CZ196693A3 - Thiazolidinedione derivatives, and process for preparing thereof - Google Patents

Description

Deriváty thiazolidindionu, způsob jejich výroby a použití _

Oblast techniky _ ___' _

Vynález se týká nových derivátů thiazolidindionu, které mají hypoglykemickou a hypolipidemickou aktivitu, způsobu jejich výroby a je obsahujících farmaceutických směsí pro léčení cukrovky.

Dosavadní stav techniky

Pro léčení cukrovky se používaly různé biguanidinové a sulfonylmočovinové sloučeniny. Avšak nyní se biguanidinové sloučeniny užívají zřídka, protože vyvolávají laktickou acidozu. Ačkoliv sulfonylmočovinové sloučeniny mají silnou hypogly&emickou aktivitu, často působí vážnou hypoglykemii a musí se používat opatrně.

Podstata vynálezu

Autoři tohoto vynálezu intenzivně hledali sloučeniny mající hypoglykemickou aktivitu bez shora uvedených nevýhod.

Výsledkem bylo nalezení nových derivátů thiazolidindionu, s vynikající hypoglykemickou a hypolipidemickou aktivitou, které jsou předmětem tohoto vynálezu.

Hlavním cílem tohoto vynálezu je zajištění nových sloučenin, které by neměly shora uvedené nevýhody konvenčních biguanidinových a sulfonylmočovinových sloučenin.

Tento cíl jakož i jiné cíle a výhody budou zřejmé odborníkům z následujícího popisu.

Předmětem tohoto vynálezu jsou deriváty thiazolidindionu obecného vzorce (I)

II

II)

- 2 kde X je -CH - nebo -CO-, pokud X je -CH_a-, pak Q je CH₃CO-, CH_aCH(OR)- nebo -CH^COOH, kde R představuje atom vodíku nebo acylovou skupinu, nebo když X je -CO-, pak Q je CH₃CH₂~, a jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich čisté stereospecifické formy.

Tento vynález se také týká farmaceutických směsí pro léčení cukrovky obsahujících jako účinnou složku deriváty thiazolidindionu obecného vzorce a jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich čisté stereospecifické formy.

Příklady acylových skupin představovaných R v obecném vzorci J/Lť zahrnují formyl, alkylkarbonyl mající 2 až 6 uhlíkových atomů (například acetyl, propionyl, isobutyryl, pentanoyl, isopentanoyl, hexanoyl, atd.) aralkylkarbonyl mající 8 až 9 uhlíkových atomů (například fenylacetyl, fenylpropionyl atd.), arylkarbonyl mající 7 až 8 uhlíkových atomů (například benzoyl, p-toluoyl atd.) a podobně. Aralkylkarbonyl a arylkarbonyl mohou mít jeden či více substituentů, jako je halogen (fluor, chlor, brom atd.), nižší alkoxyl mající 1 až 4 uhlíkové atomy (methoxy, ethoxy atd.), trifluormethyl a podobně.

Derivát thiazolidindionu obecného vzorce /('I-f' (nadále označován jako sloučenina ^I-f) má kyselý dusíkový atom v thiazolidinovém kruhu a bazický dusíkový atom v pyridinovém kruhu. Proto sloučenina /J/f podle tohoto vynálezu může existovat jako kyselá i bazická sůl. Příklady kyselé soli zahrnují soli s anorganickými kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná a podobně, a soli s organickými kyselinami, jako je kyselina methansulfonová, kyselina toluensulfonová, kyselina oxalová, kyselina malonová, kyselina fumaro- 3 vá, kyselina jantarová, kysělína vinná, kyselina maleová a podobně. Příklady bazické soli zahrnují farmaceuticky přijatelné soli, jako je sodná sůl, draselná sůl, hlinitá sůl, hořečnatá sůl, vápenná sůl a podobně.

Specifické příklady sloučeniny (I) jsou následující:

5-(4-(2-acetyl-2-pyridyl)ethoxy)benzyl)-2,4-thiazolidindion,

5-(4-(2-(5-hydroxyethyl)-2-pyridyl)ethoxy)benzyl)-2,4thiazolidindion,

5-(4-(2-(5-(1-acetoxyethyl)-2-pyridyl)ethoxy)benzyl)-2,4thiazolidindion,

5-(4-(2-(5-(1-propionyloxyethyl)-2-pyridyl)ethoxy)benzyl)2,4-thiazolidindion,

5-(4-(2-(5-(1-butyryloxyethyl)-2-pyridyl)ethoxy)benzyl) 2,4-thiazolidindion,

5-(4-(2-(5-(1-isobutyryloxyethyl)-2-pyridyl)ethoxy)benzyl)2,4-thiazolidindion,

5-(4-(2-(5-( 1-valeryloxyethyl) -2-pyridyl) ethoxy) benzyl) 2,4-thiazolidindion,

5-(4-(2-(5-( 1-isovaleryloxyethyl) -2-pyridyl) ethoxy) benzyl) 2,4-thiazolidindion,

5-(4-(2-(5-(1-pivaloyloxyethyl)-2-pyridyl)ethoxy)benzyl)2,4-thiazolidindion,

5-(4-(2-(5-(1-benzoyloxyethyl)-2-pyridyl)ethoxy)benzyl)2.4- thiazolidindion,

5-(4-(2-(5-karboxymethyl)-2-pyridyl)ethoxy)benzyl)2.4- thiazolidindion a

5-(4-(2-(5-ethyl)-2-pyridyl)-2-oxoethoxy)benzyl)2.4- thiazolidindion.

Sloučenina , její farmaceuticky přijatelná sůl nebo její čistá stereospecifická forma, má hypoglykemickou a hy- 4 polipidemickou aktivitu. Mimo to sloučenina její farmaceuticky přijatelná sůl nebo její čistá stereospecifická forma má nízkou toxicitu. Například, i když sloučeniny získané v příkladech 1 či 2 dole byly podávány orálně myším v dávce 300 mg/kg, nepozorovalo se žádné úmrtí. Sloučeninu její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo její čistá stereospecif ickou formu lze tedy používat pro léčení cukrovky savců včetně člověka samotnou nebo v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem, nastavovadlem, plnivem a podobně.

Sloučeninu , její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo její čistou stereospecifickou formu lze normálně podávat ústy, například ve formě tablet, kapslí, včetně měkkých kapslí a mikrokapslí, prášků, granulí a podobně. V případě potřeby ji lze podávat parenterálně ve formě injektovatelných roztoků, čípků, pelet a podobně. V případě orálního podávání se používá jednou až třikrát denně v dávce od 0.05 do 10 mg/kg. Sloučeninu a její sůl podle tohoto vynálezu lze připravit následujícími způsoby.

(1) Příprava sloučeniny *(1)- kde X je -CH_a- a Q je CH₃CH(OH)Tuto sloučeninu lze připravit podle schématu 1:

Schéma 1

CH,0CH>0 CH

,-CHCOOR*

Y (il)

CH₃0CH,0 thiomočovina

CH , ^CH»^_CH '“N

CH,-CH—CO i i S NH

II

NH nm kyselá hydrolýza

OH

I

CH₃-CH

II (1-1) kde R¹ je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina a Y je opouštějící skupina.

Příklady nižších alkylových skupin představovaných R^x zahrnují takové, které mají 1 až 4 uhlíkové atomy, jako je methyl, ethyl, propy1, isopropyl, butyl a podobně. Zejména se dává přednost nižším alkylovým skupinám majím 1 až 3 uhlíkové atomy. Příklady opouštějících skupin představovaných Y zahrnují halogenové atomy (například chlor, brom, jod) a podobně.

Reakce sloučeniny 4ΊΤΤ s thiomočovinou se normálně provádí v rozpouštědle, jako jsou alkoholy (například methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol, isobutanol, 2-methoxyethanol, dimethylsulfoxid, sulfolan a podobně. Reakční teplota je zpravidla 20 až 180 °C, s výhodou 50 až 150 °C. Množství použité thiomočoviny je 1 až 2 moly na 1 mol sloučeniny V průběhu této reakce vzniká jako vedlejší produkt bromovodík . Proto lze provádět reakci v přítomnosti bazického činidla,, jako je octan sodný, octan draselný a podobně, aby se zachytil bromovodík. Bazického činidla se normálně užívá 1 až 1.5 molů na 1 mol sloučeniny Při této

- 6 reakci se získá sloučenina ^IIIjT. Sloučeninu {IIIT je možné případně izolovat, avšak lze ji použít bez izolace v dalším kroku kyselé hydrolýzy.

Hydrolýza sloučeniny flllť se normálně provádí ve vhodném rozpouštědle v přítomnosti vody· a minerální kyseliny. Příklady minerálních kyselin zahrnují kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu sírovou a podobně. Množství minerální kyseliny, která se má použít je 0.1 do 20 molů, s výhodou 0.2 až 10 molů na 1 mol sloučeniny -(-ill-f. Voda se zpravidla přidává ve velkém přebytku. Tato reakce se běžně provádí za přívodu tepla. Reakční teplota je zpravidla 60 až 150 °C. Doba zahřívání je obyčejně několik hodin až dvacet a více hodin.

(2) Příprava sloučeniny -fl< kde X je -CH_a- a Q je CH₃COTuto sloučeninu £1-2^ lze připravit podle schématu 2 Schéma 2

il o

(1-1)

Oxidaci lze provádět podle známého způsobu. Jejich příklady zahrnují oxidaci oxidem manganičitým, oxidaci kyselinou chromovou (například komplexem oxidu chromového

- 7 s pyridinem), oxidaci dimethylsulfoxidem a podobně (viz Shin Jikken Kagaku Koza, Vol. 15 (1-1), (1-2), vydáno Japonskou

Chemickou společností, Maruzen Shuppan, 1976).

Například při oxidaci dimethylsulfoxidem se oxidace normálně provádí ve inertním rozpouštědle, jako je chloroform, dichlormethan, benzen, toluen a podobně. Dimethylsulfoxid lze použít jako rozpouštědlo. Oxidace se provádí v přítomnosti elektrofilního činidla, jako je acetanhydrid, anhýdrid kyseliny fosforečné, dicyklokarbodiimid, chlor a podobně. Tato reakce se běžně provádí od -100 do 60 °C. Doba reakce je asi 0.5 až 50 hodin.

(3) Příprava sloučeniny kde X je -CH_a- a Q je

CH₃CH(OR)- a R je jiné než atom vodíku.

Tuto sloučeninu ^1-3k1z® připravit podle schématu 3: Schéma 3

u (1-1) acylace

R-0 __

CH 3-CH CH t-CH»-0

CHx-CH—C=0 Š JÍH

Y (1-3)

Tato acylace se normálně provádí reakcí sloučeniny yí-I-lf'· s acylačním činidlem ve vhodném rozpouštědle v přítomnosti báze. Příklady rozpouštědel zahrnují estery, jako je ethylacetát a podobně, aromatické uhlovodíky, jako je benzen, toluen, xylen a podobně, ethéry jako je diethylethér,

- 8 diisopropylethér, dioxan a podobně, ketony jako je aceton, methylethylketon a podobně, chlorované uhlovodíky, jako je chloroform, dichlormethan, tetrachlormethan a podobně, dimethylf ormamid a podobně. Příklady acylačních činidel zahrnují kyselinu mravenčí a anhydridy kyselin a halidy kyselin odvozené od alifatických, arylalifatických a aromatických karboxylových kyselin. Příklady alifatických karboxylových kyselin zahrnují ty, které mají 2 až 6 uhlíkových atomů jako je kyselina octová, kyselina propionová, kyselina máselná, kyselina isomáselná, kyselina hexaneyiová a podobně. Příklady arylalifatických karboxylových kyselin zahrnují ty, které mají 8 až 9 uhlíkových atomů, jako je kyselina fenyloctová, kyselina fenylpropionová a podobně. Příklady aromatických karboxylových kyselin zahrnují ty, které mají 7 až 8 uhlíkových atomů, jako je kyselina benzoová a podobně. Jejich aromatické kruhy mohou být substituovány jedním či více substituenty, jako je halogenový atom (fluor, chlor, brom atd.), nižší alkoxyl mající 1 až 4 uhlíkové atomy (například methoxy, ethoxy atd.), trifluormethyl a podobně.

Množství acylačního činidla, které se normálně užívá, je 1 až 10 molů, s výhodou 1 až 2 moly na 1 mol sloučeniny <1-1-7. Příklady baží zahrnují aminy jako je pyridin, tríethylamin a podobně, uhličitany a hydrogenuhličitany, jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný, kysertý^uhličitan sodný, 4^g3siý^uhličitan draselný a podobně. Báze se normálně používá stejné množství jako acylačního činidla, nebo ve velkém přebytku. Pokud se použije jako báze pyridin, lze využít pyridin ve velkém přebytku jako rozpouštědlo. Tato reakce se provádí od -20 do +40 °C. Doba reakce je normálně 10 minut až 24 hodin.

- 9 (4) Příprava sloučeniny <1^kde X je -CH_a- a Q je -CH^COOH. Tuto sloučeninu ^I-4f lze připravit podle schématu 4

Schéma 4

NC-CB

(IV) thiomočovina ->NC*CBj

B₂CB₂0-^/ CB2“CB— v—9 c v

S NB Y NE

₂CB₂0 O (1-4)

5^ΒΛ

S NE

Y o

kde ¥ bylo definováno shora.

Reakci sloučeniny ^IV)· s thiomočovinou lze normálně provádět stejným způsobem, jak byl popsán pro reakci sloučeniny JjII-Γ s thiomočovinou. Získá se sloučenina ÁV)< Kyselou hydrolýzu sloučeniny J/V} lze provádět stejným způsobem, jak byl popsán pro hydrolýzu sloučeniny /IlI-yC (1) Příprava sloučeniny kde X je -CO- a Q je CH₃CH₂Tuto sloučeninu ^1-5 γ lze připravit podle schématu 5:

Schéma 5 cBjCB₂-< \cb-cb₂o-( Ycb₂-cb-oo '—« OB '-/ Šs^B oxidace

->CHjCB

O O-CBjO O b₂-cb—c-o S^NE i

(1-5)

- 10 Oxidaci lze provádět stejným způsobem, jak byl popsán pro oxidaci sloučeniny xfl-lý' na sloučeninu >I-2jT.

Takto získanou sloučeninu její sůl či stereospecifickou formu lze izolovat a čistit známými izolačními a čisticími technikami, jako je koncentrace, koncentrace za sníženého tlaku, krystalizace, rekrystalizace, rozpouštění v jiném rozpouštědle, chromatografie atd.

Výchozí materiál lze vyrobit podle schématu 6:

Schéma 6

OH CH,-CH-^y-CH, X	CH,OCH,Cl CHaOCHaO -CH»Zh—CH j
(VI)	(VII)
HCHO	CHaOCHaO CH,-CH Z^-OHa-CHa-OH (VIII)
-	CHaOCHaO CHa-CH-^ CHt-CHa-O^ HOi (IX)
katalytická redukce	CHaOCHaO CHa-ÍH-^CHa-CHa-O^NH, H (X)

i)HiNOj, HY ii)CH,»CHCOOR‘	CHaOCHaO
-:>	CHa-CH-^- CH,-CH,-O-i£^-CH,-CHCOOR * Y

(XI) kde Y bylo definováno shora.

Konverze sloučeniny na sloučeninu flllp se provádí reakcí sloučeniny s chlormethyl methylethérem v přítomnosti hydridu sodného, hydroxidu sodného, hydroxidu draselného a podobně. Reakci lze provést v rozpouštědle, jako je dimethylsulfoxid, dimethylformamid, tetrahydrofuran a podobně při -20 až 60 °C. Pak sloučenina -(νΐΐ/ se nechá reagovat s formalinem při 100 až 180 °C, aby vznikla sloučenina (Λ7ΙΙ14. Konverze sloučeniny .(-VIII)- na sloučeninu ÝlXjf se provádí reakcí sloučeniny -(VIII)- se 4-fluornitrobenzenem v přítomnosti hydridu sodného, hydroxidu sodného, hydroxidu draselného a podobně. Reakci lze provést v rozpouštědle, jako je dimethylsulfoxid, dimethylformamid, tetrahydrofuran a podobně při -20 až 60 °C. Katalytická hydrogenace sloučeniny <IX)^ se provádí například pomocí katalyzátoru paládia na uhlíku konvenčním způsobem, aby se získala sloučenina ^(Xy. Konverze sloučeniny /fky* na sloučeninu ΛΧΙ4^- se provádí tak, že se sloučenina {X)' podrobí diazotaci v přítomnosti halogenvodíku s následující tak zvanou Meerweinovou arylací, kdy diazo sloučenina reaguje s kyselinou akrylovou v přítomnosti měděného katalyzátoru (například oxidu měďného, oxidu měďnatého, chl-oridu měďnatého, bromidu měďného, bromidu měďnatého, atd.). Sloučeninu lze připravit podle schématu 7.

Schéma 7

HOCH /-\ CHjOCHjCl /-\ ,^~CH>-CH,OCH_ŽOCH,-^ ^-CH, (XII) (XIII)

HCBO

-> CH,OCH,OCH,-(\ ZCHxCBjOH (XIV)

kyselina

o ,CH,0 chlorace

-» CÍCH,

redukce >NC-CB (XIX)

i) NaNO,.HY ii) CH,=CHC008^I -»ttC-CHa

CHjCHCOOB· i

Y (IV)

- 14 V tomto procesu sloučenina <XV<, připravená stejným způsobem, jak byl popsán pro přípravu sloučeniny zfIX-Γ reaguje s kyselinou, aby vznikla sloučenina ✓(Χνΐ'Γ· Tuto reakci lze provést v přítomnosti kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová a podobně, v rozpouštědle obsahujícím vodu při 0 až 100 °C. Sloučenina se chloruje thionylchloridem, aby se získala sloučenina ('XVIPf. Sloučenina -fXVII-jý reaguje s kyanidem draselným (nebo kyanidem sodným) v rozpouštědle, jako je aceton, dioxan, dimethylsulfoxid, Ν,Ν-dimethylformamid a podobně, při 0 až 100 °C, aby se získala sloučenina fXVIII-D Sloučenina VXVIII4- se podrobí katalytické redukci stejným způsobem, jak byl popsán pro sloučeninu χ-ixyj aby se získala sloučenina ^-IVj'.

Výchozí materiál shora uvedeného schématu 5 je znám a popsán v US patentu číslo 4,582,839. Následující pokus ukazuje, že sloučenina podle tohoto vynálezu má vynikající hypoglykemickou a hypolipidemickou aktivitu.

Pokus: Hypoglycemická a hypolipidemická aktivita u myší.

Zkoušené sloučeniny se smíchaly s psí dietou /CE-2, dtÁvLs

Clea Japan Inc., Tokyo, Japonsko) v hmotnostním poměru 0.005 %. Dietní směs se podávala volně po 4 dny KKAY- myším (samci, 9-10 týdnů staří). Krev se odebírala z orbitrální venous plexus. Hladina krevního cukru se stanovila podle metody oxidázy glukózy. Hladina plazmových lipidů se stanovila enzymaticky pomocí soupravy Cleantech TG-S (Iatron, Tokyo, Japonsko). Výsledky jsou ukázané v Tabulce 1. Hodnoty představují % snížení od kontrolní skupiny.

Tabulka 1	- 15 -
Sloučenina (číslo příkladu)	hypoglykemická aktivita %	hypolipidemická aktivita %
1	46	5
2	56	43

* Jak je z Tabulky 1 zřejmé, sloučenina (I) podle tohoto vynálezu má vynikající hypoglykemickou a hypolipidemickou aktivitu a je užitečná jako terapeutické činidlo pro léčení cukrovky, hyperlipidemie a podobně.

Mimo to sloučenina (I) podle tohoto vynálezu nepůsobí ani laktickou acidozu ani vážnou hypoglykemii.

Jak je popsáno shora, podle tohoto vynálezu se získaly nové deriváty thiazolidindionu či jejich soli, které mají vynikající hypoglykemickou a hypolipidemickou aktivitu a nepůsobí laktickou acidozu ani hypoglykemii.

•

Příklady . Následující příklady a srovnávací příklady dále osvětlují podrobně tento vynález, aniž by omezovaly jeho rozsah. Přiklad 1

Směs methyl-2-brom-3-(4-(2-(5-methoxymethoxyethyl)-2pyridyl)ethoxy)fenyl)propionátu (27.0 g), thiomočoviny (4.6

g), octanu sodného (4.9 g) a ethanolu (250 ml) se zahřívala pod zpětným chladičem po 4 hodiny. K reakční směsi se pak přidalo 250 ml 2N kyseliny -aólTié^ Směs se dále zahřívala pod zpětným chladičem po 24 hodiny a koncentrovala za vakua. Zbytek se neutralizoval nasyceným vodným roztokem kyooičho *

- 16 uhličitanu sodného a extrahoval ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se promyla vodou, vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentrovala za sníženého tlaku. Takto získaný olejový zbytek se podrobil -k-olonové chromatografií na silikagelu. Frakce eluovaná chloroform-methanolem (40:1 objemově) dala 5-(4-(2-(5-)1-hydroxyethyl)-2-pyridyl)ethoxy)benzyl)-2,4-thiazolidindion (výtěžek 14.8 g, 66 %). Tato surová sloučenina se rekrystalovala z ethanolu, aby se získaly bezbarvé hranolky, teplota tání 155-156 °C.

Elementární analýza pro C_ieH_2oN₂0₄S*l/4C₂H₅OH:

Vypočteno: C 61.00, H 5.64, N 7.30.

Nalezeno: C 60.87, H 5.70, N 7.31.

Přiklad 2

Acetanhydrid (25 ml) se přidal k roztoku 5-(4-(2-(5(1-hydroxyethyl) -2-pyridyl) ethoxy )benzyl) -2,4-thiazo-lidindionu (8.7 g) v dimethylsulfoxidu (100 ml). Směs se nechala stát při pokojové teplotě po 4 hodiny. Reakční směs se pak vlila do vody a extrahovala ethylacetátem. Ethyl acetá to vá vrstva se promyla vodou, vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentrovala za sníženého tlaku. Olejový zbytek se podrobil kolonové chromatografií na silikagelu. Frakce eluovaná chloroform-methanolem (100:1 objemově) dala 5-(4(2-(5-acetyl)-2-pyridyl)ethoxyJbenzyl)-2,4-thiazolidindion (výtěžek 14.8 g, 66 %). Tato sloučenina se rekrystalovala z ethanolu, aby se získaly bezbarvé hranolky, teplota tání 114-115 °C.

Elementární analýza pro ^cxs^Hie^N2°₄ ^s*¹/^4C2^Hs^0H: Vypočteno: C 61.32 H 5.15, N 7.33.

Nalezeno: C 61.32, H 5.15, N 7.33.

Přiklad 3

5-(4-(2-(5-(1-hydroxyethyl)-2-pyridyl)ethoxy)benzyl)2.4- thiazolidindion (0.3 g) se rozpustil v chlorovodík- ethanolu (25 %, 1 ml). Roztok se míchal při pokojové teplotě po 30 minut a vysrážené krystaly se odfiltrovaly. Krystaly se překrystalovaly z ethanolu, aby se získal hydrochlorid 5-(4-(2-(5-(1-hydroxyethyl)-2-pyridyl)ethoxy)benzyl)-2,4thiazolidindionu (výtěžek 0.21 g, 62 %) jako bezbarvé jehličky, teplota tání 212-213 °C.

Elementární analýza pro C_ieH_2oN₂0₄S*HCl*l/4C₂H_s0H: vypočteno: C 55.71 H 5.39, N 6.66.

Nalezeno: C 55.75, H 5.36, N 6.77.

Přiklad 4

Směs (4-(2-(5-(1-hydroxyethyl)-2-pyridyl)ethoxy)benzyl)2.4- thiazolidindion*l/4 ethanolu (384 mg), acetanhydridu (0.5 ml) a pyridinu (5 ml) se míchala při pokojové teplotě po 12 hodin. Po přidání vody (5 ml) se směs koncentrovala za sníženého tlaku a zbylé krystaly se odfiltrovaly. Krystaly se překrystalovaly z ethylacetát-hexanu, aby se získal 5-(4-(2-(5-(1-acetoxyethyl)-2-pyridyl)ethoxy)benzyl)-2,4thiazolidindion (výtěžek 345 mg, 83 %) jako bezbarvé jehličky, teplota tání 143-144 °C.

Elementární analýza pro ^C21^H22^N2°4,^S:

Vypočteno: C 60.85 H 5.35, N 6.76.

Nalezeno: C 60.73. H 5.45, N 6.79.

Přiklad 5

Směs methyl-5- (4-(2-( 5-kyanomethyl) -2-pyridyl) ethoxy) benzyl)-2-imino-4-thiazolidindionu (2.3 g) a 4N kyseliny solné (100 ml) se zahřívala pod zpětným chladičem po 24 hodin a koncentrovala za vakua. Zbytek se neutralizoval nasyceným vodným roztokem kfficj-qÍho dhličitanu sodného a okyselil přidáním kyseliny octové. Vysrážená krystaly se odfiltrovaly a rozpustily v ethylacetátu (200 ml) s methanolem (200 ml). Vzniklý roztok se promyl vodou a sušil nad síranem horečnatým a rozpouštědlo se oddestilovalo. Získal se 5-(4-(2-(5karboxymethyl) -2-pyridyl) ethoxy)benzyl) -2,4-thiazolidindion (výtěžek 1.9 g, 79 %). Tato sloučenina se rekrystalovala z ethanolu, aby se získaly bezbarvé hranolky, teplota tání

144-145 °C.

Elementární analýza pro ^cxs>^Hle^N2°_s ^s

Vypočteno: C 59.06, H 4.70, N 7.25.

Nalezeno: C 58.89, H 4.69, N 7.08.

Přiklad 6

Směs 5-(4-(2-( 5-ethyl) -2-pyridyl) -2-hydroxyethoxy)benzyl)-2,4-thiazolidindionu*l/2C_aH_BOH (396 mg), acetanhydridu (1.5 ml) a dimethylsulf oxidu (4 ml) se míchala při pokojové teplotě po 5 hodin a pak se vlila do vody a extrahovala ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se promyla vodou, vysušila nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestilovalo. Olejový zbytek se podrobil chromatografií na silikagelu. Frakce eluovaná chloroform-methanolem (100:1 objemově) dala 5-(4-(2-( 5-ethyl) -2-pyridyl) -2-oxoethoxy) benzyl) -2,4-thiazolidindion (výtěžek 75 mg, 20 %). Tato sloučenina se rekrystalovala z ethylacetát-hexanu, aby se získaly bezbarvé jehličky, teplota tání 148-149 °C.

Elementární analýza pro ^cxe^Hle^N2°₄ ^s

Vypočteno: C 61.61 H 4.90, N 7.56.

Nalezeno: C 61.39, H 4.91, N 7.37.

Příklad 7

Příprava tablet.

Tablety se připraví podle následujícího předpisu:

(1) 5-(4-(2-(5-(1-hydroxyethyl)-2-pyridyl)

	ethoxy)benzyl)-2,4-thiazolidindion	100	g
(2)	laktóza	50	g
(3)	kukuřičný škrob	15	g
(4)	vápenatá sůl karboxymethylcelulózy	44	g
(5)	stearát hořečnatý	1	g
	1000 tablet	210	g

Celé složky (1), (2) a (3) a 30 g složky (4) se hnětly s vodou. Směs se sušila za vakua a pak granulovala. Granule se smíchaly s 14 g složky (4) a 1 g složky (5). Vzniklá směs se stlačila do tablet na tabletovacím stroji, aby vzniklo 1000 tablet o průměru 8 mm, obsahujících 100 mg složky (1) na tabletu.

Srovnávací přiklad 1

Hydrid sodný v oleji (60 %, 7.0 g) se přidal za chlazení ledem k roztoku 5-(1-hydroxyethyl)-2-methylpyridinu (20.0 g) v Ν,Ν-dimethylformamidu (120 ml). Směs se míchala 15 minut. Pak se přikapal při stejné teplotě chlormethyl methylethér (14.1 g). Reakční směs se dále míchala 30 minut za chlazení ledem. Směs se pak vlila do vody a extrahovala ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se promyla vodou, vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým a podrobila destilaci za sníženého tlaku. Získal se 5-(l-methoxymethoxyethyl)-2methylpyridin (výtěžek 21.5 g, 81 %), teplota varu 78-80 °c při 0.107 kPa.

- 20 Srovnávací přiklad 2

Směs 5-(l-methoxymethoxyethyl)-2-methylpyridinu (21.0 g) a formalinu (37 % vodný HCHO, 14.1 g) se zahřívala po 8 hodin na 150 až 160 °C v zatavené trubici. Reakční směs se koncentroyala za sníženého tlaku a zbytek se pak podrobil kolonové chromatografií na silikagelu. Frakce eluovaná chloroform- methanolem (25:1 objemově) dala 2-(5-(l-methoxymethoxyethyl)-2-pyridyl)ethanol (výtěžek 7.8 g, 32 %) jako olej.

	NMR (delta	ppm	V CDC1J 1.49 (3H,	d, J=7	HZ),	3.01
(2H,	t, J=6 Hz),	3.36	(3H, S), 4.03 (2H,	t, J=6	HZ),	4.53
(1H,	d, J=7 Hz),	4.61	(1H, d, J=7 Hz), 4.77	(1H, d,	, J=7	HZ),
7.15	(1H, d, J=8	HZ),	7.62 (1H, dd, J=8 a	2 HZ) ,	8.46	(1H,
d, J=	=2Hz ) .

Srovnávací přiklad 3

Hydrid sodný v oleji (60 %, 1.6 g) se přidal v malých dávkách za chlazení ledem k roztoku 2-(5-(l-methoxymethoxyethyl)-2-pyridyl)ethanolu (7.5 g) a 4-fluornitrobenzenu (5.0 g) v Ν,Ν-dimethylformamidu (50 ml). Směs se míchala za chlazení ledem další 1 hodinu, vlila do vody a extrahovala ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se promyla vodou, vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentrovala za sní-/ zeného tlaku. Olejový zbytek se pak podrobil kolonové chromatograf ii na silikagelu. Frakce eluovaná chloroform- methanolem (40:1 objemově) dala 2-(5-(l-methoxymethoxyethyl)-2(2-(4-nitrofenoxy)ethyl)pyridin (výtěžek 8.4 g, 71 %) jako olej.

NMR (delta ppm v CDCIJ 1.49 (3H, d, J=7 Hz), 3.30 (2H, t, J=6 Hz), 3.36 (3H, S), 4.48 (2H, t, J=6 Hz), 4.52 (1H, d, J=7 Hz), 4.62 (1H, d, J=7 Hz), 4.79 (1H, d, J=7 Hz),

- 21 6.97 (2H, d, J=9 Hz), 7.25 (1H, d, J=8 Hz), 7.64 (1H, dd,

J=8 a 2 HZ), 8.18 (2H, d, J=9 Hz), 8.53 (1H, d, J= 2Hz). Srovnávací přiklad 4

Směs 2-(5-( l-methoxymethoxyethyl )-2-(2-( 4-nitrofenoxy) ethyl) pyridinu (8.2 g), 5% paládia na uhlíku (50 % vlhké, 0.8 g) a ethylacetátu (100 ml) se podrobila katalytické redukci při pokojové teplotě a tlaku 0.1 MPa. Katalyzátor se odfiltroval a filtrát se koncentroval za sníženého tlaku. Olejový zbytek se rozpustil v acetonu (80 ml) a bromovodíkové kyselině (47 %, 16.9 g). Roztok dusitanu sodného (1.9 g) ve vodě (5 ml) se přikapal při 0 až 5 °C. Reakční směs se dá· le míchala 20 minut při 5 °C. Pak se přidal methylakrylát (12.7 g) a vzniklá směs se ohřála na 37 °C. Zatím co se směs intenzivně míchala, přidal se v malých dávkách ke směsi oxid měďný (0.3 g). Po uvolnění plynného dusíku se reakční směs koncentrovala za vakua. Zbytek se alkalizoval koncentrovaným amoniakem a extrahoval ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se promyla vodou, vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentrovala za sníženého tlaku. Takto získaný olejový zbytek se podrobil kolonové chromatografií na silikagelu. Frakce eluovaná ethér-hexan-triethylaminem (25:25:1 objemově) dala methyl-2-brom-3-(4-(2-(5-( l-methoxymethoxyethyl )2- pyridyl)ethoxy)fenyl)propionát (výtěžek 5.6 g, 50 %) jako olej.

NMR (delta ppm v CDC1₃) 1.48 (3H, d, J=7 Hz), 3.1-3.4 (2H, m) , 3.24 (2H, t, J=6 Hz), 3.36 (3H, s) , 3.71 (3H,

s),4.33 (2H, t, J=6 Hz), 4.53 (1H, d, J=7 Hz), 4.61 (1H, d,

J=7 Hz), 4.5-4.7 3.71 (1H, m), 4.77 (1H, q, J=6 Hz), 6.83 (2H, d, J=9 Hz), 7.09 (2H, d, J=9 Hz), 7.245 (1H, d, J=8 Hz), 7.61 (1H, dd, J=8 a 2 Hz), 8.50 (1H, d, J= 2 Hz).

- 22 Srovnávací přiklad 5

Roztok methyl 6-methylnikotinátu (45.4 g) v tetrahydrofuranu (50 ml) se přikapal k suspenzi lithiumaluminiumhydridu (LíA1H_a, 5.7 g) v tetrahydrofuranu (250 ml) při pokojové teplotě. Směs se míchala další 1 hodinu při pokojové teplotě a přikapala se voda (30 ml) za chlazení ledem. Nerozpustné materiály se odfiltrovaly a filtrát se koncentroval. Zbytek se destiloval za sníženého tlaku. Získal se 6-methyl-3pyridyl)methanol (výtěžek 31 g, 84 %), teplota varu 98-100 °C/0.067 kPa.

Srovnávací přiklad 6

6-methyl-3-pyridyl)methanol (30.8 g) se rozpustil v tetrahydrof uranu (200 ml) a přidal se hydrid sodný v oleji (60 %, 11 g). Směs se míchala 30 minut za chlazení ledem.

Pak se přikapal za chlazení ledem chlormethyl methylethér (22.1 g) a směs se dále míchala 1 hodinu. Směs se vlila do vody a extrahovala ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se promyla vodou, vysušila nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo oddestilovalo za sníženého tlaku. Získal se 5-methoxymethoxyethyl-2-methylpyridin (výtěžek 31 g, 74 %), teplota varu 85-87 °C /0,067 kPa.

Srovnávací přiklad 7

Směs 5-methoxymethoxyethyl-2-methylpyridinu (30.5 g) a formalinu (37 % vodný HCHO, 22.2 g) se zahřívala po 8 hodin na 150 až 160 °C v zatavené trubici. Reakční směs se koncentrovala za sníženého tlaku a olejový zbytek se k podrobil stiafršnově*''chromatografií na silikagelu. Frakce eluovaná chloroform- methanolem (20:1 objemově) dala 2-(5—methoxymethoxy—ethyl)—2—pyridyl) ethanol (výtěžek 11.8g, 33 %) jako olej.

- 23 NMR (delta ppm v CDCl_a) 3.02 (2H, t, J=6 Hz), 3.41 (3H, S), 4.02 (2H, t, J=6 Hz), 4.59 (2H, S), 4.71 (2H, s), 7.16 (IH, d, J=8 HZ), 7.64 (IH, dd, J=8 a 2Hz), 8.48 (IH, d, J=2 HZ).

Srovnávací přiklad 8

K roztoku 2—(5-methoxymethoxyethyl)-2—pyridyl)ethanolu (11.6 g) a 4-fluornitrobenzenu (8.5 g) v N,N-dimethylformamidu (100 ml) se přidal v malých dávkách za chlazení ledem hydrid sodný v oleji (60 % 2.8 g). Směs se míchala za chlazení ledem další 1 hodinu, vlila do vody a extrahovala ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se promyla vodou, vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentrovala za sníženého tlaku. Olejový zbytek se pak podrobil kolonové chromátografii na silikagelu. Frakce eluovaná chloroform- methanolem (40:1 objemově) dala 5-methoxymethoxyethyl)-2-(2-(4-nitrofenoxy)ethyl)pyridin (výtěžek 14.7 g, 79 %) jako olej.

NMR (delta ppm v CDCl_a) 3.30 (2H, t, J=6 Hz), 3.41 (3H, S), 4.47 (2H, t, J=6 Hz), 4.60 (2H, s), 4.71 (2H, s), 6.94 (2H, d, J=9 Hz), 7.26 (IH, d, J=8 Hz), 7.66 (IH, dd, J=8 a 2 Hz), 8.17 (2H, d, J=9 Hz), 8.54 (IH, d, J= 2Hz). Srovnávací přiklad 9

Směs 5-methoxymethoxyethyl)-2-(2-(4-nitrofenoxy)ethyl)pyridinu (14.5 g), 2N kyseliny solné (50 ml) a methanolu (50 ml) se zahřívala pod zpětným chladičem po 2 hodiny. Směs se koncentrovala a zbytek se neutralizoval nasyceným vodným jAsfCtlrOcrbUf roztokem -kysel élío ‘uhličitanu sodného a extrahoval ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se promyla vodou, vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentrovala za sníženého tlaku. Získal se 5-hydroxyethy1-2-(2-(4-nitrofenoxy)ethyl)pyridin (výtěžek 9.7 g, 88 %). Tato sloučenina se rekrysta- 24 lovala z ethylacetátu, aby se získaly bezbarvé hranolky, teplota tání 144-145 °C.

Elementární analýza pro C Η N 0

Vypočteno: C 61.31, H 5.14, N 10.21.

Nalezeno: C 61.01, H 5.14, N 10.13

Srovnávací přiklad 10

K roztoku 5-hydroxyethyl-2-(2-(4-nitrofenoxy)ethyl)pyridinu (9.4 g) v chloroformu (100 ml) se přidal thionylchlorid (7.0 g) a směs se míchala 30 minut pod refluxem. Po ochlazení se reakční směs promyla nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného a pak vodou, vysušila nad bezvodým síranem hořečnatým a koncentrovala za sníženého tlaku. Získal se 5-chlormethyl-2-(2-(4-nitrofenoxy)ethyl)pyridin (výtěžek 9.7 g, 85 %). Tato sloučenina se rekrystalovala z ethylacetátu, aby se získaly bezbarvé hranolky, teplota tání 77-78 °C.

Elementární analýza pro ^c14^H13^Ns°₃ ^cl:

Vypočteno: C 57.44, H 4.48, N 9.57.

Nalezeno: C 57.07, H 4.42, N 9.46.

Srovnávací příklad 11

Směs 5-chlormethyl-2-(2-(4-nitrofenoxy)ethyl)pyridinu (9.5 g), kyanidu draselného (3.2 g) a N,N-dimethylformamidu (100 ml) se míchala při 60 °C po 2 hodiny. Reakční směs se pak vlila do vody a extrahovala ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se promyla vodou, vysušila nad síranem hořečnatým a koncentrovala za, sníženého tlaku. Získal se 5-kyanmethyl2-(2-(4-nitrofenoxy)ethyl)pyridin (výtěžek 9.0 g, 98 %). Tato sloučenina se rekrystalovala z ethylacetát- hexanu, aby se získaly bezbarvé hranolky, teplota tání 94-95 °C.

- 25 Elementární analýza pro ^C1S^H13^N3°₃ ^:

Vypočteno; C 63.60, H 4.63, N 14.83 Nalezeno: C 63.19, H 4.63, N 14.41.

Srovnávací příklad 12

Směs 5-kyanmethyl-2-(2-(4-nitrofenoxy)ethyl)pyridinu (8.8 g), 5% paládia na uhlíku (50 % vlhké, 1.0 g) a ethylacetátu (100 ml) se podrobila katalytické redukci při pokojové teplotě a tlaku 0.1 MPa. Katalyzátor se odfiltroval a filtrát se koncentroval za sníženého tlaku. Olejový zbytek * se rozpustil v acetonu (80 ml) a bromovodíkové kyselině (47 ’ %, 21.4 g). Roztok se přikapal k roztoku dusitanu sodného *

(2.4 g) ve vodě (5 ml) při 0 až 5 °C. Reakční směs se dále míchala 20 minut při 5 °C. Pak se přidal methylakrylát (16.1 g) a vzniklá směs se ohřála na 37 °C. Zatím co se směs intenzivně míchala, přidal se v malých dávkách ke směsi oxid měďný (0.3 g). Po ukončení uvolňování plynného dusíku se reakční směs koncentrovala za vakua. Zbytek se alkalizoval koncentrovaným amoniakem a extrahoval ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se promyla vodou, vysušila nad bezvodým sí_Λ raném hořečnatým a koncentrovala za sníženého tlaku. Takto získaný olejový zbytek se podrobil kol dnové chromatografií na silikagelu. Frakce eluovaná ethér-hexan-triethylaminem (25:25:1 objemově) dala methyl-2-brom-3-(4-(2-(5-(1-kyanmethyl)-2-pyridyl)ethoxy)fenylJpropionát (výtěžek 7.3 g, 58 %) jako olej.

NMR (delta ppm v CDC1₃) 3.1-3.4 (2H, m), 3.26 (2H, t, J=6 Hz), 3.71 (2H, s), 3.74 (3H, s), 4.3-4.4 (1H, m) 4.33 (2H, t, J=6 HZ), 6.76 (2H, d, J=9 Hz), 7.2-7.4 (3H, m) 7.65 (1H, dd, J=8 a 2 Hz), 8.50 (1H, d, J= 2 Hz).

Srovnávací přiklad 13

Směs methyl-2-brom-3-(4-(2-(5-(1-kyanmethyl)-2-pyridyl) ethoxy)fenyl)propionátu (7.2 g), thiomočoviny (1.2 g), octanu sodného (1.3 g) a ethanolu (80 ml) se zahřívala pod zpětným chladičem po 5 hodin a koncentrovala za sníženého tlaku.

Ke zbytku se přidal nasycený vodný roztok uhličitanu sodného (100 ml) a ether (50 ml) a směs se míchala 15 minut. Vysrážené krystaly se odfiltrovaly, aby se získal 5-(4(2-(5-(l-kyanmethyl-2-pyridyl)ethoxy)benzyl)-2,4-thia-zolidindion (výtěžek 3.2 g, 38 %). Tato sloučenina se rekrystalovala z chloroform-methanolu, aby se získaly bezbarvé jehličky, teplota tání 211-212 °C.

Elementární analýza pro ^cxs^Hie^NA⁰2^s

Vypočteno: C 62.28, H 4.95, N 15.29

Nalezeno: C 62.21, H 4.89, N 15.15.

- 27 PATENTOVÉ NÁRO Κ-Ϊ

Claims (24)

1. PATENTOVÉ NÁRO Κ-Ϊ

   1. Deriváty thiazolidindionu obecného vzorce-(I-f

   II kde X je -CH_a- nebo -CO-, pokud X je -CH_a-, pak Q je CH CO-, CH CH(OR)- nebo -CH COOH, kde R představuje atom vo3 ^ř 3 ' Z díku nebo acylovou skupinu, nebo když X je -CO-, pak Q je *

   CH₃CH_a-, a jejbč^farmaceuticky přijatelné soli nebo čisté stereospecifické formy.
2. 2. Derivát thiazolidindionu podle nároku 1, vyznačený Límř<

   jse-X je -CH - nebo -CO-, pokud X je -CH_a~, pak Q je CH₃CO-, CH₃CH(OR)-, kde R je acylová skupina, nebo když X je -CO-, pak Q je CH₃CH_a-.
3. 3. Derivát thiazolidindionu podle nároku 1, vyznačený tínry/ž^ •že X je -CH_a- a Q je CH₃CH(OH)- nebo -CH_aCOOH
4. 4. Derivát thiazolidindionu podle nároku 1, kterým je
5. 5-(4-( 2-acetyl-2-pyridyl) ethoxy) benzyl) -2,4-thiazolidindion nebo jeho sůl.

   5. Derivát thiazolidindionu podle nároku 1, kterým je

   5-(4-(2-( 5-hydroxyethyl) -2-pyridyl) ethoxy) benzyl )-2,4thiazolidindion nebo jeho sůl.
6. 6. Derivát thiazolidindionu podle nároku 1, kterým je

   5-{4-(2-(5-i l-acetoxyethyl) -2-pyridyl) ethoxy) benzyl )-2,4thiazolidindion nebo jeho sůl.
7. 7. Derivát thiazolidindionu podle nároku 1, kterým je

   5-(4-(2-(5-( 1-propionyloxyethyl) -2-pyridyl) ethoxy) benzyl) 2,4-thiazolidindion nebo jeho sůl.
8. 8. Derivát thiazolidindionu podle nároku 1, kterým je

   - 28 5-(4-(2-(5-(1-butyryloxyethy1)-2-pyridyl)ethoxy)benzyl)2,4-thiazolidindion nebo jeho sůl.
9. 9. Derivát thiazolidindionu podle nároku 1, kterým je 5-(4-(2-(5-(l-isobutyryloxyethyl)-2-pyridyl)ethoxy)benzyl)2,4-thiazolidindion nebo jeho sůl.
10. 10. Derivát thiazolidindionu podle nároku 1, kterým je 5-(4-(2-(5-(1-valeryloxyethyl)-2-pyridyl)ethoxy)benzyl)2,4-thiazolidindion nebo jeho sůl.
11. 11. Derivát thiazolidindionu podle nároku 1, kterým je 5-(4-(2-(5-(1-isovaleryloxyethyl)-2-pyridyl)ethoxy)benzyl)2,4-thiazolidindion nebo jeho sůl.
12. 12. Derivát thiazolidindionu podle nároku 1, kterým je 5-(4-(2-(5-(1-pivaloyloxyethyl)-2-pyridyl)ethoxy)benzyl)2,4-thiazolidindion nebo jeho sůl.
13. 13. Derivát thiazolidindionu podle nároku 1, kterým je 5-(4-(2-(5-(1-benzoyloxyethyl)-2-pyridyl)ethoxy)benzyl)2,4-thiazolidindion nebo jeho sůl.
14. 14. Derivát thiazolidindionu podle nároku 1, kterým je 5-(4-(2-(5-karboxymethyl)-2-pyridyl)ethoxy)benzyl)2,4-thiazolidindion nebo jeho sůl.
15. 15. Derivát thiazolidindionu podle' nároku 1, kterým je 5-(4-(2-(5-ethyl)-2-pyridyl)-2-oxoethoxy)benzyl)2,4-thiazolidindion nebo jeho sůl.
16. 16. Způsob výroby derivátu thiazolidindionu obecného vzorce

    II kde X je -CH_a- nebo -C0-, pokud X je -CH^-, pak Q je

    - 29 CH C0-, CH CH(OR)- nebo -CH COOH, kde R představuje atom vo33 ² díku nebo acylovou skupinu, nebo když X je -CO-, pak Q je CH₃CH_a-, a jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo jeho čisté stereospecifické formy zahrnující kroky:

    (a) pro výrobu derivátu obecného vzorce kde X je

    -CH₂- a Q je CH₃CH(OH)~ reakcí sloučeniny vzorce

    CH,0CH,0

    CH₃-CH-^ý-CHj-CHí-

    H,-CHCOOR‘

    I (II) kde R^x je atom vodíku nebo nižší alkylová skupina a Y je opouštějící skupina, s thiomočovinou a kyselou hydrolýzou vzniklé sloučeniny vzorce

    CH,0CH,0

    ΟΗ,-ΟΗ-^^-εΗ,-ΟΗ,-Οθ-ΟΗ,CH—C=0 1 1

    S ‘ KH 11

    XH (III) nebo (b) pro výrobu derivátu obecného vzorce IT, kde X je -CH_a- a Q je CH₃CO-, oxidací sloučeniny obecného vzorce kde Q je CH₃CH(OH)-, nebo (c) pro výrobu derivátu obecného vzorce kde X je

    -CH_a- a Q je CH₃CH(OR)-, přičemž R není vodík, acylací sloučeniny obecného vzorce -(-1-)-, kde Q je CH₃CH(OH)-, nebo (d) pro výrobu derivátu obecného vzorce -(I)-, kde X 3^e -CH_a- a Q je -CH^COOH, kyselou hydrolýzu sloučeniny vzorce

    Y

    ΝΒ (e) pro výrobu derivátu obecného vzorce (I), kde X je -CO- a Q je CH₃CH₂~, oxidací sloučeniny vzorce θ^Β i

    a pak případnou konverzi vzniklého derivátu na jeho sůl.
17. 17. Způsob podle nároku 16 vyznačený tím, že žádaná sloučenina je derivát thiazolidindionu, u něhož X je -CH - nebo —CO—, pokud X je -CH_-, pak Q je CH₃CO-, CH₃CH(OR)-, kde R je acylová skupina, nebo když X je -C0-, pak Q je CH₃CH₂-.
18. 18. Způsob podle nároku 16, vyznačený tím, že žádaná sloučenina je derivát thiazolidindionu, u něhož X je -CH - a Q je CH₃CH(OH)- nebo -CH_aCOOH.
19. 19. Farmaceutická směs pro léčení cukrovky vyznačená tím, že obsahuje derivát thiazolidindionu podle nároku 1, farmaceuticky přijatelný nosič, nastavovadlo nebo ředidlo.
20. 20. Farmaceutická směs pro léčení cukrovky vyznačená tím, že obsahuje derivát thiazolidindionu podle nároku 2, farmaceuticky přijatelný nosič, nastavovadlo nebo ředidlo.
21. 21. Farmaceutická směs pro léčení cukrovky vyznačená tím, že obsahuje derivát thiazolidindionu podle nároku 3, farmaceu- 31 ticky přijatelný nosič, nastavovadlo nebo ředidlo.
22. 22. Použití derivátu thiazolidindionu podle nároku 1, k přípravě farmaceutické směsi pro léčení cukrovky.
23. 23. Použití derivátu thiazolidindionu podle nároku 2, k přípravě farmaceutické směsi pro léčení cukrovky.
24. 24. Použití derivátu thiazolidindionu podle nároku 3, k přípravě farmaceutické směsi pro léčení cukrovky.