SK109993A3

SK109993A3 - Thiazolidinedione derivatives producing and use thereof

Info

Publication number: SK109993A3
Application number: SK1099-93A
Authority: SK
Inventors: Takashi Sohda; Hitoshi Ikeda; John C Greenfield; Jerry R Colca; Edgar N Petzold
Original assignee: Upjohn Co; Takeda Chemikal Ind Ltd
Priority date: 1991-04-11
Filing date: 1992-04-06
Publication date: 1994-12-07
Also published as: ATE202352T1; PT100366A; MX9201637A; JPH0586057A; CA2106967A1; FI934426A0; EP0579733B1; WO1992018501A1; KR100249988B1; NO933615L; NO933615D0; DE69231886T2; DE69231886D1; TW209864B; JP3176694B2; DK0579733T3; CZ196693A3; FI934426A; HUT68370A; EP0579733A1

Description

Deriváty tiazolidíndiónu, spôsob ich výroby a použitia

Oblasť......techniky

Vynález sa týka nových derivátov tiazolidíndiónu, ktoré majú hypoglykemickú a hypolipidemickú aktivitu, spôsobu ich výroby a spôsobu výroby farmaceutických zmesí, ktoré ich obsahujú, na liečenie cukrovky.

Súčasný......stav........techniky

Na liečenie cukrovky sa doteraz používali rôzne biguanidínové a sulfonylmočovinové zlúčeniny,. Napriek tomu, v súčasnosti sa biguanidinové deriváty používajú zriedkavo, pretože vyvolávajú laktickú acidózu. Hoci su1 fon y1 močovi nové zlúčeniny majú silnú hypoglykemickú aktivitu, často spôsobujú vážnu hypoglykémiu a musia sa používať opatrne.

Podstata.......vynálezu

Autori tohto vynálezu inten,zívne hľadali zlúčeniny, ktoré majú hypoglykemickú aktivitu bez vyššie uvedených nevýhod. Výsledkom bolo objavenie nových derivátov tiazolidíndiónu s vynikajúcou hypoglykemickou a hypolipidemickou aktivitou, ktoré sú predmetom tohto vynálezu.

Hlavným cieľom tohto vynálezu je nájdenie nových zlúčenín, ktoré nemajú vyššie uvedené nevýhody konvenčných biguanidínových a sulfonylmočovinových zlúčenín.

Tento cieľ, ako aj iné ciele a výhody budú zrejmé odborníkom z nasledovného popisu.

Predmetom tohto vynálezu sú deriváty tiazolidíndiónu obecného vzorca (I):

(I) kde X je -CH2- alebo -C0-, a ak X je -CH2-, potom Q je CH3CO-, CH3CH(OR)- alebo - CH2COOH, kde R predstavuje atóm vodíka alebo acylovú skupinu, alebo keď X je -CO-, potom Q je CH3CH2- a ich farmaceutický prijateľné soli alebo ich čisté

ci fick é formy.

Tento vynález sa tiež týka farmaceutických zmesi na liečenie cukrovky. ktoré obsahujú ako účinnú zložku deriváty tiazolidíndiónu obecného vzorca (I) a ich farmaceutický prijateľné soli alebo ich čisté stereošpecifické formy.

Príklady acylových skupín predstavovaných ako R v obecnom vzorci (I) zahrnujú formyl, alkylkarbonylovú skupinu, ktorá obsahuje 2 až 6 uhlíkových atómov (ako napríklad acetyl, propionyl. izobutyryl,. pentanoyl, izopentanoyl, hexanoyl. atď.), aralkylkarbonylovú skupinu, ktorá obsahuje 8 až 9 uhlíkových atómov (ako napríklad fenacetyl, fenylpropionyl, atď.), ary1 kar bonylovú skupinu, ktorá obsahuje 7 až 8 uhlíkových atómov (ako napríklad benzoyl, p-toluyl, atď.) a podobne. Aralkylkarbonylová a arylkarbonylová skupina môže mať jeden alebo viacero substituentov, ako je halogén (fluór, chlór, bróm, atď.), nižšia alkoxylová skupina, ktorá má 1 až uhlíkové atómy ( metoxy, etoxy, atď.), tri fluórmetyl a podobne.

Derivát tiazolidíndiónu obecného vzorca (I) (ďalej označovaný ako zlúčenina (I)) má kyslý dusíkový atóm v tiazolidínovom kruhu a bázický dusíkový atóm v pyridínovom kruhu. Preto zlúčenina (I) podľa tohto vynálezu môže existovať ako kyslá i bázická soľ. Príklady kyslých solí zahrňujú soli s anorganickými kyselinami ako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná a podobne, a soli s organickými kyselinami ako je metánsulfónová kyselina, kyselina p-toluénsulfónová, kyselina šťavelová, kyselina melónová, kyselina maleínová, kyselina fumárová, kyselina jantárová, kyselina vinná, kyselina jablčná a podobne. Príklady bázických soli zahrňujú farmaceutický prijateľné soli ako je sodná soľ, draselná soľ, hlinitá soľ, horečnatá soľ, vápenatá soľ a podobne.

Špecifické príklady zlúčeniny (I) sú nasledovné:

5-(4-(2-(5-acetyl-2-pyridyl)etoxy)benzyl)-2,4-tiazolidíndión,

- ( 4 - ( 2 - ( 5 - (1 ~ h y d c ox y e t y 1) - 2 - p y r i d y 1) e t ox y ) b e n z y 1) - 2 , 4 tiazolidindión.

-(4-(2 -(5 -(1-ace toxyety1)- 2-p yr i dy 1)e tox y)benz y 1)-2 , 4 t i a z ol í d í n d i ón , •5

5-(4-(2-(5-(l-propionyloxyetyl)-2-pyridyl)etoxy)benzyl-2,4tiazolidindión.

5-(4-(2-(5-(1-bu t.y r yloxyety1)-2-pyr idýl)etoxy)benzyl-2,4tiazolidindión.

5-(4-(2-(5-(l-izobutyryloxyetyl)-2-pyridyl)etoxy)benzyl-2,4tiazolidindión ,

-(4-(2 -(5-(1-v aleroylox yety1)-2-pyr idýl)etoxy)benz y1)-2,4tiazolidíndión, 5-(4-(2-(5-(l-izovaleroyloxyetyl)-2-pyridyl)etoxy)benzyl-2,4tiazolidindión, 5-(4-(2-(5-(l-pivaloyloxyetyl)-2-pyridyl)etoxy)benzyl-2,4tiazolidíndión, 5-(4-(2-(5-(l~benzoyloxyetyl)-2-pyridyl)etoxy)benzyl-2,4tiazolidíndión.

5-(4-(2-(5-karboxymetyl-2-pyridyl)etoxy)benzyl)-2,4tiazolidindión a

S-(4-(2-(5-etyl-2~pyridyl)-2-oxoetoxy)benzyl)-2,4tiazolidindión.

Zlúčenina (I), jej farmaceutický prijateľná soľ alebo, jej čistá stereošpecifická forma, má hypoglykemickú a hypolipidemickú aktivitu. Okrem toho má zlúčenina (I), jej farmaceutický prijateľná soľ alebo jej čistá stereošpecifická forma nízku toxicitu. Napríklad. aj keď zlúčeniny získané v príkladoch 1 alebo 2 alebo ďalších príkladoch boli podávané orálne myšiam v dávke 300 mg/kg, nepozorovalo sa žiadne úmrtie. Zlúčenina (I), jei farmaceutický prijateľná soľ alebo jej čistá stereošpecifická forma sa dá teda používať na liečenie cukrovky cicavcov, včítane človeka samotná, alebo v kombinácii s farmaceutický prijateľným nosičom, nastavovadloji, plnivom a podobne.

Zlúčenina (í), jej farmaceutický prijateľná soľ alebo jej čistá stereošpecifická forma sa dá normálne podávať orálne, napríklad vo forme tabletiek, kapsli. včítane mäkkých kapslí a mikrokapsli, práškov. granúl i a podobne. V prípade potreby ju možno podávať parenterálne vo forme injekčných roztokov, čapikov, piluliek a podobne. V prípade orálneho podávania sa používa jeden až trikrát denne v dávke od 0.05 do 10 mg/kg.

Zlúčeninu (I) a jej soľ možno podľa tohto vynálezu pripraviť nasledujúcimi spôsobmi.

(1) Príprava zlúčeniny (i) kde X je -CH2“ a Q je CH3CH(0H)Túto zlúčeninu (1-1) možno pripraviť podlá schémy 1: Schéma 1

CHaOCHtO

CH,-Č

_t-CHCOOR^l (II) tiomočovina

(III) (III)

kyslá hydrolýza

OH CH,-CH-Z CH—C=0 (I-1) ^V M i n

kde R¹ je atóm vodíka alebo nižšia alkylová skupina a Y je odstupujúca skupina.

Príklady nižších alkylových skupín , ktoré sú prezentované ako R¹ zahrnujú také, ktoré majú i až 4 uhlíkové atómy, ako je metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl a podobne. Prednosť sa dáva hlavne nižším alkylovým skupinám, ktoré majú 1 až 3 uhlíkové atómy. Príklady odstupu jäcich skupín, ktoré sú prezentované ako Y, zahrňujú halogénové atómy (napríklad chlór, bróm, jód) a podobne.

Reakcia zlúčeniny (II) s tiomočovinou sa normálne uskutočňuje v rozpúšťadle, ako sú alkoholy (napríklad metanol, etanol, propanol, 2-propanol, butanol, izobutanol. 2-metoxyetanol a podobne), dim ety1su1 foxid, sulfolan a podobne. Reakčná teplota je spravidla 20 až 180 °C, s výhodou 50 až 150 °C. Množstvo použitej tiomočoviny je 1 až 2 móly na 1 mól zlúčeniny (II). V priebehu tejto reakcie vzniká ako vedľajší produkt bromovodík. Preto možno uskutočňovať reakciu octan sodný, octan bromovodík. Bázické až 1,5 mólu na 1 získa zlúčenina (III). izolovať, ale dá sa tiež kyslej hydrolýzy.

Hydrolýza zlúčeniny vhodnom rozpúšťadle v prítomnosti

Príklady minerálnych kyselín zahrnujú kyselinu chlorovodíkovú, v prítomnosti bázického činidla, ako je draselný a podobne, aby sa zachytil činidlo sa normálne používa v množstve 1 mól zlúčeniny (II). Pri tejto reakcii sa možné prípadne v ďalšom kroku (II). Pri

Zlúčeninu (III) je bez izolácie použiť (III) sa normálne uskutočňuje vo vody a minerálnej kyseliny.

kyselinu bromovodíkovú, Kyselinu sírovú a podobne. Množstvo minerálnej kyseliny, ktorá sa má použiť je od 0.1 do 20 molov, s výhodou 0.2 až 10 molov na 1 mól zlúčeniny (III). Voda sa spravidla pridáva vo veľkom prebytku. Táto reakcia sa bežne uskutočňuje za prívodu tepla. Reakčná teplota je spravidla 60 až 150 °C. Doba zahrievania je obyčajne niekoľko hodín, až dvadsať a viac hodín.

(2) Príprava zlúčeniny (I) kde X je -CH2“ a Q je CH3CO-

Túto zlúčeninu (1-2) možno pripraviť podlá schémy 2: Schéma 2

(1-1)

Oxidáciu možno uskutočňovať známymi spôsobmi. Ich príklady zahrňujú oxidáciu oxidom mangani či tým. oxidáciu kyselinou chrómovou (napríklad komplexom oxidu chrómového s pyridínom), oxidáciu dimetylsulfoxidom a podobne Jikken Kagaku Koza. Vol. 15 (1-1), (1-2), vydané

Chemickou spoločnosťou, Maruzen Shuppan, 1976).

Napríklad pri oxidácii dimetylsulfoxidom sa normálne uskutočňuje v inertnom (viď Shin

Japonskou oxidácia dichlórmetán, benzén, tiež možno použiť ako elektrofilného rozpúšťadle, toluén a ako je pr i tomnosti anhydrid chlór a kyseliny podobne. Táto teplôt od -100 do 60 chloroform,

Dimetylsulfoxid uskutočňuje v acetanhydrid, dicyklokarbodiimid, uskutočňuje v rozmedzí je asi 0.5 až 50 hodín.

(3) Príprava zlúčeniny (I) kde X je -CH2- a R je iné ako atóm vodíka.

podobne. rozpúšťadlo. Oxidácia sa činidla, ako je fosforečnej, reakcia sa bežne °C. Doba reakcie

Q je CH3CH(OR)~ a

Túto zlúčeninu (1-3) možno pripraviť podlá schémy 3:

Schéma 3

(1-1)

(1-3)

Táto acylácia sa normálne uskutočňuje reakciou zlúčeniny (1-1) s acylačným činidlom vo vhodnom rozpúšťadle v prítomnosti bázy. Príklady rozpúšťadiel zahrňujú ester y, ako podobne, aromatické uhlovodíky, a podobne, étery, ako podobne, ketóny, ch 1ór ov an é dioxán a podobne, dichlórmetán, je etylacetát a toluén, xylén diizopropyléter, metyletylketón chlóroform, dimetylformamid a zahrňujú kyselinu kyselín odvodené a aromatických karboxylových uhlíkových propiónová, hexánová a podobne.

mravčiu.

od ako je benzén, je dietyléter, ako je acetón, uhlovodíky, tetrachlórmetán, a Príklady anhydridy alifatick ých , kyselín.

tie, karboxylových k yselin atóm ov, kyselina podobne.

kyselín zahrňujú, tie, ako je podobne. činidiel acylačných kyselín a halogenidy .arylalifatických

Príklady alifatických ktoré majú kyselina octová, kyselina izomaslová, až 6 kyselina kyselina zahrňu jú ako je maslová,

Príklady ary1ali fatických karboxylových ktoré majú 8 až 9 uhlíkových atómov, ako je kyselina fenyloctová, kyselina fenylpropiónová a podobne. Príklady aromatických karboxylových kyselín zahrňujú tie, ktoré majú 7 až 8 uhlíkových atómov, ako je kyselina benzoová a podobne. Ich aromatické kruhy môžu byť substituované jedným alebo viacerými substituentami, ako je halogénový atóm (fluór, chlór, bróm atď‘. ) , nižší alkoxyl majúci 1 až 4 uhlíkové atómy (napríklad metoxy, etoxy atd'.), tr i f 1 u ór m ety 1 a podobne.

Množstvo acylačného činidla, ktoré sa normálne užíva, je 1 až 10 mólov, s výhodou 1 až 2 móly na 1 mól zlúčeniny (1-1). Príklady báz zahrňujú amíny, ako je pyridín, trietylamín a podobne, uhličitany a kyslé uhličitany, ako je uhličitan sodný, uhličitan draselný, kyslý uhličitan sodný, kyslý uhličitan draselný a podobne. Báza sa normálne používa v rovnakom množstvo ako acylačné činidlo, alebo vo veľkom prebytku. Pokiaľ sa použije ako báza pyridín, možno využiť pyridín vo veľkom prebytku ako rozpúšťadlo. Táto reakcia sa uskutočňuje v rozmedzí teplôt od -20 do +40 °C. Doba reakcie je normálne 10 minút až 24 hodín.

(4) Príprava zlúčeniny (I) kde X je -CH 2- a Q je -CH2COOH.

T ú t o zlúčeninu (I -4 j možno p r i p r a v i ť p o d1 a schém y 4:

(IV)

Schéma 4

NC-CH

tiomocovina --------->NC-CH₂

?H jCH ž-CH—^

NH (V) kyslá *HOOC-CHz hydrolýza

(1-4) kde Y bol definovaný v predchádzajúcej časti.

Reakciu zlúčeniny (IV) s tiomočovinou možno normálne uskutočňovať rovnakým spôsobom, aký bol popísaný pre reakciu zlúčeniny (II) s tiomočovinou. Získa sa zlúčenina (V). Kyslú hydrolýzu zlúčeniny (V) možno uskutočňovať rovnakým spôsobom, aký bol popísaný pre hydrolýzu zlúčeniny (III).

(5) Príprava zlúčeniny (I) kde X je -CO- a Q je CH3CH2Túto zlúčeninu (1-5) možno pripraviť podlá schémy 5: Schéma 5

CH3CE2

H₂-CH—C-0

S'*q'^zNH oxidácia »ch₃ch₂

(1-5) .c: 5· ·.♦?*.

- 9 Oxidáciu možno uskutočňovať rovnakým spôsobom, aký bol popísaný pre oxidáciu zlúčeniny (1-1) na zlúčeninu (1-2).

Takto získanú zlúčeninu (I), jej sol či stereošpecifickú formu možno izolovať a čistiť známymi izolačnými a čistiacimi technikami, ako je zahusťovanie, zahusťovanie za zníženého tlaku, kryštalizácia, rekryštali zácia, rozpúšťanie v inom rozpúšťadle, chromatografia a podobne.

Východzi materiál (II) možno vyrobiť podlá schémy 6: Schéma 6

CH,0CH,Cl ----------------ž

CHjOCHtO

CH, (VII)

HCHO

----->

CH,OCH,0

CH,-CH

H,-CH,-OH (VIII)

CH,OCH,0

CH,-CH

NO, (IX) katalytická

----— redukcia

(X)

i)KaN0i. HY ii)CH,=CHC00R‘	CH,0CH,0
--------------------------_?	CH, -CH-/^- CH, -CH , -0-^~/>-CH, -CHCOOR¹ X y

(XI) časti .

L O ~

Kde Y bol definovaný v predchádzajúcej

Konverzia zlúčeniny (VI) na zlúčeninu (VII) sa uskutočňuje reakciou zlúčeniny (VI) s chlórmetyl metyléterom za prítomnosti hydridu sodného, hydroxidu sodného, hydroxidu draselného a podobne. Reakciu možno uskutočniť v rozpúšťadle, ako je dimetylsulfoxid, dimetylformamid, tetrahydrofurán a podobne pri -20 až 60 °C. Potom sa zlúčenina (VII) nechá reagovať s formaldehydom pri 100 až 180 °C, aby vznikla zlúčenina (VIII). Konverzia zlúčeniny (VIII) na zlúčeninu (IX) sa uskutočňuje reakciou zlúčeniny (VIII) s 4-fluórnitrobenzénom za prítomnosti hydridu sodného, hydroxidu sodného, hydroxidu draselného a podobne. Reakciu možno uskutočniť v rozpúšťadle, ako je dimetylsulfoxid, dimetylformamid, tetrahydrofurán a podobne pri -20 až 60 °C. Katalytická hydrogenácia zlúčeniny (IX) sa uskutočňuje napríklad pomocou katalyzátora paládia na uhlíku konvenčným spôsobom, aby sa získala zlúčenina (x). Konverzia zlúčeniny (X) na zlúčeninu (XI) sa uskutočňuje tak, že sa zlúčenina (X) podrobí diazotácii za prítomnosti halogénvodíka s nasledujúcou tzv. Meerweinovou aryláciou, keď diazo zlúčenina reaguje s kyselinou akrylovou za prítomnosti medeného katalyzátora (napríklad oxidu meďného, oxidu meďnatého, chloridu meďného, chloridu meďnatého, bromidu meďného, bromidu meďnatého, atď.). Zlúčeninu (IV) možno pripraviť podlá schémy 7.

Schéma

(XVIII) ^reduk^~~^NC^CB₂

(iy) v tomto procese zlúčenina (XV), ktorá sa pripraví rovnakým spôsobom, aký bol popísaný pre prípravu zlúčeniny (IX), reaguje s kyselinou, pričom sa získa zlúčenina (XVI). Túto reakciu možno uskutočniť za prítomnosti kyseliny, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová a podobne, v rozpúšťadle obsahujúcom vodu pri 0 až 100 °C. Zlúčenina (XVI) sa chlóruje ti on y1 ch 1 or i dom, pričom sa získa zlúčenina (XVII). Zlúčenina (XVII) reaguje s kyanidom draselným (alebo s kyanidom sodným) v rozpúšťadle ako je acetón, dioxán, dim ety1su1 foxi d, N,M-dim etyl for m am i d a podobne pri 0 až 100 °C, pričom sa získa zlúčenina (XVIII). Zlúčenina (XVIII) sa podrobí katalytickej redukcii rovnakým spôsobom, aký bol popísaný pre zlúčeninu (IX), pričom sa získa zlúčenina (IV).

Východzí materiál uvedený v predchádzajúcej časti v Schéme 5 je známy a popísaný v US patente číslo 4,582,839.

Nasledujúci pokus ukazuje, že zlúčenina (I) má podľa tohto vynálezu vynikajúcu hypoglykemickú a hypoli pidemickú aktivitu.

Pokus: Hypoglykemická a hypoli pidemická aktivita u myší.

Testované zlúčeniny sa zmiešali s psou diétou (CE-2, Clea Japan Inc., Tokyo, Japonsko) v množstve 0.005 váhového %. Diétna zmes sa voľne podávala 4 dni KKAY- myšiam (samci, starí 9-10 týždňov). Počas testu sa voda podávala v neobmedzenom množstve. Krv sa odoberala z orbitrálnej venous plexus. Hladina krvného cukru sa určila podľa metódy oxidázy glukózy. Hladina plazmových lipidov sa určila enzymaticky pomocou súpravy Cleantech TG-S (Iatron, Tokyo, Japonsko). Výsledky sú ukázané v Tabuľke 1. Hodnoty predstavujú percentuálne zníženie v porovnaní s kontrolnou skupinou.

Tabuľka 1

Zlúčenina (číslo príkladu)	Hypoglykemická aktivita %	Hypolipidemická aktivita %
1	4 6	5
2	5 6	43

Ako je z Tabuľky 1 zrejmé, zlúčenina (I) má podľa tohoto vynálezu vynikajúcu hypoglykemickú a hypolipidemickú aktivitu a je použiteľná ako terapeutické činidlo pre liečenie cukrovky, hyperlipémie a podobne.

Okrem toho zlúčenina (I) nespôsobuje podľa tohto vynálezu ani laktickú acidózu, ani vážnu hypoglykémiu.

Ako je popísané v predchádzajúcej časti, podľa tohto vynálezu sa získali nové deriváty tiazolidíndiónu alebo jeho solí, ktoré majú vynikajúcu hypoglykemickú a hypolipidemickú aktivitu a nespôsobujú ani laktickú acidózu ani hypoglykémiu.

Príklady

Nasledujúce príklady a porovnávacie príklady tento vynález ďalej podrobne vysvetľujú, bez toho, aby obmedzovali jeho rozsah.

Prí klad 1

Zmes metyl 2-bróm~3-(4~(2-(5-(1-metoxymetoxyetyl)-2pyridy1)etoxy)fen y1)propi onátu (27.0 g), tiomočoviny (4.6 g), octanu sodného (4.9 g) a etanolu (250 ml) sa zahrievala pod spätným chladičom 4 hodiny. K reakčnej zmesi sa potom pridalo 250 ml 2N kyseliny chlorovodíkovej. Zmes sa ďalej zahrievala pod spätným chladičom 20 hodín a koncentrovala sa za zníženého tlaku. Zbytok sa neutralizoval nasýteným vodným roztokom kyslého uhličitanu sodného a extrahoval etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa premyla vodou, vysušila bezvodým síranom horečnatým a koncentrovala sa za zníženého tlaku. Takto získaný olejovitý zbytok sa podrobil stĺpcovej chromatografii na silikagéli. Frakcia, ktorá sa vyeluovala zmesou ch 1 orofor m-m etánol (40:1 objemovo) bol

5-(4-(2-(5-(l-hydroxyetyl)-2-pyridyl)etoxy)benzyl)-2,4-tiazolidindión (výťažok 14.8 g, 66 %) . Tento surový produkt sa rekryštalizoval z etanolu a získali sa bezfarebné kryštály, t.t. 1 5 5-156 ⁰ C.

Elementárna analýza pre C19H20N204S. k C2HSOH

Vypočítané; C, 61.00; H, 5.64; N, 7.30 N á j d e n é; C, 6 0.87; H, 5.70; N , 7.31

PLlKlad 2

Anhydrid kyseliny octovej (25 ml) sa pridal do roztoku 5-(4-(2-(5-(l-hydroxyetyl)-2-pyridyl)etoxy)benzyl)-2,4tiazolidindiónu (8.7 g) v dimetylsulfoxide (100 ml). Zmes sa nechala stáť pri izbovej teplote 4 dni. Reakčná zmes sa potom vyliala do vody a extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa premyla vodou, vysušila bezvodým síranom horečnatým a koncentrovala sa za zníženého tlaku. Olejovitý zbytok sa podrobil stĺpcovej chromatografii na silikagéli. Frakcia, ktorá sa vyeluovala zmesou chlóroform-metanol (100:1 objemovej bol 5-(4-(2-(5-acetyl-2-pyridyl)etoxy)benzyl)-2,4-tiazolidíndión. Táto zlúčenina sa prekryštalizovala z etanolu a získali sa bezfarebné kryštály, t.t. 114-115 °C.

Elementárna	an alýz a	pre	C19H18N2O4S. C2H5OH
Vypočítané:	C, 61.32:	; H,	5.15; N , 7.33
Nájdené:	C, 61.40,:	; H,	5.08; N, 7.43

Prí klad 3 5-(4-(2-(5-(l-Hydroxyetyl)-2-pyridyl)etoxy)benzyl-2,4tiazolidindión (0.3 g) sa rozpustil v roztoku chlorovodíka v etanole (25 %, 1 ml). Tento roztok sa miešal pri izbovej teplote 30 minút a vyzrážané kryštály sa odfiltrovali. Kryštály sa prekryštali zovali z etanolu a získal sa 5-(4-(2(5-(l-hydroxyetyl)-2-pyridyl)etoxy)benzyl)-2,4-tiazolidindión hydrochloríd (0.21 g, 62 % výťažok), ako bezfarebné kryštály,

t.t. 212 - 213 °C.

Elementárna analýza pre C19H2ON2O4S . HC1 . C2H5OH Vypočítané: C, 55.71; H, 5.39; N, 6.66

Nájdené: C, 55.75; H, 5.36; N, 6.77 .Príklad 4

Zmes 5-(4-(2-(5-(l-hydroxyetyl)-2-py-ridyl)benzyl)-2,4tiazolidindiónu * ú etanol (384 mg), anhydridu kyseliny octovej (0.5 ml) a pyridínu (5 ml) sa miešala pri izbovej teplote. Po pridaní vody (5 ml) sa reakčná zmes koncentrovala za zníženého tlaku a získané kryštály sa odfi 11r ovali. Kryštály sa prekr yš ta1 i zova 1 i zo zmesi etylacetát-hexán a získal sa 5--(4-( z -- (5 - ( 1 -ace tox vetvi) -2 - pyr i d y 1) e t.ox y) ben z y 1) 15 , 4 -1 i a z ol i d i n d i όπ ( 345 mg, 83 % výťažok) ako bezfarebné kryštály, t.t. 143-144 °C.

Elementárna analýza pre C21H22N2O5S Vypočítané: C, 60.85; H, 5.35; N, 6.76 Nájdené: C, 60.73; H, 5.45; N, 6.79

P.ľ....í.k..la.d 5

Zmes 5-(4-(2-(5-kyanometyl-2-pyridyl)etoxy)benzyl-2imino-4-tiazolidinónu (2.3 g) a 4N kyseliny chlorovodíkovej (100 ml) sa zahrievala 24 hodín pri teplote spätného toku a koncentrovala sa za zníženého tlaku. Zbytok sa neutralizoval nasýteným vodným roztokom kyslého uhličitanu sodného a okyslil pridaním kyseliny octovej. Vyzrážané kryštály sa odfiltrovali a rozpustili v zmesi etylacetát (200 ml) -metanol (200 ml). Vzniknutý roztok sa premyl vodou a vysušil síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa oddesti1ovalo a získal sa 5-(4-(2-(5-karboxymety1-2-pyridýl)etoxy)benzyl)-2,4-tiazolidíndión (1.9 g, 79 % výťažok). Táto zlúčenina sa prekryštalizovala z etanolu a získali sa bezfarebné kryštály, t.t. 144-145 °C.

Elementárna analýza pre C19H18N2O5S Vypočítané: C, 59.06; H, 4.70; N, 7.25 Nájdené: C, 58.89; H, 4.69; N, 7.08

Pri.klad 6

Zmes 5-(4-(2-(5-etyl-2-pyridyl)-2-hydroxyetoxy)benzyl)~ 2,4-tiazolidindiónu . Já C2H5OH ( 396 mg), anhydridu kyseliny octovej (1.5 ml) a dimetylsulfoxidu (4 ml) sa miešala pri izbovej teplote 5 hodín a potom sa vyliala do vody. Zmes sa extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa premyla vodou, vysušila síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa oddestilovalo. Olejovitý zbytok sa podrobil ch romatografi i na silikagéli. Frakcia, ktorá sa vyeluovala zmesou chloroform-metanol (100:1 objemovej bola 5-(4-(2-(5-etyl-2p y r i d y .1) — 2 — ox oe t ox y ) b e n z y 1) — 2,4 -1 i a z ol i d í n d i ón (75 mg, 20 % výťažok). Táto zlúčenina sa prekryštalizovala ' zo zmesi etylacetát-hexán a. získali sa bezfarebné k r y stál y. t.t. .148i 4 9 ⁰ C .

Elementárna	analýza pre C19H18N2O4S
Vypočítané:	C, 61.61; H, 4.90; N, 7.56
Nájdené:	C., 61.39; H, 4.91; N, 7.37

Príklad 7

Príprava tabliet

Tablety sa pripravia podía nasledovného predpisu:

(1) 5-(4-(2-(5-(1-hydroxyetyl)-	100	g
	2-pyridyl)etoxy)benzyl)-2,4 -tiazolidíndión . U etanol
(2)	laktóza	50	g
(3)	kukuričný škrob	15	g
(4)	vápenatá soľ karboxymetylcelulózy	44	g
(5)	stearát horečnatý	1	g

1000 tabliet 210 g

Celé množstvo zložiek (1), (2) a hnietlo s vodou. Zmes sa vysušila Granule sa zmiešali za (3) a 30 g zníženého granulovala. zložky (5).

so

Výsledná zmes sa stroji, pričom sa priemere 8 mm, ktoré obsahovali tablete.

tabletov acom g

lisovala zložky (4) sa tlaku a potom zložky (4) a 1 g do tabliet na

1000 tabliet o vyrobilo

100 mg zložky (1) v jednej

Porovnávací príklad 1

Suspenzia hydridu sodného v oleji

7.0 g) sa pridala za chladenia ladom k roztoku 5-(1-hydroxyetyl)-2-metyl -pyridinu ('20 g) v N, N-dimetyl f or mamide (120 ml). Zmes sa miešala 15 minút. Potom sa prikvapkal pri rovnakej teplote chlórmetyl metyléter (14.1 g). Reakčná zmes sa ďalej miešala za chladenia ľadom 30 minút. Potom sa zmes vyliala do vody a extrahovala etylacetátom. E tylacetátová vrstva sa premyla vodou, vysušila bezvodým síranom horečnatým a podrobila destilácii za zníženého tlaku. Získal sa 5-(l-metoxymetoxyety 1)-2-m ety1pyr i d i n (výťažok 21.5 g, 81 %), teplota varu 788 0 ⁰ C pri 0.10 7 K P a.

P or ον n á v ac i_____príklad 2

Zmes 5-(1-metoxymetoxyety1)-2-mety1pyridinu (21.0 g) a formaldehydu (37 % vodný HCHO, 14.1 g) sa zahrievala 8 hodín na 150-160 °C v zatavenej trubici. Reakčná zmes sa koncentrovala za zníženého tlaku a zbytok sa potom podrobil stĺpcovej chromatografii na silikagéli. Frakcia, ktorá sa vyeluovala zmesou chlóroform-metanol (25:1 objemové) bola

- ( 5-(1-metoxymetoxyety1)-2-pyridyl)etánol (výťažok 7.8 g, 32 %), ktorý sa získal vo forme oleja.

NMR (5 ppm v COCI3): 1.49 (3H, d, J=7 Hz), 3.01 (2H, t, J = 6 Hz), 3.36 (3H, s), 4.03 (2H, t, J-6 Hz), 4.53 (1H, d, ,J=7 Hz), 4.61 (1H, d, J=7 Hz), 4.77 (1H, d, J=7 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8 Hz), 7.62 (LH, dd, J-8 a 2 Hz), 8.46 (1H, d, J = 2 Hz).

Porovn ávacipríklad 3

Suspenzia hydridu sodného v oleji (60 %, 1.6 g) sa pridala v malých dávkach za chladenia ľadom k roztoku 2-(5-(1metoxymetoxyety1)-2-pyridýl)etanolu (7.5 g) a 4-fluoronitrobenzénu (5.0 g) v N,N-dimetylformamide (50 ml). Reakčná zmes sa miešala za chladenia ľadom ďalšiu jednu hodinu, vyliala do vody a extrahovala ety1acetátom. E ty1acetátová vrstva sa premyla vodou, vysušila bezvodým síranom horečnatým a koncentrovala za zníženého tlaku. Olejovitý zbytok sa podrobil stĺpcovej chromatografii na silikagéli. Frakcia, ktorá sa vyeluovala zmesou ch 1 orofor m-m etánol (40:1 objemové) bola 5-(l-metoxymetoxyetyl)-2-(2-(4-nitrofenoxy)etyl)pyridín)

(výťažok 8.4 g, 71	%),	kt	or ý	sa	získal vo forme	oleja.
	NMR (δ ppm v	C0C	13 )	: 1	. 49	(3H, d, 0 = 7	Hz)	, 3.30 (2H ,	t,
J-6	Hz), 3.36 (3H,	s) ,	4 .	43	(2H ,	t, J = 6 Hz),	, 4.	52 (1H, d,	0 = 7
Hz ) _:	, 4.62 (1H, d, J	-7	Hz)	, 4	.79	(1H , d , J = 7	Hz)	, 6.97 (2 H,	d,
J = 9	Hz), 7.25 (1H,	d.	0 = 8	Hz	), 7	.64 (1 H, d d,	0 = 8	a 2 Hz), 8	. 18
(2H _:	, d, J = 9 Hz), 8.	53	C 1H	, d	, J =	2 Hz ) .
Porovnávací príklad	4

Zmes 5-(l-metoxymetoxyetyl)-2-(2-(4-nitrofenoxy)etyl) p y r i d i n u (8.2 g), 5 % p a1 á d i u m na uhlíku (50 % vlhké, 0.8 g) a etylacetát (100 ml) sa podrobila katalytickej redukcii pri izbovej teplote a tlaku 0.1 MPa. Katalyzátor sa odfiltroval a filtrát sa koncentroval za zníženého tlaku. Olejovitý zbytok sa rozpustil v zmesi acetón (80 ml)-kyselina bromovodiková (47 %, 16.9 g). Roztok dusitanu sodného (1.9 g) vo vode (5 ml) sa prikvapkal v rozmedzí teplôt 0-5 °C. Reakčná zmes sa ďalej miešala 20 minút pri 5 °C. Potom sa pridal metylakrylát (12.7 g) a vzniknutá zmes sa ohriala na 37 °C. Kým sa táto zmes intenzívne miešala, pridal sa v malých dávkach k zmesi oxid meďný (0.3 g). Po uvoľnení plynného dusíka sa reakčná zmes zahustila za zníženého tlaku. Zbytok sa zalkalizoval koncentrovaným roztokom NH4OH a extrahoval etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa premyla vodou, vysušila bezvodým síranom horečnatým a koncentrovala za zníženého tlaku. Takto získaný olejovitý zbytok sa podrobil stĺpcovej chromatografii na silikagéli. Frakcia, ktorá sa vyeluovala zmesou éter-hexántrietylamín (25:25:1 objemovej bola metyl 2-bromo~3-(4-(2-(5(l-metoxymetoxyetyl)-2-pyridyl)etoxy)fenyl)propionát (výťažok 5.6 g, 50 %), ktorý sa získal vo forme oleja.

NMR (δ ppm	v C0C1	3 ) ^:	1.48 (3H , d,	J = 7'	Hz), 3.1	-3.4	(2H,
m) , 3.24 (2H	, t	, J-6	Hz) ,	3.36 (3H ,	s), 3.	71 (3H,	s) ,	4.33
(2H, t, J=6	Hz)	, 4.53	(1H,	d, J=7 Hz),	4.61	(1H, d,	J-7	Hz) ,
4.5-4.7 (1H ,	m) ,	4.77	(1H,	q, J = 6 Hz),	6 . 83	( 2 H , d ,	J = 9	Hz) ,
7.09 (2H, d,	J = 9	Hz), 7	.245	(1H, d, J=8	Hz) ,	7.61 (1H	, dd,	J = 8

a 2 Hz), 8.50 (1H, d, J=2 Hz).

Por á v a c í pri.k „la d 5

Roztok metyl 6-metylnikotinátu (45.4 g) v tetrahydrofu ráne (50 ml) sa prikvapkal k suspenzii hydridohlinitanu lítneho (LÍA1H4, 5.7 g) v tetrahydrofuráne (250 ml) pri izbovej teplote. Zmes sa miešala ďalšiu hodinu pri izbovej teplote a potom sa prikvapkala voda (30 ml) za chladenia ľadom. Nerozpustné materiály sa odfiltrovali a filtrát sa koncentroval. Zbytok sa destiloval za zníženého tlaku. Získal sa 6-metyl-3-pyridylmetanol (výťažok 31 g. 84 %) s teplotou v a r li 9 S -10 0 ⁰ C pri tlaku 0.08 7 k P a .

P„o r o y n á.c i........príklad 6

- M e t y 1 - 3 - p.y r i d y 1 metanol ( 3 0 .8 g) sa r o z p u s t i 1 v tetrahydrofuráne (200 ml) a pridala sa suspenzia hydridu sodného v oleji (60 %, 11 g). Zmes sa miešala 30 minút za chladenia ladom. Potom sa prikvapkal za chladenia ladom chlórmetyl metyléter (22.1 g) a zmes sa ďalej miešala 1 hodinu. Zmes sa vyliala do vody a extrahovala ety1acetátom. Etylacetátová vrstva sa premyla vodou, vysušila síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa oddestilovalo za zníženého tlaku. Získal sa 5-metoxymetoxymetyl-2-metylpyridin (výťažok 31 g, 74 %) s teplotou varu 85-87 °C pri tlaku 0.067 kPa.

Porovnávací......priklad 7

Zmes 5-m etoxym etoxymety1-2-mety1pyri dinu (30.5 g) a formaldehydu (37 % vodný HCHO, 22.2 g) sa zahrievala v zatavenej trubici 8 hodín pri teplote 150 až 160 °C. Reakčná zmes sa koncentrovala za zníženého tlaku a olejovitý zbytok sa podrobil stĺpcovej chromatografii na silikagéli. Frakcia, ktorá sa vyeluovala zmesou chloroform-metanol (20:1 objemové) bola 2-(5-metoxymetoxymetyl-2-pyridyl)etanol (výťažok 11.8 g, 33 %), ktorý sa získal vo forme oleja.

NMR (5 ppm v CDCI3): 3.02 (2H, t, J=6 Hz), 3.41 (3H, s), 4.02 (2H, t, J-6 Hz), 4.59 (2H, s), 4.71 (2H, s), 7.16 (1H, d, J = 8 Hz), 7.64 (1H, dd, J=8 a 2 Hz), 8.48 (1H, d, J=2 Hz).

Porovnávací.......pr iklad 8

K roztoku 2-(5-metoxymetoxymetyl-2-pyridyl)etanolu (11.6 g) a 4-fluoronitrobenzénu (8.5 g) v N,N-dimetylformamide (100 ml) sa pridala v malých dávkach za chladenia ladom suspenzia hydridu sodného v oleji (60 %, 2.8 g). Reakčná zmes sa miešala za chladenia ladom ďalšiu jednu hodinu, vyliala do vody a extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa premyla vodou, vysušila bezvodým síranom horečnatým a koncentrovala za zníženého tlaku. Olejovitý zbytok sa podrobil stĺpcovej chromatografi i na silikagéli. Frakcia, ktorá sa vyeluovala zmesou chlóroform-metanol (40:1 objemovej bola 5-metoxymetoxymety1-2 -(2 -(4-ni trofenoxy)ety1)pyridin (výťažok 14.7 g, 7 9 %), ktorý sa získal vo forme oleja.

	NMR	(ô ppm	v COCI3): 3-30	( 2 H ,	t , J - 6 Hz),	3.41 ( 3 H , s),
4.47	( 2 H ,	t, J-	6 Hz). 4.60 (2 H,	s) ,	4.71 ( 2 H , s)	, 6.94 (2H, d,
J =9	Hz),	7.26 (	1 H, d, J = 8 Hz),	7 . 6 6	( 1H , d d , J - 8	a 2 Hz), 8.17
( 2H ,	d , J	= 9 Hz)	, 8.54 ( 1H , d, J	= 2 Hz	) .

P. or ov n á v = c i........príklad 9

Zmes 5-metoxymetoxymetyl-2-(2-(4-nitrofenoxy)etyl)pyridinu (14.5 g), 2N kyseliny chlorovodíkovej (50 ml) a metanolu (50 ml) sa zahrievala pod spätným chladičom 2 hodiny. Zmes sa koncerntrovala a zbytok sa neutralizoval nasýteným vodným roztokom kyslého uhličitanu sodného a extrahoval etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa premyla vodou, vysušila bezvodým síranom horečnatým a koncentrovala za zníženého tlaku. Získal sa 5-hydroxymetyl-2~(2-(4-nitrofenoxy)etyl)pyridin (výťažok 9.7 g, 88 %). Táto zlúčenina sa rekryštali zovala z etylacetátu, aby sa získali bezfarebné kryštály, t.t. 144-145 °C.

Elementárna analýza pre C14H14N2O4

Vypočítané: C, 61.31; H, 5.14; N, 10.21 Nájdené: C, 61.01; H, 5.14; N, 10.13

P or ov n á Y a ci........o r i k 1 ad 10

K roztoku 5-hydroxymetyl-2-(2-(4-nitrofenoxy)etyl)pyridinu (9.4 g) v chloroforme (100 ml) sa pridal tionylchlorid (7.0 g) a zmes sa miešala 30 minút pri teplote spätného toku. Po ochladení sa reakčná zmes premyla nasýteným vodným roztokom kyslého uhličitanu sodného a potom vodou, vysušila bezvodým síranom horečnatým a koncentrovala za zníženého tlaku. Získal sa 5-chlórmetyl-2-(2~(4-nitrofenoxy)etyl)pyridín (výťažok 9.7 g, 85 %). Táto zlúčenina sa rekryštalizovala z etylacetátu, aby sa získali bezfarebné kryštály, 1.1. 77-7 8 ⁰C.

Elementárna analýza pre C14H13N2O3CI
V ypoči tan é: Nájdené:	C, 57.44; C, 57.07;	H , 4.48; N,	9.57 9.46
H, 4.42;	N,
P or ov n á v ací	príklad 11

Zmes 5-chlórmetyl-2-(2-(4-nitrofenoxy)etyl)pyridínu (9.5 g), kyanidu draselného (3.2 g) a N,N-dimetylformamidu (100 ml) sa miešala pri 60 °C 2 hodiny. Reakčná zmes sa potom vyliala do vody a extrahovala etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa premyla vodou, vysušila bezvodým síranom horečnatým a koncern trovala za zníženého tlaku. Získal sa 5-kyanometyl-2-(2(4-nitrofenoxy)etyl)pyridin (výťažok 9.0 g, 98 %) . Táto zlúčenina sa rekryštalizovala z etylacetát-hexánu, aby sa získali bezfarebné kryštály, 1.1. 94-95 °C.

Elementárna analýza pre C15H13N3O3

Vypočítané: C, 63.60; H, 4.63; N, 14.83

Nájdené: C, 63.19; H, 4.63; N, 14.41

Porovnávacípríklad 12

Zmes 5-k yanomety1-2-(2-(4-nitrofenoxy)ety1)pyridínu (8.8 g), 5 % paládia na uhlíku (50 % vlhké, 1.0 g) a etylacetátu (100 ml) sa podrobila katalytickej redukcii pri izbovej teplote a tlaku 0.1 MPa. Katalyzátor sa odfiltroval a filtrát sa koncentroval za zníženého tlaku. Olejovitý zbytok sa rozpustil v acetóne (80 ml) a kyseline bromovodíkovej (47 %, 21.4 g). Roztok sa prikvapkal do roztoku dusitanu sodného (2.4 g) vo vode (5 ml) pri 0 až 5 °C. Reakčná zmes sa ďalej miešala 20 minút pri 5 °C. Potom sa pridal metylakrylát (16.1 g) a vzniknutá zmes sa ohriala na 37 °C. Kým sa táto zmes intenzívne miešala, pridal sa v malých dávkach ku zmesi oxid meďný (0.3 g). Po ukončení uvoľňovania plynného dusíka sa reakčná zmes zahustila za vákua. Zbytok sa zalkalizoval koncentrovaným roztokom NH4OH a extrahoval etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa premyla vodou, vysušila bezvodým síranom horečnatým a zahustila za zníženého tlaku. Takto získaný olejovitý zbytok sa podrobil stĺpcovej chromatografii na silikagéli. Frakcia, ktorá sa vyeluovala zmesou éter-hexán-trietylamín (25:25:1 objemovej bola metyl 2-bróm-3-(4-(2-(5-kyanometyl-2-pyridyl)etoxy)fenyl)propionát (výťažok 7.3 g, 58 %) , ktorý sa získal vo forme oleja.

NMR (ô ppm v COCI3) 3.1-3.4 (2H, m), 3.26 (2H, t, J=6

Hz), 3.71 (2H, s). 3.74 (3H, s), 4.3-4.4 (1H, m), 4.33 (2H, t, J-6 Hz), 6.76 (2H, d, J=9 Hz), 7.2-7.4 (3H, m), 7.65 (1H, dd, J-8 a 2 Hz), 8.50 (1H, d, J = 2 Hz).

porovnávací.......pr i k la g.......13

Zmes metyl 2-bróm-3 -(4-(2 -(5-k yanomety1-2-p yr idy1)etoxy) fenyl)propionátu (7.2 g), tiomočoviny (1.2 g), octanu sodného (1.3 g) a e t an o1 u (80 ml) sa zahrievala ρ r i teplote s p ä t n é ho toku 5 hodín .3 potom sa koncentrovala za zníženého tlaku. K zbytku sa pridal nasýtený vodný roztok kyslého uhličitanu sodného (100 ml) a éter (50 ml) a zmes sa miešala 15 minút. Vyzrážané kryštály sa odfiltrovali a získal sa 5-(4-(2-(5kyanometyl-2-pyridyl)etoxy)benzyl)-2-imino-4-tiazolidinón (výťažok 2.5 g, 38 %). Táto zlúčenina sa prekryštalizovala zo zmesi chlóroform-metanol. Získali sa bezfarebné kryštály s t.t. 211-212 °C.

Elementárna analýza pre C19H18N4O2S

Vypočítané: C, 62.28 H, 4.95 N, 15.29

Nájdené: C, 62.21 H, 4.89 N, 15.15

Claims

1. Derivát tiazolidíndiónu všeobecného vzorca (I) o-O- * -cb.-o4Jhh.-ch-?--o

U (I) kde X je -CH2^- alebo -C0-, a ak X je -CH2-, potom Q je CH3CO-, CH3CH(0R)- alebo -CH2COOH, kde R predstavuje atóm vodíka alebo acylovú skupinu, alebo keď X je -C0-, potom Q je CH3CH2-, jeho farmaceutický prijateľné soli alebo jeho čisté stereošpecifické formy.

2. Oerivát tiazolidíndiónu podľa patentového nároku 1, ktorý sa vyznačuje tým, že X je -CH2- alebo -C0-, a ak X je -CH2-, potom Q je CH3CO-, CH3CH(0R)-, kde R je acylová skupina, alebo keď X je -CO-, potom Q je CH 3 CH 2 - -

3. Derivát tiazolidíndiónu podľa patentového nároku 1, ktorý sa vyznačuje tým, že X je -CH2- a Q je CH3CH(0H)- alebo -CH2COOH.

4. Derivát tiazolidíndiónu podľa patentového nároku 1, ktorým je 5-(4-(2-(5-acetyl-2-pyridyl)etoxy)benzyl)-2,4-tiazolidindión alebo jeho soľ.

5. Oerivát tiazolidíndiónu podľa patentového nároku 1, ktorým je 5-(4-(2-(5-(l-hydroxyetyl)-2-pyridyl)etoxy)benzyl)~ 2 , 4-1iazoli d índión alebo jeho soľ.

6. Derivát tiazolidíndiónu podľa patentového nároku 1. ktorým je 5-(4-(2-(5-(1-acetoxyetyl)-2~pyridyl)etoxy)benzyl)2,4 -1 i a z ol i d i n d i ón alebo jeho soľ.

7. Oerivát tiazolidíndiónu podľa patentového nároku 1, ktorým je 5-(4-(2-(5-(l-propionyloxyetyl)-2-pyridyl)etoxy)benzyl)-2,4-tiazolidíndión alebo jeho soľ.

8. Derivát tiazolidíndiónu podľa patentového nároku 1, ktorým je 5 - ( 4 - ( 2 - ( 5 - ( 1 - bu t yr oy 1 ox y e t y 1 ) - 2 - p y r i d y 1) e tox y) ben z y1)-2,4-1i azoli di ndión alebo jeho sol.

9. (Derivát tiazolidindiónu podlá patentového nároku 1, ktorým je 5-(4-(2-(5-(l-izobutyroyloxyetyl)-2-pyridyl)etoxy)benzyl)-2,4-tiazolidíndión alebo jeho sol.

10. Derivát tiazolidindiónu podlá patentového nároku 1, ktorým je 5-(4-(2-(5-(l-valeroyloxyetyl)-2-pyridyl)etoxy)benzyl)-2,4-tiazolidíndión alebo jeho sol.

11. Derivát tiazolidindiónu podlá patentového nároku 1, ktorým je 5-(4-(2-(5-(l-izovaleroyloxyetyl)-2-pyridyl)etoxy)benzyl)-2,4-tiazolidíndión alebo jeho sol.

12. Derivát tiazolidindiónu podlá patentového nároku 1, ktorým je 5-(4-(2-(5-(l-pivaloyloxyetyl)-2-pyridyl)etoxy)ben z yl )-2,4-ti az ol i dindión alebo jeho sol.

13. Derivát tiazolidindiónu podlá patentového nároku 1, ktorým je 5-(4-(2-(5-(l~benzoyloxyetyl)-2-pyridyl)etoxy)benzyl)-2,4-tiazolidíndión alebo jeho sol.

14. Derivát tiazolidindiónu podlá patentového nároku 1, ktorým je 5-(4-(2-(5-kar boxymety1-2-pyridyl)etoxy)benzyl)-2,4tiazolidindión alebo jeho sol.

15. Derivát tiazolidindiónu podľa patentového nároku 1, ktorým je 5-(4-(2-(5-etyl-2-pyridyl)-2-oxoetoxy)-benzyl)-2,4tiazolidindión alebo jeho soľ.

16. Spôsob výroby derivátu tiazolidindiónu všeobecného vzorca (I) Q x -CH,-oZ7%CH,-CH-C=O ^V N S^HH T 0 (I)

kde X je -CH2“ alebo -C0-, a ak

-CH2-, potom Q je

CH₃CO-,

CH3CH(OR) alebo -CH2COOH, kde predstavuje atóm vodíka alebo acylovú skupinu, alebo keď X je

C H 3 C H 2 - , je ho farmaceutický prijateľné soli

-CO-, potom ô je íl 1 e b o jeho čisté stereošpecif ické formy, ktorý zahrňuje nasledujúce kroky:

(a) výrobu derivátu všeobecného vzorca (I), kde X je -CH2- a Q je CH3CH(0H)- reakciou zlúčeniny vzorca (II)

CHjOCH_tO

CH3-C

Y (II) kde R¹ je atóm vodíka alebo nižšia alkylové skupina a Y je odstupujúca skupina, s tiomočovinou, a následnou kyslou hydrolýzou vzniknutej zlúčeniny vzorca (III)

CH3OCH3O

I

CH3-C

CH_x-CH (III) alebo (b) výrobu derivátu všeobecného vzorca (I), kde X je -CH2 a Q je CH3CO-, oxidáciou zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde Q je CH3CH(0H)-; alebo (c) výrobu derivátu všeobecného vzorca (I), kde X je -CH2 a Q je CH3CH(OR)-, pričom R nie je vodíkový atóm acyláciou zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde Q je CH3CH(OH)~; alebo (d) výrobu derivátu všeobecného vzorca (I), kde X je -CH2 a Q je -CH2COOH, kyslou hydrolýzou zlúčeniny vzorca (V) (e) výrobu derivátu všeobecného vzorca (I), kde X je -C0- a Q je CH3CH2-, oxidáciou zlúčeniny vzorca

CH_sCHx a potom prípadne konverziou vzniknutého derivátu na jeho soľ.

17. Spôsob prípravy podľa patentového nároku 16, ktorý sa vyznačuje tým, že žiadaná zlúčenina je derivát tiazolidindiónu, v ktorom X je -CH2^- alebo -C0-, a ak X je -CH2~, potom Q je CH3CO-, CH3CH(0R)-, kde R je acylová skupina, alebo keď X je -00-, potom Q je CH3CH2-.

18. Spôsob prípravy podľa patentového nároku 16, ktorý sa vyznačuje tým, že žiadaná zlúčenina je derivát tiazolidíndiónu, v ktorom X je -CH₂- a Q je CH3CH(0H)- alebo -CH2COOH.

19. Farmaceutická zmes na liečenie cukrovky, ktorá. sa vyznačuje tým, že obsahuje derivát tiazolidíndiónu podľa patentového nároku 1, a farmaceutický prijateľný nosič, nastavovadlo alebo rozpúšťadlo.

20. Farmaceutická zmes na liečenie cukrovky, ktorá sa vyznačuje tým, že obsahuje derivát tiazolidíndiónu podľa patentového nároku 2, a farmaceutický prijateľný nosič, nastavovadlo alebo rozpúšťadlo.

21. Farmaceutická zmes pre liečenie cukrovky, ktorá sa vyznačuje tým, že obsahuje derivát tiazolidíndiónu podľa patentového nároku 3, a farmaceutický prijateľný nosič, nastavovadlo alebo rozpúšťadlo.

22. Spôsob liečenia cukrovky, ktorý sa vyznačuje tým, že zahrňuje podávanie účinného množstva derivátu tiazolidindiónu podľa patentového nároku 1, prípadne spolu s farmaceutický prijateľným nosičom, nastavovadlom alebo rozpúšťadlom pacientovi, ktorý potrebuje takéto liečenie.

23. Spôsob liečenia cukrovky, ktorý sa vyznačuje tým, že zahrňuje podávanie účinného množstva derivátu tiazolidindiónu podľa patentového nároku 2, pripadne spolu s farmaceutický prijateľným nosičom, nastavovadlom alebo rozpúšťadlom pacientovi, ktorý potrebuje takéto liečenie.

24. Spôsob liečenia cukrovky, ktorý sa vyznačuje tým, že zahrňuje podávanie účinného množstva derivátu tiazolidíndiónu podľa patentového nároku 3, prípadne spolu s farmaceutický prijateľným nosičom, nastavovadlom alebo rozpúšťadlom pacientovi, ktorý potrebuje takéto liečenie.

25. Použitie derivátu tiazolidíndiónu podľa patentového nároku 1 na prípravu farmaceutickej zmesi na liečenie cukrovky.

26. Použitie derivátu tiazolidíndiónu podľa patentového nároku 2 na prípravu farmaceutickej zmesi na liečenie cukrovky.

27. Použitie derivátu tiazolidíndiónu podľa patentového nároku 3 na prípravu farmaceutickej zmesi na liečenie cukrovky.