JP3067901B2 - 光学活性２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−ブテン酸の製造方法 - Google Patents
光学活性２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−ブテン酸の製造方法Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は光学活性２−ヒドロキシ
−４−フェニル−３−ブテン酸の製造方法に関する。さ
らに詳しくは２−オキソ−４−フェニル−３−ブテン酸
に特定の菌株あるいは菌処理物を作用させ、(R) −２−
ヒドロキシ−４−フェニル−３−ブテン酸、あるいは
(S) −２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−ブテン酸を
生成せしめる、光学活性２−ヒドロキシ−４−フェニル
−３−ブテン酸の製造方法に関する。
−４−フェニル−３−ブテン酸の製造方法に関する。さ
らに詳しくは２−オキソ−４−フェニル−３−ブテン酸
に特定の菌株あるいは菌処理物を作用させ、(R) −２−
ヒドロキシ−４−フェニル−３−ブテン酸、あるいは
(S) −２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−ブテン酸を
生成せしめる、光学活性２−ヒドロキシ−４−フェニル
−３−ブテン酸の製造方法に関する。
【０００２】光学活性２−ヒドロキシ−４−フェニル−
３−ブテン酸は種々の医薬品や光学活性な生理活性物
質、その誘導体などの重要合成中間体である。また、光
学活性２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−ブテン酸を
水素雰囲気下でパラジウム触媒などの水素添加反応触媒
と接触させることで、容易にアンジオテンシン転換酵素
阻害剤などの医薬中間体である光学活性２−ヒドロキシ
−４−フェニル酪酸を製造することが可能である。
３−ブテン酸は種々の医薬品や光学活性な生理活性物
質、その誘導体などの重要合成中間体である。また、光
学活性２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−ブテン酸を
水素雰囲気下でパラジウム触媒などの水素添加反応触媒
と接触させることで、容易にアンジオテンシン転換酵素
阻害剤などの医薬中間体である光学活性２−ヒドロキシ
−４−フェニル酪酸を製造することが可能である。
【０００３】
【従来の技術】従来光学活性２−ヒドロキシ−４−フェ
ニル−３−ブテン酸を製造する方法としては、（イ）該
酸のラセミ体をボルニルアミンとジアステレオマーを生
成させ、光学分割する方法（Chem.Ber., 89, 671−677
(1956))や、（ロ）光学活性なアミノ酸の金属塩が結合
した担体を充填剤として用いた液体クロマトグラフィー
による光学分割法（特開昭61−87640 号）が知られてい
る。また微生物を利用した方法としては、（ハ）乳酸菌
などを利用する方法（ｗｏ90／00613)が知られている。
ニル−３−ブテン酸を製造する方法としては、（イ）該
酸のラセミ体をボルニルアミンとジアステレオマーを生
成させ、光学分割する方法（Chem.Ber., 89, 671−677
(1956))や、（ロ）光学活性なアミノ酸の金属塩が結合
した担体を充填剤として用いた液体クロマトグラフィー
による光学分割法（特開昭61−87640 号）が知られてい
る。また微生物を利用した方法としては、（ハ）乳酸菌
などを利用する方法（ｗｏ90／00613)が知られている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】上記の（イ）法は操作
が煩雑で工業的に優れているとは言い難く、（ロ）法も
経済的に有利な方法ではない。また（ハ）法についても
生成物濃度等の点で問題がある。従って、本発明の目的
は、これらの問題点を解決した、光学活性２−ヒドロキ
シ−４−フェニル−３−ブテン酸の製造方法を提供する
ことにある。
が煩雑で工業的に優れているとは言い難く、（ロ）法も
経済的に有利な方法ではない。また（ハ）法についても
生成物濃度等の点で問題がある。従って、本発明の目的
は、これらの問題点を解決した、光学活性２−ヒドロキ
シ−４−フェニル−３−ブテン酸の製造方法を提供する
ことにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者等は簡便な方法
で、かつ光学純度の高い光学活性２−ヒドロキシ−４−
フェニル−３−ブテン酸を得る方法として嫌気性菌を利
用した方法に着目し、鋭意検討した結果、クロストリジ
ウム(Clostridium) 属、アセトバクテリウム (Acetobac
terium) 属、バクテロイデス(Bacteroides) 属、ユーバ
クテリウム(Eubacterium) 属、メガモナス(Megamonas)
属、ミツオケラ(Mitsuokella) 属、ペプトストレプトコ
ッカス(Peptostreptococcus)属、セレノモナス(Selenom
onas) 属、サーモアナエロバクター(Thermoanaerobacte
r)属、サーモアナエロビウム(Thermoanaerobium)属に属
する微生物が２−オキソ−４−フェニル−３−ブテン酸
を変換し(R) −２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−ブ
テン酸を生成し、クロストリジウム(Clostridium) 属、
ブチリバクテリウム(Butyribacterium) 属、ユーバクテ
リウム(Eubacterium) 属、リケネラ(Rikenella) 属、セ
レノモナス(Selenomonas) 属、サーモアナエロバクター
(Thermoanaerobacter)属に属する微生物が２−オキソ−
４−フェニル−３−ブテン酸を変換し(S) −２−ヒドロ
キシ−４−フェニル−３−ブテン酸を生成することを見
いだし本発明を完成したものである。
で、かつ光学純度の高い光学活性２−ヒドロキシ−４−
フェニル−３−ブテン酸を得る方法として嫌気性菌を利
用した方法に着目し、鋭意検討した結果、クロストリジ
ウム(Clostridium) 属、アセトバクテリウム (Acetobac
terium) 属、バクテロイデス(Bacteroides) 属、ユーバ
クテリウム(Eubacterium) 属、メガモナス(Megamonas)
属、ミツオケラ(Mitsuokella) 属、ペプトストレプトコ
ッカス(Peptostreptococcus)属、セレノモナス(Selenom
onas) 属、サーモアナエロバクター(Thermoanaerobacte
r)属、サーモアナエロビウム(Thermoanaerobium)属に属
する微生物が２−オキソ−４−フェニル−３−ブテン酸
を変換し(R) −２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−ブ
テン酸を生成し、クロストリジウム(Clostridium) 属、
ブチリバクテリウム(Butyribacterium) 属、ユーバクテ
リウム(Eubacterium) 属、リケネラ(Rikenella) 属、セ
レノモナス(Selenomonas) 属、サーモアナエロバクター
(Thermoanaerobacter)属に属する微生物が２−オキソ−
４−フェニル−３−ブテン酸を変換し(S) −２−ヒドロ
キシ−４−フェニル−３−ブテン酸を生成することを見
いだし本発明を完成したものである。
【０００６】即ち、本発明は、２−オキソ−４−フェニ
ル−３−ブテン酸に、クロストリジウム(Clostridium)
属、アセトバクテリウム(Acetobacterium)属、バクテロ
イデス(Bacteroides) 属、ブチリバクテリウム(Butyrib
acterium) 属、ユーバクテリウム(Eubacterium) 属、メ
ガモナス(Megamonas) 属、ミツオケラ(Mitsuokella)
属、ペプトストレプトコッカス(Peptostreptococcus)
属、リケネラ(Rikenella)属、セレノモナス(Selenomona
s) 属、サーモアナエロバクター(Thermoanaerobacter)
属、サーモアナエロビウム(Thermoanaerobium)属から選
ばれる菌株の少なくとも１種あるいは菌処理物を作用さ
せ、(R) −２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−ブテン
酸、あるいは(S) −２−ヒドロキシ−４−フェニル−３
−ブテン酸を生成せしめることを特徴とする光学活性２
−ヒドロキシ−４−フェニル−３−ブテン酸の製造方法
を提供するものである。
ル−３−ブテン酸に、クロストリジウム(Clostridium)
属、アセトバクテリウム(Acetobacterium)属、バクテロ
イデス(Bacteroides) 属、ブチリバクテリウム(Butyrib
acterium) 属、ユーバクテリウム(Eubacterium) 属、メ
ガモナス(Megamonas) 属、ミツオケラ(Mitsuokella)
属、ペプトストレプトコッカス(Peptostreptococcus)
属、リケネラ(Rikenella)属、セレノモナス(Selenomona
s) 属、サーモアナエロバクター(Thermoanaerobacter)
属、サーモアナエロビウム(Thermoanaerobium)属から選
ばれる菌株の少なくとも１種あるいは菌処理物を作用さ
せ、(R) −２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−ブテン
酸、あるいは(S) −２−ヒドロキシ−４−フェニル−３
−ブテン酸を生成せしめることを特徴とする光学活性２
−ヒドロキシ−４−フェニル−３−ブテン酸の製造方法
を提供するものである。
【０００７】本発明に使用する微生物としては、クロス
トリジウム(Clostridium) 属、アセトバクテリウム(Ace
tobacterium)属、バクテロイデス(Bacteroides) 属、ユ
ーバクテリウム(Eubacterium) 属、メガモナス(Megamon
as) 属、ミツオケラ(Mitsuokella) 属、ペプトストレプ
トコッカス(Peptostreptococcus)属、セレノモナス(Sel
enomonas) 属、サーモアナエロバクター(Thermoanaerob
acter)属、サーモアナエロビウム(Thermoanaerobium)属
に属する微生物であって、２−オキソ−４−フェニル−
３−ブテン酸を変換し(R) −２−ヒドロキシ−４−フェ
ニル−３−ブテン酸を生成しうる能力を有する微生物、
或いはクロストリジウム(Clostridium)属、ブチリバク
テリウム(Butyribacterium) 属、ユーバクテリウム(Eub
acterium) 属、リケネラ(Rikenella) 属、セレノモナス
(Selenomonas) 属、サーモアナエロバクター(Thermoana
erobacter)属に属する微生物であって、２−オキソ−４
−フェニル−３−ブテン酸を変換し(S) −２−ヒドロキ
シ−４−フェニル−３−ブテン酸を生成しうる能力を有
する微生物であればいずれも使用可能である。
トリジウム(Clostridium) 属、アセトバクテリウム(Ace
tobacterium)属、バクテロイデス(Bacteroides) 属、ユ
ーバクテリウム(Eubacterium) 属、メガモナス(Megamon
as) 属、ミツオケラ(Mitsuokella) 属、ペプトストレプ
トコッカス(Peptostreptococcus)属、セレノモナス(Sel
enomonas) 属、サーモアナエロバクター(Thermoanaerob
acter)属、サーモアナエロビウム(Thermoanaerobium)属
に属する微生物であって、２−オキソ−４−フェニル−
３−ブテン酸を変換し(R) −２−ヒドロキシ−４−フェ
ニル−３−ブテン酸を生成しうる能力を有する微生物、
或いはクロストリジウム(Clostridium)属、ブチリバク
テリウム(Butyribacterium) 属、ユーバクテリウム(Eub
acterium) 属、リケネラ(Rikenella) 属、セレノモナス
(Selenomonas) 属、サーモアナエロバクター(Thermoana
erobacter)属に属する微生物であって、２−オキソ−４
−フェニル−３−ブテン酸を変換し(S) −２−ヒドロキ
シ−４−フェニル−３−ブテン酸を生成しうる能力を有
する微生物であればいずれも使用可能である。
【０００８】具体的には２−オキソ−４−フェニル−３
−ブテン酸から、(R) −２−ヒドロキシ−４−フェニル
−３−ブテン酸を生成しうる微生物としては、クロスト
リジウム・ブチリカム(Clostridium butiricum)ATCC 17
791 、ATCC 25779、ATCC 8260 、IFO 3853、クロストリ
ジウム・グリコリカム(Clostridium glycolicum)ATCC29
797、クロストリジウム・イノクウム(Clostridium inno
cum)ATCC 14501、クロストリジウム・クロストリジフォ
ルメ(Clostridium clostridiiforme)JCM 1291、クロス
トリジウム・ラモサム(Clostridium ramosum)JCM 1298
、クロストリジウム・サーモアセチカム(Clostridium
thermoaceticum)DSM 2955、クロストリジウム・サーモ
サッカロリチカム(Clostridium thermosaccharolyticu
m)ATCC 31925 、アセトバクテリウム・ウッディー(Acet
obacterium woodii)DSM 1030 、バクテロイデス・ディ
スタソニス(Bacteroides distasonis)JCM 5825、バクテ
ロイデス・テタイオタオミクロン(Bacteroides thetaio
taomicronn)JCM 5827 、ユーバクテリウム・リモサム(E
ubacterium limosum)DSM 20543、メガモナス ハイパー
メガス(Megamonas hypermegas)DSM 1672、ミツオケラ・
マルチアシダス(Mitsuokella multiacidus)JCM 2055 、
ペプトストレプトコッカス・プレボッティ(Peptostrept
ococcus prevotii)JCM 6490 、セレノモナス・ルミナン
チウム サブスピーシーズ ラクチリチカ(Selenomonas
ruminantium subsp. lactilytica)JCM 6582、サーモア
ナエロバクター・フィンニー(Thermoanaerobacter finn
ii)DSM 3389 、サーモアナエロバクター・エタノリカス
(Thermoanaerobacter ethanolicus)ATCC 31550、サーモ
アナエロビウム・ブロッキィ(Thermoanaerobium brocki
i)DSM 1457等を挙げることができる。
−ブテン酸から、(R) −２−ヒドロキシ−４−フェニル
−３−ブテン酸を生成しうる微生物としては、クロスト
リジウム・ブチリカム(Clostridium butiricum)ATCC 17
791 、ATCC 25779、ATCC 8260 、IFO 3853、クロストリ
ジウム・グリコリカム(Clostridium glycolicum)ATCC29
797、クロストリジウム・イノクウム(Clostridium inno
cum)ATCC 14501、クロストリジウム・クロストリジフォ
ルメ(Clostridium clostridiiforme)JCM 1291、クロス
トリジウム・ラモサム(Clostridium ramosum)JCM 1298
、クロストリジウム・サーモアセチカム(Clostridium
thermoaceticum)DSM 2955、クロストリジウム・サーモ
サッカロリチカム(Clostridium thermosaccharolyticu
m)ATCC 31925 、アセトバクテリウム・ウッディー(Acet
obacterium woodii)DSM 1030 、バクテロイデス・ディ
スタソニス(Bacteroides distasonis)JCM 5825、バクテ
ロイデス・テタイオタオミクロン(Bacteroides thetaio
taomicronn)JCM 5827 、ユーバクテリウム・リモサム(E
ubacterium limosum)DSM 20543、メガモナス ハイパー
メガス(Megamonas hypermegas)DSM 1672、ミツオケラ・
マルチアシダス(Mitsuokella multiacidus)JCM 2055 、
ペプトストレプトコッカス・プレボッティ(Peptostrept
ococcus prevotii)JCM 6490 、セレノモナス・ルミナン
チウム サブスピーシーズ ラクチリチカ(Selenomonas
ruminantium subsp. lactilytica)JCM 6582、サーモア
ナエロバクター・フィンニー(Thermoanaerobacter finn
ii)DSM 3389 、サーモアナエロバクター・エタノリカス
(Thermoanaerobacter ethanolicus)ATCC 31550、サーモ
アナエロビウム・ブロッキィ(Thermoanaerobium brocki
i)DSM 1457等を挙げることができる。
【０００９】また、２−オキソ−４−フェニル−３−ブ
テン酸から、(S) −２−ヒドロキシ−４−フェニル−３
−ブテン酸を生成しうる微生物としては、クロストリジ
ウム・アブソヌム(Clostridium absonum)JCM 1381 、ク
ロストリジウム・ブチリカム(Clostridium butiricum)A
TCC 8260、ATCC 9690 、ATCC 859、IFO 13949 、IFO331
5、クロストリジウム・ファラックス(Clostridium fall
ax)ATCC 19400、クロストリジウム・フォルミコアセチ
カム(Clostridium formicoaceticum)DSM 93 、クロスト
リジウム・サーモラクチカム(Clostridium thermolacti
cum)DSM 2910、ブチリバクテリウム・メチロトロフィカ
ム(Butyribacterium methylotrophicum)ATCC 33266、ユ
ーバクテリウム・ニトリトゲネス(Eubacterium nitrito
genes)JCM 6485、リケネラ・ミクロフサス(Rikenella m
icrofusus)JCM 2053、セレノモナス・ルミナンチウム
サブスピーシーズ ラクチリチカ(Selenomonas ruminan
tium subsp. lactilytica)JCM 6582、サーモアナエロバ
クター・エタノリカス(Thermoanaerobacter ethanolicu
s)ATCC 31550等を挙げることができる。
テン酸から、(S) −２−ヒドロキシ−４−フェニル−３
−ブテン酸を生成しうる微生物としては、クロストリジ
ウム・アブソヌム(Clostridium absonum)JCM 1381 、ク
ロストリジウム・ブチリカム(Clostridium butiricum)A
TCC 8260、ATCC 9690 、ATCC 859、IFO 13949 、IFO331
5、クロストリジウム・ファラックス(Clostridium fall
ax)ATCC 19400、クロストリジウム・フォルミコアセチ
カム(Clostridium formicoaceticum)DSM 93 、クロスト
リジウム・サーモラクチカム(Clostridium thermolacti
cum)DSM 2910、ブチリバクテリウム・メチロトロフィカ
ム(Butyribacterium methylotrophicum)ATCC 33266、ユ
ーバクテリウム・ニトリトゲネス(Eubacterium nitrito
genes)JCM 6485、リケネラ・ミクロフサス(Rikenella m
icrofusus)JCM 2053、セレノモナス・ルミナンチウム
サブスピーシーズ ラクチリチカ(Selenomonas ruminan
tium subsp. lactilytica)JCM 6582、サーモアナエロバ
クター・エタノリカス(Thermoanaerobacter ethanolicu
s)ATCC 31550等を挙げることができる。
【００１０】これらの微生物は、野性株、変異株、また
は細胞融合もしくは遺伝子操作法などの遺伝的手法によ
り誘導される組み換え株など、いずれの株でも好適に用
いることができる。尚、IFO 番号の付された微生物は、
財団法人醗酵研究所より、JCM 番号の付された微生物
は、理化学研究所、微生物系統保存施設より、DSM 番号
の付された微生物はDeutsch Sammlung von Mikroorgani
smen und Zellkulturen GmbHより、ATCC番号の付された
微生物はAmerican Type Culture Collectionより入手す
ることができる。
は細胞融合もしくは遺伝子操作法などの遺伝的手法によ
り誘導される組み換え株など、いずれの株でも好適に用
いることができる。尚、IFO 番号の付された微生物は、
財団法人醗酵研究所より、JCM 番号の付された微生物
は、理化学研究所、微生物系統保存施設より、DSM 番号
の付された微生物はDeutsch Sammlung von Mikroorgani
smen und Zellkulturen GmbHより、ATCC番号の付された
微生物はAmerican Type Culture Collectionより入手す
ることができる。
【００１１】本発明に用いる微生物を培養するための培
地は、その微生物が増殖し得るものであれば特に制限は
ない。たとえば、炭素源としては、上記微生物が利用可
能であればいずれも使用でき、具体的には、グルコー
ス、フルクトース、シュクロース、デキストリン等の糖
類、ソルビトール、エタノール、グリセロール等のアル
コール類、フマル酸、クエン酸、酢酸、ギ酸、プロピオ
ン酸などの有機酸類およびその塩類、パラフィンなどの
炭化水素等、二酸化炭素等或いはこれらの混合物を使用
することができる。窒素源としては、例えば塩化アンモ
ニウム、硫酸アンモニウム、リン酸アンモニウム等の無
機酸のアンモニウム塩、フマル酸アンモニウム、クエン
酸アンモニウム等の有機酸のアンモニウム塩、肉エキ
ス、酵母エキス、コーンスティープリカー、カゼイン加
水分解物、尿素等の無機有機含窒素化合物、或いはこれ
らの混合物を使用することができる。他に無機塩、微量
金属塩、ビタミン類など、通常の培養に用いられる栄養
源を適宜混合して用いることができる。また、必要に応
じて微生物の増殖を促進する因子、本発明の目的化合物
の生成能力を高める因子、或いは培地のpH保持に有効な
物質も添加できる。また培養時に必要に応じて気相を窒
素等で置換し酸素を除去することもできる。培地のpHは
3.0〜9.5 、培養温度は20〜75℃の範囲で培養するのが
好ましい。
地は、その微生物が増殖し得るものであれば特に制限は
ない。たとえば、炭素源としては、上記微生物が利用可
能であればいずれも使用でき、具体的には、グルコー
ス、フルクトース、シュクロース、デキストリン等の糖
類、ソルビトール、エタノール、グリセロール等のアル
コール類、フマル酸、クエン酸、酢酸、ギ酸、プロピオ
ン酸などの有機酸類およびその塩類、パラフィンなどの
炭化水素等、二酸化炭素等或いはこれらの混合物を使用
することができる。窒素源としては、例えば塩化アンモ
ニウム、硫酸アンモニウム、リン酸アンモニウム等の無
機酸のアンモニウム塩、フマル酸アンモニウム、クエン
酸アンモニウム等の有機酸のアンモニウム塩、肉エキ
ス、酵母エキス、コーンスティープリカー、カゼイン加
水分解物、尿素等の無機有機含窒素化合物、或いはこれ
らの混合物を使用することができる。他に無機塩、微量
金属塩、ビタミン類など、通常の培養に用いられる栄養
源を適宜混合して用いることができる。また、必要に応
じて微生物の増殖を促進する因子、本発明の目的化合物
の生成能力を高める因子、或いは培地のpH保持に有効な
物質も添加できる。また培養時に必要に応じて気相を窒
素等で置換し酸素を除去することもできる。培地のpHは
3.0〜9.5 、培養温度は20〜75℃の範囲で培養するのが
好ましい。
【００１２】反応方法としては、培養液をそのまま用い
る方法、遠心分離などにより菌体を分離し、これをその
まま或いは洗浄したのち、緩衝液、水などに再懸濁した
ものに、２−オキソ−４−フェニル−３−ブテン酸を添
加し反応させる方法、菌体、菌体破砕物をアセトン処
理、凍結乾燥などの処理を施したものを生菌体の代わり
に用いる方法、これらを担体などに固定化して用いる方
法なども適用できる。この反応の際、グルコース、フル
クトース、酢酸、メタノール、ギ酸、水素等をエネルギ
ー源として添加したほうが反応速度などが向上する場合
が多い。また必要に応じてメチルビオローゲン、メチレ
ンブルー等の電子供与体を添加することもできる。
る方法、遠心分離などにより菌体を分離し、これをその
まま或いは洗浄したのち、緩衝液、水などに再懸濁した
ものに、２−オキソ−４−フェニル−３−ブテン酸を添
加し反応させる方法、菌体、菌体破砕物をアセトン処
理、凍結乾燥などの処理を施したものを生菌体の代わり
に用いる方法、これらを担体などに固定化して用いる方
法なども適用できる。この反応の際、グルコース、フル
クトース、酢酸、メタノール、ギ酸、水素等をエネルギ
ー源として添加したほうが反応速度などが向上する場合
が多い。また必要に応じてメチルビオローゲン、メチレ
ンブルー等の電子供与体を添加することもできる。
【００１３】かかる反応時の媒体は水のみならず、水と
相溶性のある有機溶剤、例えばアルコール、アセトンな
どの水／有機溶媒混合系も用いられる。微生物に対して
害にならない有機溶媒を選択することはもちろん必要で
ある。また、これらの菌体あるいは菌体処理物を、例え
ばポリアクリルアミドゲル法、含硫多糖ゲル法（カラギ
ーナンゲル法など）、アルギン酸ゲル法、寒天ゲル法な
どの公知の方法で固定化して用いることもできる。さら
に菌体処理物から、公知の方法を組合せて精製取得した
酵素も使用できる。
相溶性のある有機溶剤、例えばアルコール、アセトンな
どの水／有機溶媒混合系も用いられる。微生物に対して
害にならない有機溶媒を選択することはもちろん必要で
ある。また、これらの菌体あるいは菌体処理物を、例え
ばポリアクリルアミドゲル法、含硫多糖ゲル法（カラギ
ーナンゲル法など）、アルギン酸ゲル法、寒天ゲル法な
どの公知の方法で固定化して用いることもできる。さら
に菌体処理物から、公知の方法を組合せて精製取得した
酵素も使用できる。
【００１４】２−オキソ−４−フェニル−３−ブテン酸
はそのまま、あるいは水に溶解し、または反応に影響を
与えないような有機溶媒に溶解したり、界面活性剤など
に分散させたりして、反応始めから一括にあるいは分割
して添加しても良い。尚２−オキソ−４−フェニル−３
−ブテン酸はアンモニウム塩、ナトリウム塩、カルシウ
ム塩、カリウム塩等の各種の塩として用いることもでき
る。反応はpH３〜10、好ましくはpH５〜９の範囲で、温
度は４〜80℃、好ましは10〜70℃の範囲で１〜120 時間
攪拌あるいは静置下で行なう。基質の使用濃度は特に制
限されないが、 0.1〜10重量％程度が好ましい。
はそのまま、あるいは水に溶解し、または反応に影響を
与えないような有機溶媒に溶解したり、界面活性剤など
に分散させたりして、反応始めから一括にあるいは分割
して添加しても良い。尚２−オキソ−４−フェニル−３
−ブテン酸はアンモニウム塩、ナトリウム塩、カルシウ
ム塩、カリウム塩等の各種の塩として用いることもでき
る。反応はpH３〜10、好ましくはpH５〜９の範囲で、温
度は４〜80℃、好ましは10〜70℃の範囲で１〜120 時間
攪拌あるいは静置下で行なう。基質の使用濃度は特に制
限されないが、 0.1〜10重量％程度が好ましい。
【００１５】反応によって生成した光学活性２−ヒドロ
キシ−４−フェニル−３−ブテン酸の採取は、反応液か
ら直接あるいは菌体分離後、有機溶媒で抽出し、カラム
クロマトグラフィー、再結晶などの通常の精製方法を用
いれば容易に得られる。本発明の嫌気性菌を用いた不斉
還元法による光学活性２−ヒドロキシ−４−フェニル−
３−ブテン酸の製造方法は、光学純度の高い光学活性２
−ヒドロキシ−４−フェニル−３−ブテン酸を簡便に製
造できることを可能にするものであり、工業的製造方法
としてきわめて有利である。
キシ−４−フェニル−３−ブテン酸の採取は、反応液か
ら直接あるいは菌体分離後、有機溶媒で抽出し、カラム
クロマトグラフィー、再結晶などの通常の精製方法を用
いれば容易に得られる。本発明の嫌気性菌を用いた不斉
還元法による光学活性２−ヒドロキシ−４−フェニル−
３−ブテン酸の製造方法は、光学純度の高い光学活性２
−ヒドロキシ−４−フェニル−３−ブテン酸を簡便に製
造できることを可能にするものであり、工業的製造方法
としてきわめて有利である。
【００１６】
【実施例】以下本発明を具体的に実施例で説明するが、
本発明はこれらの実施例のみに限定されるものではな
い。実施例における反応生成物の絶対配置および光学純
度は、反応生成物を光学分割カラムを用いた高速液体ク
ロマトグラフィー（カラム：ダイセル化学工業製キラル
パックWH 4.6mmID×250mm 、溶媒： 0.5mM、CuSO4 ／ア
セトニトリル＝４／１、流速 1.5ml／分、検出 254nmの
吸収）により求めた。また反応収率は陰イオン交換カラ
ム（昭和電工製ファインパックＫ−811 4.6mmID×250m
m)を用いた高速液体クロマトグラフィー（溶媒： 0.1％
リン酸、20％エタノール水溶液、検出254nmの吸収）に
より求めた。
本発明はこれらの実施例のみに限定されるものではな
い。実施例における反応生成物の絶対配置および光学純
度は、反応生成物を光学分割カラムを用いた高速液体ク
ロマトグラフィー（カラム：ダイセル化学工業製キラル
パックWH 4.6mmID×250mm 、溶媒： 0.5mM、CuSO4 ／ア
セトニトリル＝４／１、流速 1.5ml／分、検出 254nmの
吸収）により求めた。また反応収率は陰イオン交換カラ
ム（昭和電工製ファインパックＫ−811 4.6mmID×250m
m)を用いた高速液体クロマトグラフィー（溶媒： 0.1％
リン酸、20％エタノール水溶液、検出254nmの吸収）に
より求めた。
【００１７】また、実施例で用いた培地１〜１１の組成
を以下にまとめて示す。尚、培地組成は、それぞれ純水
１リットル中の組成で示す。 培地１ GAM ブイヨン 59ｇ pH7.3 培地２ K2HPO4 5.45ｇ KH2PO4 1.20ｇ MgSO4・7H2O 0.025ｇ CaCl2・2H2O 0.015ｇ FeSO4・7H2O 0.01ｇ MnCl2・4H2O 2.0mg CoCl2・6H2O 2.5mg Na2MnO4・2H2O 2.5mg グルコース 20.0ｇ ポリペプトン 2.0ｇ トリプトン 2.0ｇ 酵母エキス 6.0ｇ チオグリコール酸ナトリウム 0.5ｇ pH7.5 培地３ フルクトース 5.0ｇ 酵母エキス 5.0ｇ K2HPO4 10.0ｇ NaHCO3 10.0ｇ ミネラル溶液 10ml ピリドキシン塩酸 1.0mg チオグリコール酸ナトリウム 0.75ｇ pH8.0 気相 CO2 培地４ K2HPO4 1.5ｇ KH2PO4 2.9ｇ (NH4)2SO4 1.3ｇ MgCl2 0.75ｇ NaCl 1.0ｇ CaCl2 13.2mg FeSO4(1.25％溶液) 0.1ml セロビオース 6.0ｇ 酵母エキス 5.0ｇ レザズリン（１ｇ／リットル溶液） 1 ml チオグリコール酸ナトリウム 0.5ｇ pH調整せず 培地５ NH4Cl 0.9ｇ NaCl 0.9ｇ MgCl2・6H2O 0.4ｇ K2HPO4 1.5ｇ KH2PO4 0.75ｇ ミネラル溶液 9.0ml FeSO4・7H2O 3.0mg レザズリン 1.0mg ビタミン溶液 5.0ml Na2S・9H2O 1.0ｇ 酵母エキス 3.0ｇ トリプトン 10.0ｇ グルコース 5.0ｇ pH7.3 培地６ 0.1 ％レザズリン溶液 1ml 10％NH4Cl 10ml 1M KH2PO4(pH7.0) 5ml 20％MgSO4・7H2O 0.5ml ビタミン溶液 20ml ミネラル溶液 40ml Na2S・9H2O 1.0ｇ 酵母エキス 0.2ｇ グルコース 10ｇ pH7.3 培地７ K2HPO4 0.35ｇ KH2PO4 0.23ｇ NH4Cl 0.5ｇ MgSO4・7H2O 0.5ｇ CaCl2・2H2O 0.25ｇ NaCl 2.25ｇ ミネラル溶液 10ml ビタミン溶液 10ml 酵母エキス 2.0ｇ レザズリン溶液 1ml KHCO3 4.5ｇ ショ糖 2ｇ システイン・HCl・H2O 0.3ｇ Na2S・9H2O 0.3ｇ pH7.1 気相；N2／CO2 ＝４／１ 培地８ KH2PO4 1.5ｇ Na2HPO4・12H2O 4.2ｇ NH4Cl 0.5ｇ MgCl2・6H2O 0.18ｇ 酵母エキス 2.0ｇ グルコース 8.0ｇ ビタミン溶液 ５ｍｌ ミネラル溶液 ５ｍｌ 0.1 ％レザズリン 1ml 0.2N NaOH 8ml Na2S・9H2O 0.1ｇ システイン・HCl・H2O 0.1ｇ 培地９ NH4Cl 1.0ｇ KH2PO4 0.3ｇ Na2HPO4・12H2O 2.8ｇ MgCl2・6H2O 0.2ｇ トリプチケース 10.0ｇ 酵母エキス 3.0ｇ ミネラル溶液 10ml ビタミン溶液 5ml FeSO4・7H2O 1ml 0.1 ％レザズリン 1ml Na2S・9H2O 0.6ｇ グルコース 10.0ｇ pH7.0 培地１０ 乾燥ブイヨン 30ｇ 酵母エキス 3ｇ グルコース 5ｇ Na2S・9H2O 0.5ｇ ミネラル溶液 20ml 0.1 ％レザズリン 1ml pH7.0 培地１１ K2HPO4 0.45ｇ KH2PO4 0.33ｇ NH4Cl 1.0ｇ MgSO4・7H2O 0.1ｇ ミネラル溶液 40ml ビタミン溶液 20ml 酵母エキス 2.0ｇ フルクトース 10ｇ 0.1 ％レザズリン 1ml Na2CO3 1.0ｇ Na2S・9H2O 0.5ｇ システイン・HCl・H2O 0.5ｇ pH7.3 気相；N2／CO2 ＝４／１ 実施例１ 表１及び表２に示す培地５mlを直径18mm試験管に入れ、
気相を窒素に置換した後ブチルゴム栓で密封し滅菌後、
表１及び表２に示す菌株を培養した培養液 0.2mlを接種
し48時間往復振盪培養を行なった。遠心分離により菌体
を分離し、50mMリン酸緩衝液で１回洗浄し生菌体を得
た。50mM K2HPO4 、10ｇ／リットル グルコース、１ｇ
／リットル ２−オキソ−４−フェニル−３−ブテン酸
の組成の反応液をpH7.0 に調整し、これに上記生菌体を
懸濁した。気相を窒素に置換した後ブチルゴム栓で密封
し、37℃で24時間往復振盪反応させた。反応終了後、塩
酸を加えpHを１以下とした後、酢酸エチル４mlで抽出
し、高速液体クロマトグラフィーを用いて生成した２−
ヒドロキシ−４−フェニル−３−ブテン酸の定量と光学
純度の測定を行った。得られた結果を表１及び表２に示
す。
を以下にまとめて示す。尚、培地組成は、それぞれ純水
１リットル中の組成で示す。 培地１ GAM ブイヨン 59ｇ pH7.3 培地２ K2HPO4 5.45ｇ KH2PO4 1.20ｇ MgSO4・7H2O 0.025ｇ CaCl2・2H2O 0.015ｇ FeSO4・7H2O 0.01ｇ MnCl2・4H2O 2.0mg CoCl2・6H2O 2.5mg Na2MnO4・2H2O 2.5mg グルコース 20.0ｇ ポリペプトン 2.0ｇ トリプトン 2.0ｇ 酵母エキス 6.0ｇ チオグリコール酸ナトリウム 0.5ｇ pH7.5 培地３ フルクトース 5.0ｇ 酵母エキス 5.0ｇ K2HPO4 10.0ｇ NaHCO3 10.0ｇ ミネラル溶液 10ml ピリドキシン塩酸 1.0mg チオグリコール酸ナトリウム 0.75ｇ pH8.0 気相 CO2 培地４ K2HPO4 1.5ｇ KH2PO4 2.9ｇ (NH4)2SO4 1.3ｇ MgCl2 0.75ｇ NaCl 1.0ｇ CaCl2 13.2mg FeSO4(1.25％溶液) 0.1ml セロビオース 6.0ｇ 酵母エキス 5.0ｇ レザズリン（１ｇ／リットル溶液） 1 ml チオグリコール酸ナトリウム 0.5ｇ pH調整せず 培地５ NH4Cl 0.9ｇ NaCl 0.9ｇ MgCl2・6H2O 0.4ｇ K2HPO4 1.5ｇ KH2PO4 0.75ｇ ミネラル溶液 9.0ml FeSO4・7H2O 3.0mg レザズリン 1.0mg ビタミン溶液 5.0ml Na2S・9H2O 1.0ｇ 酵母エキス 3.0ｇ トリプトン 10.0ｇ グルコース 5.0ｇ pH7.3 培地６ 0.1 ％レザズリン溶液 1ml 10％NH4Cl 10ml 1M KH2PO4(pH7.0) 5ml 20％MgSO4・7H2O 0.5ml ビタミン溶液 20ml ミネラル溶液 40ml Na2S・9H2O 1.0ｇ 酵母エキス 0.2ｇ グルコース 10ｇ pH7.3 培地７ K2HPO4 0.35ｇ KH2PO4 0.23ｇ NH4Cl 0.5ｇ MgSO4・7H2O 0.5ｇ CaCl2・2H2O 0.25ｇ NaCl 2.25ｇ ミネラル溶液 10ml ビタミン溶液 10ml 酵母エキス 2.0ｇ レザズリン溶液 1ml KHCO3 4.5ｇ ショ糖 2ｇ システイン・HCl・H2O 0.3ｇ Na2S・9H2O 0.3ｇ pH7.1 気相；N2／CO2 ＝４／１ 培地８ KH2PO4 1.5ｇ Na2HPO4・12H2O 4.2ｇ NH4Cl 0.5ｇ MgCl2・6H2O 0.18ｇ 酵母エキス 2.0ｇ グルコース 8.0ｇ ビタミン溶液 ５ｍｌ ミネラル溶液 ５ｍｌ 0.1 ％レザズリン 1ml 0.2N NaOH 8ml Na2S・9H2O 0.1ｇ システイン・HCl・H2O 0.1ｇ 培地９ NH4Cl 1.0ｇ KH2PO4 0.3ｇ Na2HPO4・12H2O 2.8ｇ MgCl2・6H2O 0.2ｇ トリプチケース 10.0ｇ 酵母エキス 3.0ｇ ミネラル溶液 10ml ビタミン溶液 5ml FeSO4・7H2O 1ml 0.1 ％レザズリン 1ml Na2S・9H2O 0.6ｇ グルコース 10.0ｇ pH7.0 培地１０ 乾燥ブイヨン 30ｇ 酵母エキス 3ｇ グルコース 5ｇ Na2S・9H2O 0.5ｇ ミネラル溶液 20ml 0.1 ％レザズリン 1ml pH7.0 培地１１ K2HPO4 0.45ｇ KH2PO4 0.33ｇ NH4Cl 1.0ｇ MgSO4・7H2O 0.1ｇ ミネラル溶液 40ml ビタミン溶液 20ml 酵母エキス 2.0ｇ フルクトース 10ｇ 0.1 ％レザズリン 1ml Na2CO3 1.0ｇ Na2S・9H2O 0.5ｇ システイン・HCl・H2O 0.5ｇ pH7.3 気相；N2／CO2 ＝４／１ 実施例１ 表１及び表２に示す培地５mlを直径18mm試験管に入れ、
気相を窒素に置換した後ブチルゴム栓で密封し滅菌後、
表１及び表２に示す菌株を培養した培養液 0.2mlを接種
し48時間往復振盪培養を行なった。遠心分離により菌体
を分離し、50mMリン酸緩衝液で１回洗浄し生菌体を得
た。50mM K2HPO4 、10ｇ／リットル グルコース、１ｇ
／リットル ２−オキソ−４−フェニル−３−ブテン酸
の組成の反応液をpH7.0 に調整し、これに上記生菌体を
懸濁した。気相を窒素に置換した後ブチルゴム栓で密封
し、37℃で24時間往復振盪反応させた。反応終了後、塩
酸を加えpHを１以下とした後、酢酸エチル４mlで抽出
し、高速液体クロマトグラフィーを用いて生成した２−
ヒドロキシ−４−フェニル−３−ブテン酸の定量と光学
純度の測定を行った。得られた結果を表１及び表２に示
す。
【００１８】
【表１】
【００１９】
【表２】
【００２０】実施例２ 表３及び表４に示す培地５mlを直径18mm試験管に入れ、
気相を窒素に置換した後ブチルゴム栓で密封し滅菌後、
表３及び表４に示す菌株を培養した培養液 0.2mlを接種
し48時間往復振盪培養を行なった。遠心分離により菌体
を分離し、50mMリン酸緩衝液で１回洗浄し生菌体を得
た。50mM K2HPO4 、10mMギ酸ナトリウム、１mMメチルビ
オローゲン、１ｇ／リットル ２−オキソ−４−フェニ
ル−３−ブテン酸の組成の反応液をpH7.0 に調整し、こ
れに上記生菌体を懸濁した。気相を窒素に置換した後ブ
チルゴム栓で密封し、37℃で24時間往復振盪反応させ
た。反応終了後、塩酸を加えpHを１以下とした後、酢酸
エチル４mlで抽出し、高速液体クロマトグラフィーを用
いて生成した２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−ブテ
ン酸の定量と光学純度の測定を行った。得られた結果を
表３及び表４に示す。
気相を窒素に置換した後ブチルゴム栓で密封し滅菌後、
表３及び表４に示す菌株を培養した培養液 0.2mlを接種
し48時間往復振盪培養を行なった。遠心分離により菌体
を分離し、50mMリン酸緩衝液で１回洗浄し生菌体を得
た。50mM K2HPO4 、10mMギ酸ナトリウム、１mMメチルビ
オローゲン、１ｇ／リットル ２−オキソ−４−フェニ
ル−３−ブテン酸の組成の反応液をpH7.0 に調整し、こ
れに上記生菌体を懸濁した。気相を窒素に置換した後ブ
チルゴム栓で密封し、37℃で24時間往復振盪反応させ
た。反応終了後、塩酸を加えpHを１以下とした後、酢酸
エチル４mlで抽出し、高速液体クロマトグラフィーを用
いて生成した２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−ブテ
ン酸の定量と光学純度の測定を行った。得られた結果を
表３及び表４に示す。
【００２１】
【表３】
【００２２】
【表４】
【００２３】実施例３ 表５に示す培地５mlを直径18mm試験管に入れ、気相を窒
素に置換した後ブチルゴム栓で密封し滅菌後、表５に示
す菌株を培養した培養液 0.2mlを接種し48時間往復振盪
培養を行なった。遠心分離により菌体を分離し、50mMリ
ン酸緩衝液で１回洗浄し生菌体を得た。50mM K2HPO4 、
10ｇ／リットル グルコース、１ｇ／リットル ２−オ
キソ−４−フェニル−３−ブテン酸の組成の反応液をpH
7.0 に調整し、これに上記生菌体を懸濁した。気相を窒
素に置換した後ブチルゴム栓で密封し、60℃で24時間往
復振盪反応させた。反応終了後、塩酸を加えpHを１以下
とした後、酢酸エチル４mlで抽出し、高速液体クロマト
グラフィーを用いて生成した２−ヒドロキシ−４−フェ
ニル−３−ブテン酸の定量と光学純度の測定を行った。
得られた結果を表５に示す。
素に置換した後ブチルゴム栓で密封し滅菌後、表５に示
す菌株を培養した培養液 0.2mlを接種し48時間往復振盪
培養を行なった。遠心分離により菌体を分離し、50mMリ
ン酸緩衝液で１回洗浄し生菌体を得た。50mM K2HPO4 、
10ｇ／リットル グルコース、１ｇ／リットル ２−オ
キソ−４−フェニル−３−ブテン酸の組成の反応液をpH
7.0 に調整し、これに上記生菌体を懸濁した。気相を窒
素に置換した後ブチルゴム栓で密封し、60℃で24時間往
復振盪反応させた。反応終了後、塩酸を加えpHを１以下
とした後、酢酸エチル４mlで抽出し、高速液体クロマト
グラフィーを用いて生成した２−ヒドロキシ−４−フェ
ニル−３−ブテン酸の定量と光学純度の測定を行った。
得られた結果を表５に示す。
【００２４】
【表５】
【００２５】実施例４ 表６に示す培地５mlを直径18mm試験管に入れ、気相を窒
素に置換した後ブチルゴム栓で密封し滅菌後、表６に示
す菌株を培養した培養液 0.2mlを接種し48時間往復振盪
培養を行なった。遠心分離により菌体を分離し、50mMリ
ン酸緩衝液で１回洗浄し生菌体を得た。50mM K2HPO4 、
10mMギ酸ナトリウム、１mMメチルビオローゲン、１ｇ／
リットル ２−オキソ−４−フェニル−３−ブテン酸の
組成の反応液をpH7.0 に調整し、これに上記生菌体を懸
濁した。気相を窒素に置換した後ブチルゴム栓で密封
し、60℃で24時間往復振盪反応させた。反応終了後、塩
酸を加えpHを１以下とした後、酢酸エチル４mlで抽出
し、高速液体クロマトグラフィーを用いて生成した２−
ヒドロキシ−４−フェニル−３−ブテン酸の定量と光学
純度の測定を行った。得られた結果を表６に示す。
素に置換した後ブチルゴム栓で密封し滅菌後、表６に示
す菌株を培養した培養液 0.2mlを接種し48時間往復振盪
培養を行なった。遠心分離により菌体を分離し、50mMリ
ン酸緩衝液で１回洗浄し生菌体を得た。50mM K2HPO4 、
10mMギ酸ナトリウム、１mMメチルビオローゲン、１ｇ／
リットル ２−オキソ−４−フェニル−３−ブテン酸の
組成の反応液をpH7.0 に調整し、これに上記生菌体を懸
濁した。気相を窒素に置換した後ブチルゴム栓で密封
し、60℃で24時間往復振盪反応させた。反応終了後、塩
酸を加えpHを１以下とした後、酢酸エチル４mlで抽出
し、高速液体クロマトグラフィーを用いて生成した２−
ヒドロキシ−４−フェニル−３−ブテン酸の定量と光学
純度の測定を行った。得られた結果を表６に示す。
【００２６】
【表６】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ (Ｃ１２Ｐ 7/42 Ｃ１２Ｒ 1:01） (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C12P 7/42 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- 【請求項１】 ２−オキソ−４−フェニル−３−ブテン
酸に、クロストリジウム(Clostridium) 属、アセトバク
テリウム(Acetobacterium)属、バクテロイデス(Bactero
ides) 属、ブチリバクテリウム(Butyribacterium) 属、
ユーバクテリウム(Eubacterium) 属、メガモナス(Megam
onas) 属、ミツオケラ(Mitsuokella)属、ペプトストレ
プトコッカス(Peptostreptococcus)属、リケネラ(Riken
ella)属、セレノモナス(Selenomonas) 属、サーモアナ
エロバクター(Thermoanaerobacter)属、サーモアナエロ
ビウム(Thermoanaerobium)属から選ばれる菌株の少なく
とも１種あるいは菌処理物を作用させ、(R) −２−ヒド
ロキシ−４−フェニル−３−ブテン酸、あるいは(S) −
２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−ブテン酸を生成せ
しめることを特徴とする光学活性２−ヒドロキシ−４−
フェニル−３−ブテン酸の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21263592A JP3067901B2 (ja) | 1992-08-10 | 1992-08-10 | 光学活性２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−ブテン酸の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21263592A JP3067901B2 (ja) | 1992-08-10 | 1992-08-10 | 光学活性２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−ブテン酸の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06197774A JPH06197774A (ja) | 1994-07-19 |
| JP3067901B2 true JP3067901B2 (ja) | 2000-07-24 |
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ID=16625920
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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| JP21263592A Expired - Fee Related JP3067901B2 (ja) | 1992-08-10 | 1992-08-10 | 光学活性２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−ブテン酸の製造方法 |
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| Country | Link |
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|---|---|---|---|---|
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| JP4572572B2 (ja) * | 2004-05-11 | 2010-11-04 | 三菱化学株式会社 | 光学活性カルボン酸の製造方法 |
| JP6482832B2 (ja) * | 2014-11-20 | 2019-03-13 | 株式会社日本触媒 | ブタノール製造方法 |
-
1992
- 1992-08-10 JP JP21263592A patent/JP3067901B2/ja not_active Expired - Fee Related
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