HUT68370A

HUT68370A - Thiazolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for their production

Info

Publication number: HUT68370A
Application number: HU9302859A
Authority: HU
Inventors: Takashi Sohda; Hitoshi Ikeda; John C Greenfield; Jerry R Colca; Edgar N Petzold
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd; Upjohn Co
Priority date: 1991-04-11
Filing date: 1992-04-06
Publication date: 1995-06-28
Also published as: CZ196693A3; DE69231886T2; FI934426A0; EP0579733A1; ES2161692T3; SK109993A3; NO933615L; GR3036623T3; CA2106967C; CA2106967A1; JP3176694B2; JPH0586057A; TW209864B; MX9201637A; DK0579733T3; AU1743292A; ATE202352T1; KR100249988B1; NO933615D0; EP0579733B1

Description

A találmány új, vércukorszintcsökkentő (hipoglikémiás hatású) és vérlipidszintcsökkentő (hipo1ipidémiás hatású) tiazo1idindion-származékokra, valamint e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítményekre vonatkozik. A találmány további tárgya e vegyületek és készítmények e’lőállitása.

A cukorbetegség (diabetes) kezelésére hatóanyagként különböző biguanid- és szül foni1-urea-származékokat alkalmaztak. A biguanid vegyületeket jelenleg már alig használják, mivel tejsavas acidózist idéznek elő. A szulfonil-urea-származékok vércukorszintcsökkentő hatása erős ugyan, gyakran azonban súlyos hipoglikémiát (a vércukorszint túlzott csökkenését) váltanak ki, ezért alkalmazásuk óvatosságot igényel.

Mélyreható vizsgálatokat végeztünk olyan hipoglikémiás hatású vegyületek felfedezésére, amelyek a fentebb említett hátrányoktól mentesek. Kutatásunk eredményeként azt találtuk, hogy egyes új tiazolidindion-származékok kiváló vércukorszintcsökkentő és vérlipidszintcsökkentő hatásokkal rendelkeznek. Találmányunk ezen a felismerésen alapul.

A jelen találmány legfontosabb célja tehát olyan új vegyületek kidolgozása, amelyek a szokásos, ismert biguanidszármazékok és szu1 foni1-urea vegyületek fentebb említett hátrányaitól mentesek.

A találmánynak ez a tárgya, valamint további tárgyai és előnyei a szakmai gyakorlattal rendelkező egyén számára az alábbi leírás alapján nyilvánvalóvá válnak.

A fentiek alapján a találmány az (I) általános képletű tiazo1idindion-származékokra vonatkozik, mind az egyedi, tiszta sztereoizomerek vagy azok keverékei alakjában. Az (I) képletben

X jelentése - C H £ - vagy -CO- csoport; és ha X jelentése -CH^- csoport, akkor

Q jelentése CH^CO-, CH^CH(OR)- vagy -CH^COOH csoport, ahol R hidrogénatomot vagy acilcsoportot jelent; és Q jelentése CH^CH^- csoport, ha X -CO- csoportot jelent.

A találmány az (I) általános képletű vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sóira is vonatkozik.

A találmány tárgyát képezik továbbá azok a cukorbetegség (diabetes) kezelésére alkalmazható gyógyászati készítmények is, amelyek hatóanyagként egy (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak tiszta (egyedi) sztereoizo mer, vagy azok valamely keveréke formájában, vagy azok valamilyen gyógyászati szempontból elfogadható sóját tartal mazzák.

Az (I) általános képlettel kapcsolatban R helyén az acilcsoport például formil-, 2-6 szénatomos alkánkarbonil-csoport (például acetil-, propionil-, izobutiril-, pentanoil-, izopenta noi 1 - , hexanoilesöpört) , valamint 8-9 szénatomos a ra 1 k i 1 - karboni1-csöpört (például fenil-acetil-, feni1-propioni1-csoport) , vagy 7-8 szénatomos aril-karbonil-csoport (például benzoil-, p-meti1-benzoi1-csöpört) • · • · ··* · .*«·· ··· ·· ·

- 4 lehet. Az aralki1-karboni1- és ari 1 -karboni1-csoportok egy vagy több szubsztituenst, például halogénatomot (fluor-, klór-, brómatomot) , 1-4 szénatomos rövid szénláncú alkoxicsoportot (például metoxi-, etoxicsoportot), vagy trifluor-metil-csoportot tartalmazhatnak.

Az (I) általános képletű tiazolidindion-származékok /ezeket az alábbiakban (I) általános képletű vegyületeknek nevezzük_7 tiazolidingyűrűjükben savas jellegű nitrogénatomot, piridingyűrűjükben bázisos nitrogénatomot tartalmaznak. Ennek következtében az (I) általános képletű, találmány szerinti vegyületek mind savakkal, mind bázisokkal sókat képezhetnek. Savakkal alkotott sókra példaként említjük a szervetlen savakkal képzett sókat, amelyek savkomponense például sósav, brómhidrogénsav, kénsav, foszforsav; valamint a szerves savakkal képzett sókat, amelyek savkomponense például metánszulfonsav, toluolszulfonsav, oxálsav, malonsav, maleinsav, fumársav, borostyánkosav, borkősav vagy almasav. A bázisokkal alkotott sókra példaként említjük a gyógyászati szempontból elfogadható olyan sókat, mint a nátrium-, kálium-, alumínium-, magnézium- és kalciumsók.

Az (I) általános képletű vegyületek konkrét példáiként az alábbiakat nevezzük meg:

5--^4-/2-(5-acetil-2-piridil)-etox i_7 -benzil J- 2,4-tiazolidindion ,

5-£4-/2-/5- (1-hidroxi-etil)-2-piridil7-etoxiJ^r-benzilJ -2,4-tiazolidindion, 5-^4-/2-/5-(1-acetoxi-etil)-2-piridil_7-etoxl7-benzilJ-2,4-tiazolidindion,

-propionil-oxi-etil)-2-piridil7-etoxi7-benzilj-2,4-tiazolidindion,

5-Í4-Z2-/5-(1-butiril -oxi-etil)-2-piridil7-etoxiJ7-benzil

-2,4-tiazolidindion,

5-^4-/2-/5-(1-izobutiril-oxi-etil)-2-piridil7-etoxi7-benzilJ-2,4-tiazolidindion,

5-^4-/2-/5-’(1-valeril-oxi-etil)-2-piridi]_7-etoxi_7-benzilj

-2,4-tiazolidindion,

5-^4-Z2-/5-(1-izovaleril-oxi-etil)-2-piridil7-etoxi7-benzilj-2,4-tiazolidindion,

5-j4-Z2-Z5-(1-pivaloil-oxi-etil)-2-piridil_7-etoxj_7-benzil l·

-2,4-tiazolidindion,

5-^4-/2-/5-(1-benzoil-oxi-etil)-2-piridil7-etoxj_7-benzil

-2,4-tiazolidindion,

5-^4-/2-(5-karboxi-metil-2-piridil)-etoxi7-benzilj-2,4-tiazolidindion, valamint az

5-|4-/2-(5-etil-2-piridil)-2-oxo-etoxi7-benzilJ-2,4-tiazolidindion .

Az (I) általános képletű vegyűletek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik, valamint ezek tiszta (egyedi) sztereoizomer formái vércukorszint- és vérlipidszintcsökkentő hatással rendelkeznek; másrészt képletű vegyűletek, tiszta sztereoizomer az (I ) általános formáik és gyógyászati szempontból elfogadható sóik toxicitása csekély, így például, ha az alábbiakban leirt 1. vagy 2. példa szerint előállított vegyületet egereknek orálisan 300 mg/kg dózisban adagoltuk, akkor pusztulást nem figyeltünk meg.

• · · • · ·· ···· . « · ♦ * ··· ·· · • · · · ·

Ennek alapján az (I) általános képletű vegyületek, gyógyászatilag elfogadható sóik vagy tiszta sztereoizomer formáik emlősökön - az embert is beleértve - cukorbetegség kezelésére használhatók önmagukban, vagy például ismert, gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal, higitószerrel, töltőanyaggal összekeverve készítmények formájában.

Az (’I ) általános képletű vegyületeket, gyógyászati szempontból elfogadható sóikat vagy ezek sztereoizomer alakjait általában orálisan adagolhatjuk, például tabletták, kapszulák - lágykapszulák, mikrokapszulák - porok, szemcsék alakjában. Kívánt esetben azonban parenterális adagolást is végezhetünk injekciós oldatokkal, végbélkúppal, vagy pelletekkel. Orális adagolás esetén előnyösen 0,05-10 mg/kg napi összes adagot alkalmazunk, 1-3 alkalommal.

Az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat a találmány szerint a következőképpen állíthatjuk elő.

(1)

Az (1-1) képletű vegyületet amelyben X -Cl·^csoportot és

Q CH .jCH ( OH )-csopor t o t jelent - az 1) reakcióvázlat szerint állítjuk elő. Az 1) reakcióvázlatban R hidrogénatomot vagy rövid szénláncú a 1ki1csoportot jelent, mig

Y jelentése kilépő csoport.

R helyén a rövid szenlancú alkilcsoport például

1-4 szénatomos lehet, ilyenek például: a metil«etil-, propil-, izopropil-, és buti lesöpört. Ezek közül előnyösek az 1-3 szénatomos alkilcsoportok. Az Y kilépő csoport például halogénatom (igy klór-, bróm-, jódatom) lehet.

A (II) általános képletű vegyület tiokarbamidda1 végbemenő reakcióját általában valamilyen oldószerben végezzük. E célra alkalmas oldószerek: alkoholok (például a metanol, etanol, propanol, izopropanol, butanol, izobutanol, vagy a 2-metoxi-etanol) , valamint a dimeti1-szulfoxid és a szulfolán. A reakció hőmérséklete általában 20 °C és 180 °C között van, előnyösen 50-150 °C hőmérséklettartománybán dolgozunk.’ A tiokarbamidot 1 mól (II) általános képletű vegyületre vonatkoztatva 1-2 mól mennyiségben alkalmazzuk. E reakcióban melléktermékként hidrogén-bromid képződik; a reakciót tehát végezhetjük valamilyen savmegkötőszer, például nátrium-acetát vagy ká1ium-acetát jelenlétében a hidrogén-bromid megkötése céljából. A savmegkötőszert a (II) általános képletű vegyület 1 móljára vonatkoztatva általában 1-1,5 mól mennyiségben használjuk. E reakció eredményeként egy (III) általános képletű vegyületet kapunk, amelyet kivánt esetben izolálhatunk, azonban elkülönítés nélkül is tovább vihetjük a következő, savas hidrolízis lépésbe.

(III) képletű vegyület hidrolízisét megfelelő oldószerben, végezzük.

viz és valamely ásványi sav jelenlétében célra például ugyanazok az oldószerek alkalmaz hatók, mint a (II) képletű vegyület és tiokarbamid kölcsön hatása során. Ásványi savként például sósavat, brómhidrogén savat, kénsavat használhatunk. Az ásványi savat a (III) képletű vegyület 1 móljára vonatkoztatva 0,1-20 mól, előnyösen 0,2-10 mól mennyiségben alkalmazzuk. A vizet általában nagy feleslegben adjuk a reakcióhoz. E hidrolízist általában enyhe melegítéssel vagy erősebb hevítéssel végezzük; általában 60 °C és 150 °C közötti hőmérséklettartományban dolgozunk. A melegen végzett hidrolízis időtartama általában néhány órától 20 óráig terjed, vagy ennél néhány órával hosszabb.

(2) Azt az (I) általános képletű vegyületet, ahol X -CH^- képletű csoportot és Q CH^CO- képletű csoportot jelent - azaz az (1-2) képletű vegyületet - a 2) reakcióvázlat szerint állítjuk elő.

Az (1-1) képletű vegyületet ismert módon oxidálhatjuk. E célra például mangán-dioxidot, krómsavat (például króm(VI)-oxid és piridin komplexét), vagy dimeti1-szu1foxidót alkalmazhatunk oxidálószerként /lásd Shin Jikken Kagaku Koza: 15. kötet (1-1), (1-2) kötet, kiadó a Japan Chemical Society; Maruzen Shuppan ( 1 97617.

Ha az oxidációt például dimetil-szulfoxiddal végezzük, akkor ehhez általában közömbös (inért) oldószert, például kloroformot, dik1ór-metánt, benzolt vagy toluolt alkalmazunk; a dimeti1-szu1foxid az oldószer szerepét is betöltheti. Az oxidációt elektrofil reagens - például ecetsavanhidrid, foszforsavanhidrid, diciklohexi1-karbődiimid vagy klór - jelenlétében hajtjuk végre. Általában körülbelül -100 °C és 60 °C közötti hőmérséklettartományban dolgozunk. A reakció időtartama körülbelül 0,5-50 óra.

(3) Azt az (I) általános képletű vegyületet, ahol

X -CH^- képletű csoport, Q CH^CH(OR)- képletű csoportot jelent, és R jelentése a hidrogénatomtól eltérő - azaz az (1-3) ···· • · · · · · • ··· ··· ·· ' • « « · ·· · * ·· ·· ·· ·· ·

- 9 általános képletű vegyületeket - a 3) reakcióvázlatban bemutatott módszerrel állítjuk elő.

Az acilező reakciót általában úgy játszatjuk le, hogy az (1-1) képletű vegyületet alkalmas oldószerben, valamilyen bázis jelenlétében acilezőszerrel reagáltatjuk. Oldószerként e célra például: etil-acetát; aromás szénhidrogének, igy benzol, toluol, xilol; éterek, például dietil-éter, diizopropi1-éter , tetrahidrofurán; ketonok, igy aceton, metil-etil-keton; klórozott szénhidrogének, például diklór-metán, kloroform, szén-tetrakloridj valamint például dimeti1-formamid alkalmazhatók. Acilezőszerként például hangyasavat, vagy alifás, aril-alifás vagy aromás karbonsavakból származó savanhidrideket vagy savha 1ogenidekét alkalmazhatunk. E célra alkalmas alifás karbonsavak például a 2-6 szénatomos savak, igy például az ecetsav, propionsav, vajsav, izovajsav, valeriánsav, izova1eriánsav és hexánsav. Aril-alifás karbonsavra példaként említjük a 8-9 szénatomos savakat, ilyenek például a feni1-ecetsav és a feni1-propionsav. A 7-8 szénatomos aromás karbonsavakra például a benzoesav említhető. Az arilrészt tartalmazó savak egy vagy több szubsztituensként halogénatomot (fluor-, klór-, brómatomot), rövid szénláncú, 1-4 szénatomos alkoxicsoportot (például metoxi-, etoxicsoportót) vagy trifluor-metil-csoportot tartalmazhatnak.

Az acilezőszert az (1-1) képletű vegyület 1 móljára számítva általában 1-10 mól, előnyösen 1-2 mól mennyiségben alkalmazzuk. Az alkalmazott bázis lehet például ·· ···· • · ¹

piridin, trietil-amin és ehhez hasonló aminok j karbonátok és bikarbónátok, például a nátrium-karbonát, kálium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát , kálium-hidrogén-karbonát.

bázist az acilezőszerre számítva általában ekvivalens mennyiségben vagy nagy feleslegben alkalmazzuk. Ha bázis céljára piridint használunk, akkor a nagy feleslegben vett piridin -a reakció oldószere is lehet. A reakciót -20 °C és 40 °C közötti hőmérsék1ettartományban játszatjuk le, időtartama általában 10 perc és 24 óra között van.

(4) Azt az (I) általános képletű vegyületet, ahol X -CH^- képletű csoportot, és Q -CH^COOH képletű csoportot jelent - azaz az (1-4) képletű vegyületet - a 4) reakcióvázlat szerint állítjuk elő, ahol Y jelentése a fentiekben meghatározott .

A (IV) általános képletű vegyületet tiokarbamiddal ugyanolyan módon reagáltatjuk, mint azt a (II) képletű vegyület és tiokarbamid kölcsönhatására vonatkozóan fentebb leírtuk. így a (IV) általános képletű vegyületből az (V) képletű vegyületet nyerjük. Az (V) képletű vegyület hidrolízisét ugyanúgy végezzük, mint a (III) képletű vegyületet.

(5) Olyan (I) általános képletű vegyület előállítását, ahol X -CO- csoportot és Q CH^CH^- képletű csoportot jelent - azaz az (1-5) képletű vegyület előállítását - az 5) reakciόváz1 at szerint végezzük.

Az oxidációt ugyanúgy hajtjuk végre, mint az (1-1) képletű vegyületnek (1-2) képletű vegyületté alakítását, a mint ezt fentebb leírtuk.

- 11 Az igy nyert (I) általános képletű vegyületek, valamint tiszta sztereoizomer formáik és sóik ismert elkülönítő és tisztítási eljárásokkal izolálhatok és tisztíthatok. E célra alkalmas folyamatok: töményités, töményités csökkent nyomáson, kristályosítás, átkristályositás, oldás különböző oldószerekben, kromatográfia .

A (ΊΙ) általános képletű kiinduló anyagot a

6) reakcióvázlatban illusztrált eljárással állíthatjuk előj Y jelentése a fentiekben meghatározott.

A (VI) képletű vegyületet például nátrium-hidrid, nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid jelenlétében (klór-meti1)-meti1-éterrel reagáltatva alakítjuk a (VII) képletű vegyületté. E reakciót valamilyen oldószerben - például dímeti1-formamidban, dimeti1-szulfoxidban vagy tetrahidrofuránban - -20 °C és 60 °C közötti hőmérsékleten játszatjuk le. Ezt követően a (VII) képletű vegyületet 100 °C és 180 °C közötti hőmérséklettartományban formaldehiddel kezelve jutunk a (VIII) képletű termékhez. Ez utóbbi (VIII) képletű vegyületet például nátrium-hidrid, nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid jelenlétében 4-fluor-nitro-benzollal reagáltatva kapjuk a (IX) képletű anyagot. E reakciót szintén valamilyen oldószerben - például dimeti1-formamidban, dimeti1-szu1foxidban vagy tetrahidrofuránban

-20 °C és 60 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Ezután az igy kapott, (IX) képletű közbenső terméket katalitikusán például csontszenes palládiumkatalizátorral a szokásos módon hidrogénezzük, s igy jutunk a (X) képletű vegyülethez.

···* ·· ’» ·· • « · · · · • ··· · · · · · • · · · · · ·

2 ····

A (X) képletű vegyületet hidrogén-halogenid jelenlétében diazotáljuk, majd az úgynevezett Meerwein-arilezési reakciót hajtjuk végre, aminek során a diazovegyületet valamilyen rézkatalizátor /például réz( II )-oxid, réz(I)-oxid, réz(II)-k lórid, réz(I)-klorid, réz ( 11 )-bromid vagy réz ( I )-bromid.7 jelenlétében akrilsavval vagy annak valamilyen észterével reagáltatjuk , ‘s igy a (XI) általános képletű vegyületet kapjuk.

(IV) általános képletű vegyületeket

7) reakcióvázlattal szemléltetett úton állíthatjuk elő.

Ebben az előállítási eljárásban a (XV) képletű vegyületet ugyanolyan módon állítjuk elő, mint (IX) képletű vegyületet, majd savval kezelve jutunk (XVI) képletű termékhez .

Ez utóbbi reakciót valamilyen sav, például sósav vagy kénsav jelenlétében, víztartalmú oldószerben

0-100 °C közötti hőmérséklettartományban valósítjuk meg. A (XVI) képletű vegyületet tioni1-k1oridda 1 klórozva kapjuk a (XVII) képletű terméket, amelyet kálium- vagy nátrium-cianiddal hozunk kölcsönhatásba. Ez utóbbi reakciót oldószerben, például acetonban, dioxánban, N,N-dimetil-formamidban, vagy dimeti1-szu1foxidban 0-100 °C hőmérsékleten végezzük, s igy a (XVIII) képletű nitrilhez jutunk. A (XVIII) képletű vegyületet katalitikusán redukáljuk /ugyanúgy, mint ezt a (IX) képletű vegyület esetére leírtuk/, s igy kapjuk a (IV) általános képletű vegyületeket.

Az 5) reakcióvázlat kiinduló anyaga a 4 582 839 számú Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásból ismert.

·«♦·

- 13 A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek kiváló vércukorszint- és vérlipidszintcsökkentő hatásait az alábbi vizsgálattal igazoltuk.

A vércukorszint- és vérlipidszintcsökkentő hatás vizsgálata egereken

A vi-zsgálandó vegyületeket laboratóriumi táppal (CE-2, Clea Japan Inc., Tokió, Japán) kevertük úgy, hogy a vizsgálandó anyag 0,005 tömegé mennyiségben volt jelen az egerek táplálékában. Az igy készített keveréket a kísérlethez alkalmazott, 9-10 hetes hím KKAY-törzsű egerek 4 napon át szabadon fogyaszthatták. Ebben az időszakban az állatok vizet is szabadon ihattak. A vérmintákat az orbitrális vénás érfonatból vettük. A vércukorszintet a glükóz-oxidáz módszerrel határoztuk meg. A plazma 1ipidszintjét enzimatikus utón a Cleantech TG-S készlettel (latron, Tokió, Japán) állapítottuk meg. Eredményeinket az 1. táblázatban foglaltuk össze. Az értékeket a kontrollcsoportok értékeinek százalékos csökkenésében fejeztük ki.

1. táblázat

A vegyület (a példa száma)	Vércukorszintcsökkentő hatás 0' /0	Vérlipidszintcsökkentő hatás 0' /0
1 .	46	5
2.	56	43

·· 9 ·

- 14 Az 1. táblázatból világosan látható, hogy a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületnek kitűnő vércukorszint- és vérlipidszintcsökkentő hatása van, s igy cukorbetegség, kórosan magas vér1ipidszint és hasonló kóros állapotok kezelésére terápiásán alkalmazható hatóanyag

Ezen felül a jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek sem tejsavas acidózist, sem súlyos hipoglikémiát nem idéznek elő.

Amint fentebb leírtuk, a jelen találmány révén lehetőség nyílik új tiaζο1idionszármazékok és sóik előállítására, amelyek kitűnő vércukorszint- és vérlipidszintcsökkentő hatásokat mutatnak, tejsavas acidózis és hipoglikémia kiváltása nélkül.

A találmányt az alábbi, nem korlátozó jellegű példákban és hivatkozási példákban részletesen ismertetjük.

1. példa

27,0 g 2-bróm-3-£4-Z2-/5-(1-metοxi-metoxi-eti1)-2-propionsav-metil-észter, 4,6 g tiokarbamid, 4,9 g nátrium-acetát és 250 ml etanol keverékét 4 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd a reakcióelegyhez 250 ml 2 N sósavoldatot adunk, további 20 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, utána vákuumban bepároljuk. A maradékot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal közömbösítjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Az olajszerü maradékot szi1ikagé1 ősz 1opon kromatografá1juk. Egy 40:1 térfogat-piridil7-etoxi_7-fenilj • · ·

- 15 arányú kloroform-metanol eleggyel végzett eluálás utján 14,8 g (66%) 5-^4-/·2-/5-(1-ΐΊί0Γθχί-είί1)-2-ρίΓί0ί17-6ίοχ17-benzilj-2,4-tiazolidindiont kapunk. E nyers terméket etanolból átkristályositva színtelen, prizmás kristályokat kapunk, op. : 1'55-1 56 °C.

Elemzés a 9^H20^N2°4^S * ¹ /^2^Η5θ^Η összegképlet alapján:

számított: C 61,00; H 5,64; N 7,30%;

talált: C 60,87; H 5,70; N 7,31%.

2. példa

8,7 g 5-^4-/2-Z5-(1-hidroxi-etil)-2-piridif7-etoxi7-benzilj-2,4-tiazolidindion és 100 ml dimeti1-szu1foxid oldatához 25 ml ecetsavanhidridet adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 napig állni hagyjuk, majd vízbe öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az eti1-acetátos fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban betöményitjük. Az olajszerü maradékot szilikagéloszlopon krorcatografá1juk. Eluálószerként kloroform és metanol 100:1 térfogatarányú elegyét alkalmazva 5-^4-/2-(5-ace t i 1 - 2-pi rí d i 1 )-e t ox j_7-benz i 1 J - 2,4-1 i az ο 1 i d i n d i on t kapunk. E terméket etanolból átkristá1yositva színtelen, prizmás kristályokhoz jutunk, op.: 114-115 °C.

Elemzés a C.„H.„N„0 S.1/4C„H_c0H összegképlet alapján:

l 7 I ο Z 4 Z j számított: C 61,32; H 5,15; N 7,33%; talált: C 61,40; H 5,08; N 7,43%.

3. példa

0,3 g 5-^4-/2-/5-(1-hidroxi-etil)-2-piridiL7-etoxú7-benzi1J-2,4-1iazo1idindiont 1 ml 25% hidrogén-kloridot tartalmazó etanolban oldunk, az oldatot szobahőmérsékleten

- 16 30 percig keverjük, majd a kristályos csapadékot szűrjük, és etanolból átkristályositjuk. így színtelen, prizmás kristályok alakjában 0,21 g (62%) 5-^4-zT2-Z5-(1-hidroxi-etil)-2-piridil7-etoxi_7-benzil^ -2,4-tiazolidindion hidrokloridot kapunk, op.: 212-213 °C .

Elemzés a .HC1.1/4 C^H^OH összegképlet alapján:

számított: C 55,71; H 5,39; N 6,66%;

talált: C 55,75; H 5,36; N 6,77%.

4. példa

384 mg 5-^4-Z2-Z~5-(1-hidroxi-etil)-2-piridil7-etoxi7-benzil-2,4-tiazolidindion . 1/4 etanol (szolvát), 0,5 ml ecetsavanhidrid és 5 ml piridin elegyét szobahőmérsékleten 12 órán át keverjük, majd 5 ml vizet adunk hozzá, az elegyet vákuumban bepároljuk, és a kristályos maradékot szűrjük. Az így kapott kristályos terméket etil-acetát és hexán elegyéből átkristályositva színtelen prizmák alakjában 345 mg (83%) 5- 4-Z2-Z~5-( 1-acetoxi-etil )-2-piridiri7-etoxi7-benzil J -2,4-tiazolidindiont kapunk, op.: 143-144 °C.

Elemzés a ^21^22^2^5^ összegképlet alapján:

számított: C 60,85; H 5,35; N 6,76%;

talált: C 60,73; H 5,45; N 6,79%.

5. példa

2,3 g 5-^4-/2-(5-ciano-meti1-2-piridi1)-etoxi7_ -benzil^-2-imino-4-tiazolidinont 100 ml 4 N sósavoldatban 24 órán át visszafolyató hütő alatt forralunk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot telitett vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal közömbösítjük, s utána ecetsav hozzá• · · ·

adásával megsavanyitjuk. A kristályos csapadékot szűrjük, és

200 ml etil-acetát és 200 ml metanol elegyében oldjuk. Az igy kapott oldatot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. így 1,9 g ( 7 9 %) 5 -jji-/2-( 5-karboxi-metil-2-piridil )-etoxi7-benzi 1^-2,4-tiazolidindiont kapunk, amelyet etanolból átkristályositva színtelen, prizmás-kristályos termékhez jutunk, op . :

144-145 °C.

Elemzés a 9^ g^O^S összegképlet alapján:

számított: C 59,06;

H 4,70;

N 7,25%;

talált:

C 58,89;

H 4,69;

N 7,08%

6. példa

396 mg 5-?4-/2-(5-eti1-2-piridi1)-2-hidroxi-etoxi7-benzilC-2,4-tiazolidindion.1/2C£H ,ΌΗ , 1,5 ml ecetsavanhid rid és 4 ml dimetil-szulfoxid elegyét szobahőmérsékleten 5 óráig keverjük, utána vízbe öntjük. A keveréket etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. Az olajszerü maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként kloroform és metanol 100:1 térfogatarányú elegyét alkalmazva 75 mg (20%) termeléssel 5-^4-/2-(5-eti1-2-piridil )-2-oxo-etoxi7-benzi1J-2,4-tiazolidindionhoz jutunk, melyet etil-acetát és hexán elegyéből átkristályositva színtelen, prizmás kristályokat kapunk, op.: 148-149 °C.

Elemzés a C^gH^gN^O^S összegképlet alapján:

számított: C 61,61; H 4,90; N 7,56%;

talált: C 61,39; H 4,91; N 7,37%.

7. példa

Tabletták előállítása

Tablettákat állítunk elő az alábbi komponensekből:

(1) 5-^4-Z2-Z5-(1-hidroxi-etil)-2-piridil7-etoxi7-benzil^-2,4 -

-tiazolidindion, 1/4 molekula etanolt tartalmaz szolvátként 100g (2) Laktóz 50g (3) Kukoricakeményitő 15g (4) (Karboxi-meti1)-ce1lu1 óz-kalciumsó 44g (5) Magnézium-sztearát 1g

1000 tabletta: 210g

Az (1), (2) és (3) komponensek teljes mennyiségét, valamint a (4) komponensből 30 g-ot vízzel összegyúrunk, a keveréket vákuumban szárítjuk, majd granuláljuk. A szemcsézett terméket 14 g (4) komponenssel keverjük, és 1 g (5) komponenst adunk hozzá. Az igy kapott keveréket tablettázógépen tablettákká préselve 1000 olyan tablettát állítunk elő, amelyek átmérője 8 mm, és tablettánként 100 mg (1) komponenst, azaz hatóanyagot tartalmaznak.

. hivatkozási példa

20,0 g 5-(1-hidroxi-etil)-2-metil-piridin 120 ml dimeti1-formamidda1 készült oldatához jéghütés közben 7,0 g 60%-os olajos diszperzióban tartott nátrium-hidridet adagolunk, majd az elegyet 15 percig keverjük, s ekkor ugyanazon a hőmérsékleten 14,1 g (klór-metil)-metil-étert csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet jéghütés közben 30 percen át tovább keverjük, utána vizbe öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk.

- 19 Az éti1-acetátos fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, majd vákuumban desztilláljuk, s igy 21,5 g ( 8 1 ?ó) 5-(1-metoxi-metoxi-eti1)-2-meti1-piridint kapunk, amelynek forráspontja 78-80 °C/1O6 Pa.

2. hivatkozási példa

21,0 g 5-(1-metoxi-metoxi-etil)-2-metil-piridin és

14,1 g 37%-os vizes f ormalinoldat elegyét zárt csőben 150-160 °C hőmérsékleten 8 órán át hevítjük, utána a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és a maradékot szilikagéloszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként kloroform és metanol 25:1 térfogatarányú elegyét alkalmazva 7,8 g (32%) olajszerű 2-/5-(1-metoxi-metoxi-eti1)-2-piridi17-etano11 nyerünk. ¹H-NMR színkép (CDCl^cT ppm): 1.49 (3H, d, J = 7Hz), 3.01

(2H,	t,	3 = 6Hz) ,	3.36	(3H,	s), 4.03	(2H, t, J=6Hz), 4.	.53 (1H,
d , J	=7Hz), 4.61	(1H,	d, J	=7Hz), 4.	77	(1H, d, J=7Hz),	7.15
(1H,	d,	J = 8Hz) ,	7.62	(1H,	dd, J=8	é s	2Hz), 8.46 (1H,	d,

J = 2Hz) .

3. hivatkozási példa

1,6 g nátrium-hidridet (60%-os olajos diszperzióban) kis részletekben, jéghütés közben 7,5 g 2-/5-(1-metoxi-metoxi-etil)-2-piridiX7-etanol és 5,0 g 4-fluor-nitro-benzol 50 ml dimetil-formamiddal készült oldatához adunk, a reakcióelegyet jéghütés közben további 1 órán át keverjük, majd vízbe öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Az olajszerü maradékot • · · « ·♦

-2 0szilikagéloszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként kloroform és metanol 40:1 térfogatarányú elegyét alkalmazva 8,4 g (71%) olajszerü 5-(1-metoxi-metoxi-etil)-2-Z2-(4-nitro-fenoxi-etilj-piridint kapunk.

¹H-NMR színkép (CDCl-j, <£ ppm): 1.49 (3H, d, J=7Hz), 3.30

(2H,	t, 0=6Hz), 3.36	(3H,	s), 4.48 (2H, t,	J=6Hz), 4.52
(1H,	d, J=7Hz), 4.62	(1H,	d, J=7Hz), 4.79	(1H, d, J=7Hz),
6.97	(2H, d, 3=9Hz),	7.25	(1H, d, 0=8Hz),	7.64 (1H, dd,
0 = 8	és 2Hz) , 8.18 (2H	, d,	J=9Hz), 8.53 (1H	, d, J=2Hz).
	4. hivatkozási	példa

8,2 g 5-(1-metoxi-metoxi-eti1)-2-Á2-(4-nitro-fenoxi)-etil7-piridin és 100 ml etil-acetát oldatát 0,8 g, 50% nedvességet tartalmazó, 5%-os csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten katalitikusán redukálunk atmoszféranyomáson. A katalizátor leszűrése után kapott szürletet vákuumban bepároljuk. Az olajszerü maradékot 80 ml aceton és 16,9 g 47%-os brómhidrogénsav elegyében oldjuk, és 0-5 °C hőmérsékleten 1,9 g nátrium-nitrit 5 ml vízzel készült oldatát csepegtetjük hozzá. Ezután a reakcióelegyet 5 °C hőmérsékleten 20 percig tovább keverjük, majd 12,7 g metil-akrilátot adunk hozzá, és a reakcióelegyet 32 °C-ra melegítjük. Erélyes keverés közben ehhez az elegyhez apró részletekben 0,3 g réz(I)-oxidot adunk. A nitrogéngáz fejlődésének befejeződése után a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot tömény ammónium-hidroxid-oldattal lugositjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton ···· ·· · · • · ♦ · · · • ··· · · · · ·

- 21 szárítjuk, vákuumban bepároljuk, és az olajszerü maradékot szilikagéloszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként éter, hexán és trietil-amin 25:25:1 térfogatarányú elegyét alkalmazva olajszerü formában 5,6 g (50%) 2-bróm-3- ^4-/2-/5-(1-metoxi-etil)-2-piridil7-etoxi_7-fenil^-propionsav-metil-észtert kapunk.

¹H-NMR (CDC1₃, cTppm): 1.48 (3H, d, J=7Hz), 3.1-3.4 (2H, m), 3.24 (2H, t, J=6Hz), 3.36 (3H, s), 3.71 (3H, s), 4.33 (2H, t, J=6Hz), 4.53 (1H, d, J=7Hz), 4.61 (1H, d, J=7Hz), 4.5-4.7 (1H, m), 4.77 (1H, q, J=6Hz), 6.83 (2H, d, J=9Hz), 7.09 (2H, d, J=9Hz), 7,245 (1H, d, J=8Hz), 7.61 (1H, dd, J=8 és 2 Hz), 8.50 (1H, d, J=2Hz).

5. hivatkozási példa

45,4 g 6-metil-nikotinsav-metil-észter 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát szobahőmérsékleten 5,7 g litium-/tetrahidrido-aluminát7 250 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához csepegtetjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten további 1 órán át keverjük, majd jéghütés közben óvatosan 30 ml vizet csepegtetünk hozzá (elbontás céljából). Az oldatlan anyagokat kiszűrjük, a szürletet bepároljuk, és a maradékot vákuumban desztilláljuk. így 31 g (84 ?ó) 6-metil-3-piridil-metanolt kapunk, amelynek forráspontja 98-100 °C/67 Pa.

6. hivatkozási példa

30,8 g 6-metil-3-piridil-metanol 200 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 11 g 60?ó-os olajos nátrium···· ·· ·· ·· ···· • · · · · · · • ··· ··« ·· • ·· · · · · · ·

- 22 -hidrid diszperziót adagolunk, az elegyet jéghütés közben 30 percig keverjük, majd jéghütés közben 22,1 g (kiór-meti 1) -metil-étert csepegtetünk hozzá, és a keverést 1 órán át folytatjuk. Ekkor a reakcióelegyet vízbe öntjük, etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot vákuumban desztillálva 31 g (74%) 5-(metoxi-metoxi-metil)-2-metil-piridint kapunk, amelynek forráspontja 85-87 °C/67 Pa.

7. hivatkozási példa

30.5 g 5-(metoxi-metoxi-metil)-2-meti1-piridin és

22,2 g 37%-os vizes formalinoldat elegyét zárt csőben 150-160 °C hőmérsékleten 8 órán át hevítjük, s utána a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. Az olajszerü maradékot szilikagéloszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként kloroform és metanol 20:1 térfogatelegyét alkalmazva 11,8 g (33%) olajszerü 2-(5-metoxi-metoxi-metil-2-piridil)-etanolt kapunk.

¹H-NMR (CDC1₃, <Tppm): 3.02 (2H, t, J=6Hz), 3.41 (3H, s), 4.02 (2H, t, J=6Hz), 4.59 (2H, s), 4.71 (2H, s), 7.16 (1H, d, J=8Hz), 7.64 (1H, dd, J = 8 és 2Hz), 8.48 (1H, d, J=2Hz).

8. hivatkozási példa

11.6 g 2-(5-metoxi-metοxi-meti1-2-piridi1)-etano 1 és 8,5 g 4-fluor-nitro-benzol 100 ml dimetil-formamiddal készült oldatához apró részletekben 2,8 g 60%-os olajos nátrium-hidrid diszperziót adagolunk jéghütés közben. Ezután a reakcióelegyet jéghütés közben 1 órán át tovább keverjük, utána vízbe öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil♦ ·· · · · ·· · · *··· • · « · · · · • 4 β4 4 · · 4 4 · «··· ····*

- 23 -acetátos fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Az olajszerü maradékot szilikagéloszlopon kromatográfáljuk. Eluálószerként kloroform és metanol 40:1 térfogatarányú elegyét alkalmazva olajszerü formában 14,7 g (79%) 5-(metoxi-metoxi-metil)-2-Z2-(4-nitro-fenoxi)-etil7-piridint kapunk.

^H-NMR színkép·(CDCl^ , cP ppm): 3.30 (2H, t, J=6Hz), 3.41 (3H, s), 4.47 (2H, t, J=6Hz), 4.60 (2H, s), 4.71 (2H, s), 6.94 (2H, d, J=9Hz), 7.26 (1H, d, Jr8Hz), 7.66 (1H, dd, J=8 és 2Hz), 8.17 (2H, d, J=9Hz), 8.54 (1H, d, J=2Hz).

9. hivatkozási példa

14,5 g 5-(metoxi-metoxi-meti1)-2-/2-(4-nitro-fenoxi)-eti/7-piridin, 50 ml 2 N sósavoldat és 50 ml metanol elegyét keverés közben visszafο 1yató hütő alatt 2 órán át forraljuk, utána a reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal közömbösítjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. így 9,7 g (88%) 5-(hidroxi-metil)-2-/2-(4-nitro-fenoxi)-éti17-piridint kapunk, amelyet etil-acetátból átkristályositva színtelen, prizmás kristályokat nyerünk, op.: 144-145 °C.

Elemzés a C^H^N^O^ összegképlet alapján:

számított: C 61,31; H 5,14; N 10,21%;

talált: C 61,01; H 5,14; N 10,13%.

10. hivatkozási példa

9,4 g 5-( h id rox i-me t i 1)-2-/2 - ( 4-n i t ro - f enox i )-etil7~

-piridin 100 ml kloroformmal készült oldatához 7,0 g tionil·· ···· • · · ·« · • · · ·

- 24 -kloridot adunk, és a reakcióelegyet keverés közben 30 percig visszafolyató hütő alatt forraljuk. Lehűlés után a reakcióelegyet előbb telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. így 9,7 g (85%) 5-(klór-me t i 1)-2-Z2-( 4-ni t ro - f enoxi )-e t i l_7-pir idi n t kapunk. E terméket etil-acetát és hexán elegyéből átkristályositva színtelen, tűs-kristályos terméket nyerünk, op.: 77-78 °C.

Elemzés a	C1 4H1 3^2θ3^ 1 ö^sszei3képlet alapján: számított: C 57,44; H 4,48; N 9,57%; talált: C 57,07; H 4,42; N 9,46%. 11. hivatkozási példa 9,5 g 5-(k1ór-meti1)-2-/2-(4-nitr0-fenoxi)-eti17-
-piridin ,	3,2 g kálium-cianid és 100 ml dimeti1-formamid ele-

gyét 2 órán át keverés közben 60 °C hőmérsékleten melegítjük, majd a reakcióelegyet vízbe öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk.

így 9,0 g

(98%) 5-(ciano-metil)-2-/2-(4-nitro-fenoxi)-etil7-

-piridinhez jutunk. E terméket etil-acetát és hexán elegyéből átkristályositva színtelen, prizmás kristályokat kapunk, op.: 94-95 °C.

Elemzés a	^15^13^3^3 összegképlet alapján: számított: C 63,60; H 4,63; N 14,83%; talált: C 63,19; H 4,63; N 14,41%. 12. hivatkozási példa 8,8 g 5-(ciano-metil)-2-/2-(4-nitro-fenoxi)-etil7-
-piridin,	1,0 g 50% nedvességet tartalmazó 5%-os csontszenes

···· ·· ·· ·· ···· • * · · · · · • ··· ·«.« ·· · * ·· · ·· · · ·

- 25 palládiumkatalizátor és 100 ml etil-acetát keverékét szobahőmérsékleten, atmoszféranyomáson katalitikusán hidrogénezzük. Ezt követően a katalizátort szűrjük, és a szürletet vákuumban bepároljuk. Az olajszerü maradékot 21,4 g 47%-os brómhidrogénsav és 80 ml aceton elegyében oldjuk, és ehhez az oldathoz 0-5 °C hőmérsékleten 2,4 g nátrium-nitrit 5 ml vízzel készült oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 20 percig 5 °C-on keverjük, majd 16,1 g meti1-acri1átot adunk hozzá, 37 °C-ra melegítjük, és erélyes keverés közben, apró részletekben 0,3 g réz(I)-oxidot adagolunk hozzá. A nitrogénfejlődés megszűnése után a reakcióelegyet vákuumban töményitjük, a maradékot tömény ammónium-hidroxid-oldattal lugositjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az eti1-acetátos fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Az olajszerü maradékot szilikagéloszlopon kromatográfáljuk. Eluálószerként éter, hexán és trietil-amin 25:25:1 térfogatarányú elegyét alkalmazva olajszerü formában 7,3 g (58%) 2-bróm-3-^4-/2-(5-ciano-metil-2-propionsav-metil-észtert kapunk .

¹H-NMR (CDC1₃, <T ppm): 3.1-3.4 (2H, m), 3.26 (2H, t, J = 6Hz), 3.71 (2H, s), 3.74 (3H, s), 4.3-4.4 (1H, m), 4.33 (2H, t, J=6Hz), 6.76 (2H, d, J=9Hz), 7.2-7.4 (3H, m), 7.65 (1H, dd, J = 8 és 2Hz) , 8.50 (1H, d, J = 2Hz) .

13. hivatkozási példa

7,2 g 2-bróm-3- ^4-/2-(5 -ciano-metil-2-piridil)-etoxú7-feni1^ -propionsav-meti1-észtér , 1,2 g tiokarbamid,

1,3 g nátrium-acetát és 80 ml etanol keverékét visszafolyató

-piridil)-etoxi7-fenil?

• · ·

- 26 hütő alatt 5 órán át forraljuk, majd csökkentett nyomáson betöményitjük. A maradékhoz 100 ml telitett vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot és 50 ml étert adunk, és az elegyet 15 percig keverjük. A kristályos csapadékot szűrjük, igy 2,5 g ( 3 8 %) 5-£ 4-/2-(5 -ciano-metil-2-piridil)-etoxi7-benzi1^-2-imino-4-1iazolidinont kapunk. E terméket kloroform és metanol elegyéből átkristályositva színtelen, prizmás kristályokat kapunk, op.: 211-212 °C.

Elemzés a C._QH._ON.0„S összegképlet alapján:

Io 4 Z számított: C 62,28; H 4,95; N 15.29%;

talált:

C 62,21; H 4,89;

N 15,15% • ·

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Az (I) általános képletű tiazolidindion-származékok - ahol

X jelentése -CH^- vagy -CO- képletű csoport; és ha X -CH^- képletű csoportot jelent, akkor

Q jelentése CH^CO-, CH^CH(OR)- vagy -CH^COOH képletű csoport, ahol R hidrogénatomot vagy acilcsoportot jelent; vagy ha X -CO- képletű csoportot jelent, akkor

Q jelentése CH^CH^- - képletű csoport - azok tiszta sztereoizomer formái, e sztereoizomerek ke véré kei , valamint e vegyületek gyógyászati szempontból el fogad ható sói.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol:

X jelentése -CH^- vagy -CO- képletű csoport; és Q jelentése CH^CO- vagy CH^CH(OR)- képletű csoport - amelyben R acilcsoportot jelent - ha X jelentése -CH^- képletű csoport; vagy Q jelentése CH.^CH^- képletű csoport, ha X jelentése -C0képletű csoport.
3. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol X jelentése -CH^- képletű csoport, és Q CH^CH(OH)- vagy -CH^COOHképletű csoportot jelent.
4. Az 1. igénypont szerinti 5-^4-/2-(5-acetil-2-piridil)-etoxlJ-benzilj -2,4-tiazolidindion és annak sói.
5. Az 1. igénypont szerinti 5-^4-/2-Z5-(1-hidroxi-etil)-2-piridi 1.7- etoxi_7-benzi 1^-2,4-tiazolidindion és annak sói .

··
6. Az 1. igénypont szerinti 5-£4-/2-/5-(1-acetoxi-etil)-2-piridil/-etoxl/-benzilj-2,4-tiazolidindion és annak sói .
7. Az 1. igénypont szerinti 5-^4-/2-/5-(1-propionil-oxi-etil)-2-piridil7-etoxi_7-benzil^ -2,4-tiazolidindion és annak sói.
8. Az 1. igénypont szerinti 5-^4-/2-/5-(1-butiril-oxi-etil)-2-piridil_7-etoxi/⁷-benzil^- 2,4-tiazolidindion és annak sói.
9. Az 1. igénypont szerinti 5-^4-/2-/5-(1-izobutiril-oxi-etil)-2-piridil_7-etoxi_7-benzilJ-2,4-tiazolidindion és annak sói.
10. Az 1. igénypont szerinti 5-^4-/2-/5-(1-valeril-oxi-etil)-2-piridil7-etoxi/⁷-benzilj-2,4-tiazolidindion és annak sói.
11. Az 1. igénypont szerinti 5-^4 -/2-/5- (1-izovaleril-oxi-etil)-2-piridil_7-etoxt7-benzil^ -2,4-tiazolidindion és annak sói.
12. Az 1. igénypont szerinti 5- [4-/2-/5-(1 -pivaloil-oxi-etil)-2-piridiL7-etoxi/⁷-benzilj-2,4-tiazolidindion és annak sói.
13. Az 1. igénypont szerinti 5-[4-/2-/5-( 1-benzoil-oxi-etil)-2-piridil/⁷-etoxi/⁷-benzilJ-2,4-tiazolidindion és a annak sói.
14. Az 1. igénypont szerinti 5-[4-/2-(5-karboxi-meti1-2-piridi1)-etοx íZ-benzi1J-2,4-1iaζο 1idindiοn és annak sói .
15. Az 1. igénypont szerinti 5- Í4-/2-( 5-e t i 1-2-pi- ridil)-2-oxo-etoxl7-benzill «·«· ·♦ ·· ·· ···· • · · · · · · • ··· ··· ·· · ···· ··*··

- 29 -2,4-tiazolidindion és annak sói.
16. Cukorbetegség kezelésére alkalmazható gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy egy (I) általános képletű vegyület - ahol

X jelentése -CH^- vagy -CO- képletű csoport; és ha X -CH^- képletű csoportot jelent, akkor

Q jelentése CH^CO-, CH^CH(OR)- vagy -CH^COOH képletű csoport, ahol R hidrogénatomot vagy aci1csορortot jelent vagy ha X -CO- képletű csoportot jelent, akkor

Q jelentése CH^CH^- képletű csoport vagy annak tiszta, egyedi sztereoizomerje vagy e sztereoizomerek valamely keveréke, vagy e vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sójának gyógyászati szempontból hatásos mennyiségét gyógyászati szempontból elfogadható hígító-, vivő- és/vagy segédanyagokkal összekeverve tartalmazzák.
17. Cukorbetegség kezelésére alkalmazható gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy 2. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható sójának gyógyászati szempontból hatásos mennyiségét gyógyászati szempontból elfogadható hígító-, vivő- és/vagy segédanyagokkal összekeverve tartalmazza.
18. Cukorbetegség kezelésére alkalmazható gyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy 3. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület vagy annak gyógyászati szempontból elfogadható sója ···« «« ·· ·« ··· · • · · · · · · • ··· ··· ♦ · · ···· ·····

- 30 gyógyászati szempontból hatásos mennyiségét gyógyászati szempontból elfogadható higitó-, vivő- és/vagy segédanyagokkal összekeverve tartalmazza.
19. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek ahol

X jelentése -CH^- vagy -CO- képletű csoport; és ha X -CH^- képletű csoportot jelent, akkor

Q jelentése CH^CO-, CH^CH(OR)- vagy -CH^COOH képletű csoport, ahol R hidrogénatomot vagy acilcsoportot j elent; vagy ha X -CO- képletű csoportot jelent, akkor

Q jelentése CH^CH^- képletű csoport vagy azok tiszta sztereoizomerjei, vagy e sztereoizomerek keverékének, vagy e vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sóinak az előállítására, azzal jellemezv e , hogy:

(a) olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, ahol X -CH^- csoportot és Q CH^CH(OH)- csoportot jelent, egy (II) általános képletű vegyületet - amelyben R hidrogénatomot vagy rövid szénláncú alkilcsoportot, és Y kilépő csoportot jelent - tiokarbamiddal reagáltatunk, és az igy kapott (III) képletű vegyületet savas körülmények között hidrolizáljuk j vagy (b) olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, ahol X -CH^- csoportot és Q CH^CO- képletű csoportot jelent, egy (I) képletű vegyületet - amelyben Q jelentése CH^CH(OH)csoport - oxidálunk^ vagy • ··· · · »· ···· • · · · · « · • ··· ··· ·· · ··*· ··*··

- 31 w (c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol X -CH^- csoportot jelent, és Q jelentése CH-₅CH(0R)általános képletű csoport, amelyben R jelentése a hidrogénatomtól eltérő, egy (I) általános képletű vegyületet - amelyben Q CH^CH(OH)- képletű csoportot jelent - acilezünk; vagy (d) olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, ahol X -CH^- csoportot és Q -CH^COOH csoportot jelent, egy (V) képletű vegyületet savas körülmények között hidrolizálunk; vagy (e) olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, ahol X -CO- csoportot és Q CH^CH^- csoportot jelent egy (XX) képletű vegyületet oxidálunk, és kívánt esetben az igy kapott származékot valamely sójává alakítjuk.
20. A 19. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű tiazolidindion-származékok előállítására, ahol X -CH^- vagy -CO- képletű csoportot jelent, és Q CH^COvagy CH^CH(OR)- általános képletű csoportot jelent - ahol R jelentése acilcsoport - ha X jelentése -CH^- csoport; és Q jelentése CH^CH^- csoport, ha X jelentése -CO- csoport, azzal jellemezve , hogy a megfelelő kiinduló anyagokat alkalmazzuk.
21. A 19. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű tiazο 1idindiοn-származék előállítására, ahol X -CH^- képletű csoportot és Q CH^CH(OH)- vagy -CH^COOH képletű csoportot jelent, azzal jellemezve , hogy a megfelelő kiinduló anyagokat alkalmazzuk.

···· «« • « · · · · • ·»· »·· ·· * • ·· · · · · ·
22. Eljárás cukorbetegség (diabetes) kezelésére, azzal jellemezve , hogy egy ilyen kezelésre szoruló betegnek egy 1. igénypont szerinti tiazolidindion-származék vagy gyógyászati szempontból elfogadható sójának terápiásán hatásos mennyiségét adagoljuk, adott esetben gyógyászati szempontból elfogadható higitószerrel, vivő- és/vagy segédanyagokkal együtt.
23. Eljárás cukorbetegség kezelésére, azzal jellemezve , hogy egy ilyen kezelésre szoruló betegnek egy 2. igénypont szerinti tiazolidindion-származék vagy gyógyászati szempontból elfogadható sójának terápiásán hatásos mennyiségét adagoljuk, adott esetben gyógyászati szempontból elfogadható higitószerrel, vivő- és/vagy segédanyagokkal együtt.
24. Eljárás cukorbetegség kezelésére, azzal jellemezve , hogy egy ilyen kezelésre szoruló betegnek egy 3. igénypont szerinti tiazolidindion-származék vagy gyógyászati szempontból elfogadható sójának terápiásán hatásos mennyiségét adagoljuk, adott esetben gyógyászati szempontból elfogadható higitószerrel, vivő- és/vagy segédanyagokkal együtt.
25. Az 1. igénypont szerinti tiazolidindion-származékok és gyógyászati szempontból elfogadható sóik felhasználása cukorbetegség kezelésében alkalmazható gyógyászati készítmények előállítására.
26. A 2. igénypont szerinti tiazolidindion-származékok és gyógyászati szempontból elfogadható sóik felhasz··»· «4 ** ·»♦·

- 33 nálása cukorbetegség kezelésében alkalmazható gyógyászati készítmények előállítására.
27. A 3. igénypont szerinti tiazolidindion-származékok és gyógyászati szempontból elfogadható sóik felhasználása cukorbetegség kezelésében alkalmazható gyógyászati készítmények előállítására.
28. 'Eljárás vércukorszint- és vérlipidszintcsökkentő hatású, cukorbetegség kezelésére alkalmazható gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve , hogy egy 1. igénypont szerinti, 19. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyület - ahol Q és X jelentése az 1 . igénypontban meghatározott - vagy gyógyászati szempontból elfogadható sójának terápiásán hatásos mennyiségét gyógyászati szempontból elfogadható higitószerrel, vivő- és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk.