,Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の溶媒
中、０〜１００℃で反応させて化合物（XVIII）を得る
ことができる。化合物（XVIII）は、化合物（IX）の場
合と同様にして接触還元に付すことにより、化合物（XI
X）とすることができ、また化合物（XIX)は化合物(X)を
化合物(XI)へ変換する方法と同様にして化合物(IV)に導
くことができる。また、前記反応式５の出発原料は公知
であり、米国特許第４,５８２,８３９号に開示されてい
る。
して製造した化合物（XV）を酸で処理して化合物（XV
I）とする。本工程は含水溶媒中、塩酸、硫酸等の酸の
存在下、０〜１００℃で行われる。ついで、化合物（XV
I）を塩化チオニルでクロル化し化合物（XVII）を製造
する。化合物（XVII）はシアン化カリウム（またはシア
ン化ナトリウム）とアセトン、ジオキサン、Ｎ,Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の溶媒
中、０〜１００℃で反応させて化合物（XVIII）を得る
ことができる。化合物（XVIII）は、化合物（IX）の場
合と同様にして接触還元に付すことにより、化合物（XI
X）とすることができ、また化合物（XIX)は化合物(X)を
化合物(XI)へ変換する方法と同様にして化合物(IV)に導
くことができる。また、前記反応式５の出発原料は公知
であり、米国特許第４,５８２,８３９号に開示されてい
る。
【００３６】次に、本発明の化合物（Ｉ）が優れた血糖
および血中脂質低下作用を有することを裏づける実験例
を示す。 実験例 マウスにおける血糖および脂質低下作用 被検化合物を粉末飼料（ＣＥ−２、日本クレア）に０.
００５％混合し、ＫＫＡy−マウス（雄性、９〜１０週
令）に４日間自由に与えた。この間、水は自由に与え
た。血液を眼窩静脈そうから採取し、血糖値をグルコー
スオキシダーゼ法により、また血漿トリグリセライド値
は酵素法により生成するグリセロールをＣleantech Ｔ
Ｇ−Ｓキット（ヤトロン）を用いて定量することにより
それぞれ測定した。それぞれの値を、以下の表１に、薬
物投与群に対する低下率（％）で示す。
および血中脂質低下作用を有することを裏づける実験例
を示す。 実験例 マウスにおける血糖および脂質低下作用 被検化合物を粉末飼料（ＣＥ−２、日本クレア）に０.
００５％混合し、ＫＫＡy−マウス（雄性、９〜１０週
令）に４日間自由に与えた。この間、水は自由に与え
た。血液を眼窩静脈そうから採取し、血糖値をグルコー
スオキシダーゼ法により、また血漿トリグリセライド値
は酵素法により生成するグリセロールをＣleantech Ｔ
Ｇ−Ｓキット（ヤトロン）を用いて定量することにより
それぞれ測定した。それぞれの値を、以下の表１に、薬
物投与群に対する低下率（％）で示す。
【００３７】
【表１】 化合物 血糖低下作用 脂質低下作用 (実施例番号) (％) (％) １ ４６ ５ ２ ５６ ４３ ４ ５３ ３３
【００３８】この表１より明らかなごとく、本発明のチ
アゾリジンジオン誘導体（Ｉ）は優れた血糖および血中
脂質低下作用を有するので、糖尿病治療剤、高脂血症治
療剤など医薬品として有用である。なお、本発明のチア
ゾリジンジオン誘導体（Ｉ）は乳酸アシドーシスを引き
起こすことはなく、また、重篤な低血糖を引き起こすこ
ともなかった。
アゾリジンジオン誘導体（Ｉ）は優れた血糖および血中
脂質低下作用を有するので、糖尿病治療剤、高脂血症治
療剤など医薬品として有用である。なお、本発明のチア
ゾリジンジオン誘導体（Ｉ）は乳酸アシドーシスを引き
起こすことはなく、また、重篤な低血糖を引き起こすこ
ともなかった。
【００３９】
【実施例】以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく
説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。 実施例１ ２−ブロモ−３−［４−［２−［５−（１−メトキシメ
トキシエチル）−２−ピリジル］エトキシ］フェニル］
プロピオン酸メチルエステル（２７.０g）、チオ尿素
（４.６g）、酢酸ナトリウム（４.９g）およびエタノー
ル（２５０ml）の混合物を還流下に４時間加熱した。２
Ｎ ＨＣl（２５０mｌ）を反応混合物に加え、さらに２
０時間加熱還流後、減圧下に濃縮した。残留物は飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液で中和後、酢酸エチルで抽出し
た。酢酸エチル層は水洗、乾燥（ＭgＳＯ4）後減圧下に
濃縮し、残留油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付した。クロロホルム−メタノール（４０:１、v
／v）で溶出する部分より、５−［４−［２−［５−
（１−ヒドロキシエチル）−２−ピリジル］エトキシ］
ベンジル］−２,４−チアゾリジンジオン（１４.８g、
６６％）を得た。エタノールから再結晶した。無色プリ
ズム晶。融点 １５５〜１５６℃。 元素分析値 Ｃ19Ｈ20Ｎ2Ｏ4Ｓ・１／４Ｃ2Ｈ5ＯＨとし
て 計算値:Ｃ,６１.００; Ｈ,５.６４; Ｎ,７.３０ 実測値:Ｃ,６０.８７; Ｈ,５.７０; Ｎ,７.３１
説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。 実施例１ ２−ブロモ−３−［４−［２−［５−（１−メトキシメ
トキシエチル）−２−ピリジル］エトキシ］フェニル］
プロピオン酸メチルエステル（２７.０g）、チオ尿素
（４.６g）、酢酸ナトリウム（４.９g）およびエタノー
ル（２５０ml）の混合物を還流下に４時間加熱した。２
Ｎ ＨＣl（２５０mｌ）を反応混合物に加え、さらに２
０時間加熱還流後、減圧下に濃縮した。残留物は飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液で中和後、酢酸エチルで抽出し
た。酢酸エチル層は水洗、乾燥（ＭgＳＯ4）後減圧下に
濃縮し、残留油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付した。クロロホルム−メタノール（４０:１、v
／v）で溶出する部分より、５−［４−［２−［５−
（１−ヒドロキシエチル）−２−ピリジル］エトキシ］
ベンジル］−２,４−チアゾリジンジオン（１４.８g、
６６％）を得た。エタノールから再結晶した。無色プリ
ズム晶。融点 １５５〜１５６℃。 元素分析値 Ｃ19Ｈ20Ｎ2Ｏ4Ｓ・１／４Ｃ2Ｈ5ＯＨとし
て 計算値:Ｃ,６１.００; Ｈ,５.６４; Ｎ,７.３０ 実測値:Ｃ,６０.８７; Ｈ,５.７０; Ｎ,７.３１
【００４０】実施例２ ５−［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）−２
−ピリジル］エトキシ］ベンジル］−２,４−チアゾリ
ジンジオン（８.７g）のジメチルスルホキシド（１００
ml）溶液に無水酢酸（２５ml）を加え、室温で４日間放
置した。反応混合物を水に注いで酢酸エチルで抽出し
た。酢酸エチル層は水洗、乾燥（ＭgＳＯ4）後減圧下に
濃縮した。残留油状物はシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付した。クロロホルム−メタノール（１００:
１、v／v）で溶出する部分より、５−［４−［２−（５
−アセチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジル］−
２,４−チアゾリジンジオン（４.３g、４９％）を得
た。エタノールから再結晶した。無色プリズム晶。融点
１１４〜１１５℃。 元素分析値 Ｃ19Ｈ18Ｎ2Ｏ4Ｓ・１／４Ｃ2Ｈ5ＯＨとし
て 計算値:Ｃ,６１.３２; Ｈ,５.１５; Ｎ,７.３３ 実測値:Ｃ,６１.４０; Ｈ,５.０８; Ｎ,７.４３
−ピリジル］エトキシ］ベンジル］−２,４−チアゾリ
ジンジオン（８.７g）のジメチルスルホキシド（１００
ml）溶液に無水酢酸（２５ml）を加え、室温で４日間放
置した。反応混合物を水に注いで酢酸エチルで抽出し
た。酢酸エチル層は水洗、乾燥（ＭgＳＯ4）後減圧下に
濃縮した。残留油状物はシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付した。クロロホルム−メタノール（１００:
１、v／v）で溶出する部分より、５−［４−［２−（５
−アセチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジル］−
２,４−チアゾリジンジオン（４.３g、４９％）を得
た。エタノールから再結晶した。無色プリズム晶。融点
１１４〜１１５℃。 元素分析値 Ｃ19Ｈ18Ｎ2Ｏ4Ｓ・１／４Ｃ2Ｈ5ＯＨとし
て 計算値:Ｃ,６１.３２; Ｈ,５.１５; Ｎ,７.３３ 実測値:Ｃ,６１.４０; Ｈ,５.０８; Ｎ,７.４３
【００４１】実施例３ ５−［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）−２
−ピリジル］エトキシ］ベンジル］−２,４−チアゾリ
ジンジオン（０.３g）を塩化水素−エタノール（２５
％、１ml）に溶かし、室温で３０分撹拌した後折出結晶
を濾取した。エタノールから再結晶し、５−［４−［２
−［５−（１−ヒドロキシエチル）−２−ピリジル］エ
トキシ］ベンジル］−２,４−チアゾリジンジオン塩酸
塩（０.２１g、６２％）を得た。無色プリズム晶。融点
２１２〜２１３℃。 元素分析値 Ｃ19Ｈ20Ｎ2Ｏ4Ｓ・ＨＣl・１／４Ｃ2Ｈ5
ＯＨとして 計算値;Ｃ,５５.７１; Ｈ,５.３９; Ｎ,６.６６ 実測値;Ｃ,５５.７５; Ｈ,５.３６; Ｎ,６.７７
−ピリジル］エトキシ］ベンジル］−２,４−チアゾリ
ジンジオン（０.３g）を塩化水素−エタノール（２５
％、１ml）に溶かし、室温で３０分撹拌した後折出結晶
を濾取した。エタノールから再結晶し、５−［４−［２
−［５−（１−ヒドロキシエチル）−２−ピリジル］エ
トキシ］ベンジル］−２,４−チアゾリジンジオン塩酸
塩（０.２１g、６２％）を得た。無色プリズム晶。融点
２１２〜２１３℃。 元素分析値 Ｃ19Ｈ20Ｎ2Ｏ4Ｓ・ＨＣl・１／４Ｃ2Ｈ5
ＯＨとして 計算値;Ｃ,５５.７１; Ｈ,５.３９; Ｎ,６.６６ 実測値;Ｃ,５５.７５; Ｈ,５.３６; Ｎ,６.７７
【００４２】実施例４ ５−［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）−２
−ピリジル］エトキシ］ベンジル］−２,４−チアゾリ
ジンジオン １／４ エタノール（３８４mg）、無水酢酸
（０.５ml）およびピリジン（５ml）の混合物を室温で
１２時間かきまぜた。水（５ml）を加えた後、減圧下に
濃縮し、残留する結晶をろ取した。酢酸エチル−ヘキサ
ンから再結晶し、５−［４−［２−［５−（１−アセト
キシエチル）−２−ピリジル］エトキシ］ベンジル］−
２,４−チアゾリジンジオン（３４５mg、８３％）を無
色プリズム晶として得た。融点 １４３〜１４４℃。 元素分析値 Ｃ21Ｈ22Ｎ2Ｏ5Ｓとして 計算値;Ｃ,６０.８５; Ｈ,５.３５; Ｎ,６.７６ 実測値;Ｃ,６０.７３; Ｈ,５.４５; Ｎ,６.７９
−ピリジル］エトキシ］ベンジル］−２,４−チアゾリ
ジンジオン １／４ エタノール（３８４mg）、無水酢酸
（０.５ml）およびピリジン（５ml）の混合物を室温で
１２時間かきまぜた。水（５ml）を加えた後、減圧下に
濃縮し、残留する結晶をろ取した。酢酸エチル−ヘキサ
ンから再結晶し、５−［４−［２−［５−（１−アセト
キシエチル）−２−ピリジル］エトキシ］ベンジル］−
２,４−チアゾリジンジオン（３４５mg、８３％）を無
色プリズム晶として得た。融点 １４３〜１４４℃。 元素分析値 Ｃ21Ｈ22Ｎ2Ｏ5Ｓとして 計算値;Ｃ,６０.８５; Ｈ,５.３５; Ｎ,６.７６ 実測値;Ｃ,６０.７３; Ｈ,５.４５; Ｎ,６.７９
【００４３】実施例５ ５−［４−［２−（５−シアノメチル−２−ピリジル）
エトキシ］ベンジル］−２−イミノ−４−チアゾリジノ
ン（２.３g）および４Ｎ塩酸（１００ml）の混合物を２
４時間還流下に加熱し、減圧下に濃縮した。残留物を炭
酸水素ナトリウム水溶液で中和し、さらに酢酸を加えて
酸性化する。析出結晶をろ取し、酢酸エチル（２００m
l）−メタノール（２００ml）に溶解した。この溶液を
水洗、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、溶媒を留去し、５−［４
−［２−（５−カルボキシメチル−２−ピリジル）エト
キシ］ベンジル］−２,４−チアゾリジンジオン（１.９
g、７９％）を得た。エタノールから再結晶した。無色
プリズム晶、融点 １４４〜１４５℃。 元素分析値 Ｃ19Ｈ18Ｎ2Ｏ5Ｓとして 計算値;Ｃ,５９.０６; Ｈ,４.７０; Ｎ,７.２５ 実測値;Ｃ,５８.８９; Ｈ,４.６９; Ｎ,７.０８
エトキシ］ベンジル］−２−イミノ−４−チアゾリジノ
ン（２.３g）および４Ｎ塩酸（１００ml）の混合物を２
４時間還流下に加熱し、減圧下に濃縮した。残留物を炭
酸水素ナトリウム水溶液で中和し、さらに酢酸を加えて
酸性化する。析出結晶をろ取し、酢酸エチル（２００m
l）−メタノール（２００ml）に溶解した。この溶液を
水洗、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、溶媒を留去し、５−［４
−［２−（５−カルボキシメチル−２−ピリジル）エト
キシ］ベンジル］−２,４−チアゾリジンジオン（１.９
g、７９％）を得た。エタノールから再結晶した。無色
プリズム晶、融点 １４４〜１４５℃。 元素分析値 Ｃ19Ｈ18Ｎ2Ｏ5Ｓとして 計算値;Ｃ,５９.０６; Ｈ,４.７０; Ｎ,７.２５ 実測値;Ｃ,５８.８９; Ｈ,４.６９; Ｎ,７.０８
【００４４】実施例６ ５−［４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）−２−
ヒドロキシエトキシ］ベンジル］−２,４−チアゾリジ
ンジオン・１／２Ｃ2Ｈ5ＯＨ（３９６mg）、無水酢酸
（１.５ml）およびジメチルスルホキシド（４ml）の混
合物を室温で５時間かきまぜた後、水に注いで酢酸エチ
ルで抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥（ＭｇＳ
Ｏ4）後、溶媒を留去し、残留油状物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付した。クロロホルム−メタノ
ール（１００：１、v／v）で溶出する部分より、５−
［４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）−２−オキ
ソエトキシ］ベンジル］−２,４−チアゾリジンジオン
（７５mg、２０％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから
再結晶した。無色プリズム晶、融点 １４８〜１４９
℃。 元素分析値 Ｃ19Ｈ18Ｎ2Ｏ4Ｓとして 計算値;Ｃ,６１.６１; Ｈ,４.９０; Ｎ,７.５６ 実測値;Ｃ,６１.３９; Ｈ,４.９１; Ｎ,７.３７
ヒドロキシエトキシ］ベンジル］−２,４−チアゾリジ
ンジオン・１／２Ｃ2Ｈ5ＯＨ（３９６mg）、無水酢酸
（１.５ml）およびジメチルスルホキシド（４ml）の混
合物を室温で５時間かきまぜた後、水に注いで酢酸エチ
ルで抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥（ＭｇＳ
Ｏ4）後、溶媒を留去し、残留油状物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付した。クロロホルム−メタノ
ール（１００：１、v／v）で溶出する部分より、５−
［４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）−２−オキ
ソエトキシ］ベンジル］−２,４−チアゾリジンジオン
（７５mg、２０％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから
再結晶した。無色プリズム晶、融点 １４８〜１４９
℃。 元素分析値 Ｃ19Ｈ18Ｎ2Ｏ4Ｓとして 計算値;Ｃ,６１.６１; Ｈ,４.９０; Ｎ,７.５６ 実測値;Ｃ,６１.３９; Ｈ,４.９１; Ｎ,７.３７
【００４５】実施例７ 錠剤の製造例 （１）５−［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチル）−２−ピリジル］エト キシ］ベンジル］−２,４−チアゾリジンジオン １／４エタノール溶媒 和物 １００g （２）乳糖 ５０g （３）トウモロコシでんぷん １５g （４）カルボキシメチルセルロースカルシウム ４４g （５）ステアリン酸マグネシウム １g １０００錠 ２１０g （１）、（２）、（３）の全量および３０gの（４）を
水で練合し、真空乾燥後製粒を行う。この製粒末に１４
gの（４）および１gの（５）を混合し、打錠機で錠剤と
することより、一錠当たり（１）１００mgを含有する直
径８mmの錠剤１０００個を製造する。
水で練合し、真空乾燥後製粒を行う。この製粒末に１４
gの（４）および１gの（５）を混合し、打錠機で錠剤と
することより、一錠当たり（１）１００mgを含有する直
径８mmの錠剤１０００個を製造する。
【００４６】参考例１ ５−（１−ヒドロキシエチル）−２−メチルピリジン
（２０.０g）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２０m
l）溶液に、氷冷下、油性水素化ナトリウム（６０％、
７.０g）を加え１５分間撹拌した。ついで、クロロメチ
ルメチルエーテル（１４.１g）を同温度で滴下した。反
応混合物は、さらに氷冷下３０分間撹拌した後、水に注
いで酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥
（ＭgＳＯ4）後減圧蒸留に付し、５−（１−メトキシメ
トキシエチル）−２−メチルピリジン（２１.５g、８１
％）を得た。沸点７８〜８０℃／０.８mmＨg。
（２０.０g）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２０m
l）溶液に、氷冷下、油性水素化ナトリウム（６０％、
７.０g）を加え１５分間撹拌した。ついで、クロロメチ
ルメチルエーテル（１４.１g）を同温度で滴下した。反
応混合物は、さらに氷冷下３０分間撹拌した後、水に注
いで酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥
（ＭgＳＯ4）後減圧蒸留に付し、５−（１−メトキシメ
トキシエチル）−２−メチルピリジン（２１.５g、８１
％）を得た。沸点７８〜８０℃／０.８mmＨg。
【００４７】参考例２ ５−（１−メトキシメトキシエチル）−２−メチルピリ
ジン（２１.０g）およびホルマリン（３７％ aq．ＨＣ
ＨＯ、１４.１g）の混合物を封管中、１５０〜１６０℃
で８時間加熱した。反応混合物は減圧下に濃縮後、残留
油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し
た。クロロホルム−メタノール（２５:１、v／v）で溶
出する部分より、２−［５−（１−メトキシメトキシエ
チル）−２−ピリジル］エタノール（７.８g、３２％）
を油状物として得た。 ＮＭＲ（δ ppm in ＣＤＣl3）:１.４９（３Ｈ,d,Ｊ
＝７Ｈz）,３.０１（２Ｈ,t,Ｊ＝６Ｈz）,３.３６（３
Ｈ,s）,４.０３（２Ｈ,t,Ｊ＝６Ｈz）,４.５３（１Ｈ,
d,Ｊ＝７Ｈz）,４.６１（１Ｈ,d,Ｊ＝７Ｈz）,４.７７
（１Ｈ,d,Ｊ＝７Ｈz）,７.１５（１Ｈ,d,Ｊ＝８Ｈz）,
７.６２（１Ｈ,double d,Ｊ＝８ and ２Ｈz）,８.４６
（１Ｈ,d,Ｊ＝２Ｈz）。
ジン（２１.０g）およびホルマリン（３７％ aq．ＨＣ
ＨＯ、１４.１g）の混合物を封管中、１５０〜１６０℃
で８時間加熱した。反応混合物は減圧下に濃縮後、残留
油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し
た。クロロホルム−メタノール（２５:１、v／v）で溶
出する部分より、２−［５−（１−メトキシメトキシエ
チル）−２−ピリジル］エタノール（７.８g、３２％）
を油状物として得た。 ＮＭＲ（δ ppm in ＣＤＣl3）:１.４９（３Ｈ,d,Ｊ
＝７Ｈz）,３.０１（２Ｈ,t,Ｊ＝６Ｈz）,３.３６（３
Ｈ,s）,４.０３（２Ｈ,t,Ｊ＝６Ｈz）,４.５３（１Ｈ,
d,Ｊ＝７Ｈz）,４.６１（１Ｈ,d,Ｊ＝７Ｈz）,４.７７
（１Ｈ,d,Ｊ＝７Ｈz）,７.１５（１Ｈ,d,Ｊ＝８Ｈz）,
７.６２（１Ｈ,double d,Ｊ＝８ and ２Ｈz）,８.４６
（１Ｈ,d,Ｊ＝２Ｈz）。
【００４８】参考例３ ２−［５−（１−メトキシメトキシエチル）−２−ピリ
ジル］エタノール（７.５g）および４−フルオロニトロ
ベンゼン（５.０g）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
（５０ml）溶液に、氷冷下、油性水素化ナトリウム（６
０％、１.６g）を少量つづ加えた。反応混合物は氷冷下
でさらに１時間撹拌した後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽
出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥（ＭgＳＯ4）後減圧
下に濃縮し、残留油状物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付した。クロロホルム−メタノール（４０:
１、v／v）で溶出する部分より、５−（１−メトキシメ
トキシエチル）−２−［２−（４−ニトロフェノキシ）
エチル］ピリジン（８.４g、７１％）を油状物として得
た。 ＮＭＲ（δ ppm in ＣＤＣl3）:１.４９（３Ｈ,d,Ｊ
＝７Ｈz）,３.３０（２Ｈ,t,Ｊ＝６Ｈz）,３.３６（３
Ｈ,s）,４.４８（２Ｈ,t,Ｊ＝６Ｈz）,４.５２（１Ｈ,
d,Ｊ＝７Ｈz）,４.６２（１Ｈ,d,Ｊ＝７Ｈz）,４.７９
（１Ｈ,d,Ｊ＝７Ｈz）,６.９７（２Ｈ,d,Ｊ＝９Ｈz）,
７.２５（１Ｈ,d,Ｊ＝８Ｈz）,７.６４（１Ｈ,double
d,Ｊ＝８ and ２Ｈz）,８.１８（２Ｈ,d,Ｊ＝９Ｈz）,
８.５３（１Ｈ,d,Ｊ＝２Ｈz）。
ジル］エタノール（７.５g）および４−フルオロニトロ
ベンゼン（５.０g）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
（５０ml）溶液に、氷冷下、油性水素化ナトリウム（６
０％、１.６g）を少量つづ加えた。反応混合物は氷冷下
でさらに１時間撹拌した後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽
出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥（ＭgＳＯ4）後減圧
下に濃縮し、残留油状物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付した。クロロホルム−メタノール（４０:
１、v／v）で溶出する部分より、５−（１−メトキシメ
トキシエチル）−２−［２−（４−ニトロフェノキシ）
エチル］ピリジン（８.４g、７１％）を油状物として得
た。 ＮＭＲ（δ ppm in ＣＤＣl3）:１.４９（３Ｈ,d,Ｊ
＝７Ｈz）,３.３０（２Ｈ,t,Ｊ＝６Ｈz）,３.３６（３
Ｈ,s）,４.４８（２Ｈ,t,Ｊ＝６Ｈz）,４.５２（１Ｈ,
d,Ｊ＝７Ｈz）,４.６２（１Ｈ,d,Ｊ＝７Ｈz）,４.７９
（１Ｈ,d,Ｊ＝７Ｈz）,６.９７（２Ｈ,d,Ｊ＝９Ｈz）,
７.２５（１Ｈ,d,Ｊ＝８Ｈz）,７.６４（１Ｈ,double
d,Ｊ＝８ and ２Ｈz）,８.１８（２Ｈ,d,Ｊ＝９Ｈz）,
８.５３（１Ｈ,d,Ｊ＝２Ｈz）。
【００４９】参考例４ ５−（１−メトキシメトキシエチル）−２−［２−（４
−ニトロフェノキシ）エチル］ピリジン（８.２g）、５
％パラジウム炭素（５０％ wet、０.８g）および酢酸
エチル（１００ml）の混合物を室温、１気圧で接触還元
に付した。触媒を濾別し、濾液は減圧下に濃縮した。残
留油状物はアセトン（８０ml）−臭化水素水（４７％,
１６.９g）に溶かし、この溶液に亜硝酸ナトリウム
（１.９g）の水（５ml）溶液を０〜５℃で滴下した。反
応混合物は５℃でさらに２０分間撹拌した後、アクリル
酸メチル（１２.７g）を加え、３７℃に加熱した。この
混合物を激しく撹拌しつつ、酸化第一銅（０.３g）を少
量づつ加えた。窒素ガスの発生が終了後、反応混合物を
減圧下に濃縮し、残留物を濃アンモニア水で塩基性とし
て酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥
（ＭgＳＯ4）後、減圧下に濃縮した。残留油状物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付した。エーテル−
ヘキサン−トリエチルアミン（２５:２５:１、v／v）で
溶出する部分より、２−ブロモ−３−［４−［２−［５
−（１−メトキシメトキシエチル）−２−ピリジル］エ
トキシ］フェニル］プロピオン酸メチル（５.６g,５０
％）を油状物として得た。 ＮＭＲ（δ ppm in ＣＤＣl3）:１.４８（３Ｈ,d,Ｊ
＝７Ｈz）,３.１−３.４（２Ｈ,m）,３.２４（２Ｈ,t,
Ｊ＝６Ｈz）,３.３６（３Ｈ,s）,３.７１（３Ｈ,s）,
４.３３（２Ｈ,t,Ｊ＝６Ｈz）,４.５３（１Ｈ,d,Ｊ＝７
Ｈz）,４.６１（１Ｈ,d,Ｊ＝７Ｈz）,４.５−４.７（１
Ｈ,m）,４.７７（１Ｈ,q,Ｊ＝６Ｈz）,６.８３（２Ｈ,
d,Ｊ＝９Ｈz）,７.０９（２Ｈ,d,Ｊ＝９Ｈz）,７.２４
５（１Ｈ,d,Ｊ＝８Ｈz）,７.６１（１Ｈ,double d,Ｊ
＝８and２Ｈz）,８.５０（１Ｈ,d,Ｊ＝２Ｈz）。
−ニトロフェノキシ）エチル］ピリジン（８.２g）、５
％パラジウム炭素（５０％ wet、０.８g）および酢酸
エチル（１００ml）の混合物を室温、１気圧で接触還元
に付した。触媒を濾別し、濾液は減圧下に濃縮した。残
留油状物はアセトン（８０ml）−臭化水素水（４７％,
１６.９g）に溶かし、この溶液に亜硝酸ナトリウム
（１.９g）の水（５ml）溶液を０〜５℃で滴下した。反
応混合物は５℃でさらに２０分間撹拌した後、アクリル
酸メチル（１２.７g）を加え、３７℃に加熱した。この
混合物を激しく撹拌しつつ、酸化第一銅（０.３g）を少
量づつ加えた。窒素ガスの発生が終了後、反応混合物を
減圧下に濃縮し、残留物を濃アンモニア水で塩基性とし
て酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥
（ＭgＳＯ4）後、減圧下に濃縮した。残留油状物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付した。エーテル−
ヘキサン−トリエチルアミン（２５:２５:１、v／v）で
溶出する部分より、２−ブロモ−３−［４−［２−［５
−（１−メトキシメトキシエチル）−２−ピリジル］エ
トキシ］フェニル］プロピオン酸メチル（５.６g,５０
％）を油状物として得た。 ＮＭＲ（δ ppm in ＣＤＣl3）:１.４８（３Ｈ,d,Ｊ
＝７Ｈz）,３.１−３.４（２Ｈ,m）,３.２４（２Ｈ,t,
Ｊ＝６Ｈz）,３.３６（３Ｈ,s）,３.７１（３Ｈ,s）,
４.３３（２Ｈ,t,Ｊ＝６Ｈz）,４.５３（１Ｈ,d,Ｊ＝７
Ｈz）,４.６１（１Ｈ,d,Ｊ＝７Ｈz）,４.５−４.７（１
Ｈ,m）,４.７７（１Ｈ,q,Ｊ＝６Ｈz）,６.８３（２Ｈ,
d,Ｊ＝９Ｈz）,７.０９（２Ｈ,d,Ｊ＝９Ｈz）,７.２４
５（１Ｈ,d,Ｊ＝８Ｈz）,７.６１（１Ｈ,double d,Ｊ
＝８and２Ｈz）,８.５０（１Ｈ,d,Ｊ＝２Ｈz）。
【００５０】参考例５ ６−メチルニコチン酸メチルエステル（４５.４g）のテ
トラヒドロフラン（５０ml）溶液を水素化リチウムアル
ミニウム（LiAlH4)(５.７g）のテトラヒドロフラン（２
５０ml）懸濁液に室温で滴下した。さらに１時間かきま
ぜた後、水（３０ml）を氷冷下に滴下した。不溶物をろ
別し、ろ液を濃縮、残留物を減圧蒸留して６−メチル−
３−ピリジルメタノール（３１g、８４％）を得た。沸
点 ９８〜１００℃（０.５mmHg）。
トラヒドロフラン（５０ml）溶液を水素化リチウムアル
ミニウム（LiAlH4)(５.７g）のテトラヒドロフラン（２
５０ml）懸濁液に室温で滴下した。さらに１時間かきま
ぜた後、水（３０ml）を氷冷下に滴下した。不溶物をろ
別し、ろ液を濃縮、残留物を減圧蒸留して６−メチル−
３−ピリジルメタノール（３１g、８４％）を得た。沸
点 ９８〜１００℃（０.５mmHg）。
【００５１】参考例６ ６−メチル−３−ピリジルメタノール（３０.８ｇ）を
テトラヒドロフラン（２００ml）に溶かし、油性水素化
ナトリウム（６０％、１１g）を加えて氷冷下３０分か
きまぜた。ついでクロロメチル メチル エーテル（２
２.１g）を氷冷下に滴下した。混合物をさらに１時間か
きまぜた後、水に注いで酢酸エチルで抽出した。酢酸エ
チル層は水洗、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、減圧蒸留して５
−メトキシメトキシメチル−２−メチルピリジン（３１
g、７４％）を得た。沸点 ８５〜８７℃（０.５mmH
g）。
テトラヒドロフラン（２００ml）に溶かし、油性水素化
ナトリウム（６０％、１１g）を加えて氷冷下３０分か
きまぜた。ついでクロロメチル メチル エーテル（２
２.１g）を氷冷下に滴下した。混合物をさらに１時間か
きまぜた後、水に注いで酢酸エチルで抽出した。酢酸エ
チル層は水洗、乾燥（ＭｇＳＯ4）後、減圧蒸留して５
−メトキシメトキシメチル−２−メチルピリジン（３１
g、７４％）を得た。沸点 ８５〜８７℃（０.５mmH
g）。
【００５２】参考例７ ５−メトキシメトキシメチル−２−メチルピリジン（３
０.５g）およびホルマリン（３７％ aq．ＨＣＨＯ、２
２.２g）の混合物を封管中、１５０〜１６０℃で８時間
加熱した。反応混合物は減圧下に濃縮後、残留油状物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。クロロ
ホルム−メタノール（２０:１、v／v）で溶出する部分
より、２−（５−メトキシメトキシメチル−２−ピリジ
ル）エタノール（１１.８g、３３％）を油状物として得
た。 ＮＭＲ（δ ppm、ＣＤＣｌ3中）：３.０２（２Ｈ,ｔ,Ｊ
＝６Ｈｚ），３.４１（３Ｈ,ｓ），４.０２（２Ｈ,ｔ,
Ｊ＝６Ｈｚ），４.５９（２Ｈ,ｓ），４.７１（２Ｈ,
ｓ），７.１６（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ），７.６４（１
Ｈ,double d,Ｊ＝８and ２Ｈｚ），８.４８（１Ｈ,ｄ,
Ｊ＝２Ｈｚ）。
０.５g）およびホルマリン（３７％ aq．ＨＣＨＯ、２
２.２g）の混合物を封管中、１５０〜１６０℃で８時間
加熱した。反応混合物は減圧下に濃縮後、残留油状物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。クロロ
ホルム−メタノール（２０:１、v／v）で溶出する部分
より、２−（５−メトキシメトキシメチル−２−ピリジ
ル）エタノール（１１.８g、３３％）を油状物として得
た。 ＮＭＲ（δ ppm、ＣＤＣｌ3中）：３.０２（２Ｈ,ｔ,Ｊ
＝６Ｈｚ），３.４１（３Ｈ,ｓ），４.０２（２Ｈ,ｔ,
Ｊ＝６Ｈｚ），４.５９（２Ｈ,ｓ），４.７１（２Ｈ,
ｓ），７.１６（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ），７.６４（１
Ｈ,double d,Ｊ＝８and ２Ｈｚ），８.４８（１Ｈ,ｄ,
Ｊ＝２Ｈｚ）。
【００５３】参考例８ ２−（５−メトキシメトキシメチル−２−ピリジル）エ
タノール（１１.６g）および４−フルオロニトロベンゼ
ン（８.５g）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００m
l）溶液に、氷冷下、油性水素化ナトリウム（６０％、
２.８g）を少量づつ加えた。反応混合物はさらに１時間
かきませた後、水に注いで酢酸エチルで抽出した。酢酸
エチル層は水洗、乾燥（MgSO4）後、減圧下に濃縮し、
残留油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
した。クロロホルム−メタノール（４０:１、v／v）で
溶出する部分より、５−メトキシメトキシメチル−２−
［２−（４−ニトロフェノキシ）エチル］ピリジン（１
４.７g、７９％）を油状物として得た。 ＮＭＲ（δ ppm、ＣＤＣｌ3中）：３.３０（２Ｈ,ｔ,Ｊ
＝６Ｈｚ），３.４１（３Ｈ,ｓ），４.４７（２Ｈ,ｔ,
Ｊ＝６Ｈｚ），４.６０（２Ｈ,ｓ），４.７１（２Ｈ,
ｓ），６.９４（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈｚ），７.２６（１
Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ），７.６６（１Ｈ,double d,Ｊ＝８
and ２Ｈｚ），８.１７（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈｚ），８.５
４（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２Ｈｚ）。
タノール（１１.６g）および４−フルオロニトロベンゼ
ン（８.５g）のＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００m
l）溶液に、氷冷下、油性水素化ナトリウム（６０％、
２.８g）を少量づつ加えた。反応混合物はさらに１時間
かきませた後、水に注いで酢酸エチルで抽出した。酢酸
エチル層は水洗、乾燥（MgSO4）後、減圧下に濃縮し、
残留油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
した。クロロホルム−メタノール（４０:１、v／v）で
溶出する部分より、５−メトキシメトキシメチル−２−
［２−（４−ニトロフェノキシ）エチル］ピリジン（１
４.７g、７９％）を油状物として得た。 ＮＭＲ（δ ppm、ＣＤＣｌ3中）：３.３０（２Ｈ,ｔ,Ｊ
＝６Ｈｚ），３.４１（３Ｈ,ｓ），４.４７（２Ｈ,ｔ,
Ｊ＝６Ｈｚ），４.６０（２Ｈ,ｓ），４.７１（２Ｈ,
ｓ），６.９４（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈｚ），７.２６（１
Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ），７.６６（１Ｈ,double d,Ｊ＝８
and ２Ｈｚ），８.１７（２Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈｚ），８.５
４（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２Ｈｚ）。
【００５４】参考例９ ５−メトキシメトキシメチル−２−［２−（４−ニトロ
フェノキシ）エチル］ピリジン（１４.５g）、２Ｎ塩酸
（５０ml）およびメタノール（５０ml）の混合物を還流
下に２時間かきまぜた。反応混合物を濃縮し、残留物を
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和後酢酸エチルで抽
出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥（MgSO4）後、減圧
下に濃縮し、５−ヒドロキシメチル−２−［２−（４−
ニトロフェノキシ）エチル］ピリジン（９.７g、８８
％）を得た。酢酸エチルから再結晶した。無色プリズム
晶、融点 １４４〜１４５℃。 元素分析値 Ｃ14Ｈ14Ｎ2Ｏ4として 計算値;Ｃ,６１.３１; Ｈ,５.１４; Ｎ,１０.２１ 実測値;Ｃ,６１.０１; Ｈ,５.１４; Ｎ,１０.１３
フェノキシ）エチル］ピリジン（１４.５g）、２Ｎ塩酸
（５０ml）およびメタノール（５０ml）の混合物を還流
下に２時間かきまぜた。反応混合物を濃縮し、残留物を
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和後酢酸エチルで抽
出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥（MgSO4）後、減圧
下に濃縮し、５−ヒドロキシメチル−２−［２−（４−
ニトロフェノキシ）エチル］ピリジン（９.７g、８８
％）を得た。酢酸エチルから再結晶した。無色プリズム
晶、融点 １４４〜１４５℃。 元素分析値 Ｃ14Ｈ14Ｎ2Ｏ4として 計算値;Ｃ,６１.３１; Ｈ,５.１４; Ｎ,１０.２１ 実測値;Ｃ,６１.０１; Ｈ,５.１４; Ｎ,１０.１３
【００５５】参考例１０ ５−ヒドロキシメチル−２−［２−（４−ニトロフェノ
キシ）エチル］ピリジン（９.４g）のクロロホルム（１
００ml）溶液に塩化チオニル（７.０g）を加え、還流下
に３０分かきまぜた。冷却後、反応混合物は飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液、水の順に洗浄し、乾燥（MgSO4）
後、減圧下に濃縮し、５−クロロメチル−２−［２−
（４−ニトロフェノキシ）エチル］ピリジン（９.７g、
８５％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し
た。無色針状晶、融点 ７７〜７８℃。 元素分析値 Ｃ14Ｈ13Ｎ2Ｏ3Ｃlとして 計算値;Ｃ,５７.４４; Ｈ,４.４８; Ｎ,９.５７ 実測値;Ｃ,５７.０７; Ｈ,４.４２; Ｎ,９.４６
キシ）エチル］ピリジン（９.４g）のクロロホルム（１
００ml）溶液に塩化チオニル（７.０g）を加え、還流下
に３０分かきまぜた。冷却後、反応混合物は飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液、水の順に洗浄し、乾燥（MgSO4）
後、減圧下に濃縮し、５−クロロメチル−２−［２−
（４−ニトロフェノキシ）エチル］ピリジン（９.７g、
８５％）を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し
た。無色針状晶、融点 ７７〜７８℃。 元素分析値 Ｃ14Ｈ13Ｎ2Ｏ3Ｃlとして 計算値;Ｃ,５７.４４; Ｈ,４.４８; Ｎ,９.５７ 実測値;Ｃ,５７.０７; Ｈ,４.４２; Ｎ,９.４６
【００５６】参考例１１ ５−クロロメチル−２−［２−（４−ニトロフェノキ
シ）エチル］ピリジン（９.５g）、シアン化カリウム
（３.２g）およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０
０ml）の混合物を６０℃で２時間かきまぜた後、反応混
合物を水に注いで酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層
は水洗、乾燥（MgSO4）後、減圧下に濃縮し、５−シア
ノメチル−２−［２−（４−ニトロフェノキシ）エチ
ル］ピリジン（９.０g、９８％）を得た。酢酸エチル−
ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶、融点 ９４
〜９５℃。 元素分析値 Ｃ15Ｈ13Ｎ3Ｏ3として 計算値;Ｃ,６３.６０; Ｈ,４.６３; Ｎ,１４.８３ 実測値;Ｃ,６３.１９; Ｈ,４.６３; Ｎ,１４.４１
シ）エチル］ピリジン（９.５g）、シアン化カリウム
（３.２g）およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０
０ml）の混合物を６０℃で２時間かきまぜた後、反応混
合物を水に注いで酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層
は水洗、乾燥（MgSO4）後、減圧下に濃縮し、５−シア
ノメチル−２−［２−（４−ニトロフェノキシ）エチ
ル］ピリジン（９.０g、９８％）を得た。酢酸エチル−
ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶、融点 ９４
〜９５℃。 元素分析値 Ｃ15Ｈ13Ｎ3Ｏ3として 計算値;Ｃ,６３.６０; Ｈ,４.６３; Ｎ,１４.８３ 実測値;Ｃ,６３.１９; Ｈ,４.６３; Ｎ,１４.４１
【００５７】参考例１２ ５−シアノメチル−２−［２−（４−ニトロフェノキ
シ）エチル］ピリジン（８.８g）、５％パラジウム炭素
（５０％wet、１.０g）および酢酸エチル（１００ml）
の混合物を室温、１気圧で接触還元に付した。触媒をろ
別し、ろ液は減圧下に濃縮した。残留油状物はアセトン
（８０ml）−臭化水素水（４７％、２１.４g）に溶かし
た。この溶液に亜硝酸ナトリウム（２.４ｇ）の水（５m
l）溶液を０〜５℃で滴下した。反応混合物は５℃でさ
らに２０分かきまぜた後、アクリル酸メチル（１６.１
g）を加え、３７℃に加熱した。この混合物を激しく撹
拌しつつ、酸化第一銅（０.３g）を少量づつ加えた。窒
素ガスの発生が終了後、反応混合物を減圧下に濃縮し、
残留物を濃アンモニア水で塩基性として酢酸エチルで抽
出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥（MgSO4）後、減圧
下に濃縮し、残留油状物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付した。エーテル−ヘキサン−トリエチルア
ミン（２５:２５:１、v／v）で溶出する部分より、２−
ブロモ−３−［４−［２−（５−シアノメチル−２−ピ
リジル）エトキシ］フェニル］プロピオン酸メチル
（７.３g、５８％）を油状物として得た。 ＮＭＲ（δ ppm、ＣＤＣl3中）：３.１−３.４（２Ｈ,
ｍ），３.２６（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝６Ｈｚ），３.７１（２
Ｈ,ｓ），３.７４（３Ｈ,ｓ），４.３−４.４（１Ｈ,
ｍ）、４.３３（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝６Ｈｚ），６.７６（２
Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈｚ），７.２−７.４（３Ｈ,ｍ），７.６
５（１Ｈ,double d,Ｊ＝８and ２Ｈｚ），８.５０（１
Ｈ,ｄ,Ｊ＝２Ｈｚ）。
シ）エチル］ピリジン（８.８g）、５％パラジウム炭素
（５０％wet、１.０g）および酢酸エチル（１００ml）
の混合物を室温、１気圧で接触還元に付した。触媒をろ
別し、ろ液は減圧下に濃縮した。残留油状物はアセトン
（８０ml）−臭化水素水（４７％、２１.４g）に溶かし
た。この溶液に亜硝酸ナトリウム（２.４ｇ）の水（５m
l）溶液を０〜５℃で滴下した。反応混合物は５℃でさ
らに２０分かきまぜた後、アクリル酸メチル（１６.１
g）を加え、３７℃に加熱した。この混合物を激しく撹
拌しつつ、酸化第一銅（０.３g）を少量づつ加えた。窒
素ガスの発生が終了後、反応混合物を減圧下に濃縮し、
残留物を濃アンモニア水で塩基性として酢酸エチルで抽
出した。酢酸エチル層は水洗、乾燥（MgSO4）後、減圧
下に濃縮し、残留油状物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付した。エーテル−ヘキサン−トリエチルア
ミン（２５:２５:１、v／v）で溶出する部分より、２−
ブロモ−３−［４−［２−（５−シアノメチル−２−ピ
リジル）エトキシ］フェニル］プロピオン酸メチル
（７.３g、５８％）を油状物として得た。 ＮＭＲ（δ ppm、ＣＤＣl3中）：３.１−３.４（２Ｈ,
ｍ），３.２６（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝６Ｈｚ），３.７１（２
Ｈ,ｓ），３.７４（３Ｈ,ｓ），４.３−４.４（１Ｈ,
ｍ）、４.３３（２Ｈ,ｔ,Ｊ＝６Ｈｚ），６.７６（２
Ｈ,ｄ,Ｊ＝９Ｈｚ），７.２−７.４（３Ｈ,ｍ），７.６
５（１Ｈ,double d,Ｊ＝８and ２Ｈｚ），８.５０（１
Ｈ,ｄ,Ｊ＝２Ｈｚ）。
【００５８】参考例１３ ２−ブロモ−３−［４−［２−（５−シアノメチル−２
−ピリジル）エトキシ］フェニル］プロピオン酸メチル
（７.２g）、チオ尿素（１.２g）、酢酸ナトリウム
（１.３g）およびエタノール（８０ml）の混合物を還流
下に５時間加熱し、減圧下に濃縮した。残留物に飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液（１００ml）−エーテル（５０
ml）を加えて１５分かきまぜた。析出結晶をろ取し、５
−［４−［２−（５−シアノメチル−２−ピリジル）エ
トキシ］ベンジル］−２−イミノ−４−チアゾリジノン
（２.５g、３８％）を得た。クロロホルム−メタノール
から再結晶した。無色プリズム晶、融点２１１〜２１２
℃。 元素分析値 Ｃ19Ｈ18Ｎ4Ｏ2Ｓとして 計算値;Ｃ,６２.２８; Ｈ,４.９５; Ｎ,１５.２９ 実測値;Ｃ,６２.２１; Ｈ,４.８９; Ｎ,１５.１５
−ピリジル）エトキシ］フェニル］プロピオン酸メチル
（７.２g）、チオ尿素（１.２g）、酢酸ナトリウム
（１.３g）およびエタノール（８０ml）の混合物を還流
下に５時間加熱し、減圧下に濃縮した。残留物に飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液（１００ml）−エーテル（５０
ml）を加えて１５分かきまぜた。析出結晶をろ取し、５
−［４−［２−（５−シアノメチル−２−ピリジル）エ
トキシ］ベンジル］−２−イミノ−４−チアゾリジノン
（２.５g、３８％）を得た。クロロホルム−メタノール
から再結晶した。無色プリズム晶、融点２１１〜２１２
℃。 元素分析値 Ｃ19Ｈ18Ｎ4Ｏ2Ｓとして 計算値;Ｃ,６２.２８; Ｈ,４.９５; Ｎ,１５.２９ 実測値;Ｃ,６２.２１; Ｈ,４.８９; Ｎ,１５.１５
【００５９】
【発明の効果】本発明により、優れた血糖および血中脂
質低下作用を有し、かつ乳酸アシドーシスや低血糖を引
き起こすことのないチアゾリジンジオン誘導体およびそ
れを有効成分として含有する糖尿病治療剤が提供され
る。
質低下作用を有し、かつ乳酸アシドーシスや低血糖を引
き起こすことのないチアゾリジンジオン誘導体およびそ
れを有効成分として含有する糖尿病治療剤が提供され
る。
フロントページの続き (72)発明者 池田 衡 大阪府東大阪市西岩田３丁目３番13− 712号 (72)発明者 ジョン・シー・グリーンフィールド アメリカ合衆国ミシガン州リッチラン ド、イースト・イー・アベニュー6695番 (72)発明者 ジェリー・アール・コルカ アメリカ合衆国ミシガン州テキサス・タ ウンシップ、コンティンゴ8181番 (72)発明者 エドガー・エヌ・ペッゾルド アメリカ合衆国ミシガン州プレインウェ ル、サウス・レイク・ドスター・ドライ ブ159番 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 417/12 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (3)
- 【請求項１】 一般式 【化１】 ［式中、Ｘは−ＣＨ2−または−ＣＯ−を示し、Ｑは、
Ｘが−ＣＨ2−のとき、ＣＨ3ＣＯ−、ＣＨ3ＣＨ(ＯＲ)
−、ＨＯＯＣ−ＣＨ2−（Ｒは水素原子またはアシ
ル）、Ｘが−ＣＯ−のとき、ＣＨ3ＣＨ2−を示す。］で
表されるチアゾリジンジオン誘導体またはその薬理学的
に許容しうる塩。 - 【請求項２】 一般式 【化２】 ［式中、Ｘは−ＣＨ2−または−ＣＯ−を示し、Ｑは、
Ｘが−ＣＨ2−のとき、ＣＨ3ＣＯ−、ＣＨ3ＣＨ(ＯＲ)
−、ＨＯＯＣ−ＣＨ2−（Ｒは水素原子またはアシ
ル）、Ｘが−ＣＯ−のとき、ＣＨ3ＣＨ2−を示す。］で
表されるチアゾリジンジオン誘導体またはその薬理学的
に許容しうる塩を有効成分としてなることを特徴とする
糖尿病治療剤。 - 【請求項３】５−［４−［２−（５−アセチル−２−ピ
リジル）エトキシ］ベンジル］−２,４−チアゾリジン
ジオン、５−［４−［２−［５−（１−ヒドロキシエチ
ル）−２−ピリジル］エトキシ］ベンジル］−２,４−
チアゾリジンジオン、または５−［４−［２−（５−カ
ルボキシメチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジル］
−２,４−チアゾリジンジオンである請求項１記載のチ
アゾリジンジオン誘導体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP08540592A JP3176694B2 (ja) | 1991-04-11 | 1992-04-07 | チアゾリジンジオン誘導体およびそれを含んでなる糖尿病治療剤 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3-78836 | 1991-04-11 | ||
| JP7883691 | 1991-04-11 | ||
| JP08540592A JP3176694B2 (ja) | 1991-04-11 | 1992-04-07 | チアゾリジンジオン誘導体およびそれを含んでなる糖尿病治療剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0586057A JPH0586057A (ja) | 1993-04-06 |
| JP3176694B2 true JP3176694B2 (ja) | 2001-06-18 |
Family
ID=13672917
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP08540592A Expired - Lifetime JP3176694B2 (ja) | 1991-04-11 | 1992-04-07 | チアゾリジンジオン誘導体およびそれを含んでなる糖尿病治療剤 |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0579733B1 (ja) |
| JP (1) | JP3176694B2 (ja) |
| KR (1) | KR100249988B1 (ja) |
| AT (1) | ATE202352T1 (ja) |
| AU (1) | AU1743292A (ja) |
| CA (1) | CA2106967C (ja) |
| CZ (1) | CZ196693A3 (ja) |
| DE (1) | DE69231886T2 (ja) |
| DK (1) | DK0579733T3 (ja) |
| ES (1) | ES2161692T3 (ja) |
| FI (1) | FI934426A (ja) |
| GR (1) | GR3036623T3 (ja) |
| HU (1) | HUT68370A (ja) |
| MX (1) | MX9201637A (ja) |
| NO (1) | NO933615D0 (ja) |
| PT (1) | PT100366A (ja) |
| SK (1) | SK109993A3 (ja) |
| TW (1) | TW209864B (ja) |
| WO (1) | WO1992018501A1 (ja) |
Families Citing this family (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1993022445A1 (en) * | 1992-05-05 | 1993-11-11 | The Upjohn Company | A process for producing pioglitazone metabolite |
| TW268952B (ja) * | 1993-02-26 | 1996-01-21 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
| CZ289317B6 (cs) * | 1994-04-11 | 2002-01-16 | Sankyo Company Limited | Heterocyklická sloučenina, farmaceutický prostředek ji obsahující a její pouľití |
| US5952509A (en) * | 1996-06-27 | 1999-09-14 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Production of benzaldehyde compounds |
| AP1600A (en) | 1997-06-18 | 2006-04-28 | Smithkline Beecham Plc | Combination of a thiazolidinedione and a sulphonylurea for treating diabetes |
| EP1813273A1 (en) * | 1998-11-12 | 2007-08-01 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceutical composition for modified release of an insulin sensitiser and another antidiabetic agent |
| AR023699A1 (es) | 1998-11-12 | 2002-09-04 | Smithkline Beecham Corp | Una composicion farmaceutica que comprende un estabilizador de insulina y un procedimiento para preparar una composicion farmaceutica |
| GB0014969D0 (en) | 2000-06-19 | 2000-08-09 | Smithkline Beecham Plc | Novel method of treatment |
| DE20119200U1 (de) | 2001-11-27 | 2003-04-10 | Winklhofer & Soehne Gmbh | Kettenspanner mit mechanischer Verriegelung |
| US8216609B2 (en) | 2002-08-05 | 2012-07-10 | Torrent Pharmaceuticals Limited | Modified release composition of highly soluble drugs |
| US8268352B2 (en) | 2002-08-05 | 2012-09-18 | Torrent Pharmaceuticals Limited | Modified release composition for highly soluble drugs |
| KR100646128B1 (ko) | 2005-04-21 | 2006-11-14 | 전라옥 | ＰＰＡＲγ에 선택적으로 작용하는 테트라하이드로퀴놀린계열 티아졸리딘디온 유도체 및 그 합성방법 |
| MX2008011871A (es) * | 2006-03-16 | 2009-02-10 | Metabolic Solutions Dev Compan | Analogos de tiazolidindiona para el tratamiento de enfermedad mediada por inflamacion metabolica. |
| JP5149271B2 (ja) * | 2006-03-16 | 2013-02-20 | メタボリック ソリューションズ ディベロップメント カンパニー， エルエルシー | 高血圧症を処置するためならびに脂質を下げるためのチアゾリジンジオン類似体 |
| WO2007109088A2 (en) * | 2006-03-16 | 2007-09-27 | Metabolic Solutions Development Company | Combinationtherapies of thiazolidinedione analogues and glucocorticoid agonists |
| AU2013200104B2 (en) * | 2006-03-16 | 2014-05-15 | Metabolic Solutions Development Company, Llc | Thiazolidinedione analogues for the treatment of metabolic inflammation mediated disease |
| US7435741B2 (en) | 2006-05-09 | 2008-10-14 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | 2-N{5-[[4-[2-(methyl-2-pyridinylamino) ethoxy] phenyl]methyl]-2,4-thiazolidinedione} butanedioic acid, methods of preparation and compositions with rosiglitazone maleate |
| WO2008038359A1 (fr) * | 2006-09-28 | 2008-04-03 | Daido Kogyo Co., Ltd. | Tensionneur de chaîne |
| US8304441B2 (en) | 2007-09-14 | 2012-11-06 | Metabolic Solutions Development Company, Llc | Thiazolidinedione analogues for the treatment of metabolic diseases |
| CA2699289C (en) | 2007-09-14 | 2016-01-19 | Metabolic Solutions Development Company | Thiazolidinedione analogues for the treatment of hypertension |
| US8722710B2 (en) | 2007-09-26 | 2014-05-13 | Deuterx, Llc | Deuterium-enriched pioglitazone |
| CN102753539B (zh) | 2009-12-15 | 2015-09-09 | 新陈代谢解决方案开发公司 | 治疗代谢性疾病的ppar-节制的噻唑烷二酮盐 |
| WO2011133442A1 (en) * | 2010-04-19 | 2011-10-27 | Metabolic Solutions Development Company | Novel synthesis for thiazolidinedione compounds |
| CA2796872A1 (en) * | 2010-04-19 | 2011-10-27 | Metabolic Solutions Development Company, Llc | Novel synthesis for thiazolidinedione compounds |
| JP5851506B2 (ja) * | 2010-08-10 | 2016-02-03 | メタボリック ソリューションズ ディベロップメント カンパニー， エルエルシー | チアゾリジンジオン化合物のための合成 |
| ES2609837T3 (es) | 2010-08-10 | 2017-04-24 | Octeta Therapeutics, Llc | Nueva síntesis de compuestos de tiazolidindiona |
| US20120094959A1 (en) | 2010-10-19 | 2012-04-19 | Bonnie Blazer-Yost | Treatment of cystic diseases |
| AU2014236510A1 (en) * | 2013-03-14 | 2015-09-24 | Deuterx, Llc | Deuterium-enriched 2,4-thiazolidinediones and methods of treatment |
| US10188639B2 (en) | 2014-01-15 | 2019-01-29 | Deuterx, Llc | Methods of treating neurological, metabolic, and other disorders using enantiopure deuterium-enriched pioglitazone |
| HUE039555T2 (hu) * | 2014-04-02 | 2019-01-28 | Minoryx Therapeutics S L | 2,4-tiazolidindion származékok központi idegrendszer rendellenességeinek kezelésében |
| US10034868B2 (en) | 2014-11-04 | 2018-07-31 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for the prevention and the treatment of rapidly progressive glomerulonephritis |
| HUE054346T2 (hu) | 2016-12-01 | 2021-08-30 | Minoryx Therapeutics S L | 5-[[4-[2-[5-(1-Hidroxietil)piridin-2-il]etoxi]fenil]metil]-1,3-tiazolidin-2,4-dion nem-alkoholos zsírmáj-betegség kezelésére |
| US11124505B2 (en) | 2016-12-23 | 2021-09-21 | Minoryx Therapeutics S.L. | Process for preparing 5-[[4-[2-[5-(1-hydroxyethyl)-2-pyridinyl]ethoxy]phenyl]methyl]-2,4-thiazolidinedione and salts thereof |
| US11767317B1 (en) | 2020-06-30 | 2023-09-26 | Poxel Sa | Methods of synthesizing enantiopure deuterium-enriched pioglitazone |
| US11319313B2 (en) | 2020-06-30 | 2022-05-03 | Poxel Sa | Crystalline forms of deuterium-enriched pioglitazone |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5522636A (en) * | 1978-08-04 | 1980-02-18 | Takeda Chem Ind Ltd | Thiazoliding derivative |
| AR240698A1 (es) * | 1985-01-19 | 1990-09-28 | Takeda Chemical Industries Ltd | Procedimiento para preparar compuestos de 5-(4-(2-(5-etil-2-piridil)-etoxi)benzil)-2,4-tiazolidindiona y sus sales |
-
1992
- 1992-04-06 DE DE69231886T patent/DE69231886T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-06 ES ES92910028T patent/ES2161692T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-06 AT AT92910028T patent/ATE202352T1/de active
- 1992-04-06 CA CA002106967A patent/CA2106967C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-06 WO PCT/US1992/002566 patent/WO1992018501A1/en active IP Right Grant
- 1992-04-06 EP EP92910028A patent/EP0579733B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-06 AU AU17432/92A patent/AU1743292A/en not_active Abandoned
- 1992-04-06 KR KR1019930703064A patent/KR100249988B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-04-06 HU HU9302859A patent/HUT68370A/hu unknown
- 1992-04-06 DK DK92910028T patent/DK0579733T3/da active
- 1992-04-06 CZ CS931966A patent/CZ196693A3/cs unknown
- 1992-04-06 SK SK1099-93A patent/SK109993A3/sk unknown
- 1992-04-07 JP JP08540592A patent/JP3176694B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-04-09 PT PT100366A patent/PT100366A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-04-09 MX MX9201637A patent/MX9201637A/es unknown
- 1992-04-11 TW TW081102843A patent/TW209864B/zh active
-
1993
- 1993-10-08 NO NO1993933615A patent/NO933615D0/no unknown
- 1993-10-08 FI FI934426A patent/FI934426A/fi not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-09-17 GR GR20010401481T patent/GR3036623T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE202352T1 (de) | 2001-07-15 |
| PT100366A (pt) | 1993-06-30 |
| MX9201637A (es) | 1993-08-01 |
| JPH0586057A (ja) | 1993-04-06 |
| CA2106967A1 (en) | 1992-10-12 |
| SK109993A3 (en) | 1994-12-07 |
| FI934426A0 (fi) | 1993-10-08 |
| EP0579733B1 (en) | 2001-06-20 |
| WO1992018501A1 (en) | 1992-10-29 |
| KR100249988B1 (ko) | 2000-04-01 |
| NO933615L (no) | 1993-10-08 |
| NO933615D0 (no) | 1993-10-08 |
| DE69231886T2 (de) | 2002-03-28 |
| DE69231886D1 (de) | 2001-07-26 |
| TW209864B (ja) | 1993-07-21 |
| DK0579733T3 (da) | 2001-10-15 |
| CZ196693A3 (en) | 1994-05-18 |
| FI934426A (fi) | 1993-10-08 |
| HUT68370A (en) | 1995-06-28 |
| EP0579733A1 (en) | 1994-01-26 |
| ES2161692T3 (es) | 2001-12-16 |
| GR3036623T3 (en) | 2001-12-31 |
| AU1743292A (en) | 1992-11-17 |
| CA2106967C (en) | 2003-12-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3176694B2 (ja) | チアゾリジンジオン誘導体およびそれを含んでなる糖尿病治療剤 | |
| US5441971A (en) | Thiazolidinedione derivatives, production and use thereof | |
| US4582839A (en) | 2,4-thiazolidinediones | |
| WO1996038428A1 (fr) | Derives de n-benzyldioxothiazolidylbenzamide et leur procede de production | |
| WO1995017394A1 (en) | Heterocyclic derivatives and their use in pharmaceuticals | |
| JP3741452B2 (ja) | チアゾリジンジオン誘導体、その製造法およびそれを含んでなる医薬組成物 | |
| WO1992009279A1 (en) | 2-arylthiazole derivative and pharmaceutical composition containing the same | |
| JP3133470B2 (ja) | チアゾリジンジオン誘導体およびそれを含んでなる医薬 | |
| JP2000515133A (ja) | 血糖降下性および脂質低下性の化合物 | |
| FR2569195A1 (fr) | Derives du 7-carboxymethoxyphenylacetamido-3-cepheme utiles comme medicaments antibacteriens et procedes pour leur preparation | |
| US6147101A (en) | N-benzyldioxothiazolidylbenzamide derivatives and process for producing the same | |
| US4476124A (en) | 2-Amino-4-thiazolyl-2-oxyimino-acetamido-bicyclooctene-carboxylic acids | |
| HUT65660A (en) | Process for preparing quinolyl-methoxy-phenyl-acetamide derivatives substituted with heterocycles and pharmaceutical compositions containing them | |
| WO1996014302A1 (en) | Pyrazole derivatives exhibiting anti-inflammatory and analgesic effects | |
| JP2007522181A (ja) | シクロオキシゲナーゼ−１及びシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤としての置換アゼチジン化合物、ならびにそれらの調製、および薬剤としての使用 | |
| JPS60208980A (ja) | チアゾリジンジオン誘導体、その製造法およびそれを含んでなる糖尿病または高脂血症治療剤 | |
| US4282220A (en) | Cephem derivatives | |
| JPH07179445A (ja) | セフェムプロドラッグエステルの製造に有用な中間体 | |
| JPH04308570A (ja) | １−ピペラジニル−２−ブテンおよび２−ブチン、その製法およびその中間体 | |
| JP2718945B2 (ja) | ピリジン誘導体及びそれを含有する潰瘍治療剤 | |
| WO1998028254A1 (fr) | Derives d'acide propionique | |
| WO1986002073A1 (en) | Thiazolidinedione derivatives, process for their preparation, and pharmaceutical composition containing same | |
| JPH06293746A (ja) | （アルコキシシアノフェニル）チアゾール誘導体の製造方法 | |
| KR880000249B1 (ko) | 5-리폭시게나제 억제제의 제조방법 | |
| WO1998058933A1 (fr) | Composes de cephalosporine, utilisation de ces derniers et composes intermediaires de ces derniers |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20010313 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080406 Year of fee payment: 7 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090406 Year of fee payment: 8 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090406 Year of fee payment: 8 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100406 Year of fee payment: 9 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100406 Year of fee payment: 9 |
|
| S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
| S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100406 Year of fee payment: 9 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100406 Year of fee payment: 9 |
|
| S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313117 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100406 Year of fee payment: 9 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100406 Year of fee payment: 9 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100406 Year of fee payment: 9 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110406 Year of fee payment: 10 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110406 Year of fee payment: 10 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110406 Year of fee payment: 10 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110406 Year of fee payment: 10 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110406 Year of fee payment: 10 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110406 Year of fee payment: 10 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120406 Year of fee payment: 11 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130406 Year of fee payment: 12 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term | ||
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130406 Year of fee payment: 12 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130406 Year of fee payment: 12 |