JP2886987B2 - 新規な複素環式アシルジペプチド、その製造方法及びこれを含有する医薬組成物 - Google Patents
新規な複素環式アシルジペプチド、その製造方法及びこれを含有する医薬組成物Info
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Description
シルジペプチド、その製造方法及びこれを含有する医薬
組成物に関するものである。新規な複素環式アシルジペ
プチドは免疫刺激活性(immunostimulatory)と抗腫瘍
活性を有する。
り小さい副作用を有する新規な医薬が絶えず求められて
いる。近年、この分野において生成物学的活性を有する
ペプチドの重要性が増大しており、それらの中にはムラ
ミルジペプチド(muramyl dipeptide)誘導体及び同族
体も包含されている。
v.4,111(1984);G.Baschang,Tetrahedron 45,6331(19
89)]は免疫系に対する治療的に興味のある細菌細胞壁
の成分である。N−アセチル−ムラミル−L−アラニル
−D−イソグルタミン(ムラミルジペプチド、MDP)は
残留免疫調節活性(retained immunomodulatory activi
ty)を有する細菌細胞壁の最小必須構成要素である。MD
Pは発熱(pyrogeneous)活性及び催眠(somnogeneous)
活性のごとき種々の望ましくない副作用を有し、更に、
急性関節炎及びアナフィラキシー反応を生じさせる。
rによりFortschr.Chemie Org.Naturstoffe 40,1(198
1)に、また、G.Baschangにより,Tetrahedron 22,6331
(1989)に記載されている。
ては僅かなことしか知られていないが[P.Lefrancier及
びE.Lederer、Pure Appl.Chem.59,449(1987)]、特
に,近年、MDP同族体の免疫調節活性は完全な(intac
t)N−アセチルムラミルフラグメントにより調整され
ないことが明らかになっている。N−アセチルムラミル
フラグメントの幾つかの要素だけが保存されている基か
ら誘導された又はこれにより置換された分子のN−アセ
チルムラミル部分を有するムラミルジペプチドは、例え
ばI.Azuma等によりInfect.Immun.20,600(1987)に;T.S
hiba等によりBull.Chem.Soc.Jpn.51,3307(1978)に;M.
Uemiya等によりInfect.Immun.24,83(1979)に;M.Inage
等によりTetrahedron Lett.21,3767(1980)に;K.Hemmi
等によりJ.Am.Chem.Soc.103,7026(1981)に;K.Hemmi等
によりTetrahedron Lett.23,693(1982)に;T.Gotoh等
によりJ.Antibiot.35,1280(1982)に;F.Floc'h等によ
りDrugs of the Future 9,763(1984)に;G.H.Werner等
によりExperientia 42,521(1986)に;J.Danklmeier等
によりLiebigs Ann.Chem.1990,145に;A.Hasegawa等によ
り岐阜大学農学部研究報告42,169(1979)に;L.Azuma等
によりInfect.Immun.33,834(1981)に;D.H.R.Barton等
によりI.Org.Chem.54,3764(1989)に;並びに、ドイツ
特許第3634013号、米国特許第5,231,216号及び欧州特許
第477912号に記載されている。米国特許第4322341号に
は免疫調節活性を有する複素環式アシルテトラペプチド
が開示されている。
は水素、直鎖又は分岐鎖C1-4アルキル、シクロアルキ
ル、シクロアルキルアルキル、トリフルオロメチル又は
ベンジル基を表し;R2は水素、直鎖又は分岐鎖C1-4アル
キル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ジア
ルキルアミノアルキル、アシルアミノアルキル又はベン
ジル基を表し;R3は水素、直鎖又は分岐鎖C1-12アルキル
又はトリフルオロメチル基を表し;R4及びR5は同一であ
るか異なるものでありかつOR6又はNHR6基(式中、R6は
水素、直鎖又は分岐鎖C1-18アルキル又はベンジル基を
表す)を表し;Yは−CH2−、=CH−又は=N−基を表し;
Aは、Yが−CH2−である場合には、−(CH2)3−基を
表し、二つの環はトランス縮合しているか、又は、Yが
=CH−又は =N−である場合には (式中、R7はH,F、Br、Cl、直鎖又は分岐鎖C1-4アルキ
ル、C1-4アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、ア
ミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ基を表す)
を表す]で表される、免疫刺激活性と抗腫瘍活性を有す
る新規な複素環式アシルジペプチド、式Iの化合物の光
学的に純粋なジアステレオマー、式Iの化合物及びその
光学的に純粋なジアステレオマーの薬理学的に許容され
る塩並びにこれらを含有する医薬組成物に関する。
的な製造方法に関する。
216号に記載される炭素環式(carbocyclic)MDP同族体
の剛質同族体(rigid analogous)である。上記米国特
許に記載の複素環式アシルジペプチドにおいては、アセ
トアミド基と乳酸フラグメントはモルホリン環の一部で
あり、一方、融合シクロヘキサン、置換ベンゼン又はピ
リジン環はD−グルコサミンのテトラヒドロピラン環に
類似している。
する)の複素環式カルボン酸と、式III (式中のR3、R4及びR5は式Iと同一の意義を有する)の
ジペプチドとを反応させることにより調製し得る。R4及
び/又はR5がベンジルである場合、これらは保護基であ
り、これらは水素化により除去し得る。水素化は酢酸又
は低級アルコール例えばメタノールのごとき極性溶剤中
又はテトラヒドロフラン中で常圧及び室温で行われる。
触媒としてPd/Cが使用される。
複素環式カルボン酸と式IIIのジペプチドとの反応はN,N
−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン又は1,4
−ジオキサンのごとき極性非プロトン溶剤中で−10〜25
℃の温度でジフェニルホスホニルアジド、クロロホルメ
ート又はジシクロヘキシルカルボジイミドのごときペプ
チド結合を形成させるための通常の薬剤を使用して行わ
れる。
efrancier等、Bull.Soc.Chem.Biol.49,1257(1969);S.
Kusumoto等、Bull.Chem.Soc.Jps.49.533(1976)]に記
載されているか又は既知の類似の方法により、ペプチド
化学において周知の保護基及びペプチド結合を形成させ
るための薬剤を使用して調製し得る[M.Bodanszky及び
A.Bodanszky、The Practice of Peptide Synthesis,ベ
ルリン、ニュヨーク、東京所在、Springer社発行(198
6)]。
れ、これはある場合にはシリカゲル又は他の通常の支持
体上でのカラムクロマトグラフィーにより分離し得る。
又は−CH2−基を表す場合の式IIの原料複素環式カルボ
ン酸は文献に記載されている既知化合物である。その調
製はC.R.Acad.Sc.Paris C269,154(1969)に掲載のH.Te
cherの報文、ユーゴスラビア(YU)特許出願P−2092/9
0号、欧州特許382687号及びJ.Heterocyclic Chem.30,59
7(1993)に掲載のD.Kikelj等の報文に記載されてい
る。別法として、式IIの原料複素環式カルボン酸は対応
するエステル(その合成はフランス特許第2,024,816号
に記載されている)から周知の方法に従ってアルカリ加
水分解により調製し得る。エステルの加水分解はメタノ
ール、エタノール、ジオキサン又はテトラヒドロフラン
のごとき極性有機溶剤中でアルカリ水酸化物の水溶液を
使用して室温で行われる。
Iの原料複素環式カルボン酸は、下記の反応図 に従って、トランス−2−アジドシクロヘキサノールIV
[G.Swift及びD.Swern、Org.Chem.32,511(1967)]と
式VIII (式中、R1は式Iと同一の意義を有しており、R8は直鎖
又は分岐鎖C1-4アルキル基であり、Xは臭素又は塩素原
子を表す)のジアルキル−2−ハロマロネートとを反応
させて、式V(式中のR1とR8は式VIIIと同一の意義を有
する)の2−置換トランス−ジアルキル−2−(2′−
アジドシクロヘキシルオキシ)マロネートを形成させる
ことにより調製される。式Vの化合物を形成させるため
の式IVのトランス−2−アジドシクロヘキサノールと式
VIIIのジアルキルマロネートとの反応はテトラヒドロフ
ラン又は1,4−ジオキサンのごとき極性非プロトン溶剤
中で、NaH又はNaNH2のごとき塩基の存在下、20〜100℃
の温度で行われる。
ついで自然環化させることにより式VIの2−非置換又は
2−置換トランス−2−アルコキシカルボニルオクタヒ
ドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−3−オンに転化す
る。還元は低級アルコールのごとき極性溶剤中で、例え
ばSnCl2を使用するか又はPd/C触媒の存在下で水素化す
ることにより行われる。
の化合物と式IX R2X IX (式中、R2は式Iと同一の意義を有しており、Xは臭素
又は沃素原子を表す)のハロゲン化アルキルとを、Na
H、NaNH2又はカリウムtert−ブトキシドのごとき塩基の
存在下、ベンゼン、トルエン又はキシレンのごとき無水
不活性溶剤中で、還流温度までの温度で又は相間移動触
媒条件下で反応させることにより行われる。
ラン又は低級アルコール中、室温で、例えばアルカリ水
酸化物の水溶液を使用してアルカリ加水分解することに
より式IIのカルボン酸に転化させる。
ジドシクロヘキシルオキシ)カルボキシレート[その製
法はSynth.Commun.19,2665(1989)に掲載のD.Kikeljの
報文又はMonatsh.Chem.122,275(1991)に掲載のD.Kike
ljの報文に記載されている]と、式XI ClCOOR8 XI のクロロホルメート又は式XII CO(OR8)2 XII のジアルキルカーボネートとをテトラヒドロフラン中、
リチウムジイソプロピルアミドの存在下、H.Griengl等
によりMonatsh.Chem.118,415(1991)に記載の方法に従
って反応させることによっても行い得る。
マー又はジアステレオマーから、これと前記したごとき
式IIIのジペプチドとを反応させることにより調製され
る式Iの化合物の光学的に純粋なジアステレオマーに関
する。
子又は−CH2−基を表す場合の式IIの複素環式カルボン
酸のエナンチオマーは、J.Jacques,A.Collet及びS.H.Wi
lenによりEnantiomers,Racemates and Resolution(ニ
ューヨーク、チチェスター、ブリスバン、トロント所
在、John Wiley and Sons,1981発行)に記載されるカル
ボン酸の分割についての周知の方法を使用して、式IIの
複素環式カルボン酸のラセミ混合物を分割することによ
り調製し得る。
Iの化合物の純粋なジアステレオマーは、それぞれ、(1
R,2R)−2−アジドシクロヘキサノール及び(1S,2S)
−2−アジドシクロヘキサノールから調製し得る、(2R
/S,4aR,8aR)−II又は(2R/S,4aS,8aS)−IIの混合物を
rac−トランス−2−アジドシクロヘキサノールから式I
Iのジアステレオマー混合物を調製する場合について述
べたごとき方法で分割することにより取得し得る; (1R,2R)−2−アジドシクロヘキサノール及び(SR,
2S)−2−アジドシクロヘキサノールは文献に記載され
る既知化合物である。その調製はHoeing等によりTetrah
edron Lett.29,1903(1988)に、また、H.Hoeing等によ
りJ.Chem.Soc.Perkin Trans I 1989,2341に記載されて
いる。
ルオキシ)−2−メチルマロネート 還流水冷コンデンサーと磁気撹拌機を取付けた三つ口
容器内の無水ジオキサン(75ml)中のNaH(1.8g,75ミリ
モル)の懸濁液に、トランス−2−アジドシクロヘキサ
ノール(10.6g,75ミリモル)を70℃で滴下した。反応混
合物を70℃で1.5時間撹拌しついでジエチル−2−ブロ
モ−2−エチルマロネート(19g,75ミリモル)を滴下し
た。反応混合物を70−80℃で4時間撹拌した。溶剤を蒸
発させついで水(200ml)を添加しついで酢酸エチルで
抽出した(5x50ml)。有機相を一緒にし、MgSO4上で乾
燥し、濾過しついで溶剤を蒸発させた。生成物を真空中
で蒸留し、120−150℃/0.20−0.67ミリバールで蒸留さ
れるフラクションをカラムクロマトグラフィー(シリカ
ゲル;クロロホルム/メタノール=100:1)により更に
精製した。かくして、6.72g(27%)の淡黄色粘稠液体
が得られた。
5,1270,1150,1115,1060,1025,860cm-1.1 H−NMR(300MHz,CDCl3):δ=1.289(1.287)(t,6H,
J=7.1Hz,CH2 CH 3),1.20−1.50(m,4H,4Hax),1.68
(s,3H,CH3),1.62−2.20(m,4H,4Heq.),3.36−3.48
(m,1H,CH),3.54−3.68(m,1H,CH),4.25(4.24)(q,
4H,J=7.1Hz,CH 2CH3)ppm. C14H23N3O5(313.35)としての分析値: 計算値:53.66%C 7.40%H 13.41%N 実測値:53.32%C 7.36%H 13.49%N 実施例2 トランス−エチル−2−(2′−アシドシクロヘキシル
オキシ)−アセテート 無水エタノール(30ml)中のトランス−2−(2′−
アジドシクロヘキシルオキシ)酢酸(11.16g,56ミリモ
ル)と濃硫酸(0.8ml)の溶液を還流温度で3時間加熱
しついで混合物を氷水(150ml)中に注入し、n−ヘキ
サンで抽出した(4x60ml)。一緒にしたヘキサン相をMg
SO4上で乾燥し、濾過しついで溶剤を蒸発させた。粗生
成物を真空下で蒸留して(沸点:129℃/0.67ミリバー
ル)、8.6g(68%)の標題化合物を黄色油状物の形で得
た。
5,1265,1200,1150,1125,1030,975,915,850cm-1.1 H−NMR(300MHz,CDCl3):δ=1.29(t,3H,J=7.1Hz,C
H3),1.19−1.41(m,4H,4Hax),1.66−1.78(m,2H,2
Heq),1.96−2.19(m,2H,2Heq.),3.16−3.26(m,1H,
2′−H),3.33−3.42(m,1H,1′−H),4.23(q,2H,J
=7.1Hz,CH2),4.24(s,2H,OCH2)ppm. C10H17N3O3(313.35)としての分析値: 計算値:52.85%C 7.54%H 18.49%N 実測値:52.52%C 7.52%H 18.67%N 実施例3 トランス−ジエチル−2−(2′−アジドシクロヘキシ
ルオキシ)−マロネート 無水トラヒドロフラン(20ml)中のリチウムジイソプ
ロピルアミド(2.14g,20ミリモル)の溶液に、エチル−
2−(2′−アジドシクロヘキシルオキシ)−アセテー
ト(3.4g,15ミリモル)を撹拌しながら−90℃で添加し
ついでクロルギ酸エチル(1.63g,15ミリモル)を添加し
た。−90℃で1時間撹拌した後、温度を−50℃まで上昇
させた;6N HCl(3ml)を添加しついで混合物をエーテル
で抽出した。一緒にしたエーテル相を飽和NaHCO3溶液で
洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過しついで溶剤を真空下
で留去させた。かくして、2.45g(60%)の標題化合物
が黄色油状物の形で得られ、これを真空下で蒸留するこ
とにより精製した。
1,1370,1263,1202,1150,1124,1030,971,909,841,663cm
-1.1 H−NMR(300MHz,CDCl3):δ=1.00−1.50(m,4H,4
Hax),1.29(t,6H,J=7.1Hz,2CH3),1.60−1.80(m,2H,
2Heq.),1.80−2.15(m,1H,1Heq.),2.20−2.40(m,1H,
1Hco.),3.15−3.28(m,1H,2′−H),3.30−3.45(m,1
H,1′−H),4.23(q,4H,J=7.1Hz,2CH2),4.24(s,1H,
CH)ppm. 実施例4 トランス−エチル−2−メチル−3−オキソ−オクタヒ
ドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−カルボキシレ
ート メタノール(12ml)中のSnCl2.2H2O(4.06g,18ミリモ
ル)の溶液に、氷浴上で撹拌しながら、メタノール(12
ml)中のトランス−ジエチル−2−(2′−アジドシク
ロヘキシルオキシ)−2−メチルマロネート(3.76g,12
ミリモル)の溶液を滴下した。混合物を室温で一夜撹拌
し、溶剤を蒸発させついで残渣を飽和Na2CO3溶液(75m
l)と共に15分間撹拌した。混合物をエーテルで抽出し
(5x50ml)、一緒にした有機相をMgSO4上で乾燥した。
溶液を濾過し、溶剤を蒸発させついで生成物を酢酸エチ
ルから再結晶させた。かくして、1.88g(65%)の標題
化合物が白色結晶(m.p.92−94℃)の形で得られた。
1465,1450,1420,1380,1360,1340,1240,1130,1080,1020,
965,865,810,780,730cm-1.1 H−NMR(300MHz,CDCl3):δ=1.29(t,3H,J=7Hz,CH2
CH 3),1.2−2.0(m,8H,4CH2),1.68(s,3H,CH3),3.22
−3.42(m,2H,2CH),4.23(m,2H,CH 2,CH3),7.15(s,b
r,1H,NH)ppm.13 C−NMR(75.44MHz,CDCl3):δ=13.87(C−12),2
0.21(C−9),23.23(C−6/7),24.13(C−6/7),2
9.74(C−5/8),30.33(C−5/8),55.76(C−4a),6
1.91(C−11),75.07(C−8a),81.46(C−2),16
9.11(C−10),169.34(C−3)ppm. MS(70eV,100℃):計算値:241.29 実測値:241(M+) C12H19NO4(241.287)としての分析値: 計算値:59.73%C 7.94%H 5.81%N 実測値:59.88%C 8.12%H 5.80%N 実施例5 トランス−2−メチル−3−オキソ−オクタヒドロ−2H
−1,4−ベンゾオキサジン−2−カルボン酸 ジオキサン(80ml)中のトランス−エチル−2−メチ
ル−3−オキソ−オクタヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキ
サジン−2−カルボキシレート(4.80g,19.8ミリモル)
と1N NaOH(29.7ml,20.7ミリモル)の溶液を20時間撹拌
した。溶剤を蒸発させ、残渣には1N HCl(90ml,90ミリ
モル)を添加しついで混合物を酢酸エチルで抽出した
(4x60ml)。有機相をMgSO4上で乾燥し、溶剤を蒸発さ
せついで生成物を酢酸エチルから再結晶させた。かくし
て、2.3g(54.5%)の標題化合物が白色結晶(m.p.142
−114℃)の形で得られた。
1460,1450,1420,1380,1350,1315,1300,1275,1180,1165,
1150,1115,1080,970,930,880,850,810,760,710cm-1.1 H−NMR(300MHz,CDCl3):δ=1.20−2.15(m,8H,4C
H2),1.70(1.68)(s,3H,CH3),3.10−3.15(3.15−3.
20)(m,1H,H−4a/8a),3.50−3.62(3.40−3.50)(m,
1H,H−4a/8a),7.65(7.70)(s,br,1H,NH),11.2(s,b
r,1H,COOH)ppm.13 C−NMR(75.44MHz,CDCl3):δ=21.56(C−9),2
3.36(C−6/7),24.00(C−6/7),29.60(C−5/8),
30.22(C−5/8),56.40(C−4a),75.87(C−8a),8
0.11(C−2),171.26(C−10),171.75(C−3)pp
m. MS(70eV,80℃):計算値:213.23 実測値:213(M+) C10H15NO4(213.233)としての分析値: 計算値:56.53%C 7.09%H 6.57%N 実測値:56.24%C 7.21%H 6.27%N 実施例6 トランス−エチル−2,4−ジメチル−3−オキソ−オク
タヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−カルボキ
シレート 無水トルエン(10ml)中のトランス−エチル−2−メ
チル−3−オキソ−オクタヒドロ−2H−1,4−ベンゾオ
キサジン−2−カルボキシレート(483mg,2ミリモル)
の溶液に、NaH(96mg.4ミリモル)と沃化メチル(710m
g,5ミリモル)を添加しついで混合物を還流温度で30分
間加熱した。反応が完了した後、トルエン溶液を1N HCl
(10ml)、1N NaOH(10ml)及び飽和NaCl溶液(10ml)
で洗浄した。溶液をMgSO4上で乾燥し、溶剤を蒸発させ
た。かくして、319mg(62%)の黄色生成物が得られ、
これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;クロロ
ホルム/メタノール=9:1)により精製した。かくし
て、246mg(48%)の標題化合物が粘稠油状物の形で得
られた。
4,1311,1269,1147,1090,1021,866,745,698,590,524c
m-1.1 H−NMR(300MHz,CDCl3):δ=1.20(t,3H,J=7.1Hz,C
H2 CH 3),1.00−1.48(m,4H,4Hax),1.62(s,3H,CH3),
1.70−1.83(m,2H,2Heq.),1.85−1.98(m,1H,1Heq.),
2.10−2.20(m,1H,1Heq.),2.89(s,3H,N−CH3),3.18
−3.32(m,1H,CH),3.36−3.48(m,1H,CH),4.15(4.2
2)(q,2H,J=7.1Hz,CH 2CH3)ppm. C13H21NO4(255.307)としての分析値: 計算値:61.15%C 8.29%H 5.49%N 実測値:61.10%C 8.63%H 5.37%N 実施例7 トランス−2,4−ジメチル−3−オキソ−オクタヒド
ロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−カルボン酸 ジオキサン(5ml)中のトランス−エチル−2,4−ジメ
チル−3−オキソ−オクタヒドロ−2H−1,4−ベンゾオ
キサジン−2−カルボキシレート(180mg,0.71ミリモ
ル)と1N NaOH(1.1ml,1.1ミリモル)を20時間撹拌し
た。溶剤を蒸発させ、残渣に1N HCl(11ml,11ミリモ
ル)を添加しついで混合物を酢酸エチルで抽出した(3x
20ml)。有機相をMgSO4上で乾燥し、溶剤を蒸発させ
た。かくして、114mg(71%)の標題化合物が粘稠黄色
油状物の形で得られた。
2,1376,1293,1256,1197,1147,1089,872,682,586,487cm
-1.1 H−NMR(300MHz,CDCl3):δ=1.02−1.56(m,4H,4
Hax),1.69(s,3H,CH3),1.56−2.25(3m,4H,4Heq.),
2.92(s,3H,N−CH3),3.14−3.32(m,1H,CH),3.35−3.
56(m,1H,CH),9.35(s,br,1H,COOH)ppm. 実施例8 (+)−1−フェニルエチルアンモニウム3,4−ジヒド
ロ−2−メチル−3−オキソ−2H−1,4−ベンゾオキサ
ジン−2−カルボキシレート 3,4−ジヒドロ−2−メチル−3−オキソ−2H−1,4−
ベンゾオキサジン−2−カルボン酸(6.00g,29ミリモ
ル)を無水エタノール(250ml)に溶解し、この溶液に
S−(−)−1−フェニルエチルアミン(3.51g,29ミリ
モル)を添加した。光学的に純粋なアミンの添加後、白
色沈殿の分離が開始した。室温で30分間撹拌した後、沈
殿を濾別した。塩を無水エタノールから再結晶させた。
かくして、4.17gの標題化合物が白色結晶(m.p.180−18
3℃)の形で得られた。
1505,1450,1345,1235,1125,950,930,830,755,700cm-1.1 H−NMR(300MHz,DMSO−d6):δ=1.36(d,3H,J=6.8H
z,CH3−phenylethylamine),1.53(s,3H,CH3),4.21
(q,1H,J=6.7Hz,CH−phenylethylamine),6.75−6.88
(m,4H,4H−arom.),7.31−7.43(m,5H,5H−arom.(phe
nyl)),8.69(s−broad,3H,−NH3),10.28(s,1H,N
H)ppm. C18H20N2O4(328.36)としての分析値: 計算値:65.84%C 6.14%H 8.53%N 実測値:64.99%C 5.97%H 8.60%N 実施例9 (−)−1−フェニルエチルアンモニウム3,4−ジヒド
ロ−2−メチル−3−オキソ−2H−1,4−ベンゾオキサ
ジン−2−カルボキシレート 3,4−ジヒドロ−2−メチル−3−オキソ−2H−1,4−
ベンゾオキサジン−2−カルボン酸(7.00g,33.9ミリモ
ル)を無水エタノール(290ml)に溶解し、この溶液に
R−(+)−1−フェニルエチルアミン(4.11g,33.9ミ
リモル)を添加した。光学的に純粋なアミンの添加後、
白色沈殿の分離が開始した。室温で30分間撹拌した後、
沈殿を濾別した。塩を無水エタノールから再結晶させ
た。かくして、5.00g標題化合物が白色結晶(m.p.177−
178℃)の形で得られた。
1501,1449,1400,1343,1231,1124,757,701,669,576,533c
m-1.1 H−NMR(250.13MHz,DMSO−d6):δ=1.40(d,3H,J=
6.8Hz,CH3−phenylethylamine),1.50(s,3H,CH3),4.2
5(q,1H,J=6.8Hz,CH−phenylethylamine),6.70−6.90
(m,4H,4H−arom.),7.30−7.50(m,5H,5H−arom.(phe
nyl)),8.69(s−broad,3H,−NH3),10.12(s,1H,N
H)ppm. C18H20N2O4(328.36)としての分析値: 計算値:65.84%C 6.14%H 8.53%N 実測値:66.00%C 5.97%H 8.71%N 実施例10 (−)−1−フェニルエチルアンモニウム3,4−ジヒド
ロ−2,4−ジメチル−3−オキソ−2H−1,4−ベンゾオキ
サジン−2−カルボキシレート 3,4−ジヒドロ−2,4−ジメチル−3−オキソ−2H−1,
4−ベンゾオキサジン−2−カルボン酸(1.00g,4.5ミリ
モル)を無水エタノール(12ml)に溶解し、この溶液に
S−(−)−1−フェニルエチルアミン(0.55g,4.5ミ
リモル)を添加した。数時間後に白色沈殿の分離が開始
した。塩を濾別し、無水エタノールから再結晶させた。
かくして、0.37gの標題化合物が白色結晶(m.p.210−21
1℃)の形で得られた。
1240,1135,1039,854,777cm-1. C19H22N2O4(342.18)としての分析値: 計算値:66.64%C 6.48%H 8.18%N 実測値:66.59%C 6.50%H 8.22%N 実施例11 (+)−1−フェニルエチルアンモニウム3,4−ジヒド
ロ−2,4−ジメチル−3−オキソ−2H−1,4−ベンゾオキ
サジン−2−カルボキシレート 実施例10で述べたごときS−(−)−1−フェニルエ
チルアミンを使用したN−メチル化酸の分割の後に母液
の蒸発により得られた残渣を酸性化することにより得ら
れた3,4−ジヒドロ−2,4−メチル−3−オキソ−2H−1,
4−ベンゾオキサジン−2−カルボン酸(0.57g,2.6ミリ
モル)を無水エタノール(5ml)に溶解し、この溶液に
R−(+)−1−フェニルエチルアミン(0.31g,2.6ミ
リモル)を添加した。光学的に純粋なアミンの添加後、
白色沈殿の分離が開始した。室温で30分間撹拌した後、
沈殿を濾別した。塩を無水エタノールから再結晶させ
た。かくして、0.25gの標題化合物が白色結晶(m.p.211
−213℃)の形で得られた。
1240,1135,1039,854,777cm-1.1 H−NMR(300MHz,DMSO−d6):δ=1.35(d,3H,J=6.8H
z,CH3−phenylethylamine),1.55(s,3H,CH3),3.22
(s,3H,N−CH3),4.19(q,1H,J=6.8Hz,CH−phenylethy
lamine),6.90−7.02(m,4H,4H−arom.),7.31−7.42
(m,5H,5H−arom.(phenyl)),8.63(s−broad,3H,−
NH3),11.00(s−broad,1H,NH)ppm. C19H22N2O4(342.18)としての分析値: 計算値:66.64%C 6.48%H 8.18%N 実測値:66.60%C 6.53%H 8.20%N 実施例12 (S)−(+)−3,4−ジヒドロ−2−メチル−3−オ
キソ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−カルボン酸 (+)−1−フェニルエチルアンモニウム3,4−ジヒ
ドロ−2−メチル−3−オキソ−2H−1,4−ベンゾオキ
サジン−2−カルボキシレート(4.17g,12.7ミリモル)
を水(120ml)に懸濁させついで1M HClを使用してpH=
1に酸性化した。分離した沈殿(2.42g)を濾別し、水
で洗浄しついでエタノールとヘキサン1:3の混合物から
再結晶させた。白色結晶の融点は168−172℃であった。
1424,1380,1257,1132,964,892,765cm-1.1 H−NMR(250.13MHz,DMSO−d6):δ=1.67(s,3H,C
H3),6.82−7.00(m,4H,4H−arom.),10.80(s−broa
d,1H,NH)ppm. C10H9NO4(207.18)としての分析値: 計算値:57.97%C 4.38%H 6.76%N 実測値:58.04%C 4.56%H 6.47%N 実施例13 (R)−(−)−3,4−ジヒドロ−2−メチル−3−オ
キソ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−カルボン酸 この化合物は実施例12に記載の方法に従って(−)−
1−フェニルエチルアンモニウム3,4−ジヒドロ−2−
メチル−3−オキソ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2
−カルボキシレートから調製した。標題化合物が白色結
晶(m.p.168−171℃)の形で得られた。
1430,1380,1260,1230,970,765,670,640,575,450cm-1.1 H−NMR(250.13MHz,DMSO−d6):δ=1.67(s,3H,C
H3),6.84−7.04(m,4H,4H−arom.),10.80(s−broa
d,1H,NH)ppm. C10H9NO4(207.18)としての分析値: 計算値:57.97%C 4.38%H 6.76%N 実測値:58.00%C 4.25%H 6.75%N 実施例14 (S)−(+)−メチル−3,4−ジヒドロ−2−メチル
−3−オキソ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−カル
ボキシレート 無水メタノール(200ml)中の(+)−3,4−ジヒドロ
−2−メチル−3−オキソ−2H−1,4−ベンゾオキサジ
ン−2−カルボン酸(1.95g,9.4ミリモル)の溶液に濃
硫酸(0.2ml)を添加しついで反応混合物を還流温度で
3時間加熱した。ついで溶剤を蒸発させ、得られた結晶
を氷冷した水で洗浄し、濾別した。標題化合物が白色結
晶(m.p.151−153℃)の形で得られた。
1251,1126,975,760cm-1.1 H−NMR(300MHz,DMSO−d):δ=1.70(s,3H,CH3),
3.64(s,3H,−OCH3),6.72−7.04(m,4H,4H−arom.)1
0.97(s,1H,NH)ppm. C11H11NO4(221.21)としての分析値: 計算値:59.73%C 5.01%H 6.33%N 実測値:59.56%C 4.89%H 5.94%N 実施例15 (R)−(−)−メチル−3,4−ジヒドロ−2−メチル
−3−オキソ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−カル
ボキシレート この化合物は実施例14に記載の方法に従って(−)−
3,4−ジヒドロ−2−メチル−3−オキソ−2H−1,4−ベ
ンゾオキサジン−2−カルボン酸から調製した。標題化
合物が白色結晶(m.p.153−157℃)の形で得られた。
1251,1125,975,760cm-1.1 H−NMR(300MHz,DMSO−d6):δ=1.70(s,3H,CH3),
3.64(s,3H,−OCH3),6.89−7.04(m,4H,4H−arom.),1
0.97(s,1H,NH)ppm. C11H11NO4(221.21)としての分析値: 計算値:59.73%C 5.01%H 6.33%N 実測値:59.32%C 4.85%H 5.96%N 実施例16 (S)−(+)−メチル−2,4−ジメチル−3,4−ジヒド
ロ−3−オキソ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−カ
ルボキシレート 無水トルエン(20ml)中の(+)−メチル−3,4−ジ
ヒドロ−−2−メチル−3−オキソ−2H−1,4−ベンゾ
オキサジン−2−カルボキシレート(0.9g,4.1ミリモ
ル)の溶液に、撹拌しながら、NaH(0.12g,5.1ミリモ
ル)と沃化メチル(0.87g,6.1ミリモル)を添加しつい
で混合物を還流温度で2時間加熱した。反応が完了した
後、トルエン溶液を水(2x20ml)、0.1M HCl(2x20ml)
及び飽和NaCl溶液(20ml)で洗浄した。溶液をMgSO4上
で乾燥し、溶剤を蒸発させた。かくして、0.68gの標題
化合物が得られ、これをヘキサンとジエチルエーテルの
混合物から再結晶させた。標題化合物が白色結晶(m.p.
76−78℃)の形で得られた。
1282,1245,1125,1043,974,750,668,509cm-1.1 H−NMR(300MHz,DMSO−d6):δ=1.72(s,3H,CH3),
3.33(s,3H,N−CH3),3.61(s,3H−OCH3),7.06−7.20
(m,4H,4H−arom.)ppm. C12H13NO4(235.24)としての分析値: 計算値:61.72%C 5.57%H 5.95%N 実測値:61.50%C 5.94%H 5.62%N 実施例17 (R)−(−)−メチル−3,4−ジヒドロ−−2,4−ジメ
チル−3−オキソ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−
カルボキシレート この化合物は実施例16に記載の方法に従って(−)−
メチル−3,4−ジヒドロ−2−メチル−3−オキソ−2H
−1,4−ベンゾオキサジン−2−カルボキシレートから
調製した。標題化合物が白色結晶(m.p.75−78℃)の形
で得られた。
1282,1245,1124,1043,973,749cm-1.1 H−NMR(300MHz,DMSO−d6):δ=1.72(s,3H,CH3),
3.32(s,3H,N−CH3),3.61(s,3H−OCH3),7.05−7.21
(m,4H,4H−arom.)ppm. C12H13NO4(235.24)としての分析値: 計算値:61.27%C 5.57%H 5.95%N 実測値:61.19%C 5.19%H 5.73%N 実施例18 (S)−(+)−3,4−ジヒドロ−2,4−ジメチル−3−
オキソ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−カルボン酸 A)(S)−(+)−メチル−3,4−ジヒドロ−2,4−ジ
メチル−3−オキソ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2
−カルボキシレート(0.58g,2.5ミリモル)をジオキサ
ン(15ml)に溶解し、この溶液に1M NaOH(3ml,3ミリモ
ル)を添加しついで混合物を室温で24時間撹拌した。溶
剤を蒸発させ、残渣を水(15ml)に溶解させた。水性相
を1M HClで酸性化して沈殿を分離させ、これをヘキサン
とエタノールの混合物から再結晶させた。標題化合物
(0.47g)は白色結晶(m.p.139−143℃)の形で得られ
た。
1273,1155,1038,850,761cm-1.1 H−NMR(300MHz,DMSO−d6):δ=1.70(s,3H,CH3),
3.31(s,3H,N−CH3),7.02−7.19(m,4H,4H−arom.)pp
m. C11H11NO4(221.21)としての分析値: 計算値:59.73%C 5.01%H 6.33%N 実測値:59.83%C 4.89%H 6.56%N B)別法において、この化合物を実施例12に記載の方法
に従って(+)−1−フェニルエチルアンモニウム3,4
−ジヒドロ−2,4−ジメチル−3−オキソ−2H−1,4−ベ
ンゾオキサジン−2−カルボキシレートから調製した。
標題化合物は白色結晶の形で得られた。
オキソ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−カルボン酸 A)この化合物は実施例18に記載の方法に従って(R)
−(−)−メチル−3,4−ジヒドロ−2,4−ジメチル−3
−オキソ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−カルボキ
シレートから調製した。標題化合物は白色結晶(m.p.13
9−142℃)の形で得られた。
1391,1275,1243,1155,1032,850,761cm-1.1 H−NMR(300MHz,DMSO−d6):δ=1.70(s,3H,CH3),
3.31(s,3H,N−CH3),7.02−7.19(m,4H,4H−arom.)pp
m. C11H11NO4(221.21)としての分析値: 計算値:59.73%C 5.01%H 6.33%N 実測値:59.46%C 4.92%H 5.98%N B)別法において、この化合物を実施例12に記載の方法
に従って(−)−1−フェニルエチルアンモニウム3,4
−ジヒドロ−2,4−ジメチル−3−オキソ−2H−1,4−ベ
ンゾオキサジン−2−カルボキシレートから調製した。
標題化合物は白色結晶の形で得られた。
−オキソ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−カルボキ
シレート この標題化合物は実施例16に記載の方法に従ってエチ
ル−3,4−ジヒドロ−2−メチル−3−オキソ−2H−1,4
−ベンゾオキサジン−2−カルボキシレートと臭化エチ
ルから調製した。標題化合物は粘稠な液体であり、これ
をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル:ジクロルメ
タン/メタノール100:1)により精製した。
1466,1397,1274,1241,1124,1047,1017,752cm-1. C14H17NO4(263.29)としての分析値: 計算値:63.87%C 6.51%H 5.32%N 実測値:63.82%C 6.64%H 5.72%N 実施例21 3,4−ジヒドロ−4−エチル−2−メチル−3−オキソ
−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−カルボン酸 この化合物は3,4−ジヒドロ−4−エチル−2−メチ
ル−3−オキソ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−カ
ルボン酸エチルから実施例18に記載の方法に従って製造
した。得られた表記化合物は白色結晶の形状であった。
融点164〜168℃ 収率:92% IR(KBr):ν=3503,3436,2997,2581,1743,1637,1496,
1420,1249,1138,756,589cm-1. C12H13NO4(235.24)としての分析値: 計算値:61.27%C 5.57%H 5.95%N 実測値:61.37%C 5.38%H 6.15%N 実施例22 4−ベンジル−3,4−ジヒドロ−2−メチル−3−オキ
ソ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−カルボン酸メチ
ル この化合物は3,4−ジヒドロ−2−メチル−3−オキ
ソ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−カルボン酸メチ
ルと臭化ベンジルから実施例16に記載の方法に従って製
造した。生成物は白色結晶の形状であった。この結晶を
ヘキサンとジエチルエーテルの混合物から再結晶した。
融点113〜114℃。
1432,1392,1332,1251,1124,1017,965,916,825,738,664c
m-1.1 H−NMR(300MHz,DMSO−d6):δ=1.81(s,3H,CH3),
3.66(s,3H,OCH3),5.00(d,1HA,2JAB=16.3Hz,CH2−be
nzyl),5.35(d,1HB,2JAB=16.3Hz,CH2−benzyl),6.94
−7.12(m,4H,4H−arom.),7.23−7.37(m,5H,5H−aro
m.(benzyl))ppm. C18H17NO4(311.34)としての分析値: 計算値:69.44%C 5.50%H 4.50%N 実測値:69.07%C 5.35%H 5.21%N 実施例23 4−ベンジル−3,4−ジヒドロ−2−メチル−3−オキ
ソ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−カルボン酸 この化合物は3,4−ジヒドロ−2−メチル−3−オキ
ソ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−カルボン酸メチ
ルから実施例18に記載の方法に従って製造した。水性層
を1M HClで酸性化した後に、表記の酸を酢酸エチル中に
抽出した。得られた有機層をMgSO4で乾燥し、溶媒を蒸
発させた。得られた表記化合物は白色結晶の形状であっ
た。融点140〜144℃。
1404,1283,1250,1134,956,760,694cm-1.1 H−NMR(300MHz,DMSO−d6):δ=1.79(s,3H,CH3),
4.98(d,1HA,2JAB=16.36Hz,CH2−benzyl),5.36(d,1H
B,2JAB=16.36Hz,CH2−benzyl),6.80−7.10(m,4H,4H
−arom.),7.24−7.35(m,5H,5H−arom.(benzyl))pp
m. C17H15NO4(297.31)としての分析値: 計算値:68.68%C 5.09%H 4.71%N 実測値:67.65%C 4.85%H 5.36%N 実施例24 2−メチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−1,4−ベ
ンゾオキサジン−2−カルボン酸エチル 無水ジメチルホルムアミド(14ml)中のKF(3.016g、
52ミリモル)の懸濁物に2−ブロモ−2−メチル−マロ
ン酸ジエチル(3.90ml、20ミリモル)を加え、この混合
物を室温で15分間撹拌した。次いで、2−メチルカプト
アニリン(2.50g、20ミリモル)を加え、この混合物を6
0℃の温度で6時間撹拌し、次いで室温で1晩撹拌し
た。得られた反応混合物を、水と氷の混合物(80ml)と
混合した。分離された生成物を吸引濾過し、無水エタノ
ールから再結晶した。このようにして、白色結晶の形状
の表記化合物3.80g(75.7%)を得た。融点109〜111
℃。
1119,1010,932,858,826,747,709,681cm-1.1 H−NMR(300MHz,CDCl3):δ=0.96−1.04(t,3H,CH3,
J=7.1Hz),1.78−1.82(s,3H,CH3),3.95−4.40(m,2
H,CH2),6.85−7.35(ABX3m,4H,benzene),8.75−8.95
(s,1H,NH)ppm. C12H13NO3S(251)としての分析値: 計算値:57.37%C 5.18%H 5.58%N 実測値:57.52%C 4.89%H 5.58%N 実施例25 2−メチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−1,4−ベ
ンゾチアジン−2−カルボン酸 2−メチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ−2H−1,4−
ベンゾチアジン−2−カルボン酸エチル(0.251g、1ミ
リモル)と1N NaOH(2.2ml、2.2ミリモル)をジオキサ
ン(5ml)中で室温で48時間撹拌した。溶媒を蒸発さ
せ、得られた残留物に水(5ml)を加え、これを20%HCl
でpH=2に酸性化した。分離された結晶を吸引濾過し、
無水エタノールから再結晶した。このようにして白色結
晶の形状の表記化合物0.234g(98.0%)を得た。融点16
4〜165℃。
1374,1281,1156,1127,1032,890,751,658,624cm-1.1 H−NMR(300MHz,DMSO−d6):δ=1.55−1.65(s,3H,C
H3),6.95−7.35(ABX3,m,4H,benzene),10.75−10.85
(s,1H,NH)ppm. C10H9NO3S(223)としての分析値: 計算値:53.81%C 4.04%H 6.28%N 実測値:54.41%C 3.47%H 5.70%N 実施例26 N−(2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−
1,4−ベンゾオキサジン−2−カルボニル)−L−アラ
ニル−D−イソグルタミン酸ベンジル 乾燥ジメチルホルムアミド(12ml)にL−アラニル−
D−イソグルタミン酸ベンジル・塩酸塩(970mg、2.82
ミリモル)と2−メチル−3,4−ジヒドロ−3−オキソ
−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−カルボン酸(585m
g、2.82ミリモル)とを溶解した溶液に、ジフェニルホ
スホリルアジド(777mg、2.82ミリモル)を氷浴上で撹
拌しながら加え、次いでトリエチルアミン(571mg、5.6
5ミリモル)を加えた。撹拌を氷浴上で1時間続け、次
いで室温で48時間続けた。得られた混合物に酢酸エチル
(60ml)を加え、この混合物を10%クエン酸(3回×10
ml)で抽出した。クエン酸層を一緒にして酢酸エチル
(6回×25ml)で再抽出した。6回分の酢酸エチル層全
部を一緒にし、連続的に蒸留水(3回×10ml)、飽和Na
Cl溶液(3回×10ml)、飽和NaHCO3溶液(3回×10m
l)、蒸留水(3回×10ml)及び飽和NaCl溶液(3回×1
0ml)で洗浄した。得られた混合物をMgSO4で乾燥し、こ
の乾燥剤を濾過して除き、次いで溶媒を蒸発させ、この
ようにして白色フォーム(foam)状の表記化合物1.19g
(85%)を得、これを酢酸エチルとn−ヘキサンの混合
物から再結晶することにより結晶体に転化させた。
1311,1232,1168,1134,1028,955,827,755,695,663,586,5
24cm-1.1 H−NMR(300MHz,DMSO−d6):δ=1.02(1.20),(d,
3H,J=7.1Hz,CH3−Ala),1.57(1.63)(s,3H,CH3),1.
54−1.82(m,1H,CH2−βiGln),1.89−2.06(m,1H,CH2
−βiGln),2.24−2.36(m,2H,CH2−γiGln),4.05−4.
28(m,2H,CH−Ala,CH−iGln),5.06(5.07),(s,2H,C
H2−benzyl),6.80−7.20(m,5H,4H−arom.,NH),7.20
−7.45(m,6H,5H−arom.(benzyl),NH),7.64(7.98)
(d,1H,J=8.1Hz,NH),8.10(8.20)(d,1H,J=7.4Hz,N
H),10.75(10.90)(s,1H,NH)ppm. C25H28N4O7(496.519)としての分析値: 計算値:60.48%C 5.68%H 11.28%N 実測値:60.21%C 5.58%H 11.04%N 実施例27 N−(2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−
1,4−ベンゾオキサジン−2−カルボニル)−L−アラ
ニル−D−イソグルタミン N−(2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H
−1,4−ベンゾオキサジン−2−カルボニル)−L−ア
ラニル−D−イソグルタミン酸ベンジル(1640mg、3.30
ミリモル)をメノール(20ml)に溶解し、これにPd/C
(10%、170mg)を加え、得られた混合物を標準圧力で
1時間水素添加した。上記触媒を除去し次いで溶媒を蒸
発させた後に、白色フォーム状の表記化合物1275mg(95
%)を得た。
1172,1131,954,756,577,528cm-1.1 H−NMR(300MHz,DMSO−d6):δ=1.05(1.21)(d,3
H,J=7.0Hz,CH3−Ala),1.60(1.65)(s,3H,CH3),1.5
8−1.76(m,1H,CH2−βiGln),1.58−2.01(m,1H,CH2−
βiGln),2.11−2.22(m,2H,CH2−γiGln),4.10−4.30
(m,2H,CH−Ala,CH−iGln),6.84−7.18(m,5H,4H−aro
m.,NH),7.28(7.34)(s,1H,NH),7.65(7.99)(d,1
H,J=8.2Hz,NH),8.13(8.21)(d,1H,J=7.4Hz,NH),1
0.77(10.94)(s,1H,NH),12.10(s,br,1H,COOH)ppm. C18H22N4O7(406.394)としての分析値: 計算値:53.19%C 5.46%H 13.78%N 実測値:53.47%C 5.76%H 13.60%N 実施例28 トランス−N−(2−メチル−3−オキソ−オクタヒド
ロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−カルボニル)−
L−アラニル−D−グルタミン酸ジベンジル 乾燥ジメチルホルムアミド(7ml)にL−アラニル−
D−グルタミン酸ジベンジル・塩酸塩(652mg、1.5ミリ
モル)とトランス−2−メチル−3−オキソ−オクタヒ
ドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−カルボン酸(3
18mg、1.5ミリモル)とを溶解した溶液に、ジフェニル
ホスホリルアジド(412mg、1.5ミリモル)を氷浴上で撹
拌しながら加え、次いでトリエチルアミン(303mg、3.0
ミリモル)を加えた。撹拌を氷浴上で1時間続け、次い
で室温で48時間続けた。得られた混合物に酢酸エチル
(40ml)を加え、この混合物を連続的に10%クエン酸
(3回×10ml)、蒸留水(3回×10ml)、飽和NaCl(溶
液(3回×10ml)、飽和NaHCO3溶液(3回×10ml)、蒸
留水(3回×10ml)及び飽和NaCl溶液(3回×10ml)で
洗浄した。得られた混合物をMgSO4で乾燥し、この乾燥
剤を濾過して除き、次いで溶媒を蒸発させた。得られた
白色フォーム状の粗製の表記化合物(770mg、82%)を
カラムクロマトグラフィー(シリカゲル;クロロホルム
/メタノール=9:1)で精製することにより、純粋な生
成物720mgを得た。
8,1454,1376,1168,739,698,533cm-1.1 H−NMR(300MHz,DMSO−d6):δ=1.00−1.38(m,4H,H
ax),1.22(1.23)(d,3H,J=6.8Hz,CH3−Ala),1.46
(1.47)(s,3H,CH3),1.50−1.75(m,4H,Heq.).1.75
−1.98(m,1H,CH2−βGlu),1.98−2.16(m,1H,CH2−β
Glu),2.36−2.48(m,2H,CH2−γGlu),3.00−3.25(m,
1H,CH),3.30−3.50(m,1H,CH),4.26−4.44(m,2H,CH
−Ala,CH−Glu),5.08(s,2H,CH2−benzyl),5.13(s,2
H,CH2−benzyl),7.28−7.44(m,10H,H−arom.),7.65
−8.50(7m,3H,NH)ppm. C32H39N3O8(593.65)としての分析値: 計算値:64:74%C 6.62%H 7.08%N 実測値:64.69%C 6.84%H 6.99%N 実施例29 トランス−N−(2−メチル−3−オキソ−オクタヒド
ロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−カルボニル)−
L−アラニル−D−グルタミン酸 トランス−N−(2−メチル−3−オキソ−オクタヒ
ドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−カルボニル)
−L−アラニル−D−グルタミン酸ジベンジル(700m
g、1.179ミリモル)をメタノール(20ml)に溶解し、こ
れにPd/C(10%、110mg)を加え、次いで得られた混合
物を標準圧力で1時間水素添加した。上記触媒を除去し
次いで溶媒を蒸発させた後に、白色固形フォームの形状
の表記化合物453mg(93%)を得た。
1216,1169,1110,1069,957,634cm-1.1 H−NMR(300MHz,DMSO−d6):δ=1.00−1.40(m,4H,4
Hax),1.20(1.45)(d,3H,J=6.5Hz,CH3−Ala),1.44
(1.46)(s,3H,CH3),1.50−2.10(m,6H,4Heq.,CH2−
βGlu),2.10−2.22(m,2H,CH2−γGlu),3.00−3.24
(m,1H,CH),3.24−3.55(m,1H,CH),4.26−4.40(m,2
H,CH−Ala,CH−Glu),7.62−8.50(6m,3H,NH),12.50
(s,2H,COOH)ppm. C18H27N3O8(413.427)としての分析値: 計算値:52.29%C 6.58%H 10.16%N 実測値:51.83%C 6.87%H 9.99%N 実施例30 N−(2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−
1,4−ベンゾオキサジン−2−カルボニル)−L−アラ
ニル−D−グルタミン酸ジベンジル 表記の化合物は2−メチル−3,4−ジヒドロ−3−オ
キソ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−カルボン酸か
ら実施例28に記載の方法に従って製造した。得られた表
記の化合物は粘稠油状物の形状であった。
3,1501,1455,1379,1169,956,753,698cm-1.1 H−NMR(300MHz,DMSO−d6):δ=1.04(1.22)(d,3
H,J=7.1Hz,CH3−Ala),1.57(1.65)(s,3H,CH3),1.7
5−1.95(m,1H,CH2−βGlu),1.98−2.14(m,1H,CH2−
βGlu),2.34−2.48(m,2H,CH2−γGlu),4.14−4.27
(m,1H,CH−Glu),4.27−4.40(m,1H,CH−Ala),5.08
(s,2H,CH2−benzyl),5.12(5.13)(s,2H,CH2−benzy
l),6.81−7.13(m,4H,4H−arom.),7.25−7.45(m,10
H,10H−arom.(benzyl)),7.91−8.04(m,1H,NH),8.2
7−8.33(m,1H,NH),10.78(10.98)(s,1H,NH)ppm. C32H33N3O8(587.63)xH2Oとしての分析値: 計算値:63.46%C 5.83%H 6.94%N 実測値:63.11%C 5.94%H 6.84%N 実施例31 N−(2−メチル−6−ニトロ−3−オキソ−3,4−ジ
ヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−カルボニ
ル)−L−アラニル−D−イソグルタミン酸ベンジル 表記の化合物は2−メチル−6−ニトロ−3−オキソ
−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−カ
ルボン酸から実施例26に記載の方法に従って製造した。
得られた表記の化合物は固体黄色フォームの形状であっ
た。
1345,1284,1243,1170,1121,1088,967,889,747,699cm-1.1 H−NMR(300MHz,DMSO−d6):δ=1.11(1.21)(d,3
H,J=7.4Hz,CH3−Ala),1.70(1.72)(s,3H,CH3),1.6
2−1.83(m,1H,CH2−βiGln),1.90−2.08(m,1H,CH2−
βiGln),2.25−2.38(m,2H,CH2−γiGln),4.12−4.28
(m,2H,CH−Ala,CH−iGln),5.07(s,2H,CH2−benzy
l),7.13−7.44(m,8H,5H−arom.,H−arom.,2−NH),7.
73(7.74)(d,1H,J=2.64Hz,H−arom.),7.82−8.08
(m,2H,H−arom.,NH),8.32(8.35)(d,1H,J=6.8Hz,N
H),11.22(11.34)(s,1H,NH)ppm. C25H27N5O9(541.516)としての分析値: 計算値:55.45%C 5.02%H 12.93%N 実測値:54.72%C 5.23%H 12.50%N 実施例32 N−(2−メチル−6−ニトロ−3−オキソ−3,4−ジ
ヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−カルボニ
ル)−L−アラニル−D−イソグルタミン 表記の化合物はN−(2−メチル−6−ニトロ−3−
オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−
2−カルボニル)−L−アラニル−D−イソグルタミン
酸ベンジルから実施例27に記載の方法に従って製造し
た。得られた表記の化合物は固体褐色フォームの形状で
あった。
9,1228,1172,1134,948,858,815cm-1.1 H−NMR(300MHz,DMSO−d6):δ=1.05(2.43)(d,3
H,J=7.0Hz,CH3−Ala),1.52(1.58)(s,1H,CH2−βiG
ln),1.86−2.02(m,1H,CH2−βiGln),2.08−2.28(m,
2H,CH2−γiGln),4.05−4.30(m,2H,CH−Ala,CH−iGl
n),6.13(d,2H,J=7.7Hz,H−arom.),(7.95)(d,1
H,J=8.4Hz,NH),7.99(8.09)(d,1H,J=7.5Hz,NH),1
0.49(10.68)(s,1H,NH)ppm. C18H21N5O9(451.392)としての分析値: 計算値:47.90%C 4.69%H 15.51%N 実測値:48.18%C 4.84%H 15.16%N 実施例33 N−(2−メチル−7−ニトロ−3−オキソ−3,4−ジ
ヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−カルボニ
ル)−L−アラニル−D−グルタミン酸ジベンジル 表記の化合物は2−メチル−7−ニトロ−3−オキソ
−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−カ
ルボン酸から実施例28に記載の方法に従って製造した。
得られた表記の化合物は粘稠油状物の形状であった。
1,1454,1378,1327,1239,1168,744,698cm-1.1 H−NMR(300MHz,DMSO−d6):δ=1.07(1.21)(d,3
H,J=7.2Hz,CH3−Ala),1.68(1.70)(s,3H,CH3),1.6
4−2.13(m,2H,CH2−βGlu),2.30−2.47(m,2H,CH2−
γGlu),4.15−4.43(m,2H,CH−Ala,CH−Glu),5.06
(s,2H,CH2−benzyl),5.08(s,2H,CH2−benzyl),7.04
(7.07)(d,1H,J=8.5Hz,H−arom.),7.26−7.48(m,1
0H,10H−arom.(benzyl)),7.86−8.41(2m,4H,2H−ar
om.,2NH),11.44(s,br,1H,NH)ppm. C32H32N4O10(632.626)としての分析値: 計算値:60.76%C 5.10%H 8.86%N 実測値:61.05%C 5.56%H 8.68%N 実施例34 N−(2−メチル−7−ニトロ−3−オキソ−3,4−ジ
ヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−カルボニ
ル)−L−アラニル−D−グルタミン酸 表記の化合物はN−(2−メチル−7−ニトロ−3−
オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−
2−カルボニル)−L−アラニル−D−グルタミン酸ジ
ベンジルから実施例29に記載の方法に従って製造した。
得られた表記の化合物は固体褐色フォームの形状であっ
た。
5,1131,982,815cm-1.1 H−NMR(300MHz,DMSO−d6):δ=1.08(1.23)(d,3
H,J=7Hz,CH3−Ala),1.51(1.59)(s,3H,CH3),1.68
−1.88(m,1H,CH2−βGlu),1.88−2.08(m,1H,CH2−β
Glu),2.08−2.36(m,2H,CH2−γGlu),4.10−3.39(m,
2H,CH−Ala,CH−Glu),6.14−6.60(m,2H,2H−arom.),
7.00−8.20(m,3H,H−arom.,2NH),10.30(10.60)(s,
1H,NH),16.00(s,br,2H,COOH)ppm. C18H20N4O10(452.377)としての分析値: 計算値:47.79%C 4.46%H 12.38%N 実測値:47.80%C 4.89%H 11.95%N 実施例35 N−(2,6−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H
−1,4−ベンゾオキサジン−2−カルボニル)−L−ア
ラニル−D−グルタミン酸シベンジル 表記の化合物は2,6−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−
オキソ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−カルボン酸
から実施例28に記載の方法に従って製造した。得られた
表記の化合物は粘稠油状物の形状であった。
9,1454,1378,1233,1168,751,698cm-1.1 H−NMR(300MHz,DMSO−d6):δ=1.04(1.21)(d,3
H,J=7.1Hz,CH3−Ala),1.55(1.62)(s,3H,CH3),1.6
7−1.94(m,1H,CH2−βGlu),1.94−2.13(m,1H,CH2−
βGlu),2.16(2.20)(s,3H,CH3),2.32−2.48(m,2H,
CH2−γGlu),4.12−4.26(m,1H,CH−Glu),4.26−4.38
(m,1H,CH−Ala),5.07(s,2H,CH2−benzyl),5.11(s,
2H,CH2−benzyl),6.66(s,1H,H−arom.),6.62−6.78
(m,1H,H−arom.),6.90(6.96)(d,1H,J=8.0Hz,H−a
rom.),7.28−7.46(m,10H,10H−arom.),7.86(7.98)
(d,1H,J=7.8Hz,NH),8.24(8.32)(d,1H,J=7.4Hz,N
H),10.72(10.88)(s,1H,NH)ppm. C33H35N3O8(601.63)としての分析値: 計算値:65.88%C 5.86%H 6.98%N 実測値:65.47%C 5.98%H 6.63%N 実施例36 N−(2,6−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H
−1,4−ベンゾオキサジン−2−カルボニル)−L−ア
ラニル−D−グルタミン酸 表記の化合物はN−(2,6−ジメチル−3−オキソ−
3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−カル
ボニル)L−アラニル−D−グルタミン酸ジベンジルか
ら実施例29に記載の方法に従って製造した。得られた表
記化合物は固体フォームの形状であった。
2,1173,1134,816cm-1.1 H−NMR(300MHz,DMSO−d6):δ=1.05(1.23)(d,3
H,J=7.1Hz,CH3−Ala),1.58(1.63)(s,3H,CH3),1.5
5−1.82(m,1H,CH2−βGlu),1.88−2.06(m,1H,CH2−
βGlu),2.20(s,3H,CH3−arom.),2.14−2.32(m,2H,C
H2−γGlu),4.10−4.27(m,2H,CH−Ala,CH−Glu),6.6
7(s,1H,H−arom.)6.70−6.78(m,1H,H−arom.),6.92
(6.96)(d,1H,J=8.1Hz,H−arom.),7.70(8.10)
(d,1H,J=8.1Hz,NH),7.96(8.16)(d,1H,J=7.6Hz,N
H),10.70(10.85)(s,1H,NH),12.40(s,br,2H,2COO
H)ppm. C19H23N3O8(421.406)xH2Oとしての分析値: 計算値:51.93%C 5.73%H 9.56%N 実測値:52.04%C 5.96%H 9.86%N 実施例37 N−(2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−
ピリド[3,2−b]−1,4−オキサジン−2−カルボニ
ル)−L−アラニル−D−グルタミン酸ジベンジル 表記の化合物は2−メチル−3,4−ジヒドロ−3−オ
キソ−2H−ピリド[3,2−b]−1,4−オキサジン−2−
カルボン酸から実施例28に記載の方法に従って製造し
た。
1272,1163,955,799,752,697,590cm-1.1 H−NMR(300MHz,DMSO−d6):δ=1.07(2.40)(d,3
H,J=7.1Hz,CH3−Ala),1.61(1.66)(s,3H,CH3),1.7
8−1.96(m,1H,CH2−βGlu),1.96−2.14(m,1H,CH2−
βGlu),2.34−2.48(m,2H,CH2−γGlu),4.17−4.27
(m,1H,CH−Glu),4.27−4.40(m,1H,CH−Ala),5.08
(s,2H,CH2−benzyl),5.11(s,2H,CH2−benzyl),6.92
−7.06(m,1H,H7),7.28−7.53(m,11H,10H−arom.,
H8),7.91(7.96)(dd,1H,J6,7=4.8Hz,J6.8=1.4Hz,H
6),8.02(8.04)(d,1H,J=7.5Hz,NH),8.34(8.38)
(d,1H,J=7.8Hz,NH),11.38(11.50)(s,1H,NH)ppm. C31H32N4O8(588.616)としての分析値: 計算値:63.26%C 5.48%H 9.52%N 実測値:63.50%C 5.62%H 9.45%N 実施例38 N−(2−メチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−
ピリド[3,2−b]−1,4−オキサジン−2−カルボニ
ル)−L−アラニル−D−グルタミン酸 表記の化合物はN−(2−メチル−3−オキソ−3,4
−ジヒドロ−2H−ピリド[3,2−b]−1,4−オキサジン
−2−カルボニル)−L−アラニル−D−グルタミン酸
ジベンジルから実施例29に記載の方法に従って製造し
た。得られた表記化合物は固体フォームの形状であっ
た。
0,1463,1379,1351,1215,959,802,752cm-1.1 H−NMR(300MHz,DMSO−d6):δ=1.09(1.60)(d,3
H,J=7.1Hz,CH3−Ala),1.65(1.67)(s,3H,CH3),1.6
0−1.86(m,1H,CH2−βGlu),1.89−2.06(m,1H,CH2−
βGlu),2.18−2.30(m,2H,CH2−γGlu),4.14−4.29
(m,2H,CH−Ala,CH−Glu),6.97−7.05(m,1H,H7),7.4
2(7.49)(dd,1H,J7,8=8.0Hz,J6.8=1.4Hz,H8),7.93
(7.95)(dd,1H,J6,7=4.9Hz,J6,8=1.4Hz,H6),7.85
(8.11)(d,1H,J=7.6Hz,NH),8.14(8.22)(d,1H,J
=7.5Hz,NH),11.34(11.48)(s,1H,NH),12.40(s,b
r,2H,2COOH)ppm. 実施例39 N−(2,4−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H
−1,4−ベンゾオキサジン−2−カルボニル)−L−ア
ラニル−D−グルタミン酸ジベンジル 表記の化合物は2,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−3−
オキソ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−カルボン酸
から実施例28に記載の方法に従って製造した。得られた
表記の化合物は粘稠油状物の形状であった。
5,1384,1241,1167,1042,956,752,699cm-1.1 H−NMR(300MHz,DMSO−d6):δ=1.00(1.20)(d,3
H,J=7.1Hz,CH3−Ala),1.59(1.67)(s,3H,CH3),1.7
2−1.94(m,1H,CH2−βGlu),1.95−2.13(m,2H,CH2−
βGlu),2.32−2.45(m,2H,CH2−γGlu),3.26(3.28)
(s,3H,N−CH3),4.08−4.42(m,1H,CH−Glu),4.26−
4.40(m,1H,CH−Ala),5.09(s,2H,CH2−benzyl),5.11
(s,2H,CH2−benzyl),6.94−7.20(m,4H,H−arom.),
7.22−7.50(m,10H,H−arom.(benzyl)),7.82(8.0
6)(d,1H,J=7.0Hz,NH),8.24(8.29)(d,1H,J=7.0H
z,NH)ppm. C33H35N3O8(601.665)としての分析値: 計算値:65.88%C 5.86%H 6.98%N 実測値:65.42%5 5.95%H 7.14%N 実施例40 N−(2,4−ジメチル−3−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H
−1,4−ベンゾオキサジン−2−カルボニル)−L−ア
ラニル−D−グルタミン酸 表記の化合物はN−(2,4−ジメチル−3−オキソ−
3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−カル
ボニル)−L−アラニル−D−グルタミン酸ジベンジル
から実施例29に記載の方法に従って製造した。得られた
表記の化合物は粘稠油状物の形状であった。
388、1240、1042,755cm-1.1 H−NMR(300MHz,DMSO−d6):δ=1.01(1.22)(d,3
H,J=7.1Hz,CH3−Ala),1.62(1.68)(s,3H,CH3),1.5
6−1.82(m,1H,CH2−βGlu),1.87−2.06(m,1H,CH2−
βGlu),2.15−2.33(m,2H,CH2−γGlu),3.17(s,3H,N
−CH3),4.07−4.26(m,2H,CH−Ala,CH−Glu),6.99−
7.20(m,4H,4H−arom.),7.69(8.20)(d,1H,J=8.1H
z,NH),8.06(8.10)(d,1H,J=8.0Hz,NH),12.42(s,b
r,2H,2COOH)ppm. C19H23N3O8(421.406)xH2Oとしての分析値: 計算値:51.92%C 5.73%H 9.56%N 実測値:52.34%C 5.68%H 9.75%N 実施例41 N−(6−クロロ−2−メチル−3−オキソ−3,4−ジ
ヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−カルボニ
ル)−L−アラニル−D−イソグルタミン酸ベンジル 表記の化合物は6−クロロ−2−メチル−3,4−ジヒ
ドロ−3−オキソ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−
カルボン酸から実施例26に記載の方法に従って製造し
た。
1453,1378,1228,1170,1131,1083,934,834,813,739,698c
m-1.1 H−NMR(300MHz,DMSO−d6):δ=1.07(1.21)(d,3
H,J=7.0Hz,CH3−Ala),1.61(1.65)(s,3H,CH3),1.5
0−1.85(m,1H,CH2−βiGln),1.90−2.08(m,2H,CH2−
βiGln),2.22−2.42(m,2H,CH2−γiGln),4.08−4.30
(m,2H,CH−Ala,CH−iGln),5.08(s,2H,CH2−benzy
l),6.88(6.89)(s,1H,NH),6.95−7.26(m,3H,3H−a
rom.),7.26−7.50(m,6H,5H−arom.,NH),7.68(8.0
0)(d,1H,J=8.2Hz,NH),8.24(8.28)(d,1H,J=6.7H
z,NH),10.94(11.06)(s,1H,NH)ppm. C25H27N4O7Cl(530.964)としての分析値: 計算値:56.55%C 5.13%H 10.55%N 実測値:56.22%C 5.33%H 10.74%N 実施例42 N−(3,4−ジヒドロ−2,4−ジメチル−3−オキソ−2H
−1,4−ベンゾオキサジン−2−カルボニル)−L−ア
ラニル−D−イソグルタミン酸ベンジル 表記の化合物は3,4−ジヒドロ−2,4−ジメチル−3−
オキソ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−カルボン酸
から実施例26に記載の方法に従って製造した。得られた
表記の化合物は白色フォームの形状であり、これをカラ
ムクロマトグラフィー(シリカゲル;クロロホルム/メ
タノール=9:1)で精製した。得られた化合物は鋭敏な
融点を有していなかった。
H,J=7.0Hz,CH3−Ala),1.66(1.75)(s,3H,CH3),1.7
0−1.83(m,1H,CH2−βiGln),1.95−2.10(m,1H,CH2−
βiGln),2.32(2.35)(t,2H,CH2−γiGln),3.30(3.
33)(s,3H,N−CH3),4.10−4.30(m,2H,CH−Ala,CH−i
Gln),5.10(5.11)(s,2H,CH2−benzyl),7.0−7.20
(m,5H,4H−arom.NH),7.20−7.40(m,6H,5H−arom.(b
enzyl),NH),7.55(7.90)(d,1H,J=8.25Hz,NH),8.1
0(8.20)(d,1H,J=7.38Hz,NH)ppm. C26H30N4O7(510.55)としての分析値: 計算値:61.17%C 5.92%H 10.97%N 実測値:61.05%C 5.89%H 10.66%N 実施例43 N−(3,4−ジヒドロ−2,4−ジメチル−3−オキソ−2H
−1,4−ベンゾオキサジン−2−カルボニル)−L−ア
ラニル−D−イソグルタミン 表記の化合物はN−(3,4−ジヒドロ−2,4−ジメチル
−3−オキソ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−カル
ボニル)−L−アラニル−D−イソグルタミン酸ベンジ
ルから実施例27に記載の方法に従って製造した。得られ
た表記の化合物は白色フォームの形状であり、これを無
水エーテルから再沈殿させることによって結晶体に転化
させた。得られた化合物は鋭敏な融点を有していなかっ
た。
1,759cm-1.1 H−NMR(300MHz,DMSO−d6):δ=1.02(1.22)(d,3
H,J=6.9Hz,CH3−Ala),1.63(1.68)(s,3H,CH3),1.6
8−1.80(m,1H,CH2−βiGln),1.83−2.02(m,1H,CH−
βiGln),2.10−2.22(m,2H,CH2,CH2−γiGln),3.30
(3.31)(s,3H,N−CH3),4.06−4.26(m,2H,CH−Ala,C
H−iGln),7.00−7.18(m,5H,4H−arom..NH),7.24(7.
32)(s,1H,NH),7.58(7.92)(d,1H,J=8.25Hz,NH),
8.19(8.24)(d,1H,J=7.38Hz,NH),12.04(s,broad,1
H,COOH)ppm. C19H24N4O7・0.6H2O(431.22)としての分析値: 計算値:52.92%C 5.89%H 12.99%N 実測値:53.29%C 5.90%H 12.39%N 実施例44 N−(3,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−3−オキソ−
2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−カルボニル)−L−
アラニル−D−イソグルタミン酸ベンジル 表記の化合物は3,4−ジヒドロ−2,4−ジメチル−3−
オキソ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−カルボン酸
から実施例26に記載の方法に従って製造した。得られた
表記の化合物は白色フォームの形状であり、これをカラ
ムクロマトグラフィー(シリカゲル;クロロホルム/メ
タノール=9:1)で精製し、次いで無水エーテルから再
沈殿させることによって結晶体に転化させた。得られた
化合物は鋭敏な融点を有していなかった。
H,J=7.0Hz,CH3−Ala),1.62(1.69)(s,3H,2−CH3),
1.65−1.88(m,1H,CH2−βiGln),1.90−2.10(m,1H,CH
2−βiGln),2.21(2.22)(s,3H,6−CH3),2.28−2.42
(m,2H,CH2−γiGln),4.10−4.30(m,2H,CH−Ala,CH−
iGln),5.10(s,2H,CH2−benzyl),6.68(s,1H,5−
H),6.70−6.78(m,1H,7/8−H),6.95(dd,1H,7/8−
H),7.12(7.16)(s,1H,NH),7.26−7.42(m,6H,5H−
benzyl,NH),7.62(7.98)(d,1H,J=8.2Hz,NH),8.12
(8.18)(d,1H,J=7.4Hz,NH),10.68(10.85)(s,1H,
4−H)ppm. C26H30N4O7(510.55)としての分析値: 計算値:61.17%C 5.92%H 10.97%N 実測値:60.54%C 5.77%H 10.71%N 実施例45 N−(3,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−3−オキソ−2H
−1,4−ベンゾオキサジン−2−カルボニル)−L−ア
ラニル−D−イソグルタミン 表記の化合物はN−(3,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル
−3−オキソ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−カル
ボニル)−L−アラニル−D−イソグルタミン酸ベンジ
ルから実施例27に記載の方法に従って製造した。得られ
た表記の化合物は白色フォームの形状であり、これを無
水エーテルから再沈殿させることによって結晶体に転化
させた。得られた化合物は鋭敏な融点を有していなかっ
た。
7,1383,1232,1172,1134,945,815cm-1.1 H−NMR(300MHz,DMSO−d6):δ=1.06(1.25)(d,3
H,J=6.9Hz,CH3−Ala),1.60(1.68)(s,3H,2−CH3),
1.68−1.80(m,1H,CH2−βiGln),1.83−2.08(m,1H,CH
2−βiGln),2.10−2.22(m,2H,CH2−γiGln),2.20
(s,3H,6−CH3),4.10−4.28(m,2H,CH−Ala,CH−iGl
m),6.68(s,1H,5−H),6.70−6.78(m,1H,7/8−H),
6.95(dd,1H,7/8−H),7.12(7.14)(s,1H,NH),7.32
(7.34)(s,1H,NH),7.58(7.98)(d,1H,J=8.2Hz,N
H),8.14(8.22)(d,1H=J=7.4Hz,NH),10.70(10.8
8)(s,1H,4−H),12.1(s−broad,1H,COOH)ppm. C19H24N4O7(420.41)としての分析値: 計算値:54.28%C 5.75%H 13.33%N 実測値:54.02%C 6.01%H 12.78%N 実施例46 N−(3,4−ジヒドロ−2−メチル−3−オキソ−2H−
1,4−ベンゾチアジン−2−カルボニル)−L−アラニ
ル−D−イソグルタミン酸ベンジル 3,4−ジヒドロ−2−メチル−3−オキソ−2H−1,4−
ベンゾチアジン−2−カルボン酸(335mg、1.5ミリモ
ル)とL−アラニル−D−イソグルタミン酸ベンジル・
塩酸塩(515mg、1.5ミリモル)を無水ジメチルホルムア
ミド(8ml)に溶解し、氷浴上で−10℃に冷却した。こ
れに連続的にジフェニルホスホリルアミド(495mg、1.9
ミリモル)とトリエチルアミン(334mg、3.3ミリモル)
とを撹拌しながら加えた。この反応混合物を−5℃で2
時間撹拌し、次いで室温で48時間撹拌した。得られた混
合物を酢酸エチル(150ml)で希釈し、連続的に10%ク
エン酸(24ml)、水(12ml)、飽和NaCl溶液(12ml)、
飽和NaHCO3溶液8(24ml)、水(24ml)及び飽和NaCl溶
液(24ml)で洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥し、
濾過し次いで溶媒を蒸発させた。得られた生成物をエー
テルで冷却し(quench)、吸引濾過した。このようにし
て、白色粉末の形状の表記の化合物550mg(71.6%)を
得た。融点89〜91℃ IR(KBr):ν=3418,2973,1735,1682,1517,1482,1153,
1341,1235,1165cm-1.1 H−NMR(300MHz,DMSO−d6):δ=0.95(1.18)(d,3
H,J=7.1Hz,CH3−Ala),1.55(1.65)(s,3H,CH3),1.6
5−1.85(1.85−2.10)(m,2H,CH2−βiGln),2.20−2.
40(m,2H,CH2−γiGln),4.00−4.25(m,2H,CH−Ala,CH
−iGln),5.06(5.07)(s,2H,CH2−benzyl),6.90−7.
25(m,5H,4H aromatic,NH),7.25−7.50(m,6H,5H benz
yl,NH),7.80(8.05)(d,1H,J=8.3Hz,NH),8.15(8.3
2)(d,1H,J=7.4Hz,NH),10.75(10.90)(s,1H,NH)p
pm. C25H28N4O6S(512)としての分析値: 計算値:58.95%C 5.47%H 10.94%N 実測値:58.25%C 5.49%H 10.80%N 実施例47 N−(3,4−ジヒドロ−2−メチル−3−オキソ−2H−
1,4−ベンゾチアジン−2−カルボニル)−L−アラニ
ル−D−イソグルタミン N−(3,4−ジヒドロ−2−メチル−3−オキソ−2H
−1,4−ベンゾチアジン−2−カルボニル)−L−アラ
ニル−D−イソグルタミン酸ベンジル(485mg、1.06ミ
リモル)をメタノール(17ml)に溶解し、これにPd/C
(10%、75mg)を加え次いで混合物を標準圧力で12時間
水素添加した。上記触媒を除去し次いで溶媒を蒸発させ
た後に、白色粉末の形状の表記化合物265mg(59.3%)
を得た。融点124〜125℃ IR(KBr):ν=3406,2978,1678,1654,1519,1472,1237,
756cm-1.1 H−NMR(300MHz,DMSO−d6):δ=0.98(1.08)(d,3
H,J=7.1Hz,CH3−Ala),1.05(1.15)(s,3H,CH3),1.6
5−1.85(1.85−2.05)(m,2H,CH2−βiGln),1.70−2.
05(2.05−2.30)(m,2H,CH2−γiGln),4.00−4.35
(m,2H,CH−Ala and CH−iGln),6.90−7.40(m,5H,4H
arom.,NH),7.78(8.05)(d,1H,J=8.3Hz,NH),8.13
(8.31)(d,1H,J=7.5Hz,NH),10.75(10.90)(s,1H,
NH),12.05(s,1H,COOH)ppm. C18H22N4O6S・H2O(440)としての分析値: 計算値:49.09%C 5.45%H 12.73%N 実測値:49.55%C 5.63%H 12.88%N 実施例48 (2R)−(+)−N−(3,4−ジヒドロ−2−メチル−
3−オキソ−2H−1D4−ベンゾオキサジン−2−カルボ
ニル)−L−アラニル−D−イソグルタミン酸ベンジル 表記の化合物は(S)−(+)−3,4−ジヒドロ−2
−メチル−3−オキソ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−
2−カルボン酸から実施例26に記載の方法に従って製造
した。得られた表記の化合物は白色フォームの形状であ
り、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;ク
ロロホルム/メタノール=20:1)で精製し、次いで無水
エーテルから再沈殿させることによって結晶体に転化さ
せた。得られた化合物は鋭敏な融点を有していなかっ
た。
Hz,CH3−Ala),1.66(s,3H,CH3),1.70−1.83(m,1H,CH
2−βiGln),1.95−2.10(m,1H,CH2−βiGln),2.30−
2.38(t,2H,CH2−γiGln),4.10−4.28(m,2H,CH−Ala,
CH−iGln),5.08(s,2H,CH2−benzyl),6.85−7.13(m,
5H,4H−arom.,NH),7.32−7.43(m,6H,5H−arom.(benz
yl),NH),7.99(d,1H,J=8.25Hz,NH),8.12(d,1H,J=
7.38Hz,NH),10.78(s,1H,NH)ppm. C25H28N4O7(496.5)としての分析値: 計算値:60.48%C 5.68%H 11.28%N 実測値:59.99%C 5.52%H 10.78%N 実施例49 (2S)−(+)−N−(3,4−ジヒドロ−2−メチル−
3−オキソ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−カルボ
ニル)−L−アラニル−D−イソグルタミン酸ベンジル 表記の化合物は(R)−(−)−3,4−ジヒドロ−2
−メチル−3−オキソ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−
2−カルボン酸から実施例26に記載の方法に従って製造
した。得られた表記の化合物は白色フォームの形状であ
り、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;ク
ロロホルム/メタノール=20:1)で精製し、次いで無水
エーテルから再沈殿させることによって結晶体に転化さ
せた。得られた化合物は鋭敏な融点を有していなかっ
た。
Hz,CH3−Ala),1.60(s,3H,CH3),1.70−1.83(m,1H,CH
2−βiGln),1.95−2.10(m,1H,CH2−βiGln),2.28
(t,2H,CH2−γiGln),4.10−4.28(m,2H,CH−Ala,CH−
iGln),5.05(s,2H,CH2−benzyl),6.85−7.10(m,4H,4
H−arom.),7.30(s,1H,NH),7.32−7.45(m,6H,5H−ar
om.(benzyl),NH),7.60(d,1H,J=8.25Hz,NH),8.15
(d,1H,J=7.38Hz,NH),10.92(s,1H,NH)ppm. 実施例50 (2R)−(+)−N−(3,4−ジヒドロ−2−メチル−
3−オキソ2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−カルボニ
ル)−L−アラニル−D−イソグルタミン 表記の化合物は(2R)−(+)−N−(3,4−ジヒド
ロ−2−メチル−3−オキソ−2H−1,4−ベンゾオキサ
ジン−2−カルボニル)−L−アラニル−D−イソグル
タミン酸ベンジルから実施例27に記載の方法に従って製
造した。得られた表記の化合物は白色フォームの形状で
あり、これを無水エーテルから再沈殿させることによっ
て結晶体に転化させた。得られた化合物は鋭敏な融点を
有していた。
1,1229,1175,1134,958,759cm-1.1 H−NMR(300MHz,DMSO−d6):δ=1.06(d,3H,J=6.9H
z,CH3−Ala),1.67(s,3H,CH3),1.65−1.80(m,1H,CH2
−βiGln),1.85−2.05(m,1H,CH2−βiGlin),2.18
(t,2H,CH2−γiGln),4.10−4.22(m,2H,CH−Ala,CH−
iGln),6.85−7.02(m,3H,3H−arom.),7.05(m,1H,1H
−arom.),7.15(s,1H,NH),7.32(s,1H,NH)7.96(d,1
H,J=8.25Hz,NH),8.12(d,1H,J=7.4Hz,NH),10.75
(s,1H,4−H),12.0(s,broad,1H,COOH)ppm. C18H22N4O7・0.4H2O(413.60)としての分析値: 計算値:52.27%C 5.56%H 13.35%N 実測値:52.76%C 5.68%H 13.06%N 実施例51 (2S)−(+)−N−(3,4−ジヒドロ−2−メチル−
3−オキソ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−カルボ
ニル)−L−アラニル−D−イソグルタミン 表記の化合物は(2S)−(+)−N−(3,4−ジヒド
ロ−2−メチル−3−オキソ−2H−1,4−ベンゾオキサ
ジン−2−カルボニル)−L−アラニル−D−イソグル
タミン酸ベンジルから実施例27に記載の方法に従って製
造した。得られた表記の化合物は白色フォームの形状で
あり、これを無水エーテルから再沈殿させることによっ
て結晶体に転化させた。得られた化合物は鋭敏な融点を
有していなかった。
9,1381,1229,1175,1132,1052,956,757cm-1.1 H−NMR(300MHz,DMSO−d6):δ=1.22(d,3H,J=6.9H
z,CH3−Ala),1.62(s,3H,CH3),1.65−1.80(m,1H,CH2
−βiGln),1.85−2.05(m,1H,CH2−βiGln),2.16(t,
2H,CH2−γiGln),4.10−4.22(m,2H,CH−Ala,CH−iGl
n),6.85−7.02(m,3H,3H−arom.),7.05(m,1H,1H−ar
om.),7.16(s,1H,NH),7.28(s,1H,NH),7.65(d,1H,J
=8.25Hz,NH),8.20(d,1H,J=7.4Hz,NH),10.90(s,1
H,4−H),12.0(s,broad,1H,COOH)ppm. C18H22N4O7(406.39)としての分析値: 計算値:53.20%C 5.46%H 13.79%N 実測値:53.27%C 5.67%H 13.51%N 実施例52 (2R)−(+)−N−(3,4−ジヒドロ−2,4−ジメチル
−3−オキソ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−カル
ボニル)−L−アラニル−D−イソグルタミン酸ベンジ
ル 表記の化合物は(S)−(+)−3,4−ジヒドロ−2,4
−ジメチル−3−オキソ−2H−1,4−ベンゾオキサジン
−2−カルボン酸から実施例26に記載の方法に従って製
造した。得られた表記の化合物は白色フォームの形状で
あり、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;
クロロホルム/メタノール=20:1)で精製し、次いで無
水エーテルから再沈殿させることによって結晶質に転化
させた。得られた化合物は鋭敏な融点を有していなかっ
た。
ル)+33.2゜(c=31、THF) IR(KBr):ν=3260,3082,2920,1715,1631,1567,1442,
1330,1219,1119,89cm-1.1 H−NMR(300MHz,DMSO−d6):δ=1.01(d,3H,J=7.09
Hz,CH3−Ala),1.68(s,3H,CH3),1.70−1.83(m,1H,CH
2−βiGln),1.95−2.07(m,1H,CH2−βiGln),2.30−
2.35(m,2H,CH2−γiGln),3.29(s,3H,N−CH3),4.06
−4.24(m,2H,CH−Ala,CH−iGln),5.07(s,2H,CH2−be
nzyl),7.01−7.17(m,5H,4H−arom.,NH),7.32−7.38
(m,6H,5H−arom.(benzyl),NH),7.96(d,1H,J=8.25
Hz,NH),8.20(d,1H,J=7.38Hz,NH)ppm. C26H30N4O7(510.55)としての分析値: 計算値:61.17%C 5.92%H 10.97%N 実測値:60.89%C 6.00%H 10.99%N 実施例53 (2S)−(−)−N−(3,4−ジヒドロ−2,4−ジメチル
−3−オキソ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−カル
ボニル)−L−アラニル−D−イソグルタミン酸ベンジ
ル 表記の化合物は(R)−(−)−3,4−ジヒドロ−2,6
−ジメチル−3−オキソ−2H−1,4−ベンゾオキサジン
−2−カルボン酸から実施例26に記載の方法に従って製
造した。得られた表記の化合物は白色フォームの形状で
あり、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル;
クロロホルム/メタノール=20:1)で精製し、次いで無
水エーテルから再沈殿させることによって結晶体に転化
させた。得られた化合物は鋭敏な融点を有していなかっ
た。
ル)−13.2゜(c=0.38、THF) IR(KBr):ν=3263,3080,2925,1715,1631,1567,1444,
1329,1219,1121,896cm-1.1 H−NMR(300MHz,DMSO−d6):δ=12.0(d,3H,J=7.09
Hz,CH3−Ala),1.61(s,3H,CH3),1.65−1.77(m,1H,CH
2−βiGln),1.92−2.03(m,1H,CH2−βiGln),2.27−
2.33(m,2H,CH2−γiGln),3.28(s,3H,N−CH3),4.13
−4.24(m,2H,CH−Ala,CH−iGln),5.08(s,2H,CH2−be
nzyl),6.99−7.15(m,5H,4H−arom.,NH),7.30−7.39
(m,6H,5H−arom.(benzyl),NH),7.57(d,1H,J=8.25
Hz,NH),8.27(d,1H,J=7.62Hz,NH)ppm. C26H30N4O7(510.55)としての分析値: 計算値:61.17%C 5.92%H 10.97%N 実測値:60.95%C 5.77%H 11.32%N 実施例54 (2R)−(+)−N−(3,4−ジヒドロ−2,4−ジメチル
−3−オキソ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−カル
ボニル)−L−アラニル−D−イソグルタミン 表記の化合物は(2R)−(+)−N−(3,4−ジヒド
ロ−2,4−ジメチル−3−オキソ−2H−1,4−ベンゾオキ
サジン−2−カルボニル)−L−アラニル−D−イソグ
ルタミン酸ベンジルから実施例27に記載の方法に従って
製造した。得られた表記の化合物は白色フォームの形状
であり、これを無水エーテルから再沈殿させることによ
って結晶体に転化させた。得られた化合物は鋭敏な融点
を有していなかった。
ル)+44.5゜(c=0.13、THF) IR(KBr):ν=3620−3150,1692,1654,1502,1387,123
9,1141cm-1.1 H−NMR(300MHz,DMSO−d6):δ=0.92(d,3H,J=6.9H
z,CH3−Ala),1.59(s,3H,CH3),1.64−1.69(m,1H,CH2
−βiGln),1.78−1.88(m,1H,CH2−βiGln),2.04−2.
10(m,2H,CH2−γiGln),3.19(s,3H,N−CH3),3.97−
4.12(m,2H,CH−Ala,CH−iGln),6.93−7.08(m,5H,4H
−arom.,NH),7.24(s,1H,NH),7.85(d,1H,J=8.25Hz,
NH),8.09(d,1H,J=7.38Hz,NH),12.04(s,broad,1H,C
OOH)ppm. C19H24N4O7・H2O(438.435)としての分析値: 計算値:52.05%C 5.98%H 12.78%N 実測値:52.23%C 6.07%H 12.55%N 実施例55 (2S)−(−)−N−(3,4−ジヒドロ−2,4−ジメチル
−3−オキソ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−カル
ボニル)−L−アラニル−D−イソグルタミン 表記の化合物は(2S)−(−)−N−(3,4−ジヒド
ロ−2,4−ジメチル−3−オキソ−2H−1,4−ベンゾオキ
サジン−2−カルボニル)−L−アラニル−D−イソグ
ルタミン酸ベンジルから実施例27に記載の方法に従って
製造した。得られた表記化合物は白色フォームの形状で
あり、これを無水エーテルから再沈殿させることによっ
て結晶体に転化させた。得られた化合物は鋭敏な融点を
有していなかった。
ル) IR(KBr):ν=3679−3154,1690,1654,1506,1388,124
0,1140cm-1.1 H−NMR(300MHz,DMSO−d6):δ=1.2(d,3H,J=7.08H
z,CH3−Ala),1.63(s,3H,CH3),1.65−1.78(m,1H,CH2
−βiGln),1.84−1.96(m,1H,CH2−βiGln),2.13−2.
18(m,2H,CH2−γiGln),3.30(s,3H,N−CH3),4.10−
4.24(m,2H,CH−Ala,CH−iGln),7.01−7.18(m,5H,4H
−arom.,NH),7.27(s,1H,NH),7.59(d,1H,J=8.31Hz,
NH),8.24(d,1H,J=7.57Hz,NH),12.10(s,broad,1H,C
OOH)ppm. C19H24N4O7・H2O(438.435)としての分値: 計算値:52.05%C 5.98%H 12.78%N 実測値:52.40%C 6.31%H 12.02%N 医薬製剤 本発明の医薬製剤は被覆丸剤、錠剤、カプセル剤、ア
ンプル剤又は粘膜に対して使用すべきエアゾールの形態
であり得る。非経口施用に適した製剤はまたリポソーム
を含有し得る。
るか又は薬理活性化合物を施用方法について選択される
薬学的に許容し得る担体と一緒に含有する。医薬製剤は
それ自体公知の方法に従って製造される。
図する用途(例えば、癌化学療法、一次及び二次免疫不
全の治療又は種々の型の感染症の治療の後の副作用の防
止用途並びに非特異的癌療法用途)及び患者の状況に左
右されるであろう。
な投与量、施用の頻度及び方法は、薬剤の効果に影響し
得る他の因子例えば患者の年齢、体重、性別、患者の状
態の型及び重さ並びに患者の投薬に対する応答に関して
選択されるであろう。
果を生じる。すなわち、本発明の化合物は癌化学療法後
の副作用の予防及び治療、免疫低下に起因する慢性又は
再発性の感染症の治療、並びに非特異的癌療法用の可能
な(potential)薬剤とみなし得る。
ヒクルを実験の1日目、3日目及び5日目に4種類の投
与量(0.1、1、10及び100mg/kg)で腹腔内(i.p.)投
与した。シクロホスファミド(30mg/kg)を2日目、4
日目及び6日目に経口(p.o.)投与した。最後の免疫抑
制剤(シクロホスファミド)投与後のある日(one da
y)に、マウスに該動物の所定数の死亡率をもたらすの
に十分なカンジダ・アルビカンス(Candida albicans)
の懸濁物を投与した。
D−イソグルタミン 供試化合物によって生じた30%よりも大きい生存率は
免疫回復の結果と考えられる。
て米国特許第5,231,216号明細書に記載の関連化合物と
比較して100倍まで低い投与量で免疫回復効果がすでに
達成できることが示された。化合物1の活性はまた、癌
病の化学療法に起因する白血球減少症の治療に免疫刺激
剤として使用されるMDP類縁体romurtide〔Drugs of the
Future,15,538(1990)〕の活性よりも優れている。明
らかに典型的な免疫回復効果が当該問題のものである。
a)所在のInstitute of Microbiology,Faculty of Medi
cine製〕の生理食塩水懸濁液(108個/ml)を免疫法に使
用した。
p.)注射により投与し、翌日に供試物質0.1ml(1μg/
マウス)を投与した。romurtideをD−マンニトーの溶
液(45mg/ml;Nopia)に溶解し、また化合物1を生理食
塩水に溶解した。ヒツジ赤血球の投与後5日目に免疫化
が完了し、マウスを屠殺した。
ナイズした。リンパ球をフィコール(Ficol)分離用培
地〔スゥエーデン国ウプサラ(Uppsala)所在のPharmac
ia製〕上で分離した。Gibco 199培地を用いて洗浄を反
復した後に、10%ウシ胎仔血清とストレプトマイシンと
を添加したRPMI 1640栄養培地中に細胞を再懸濁した。
この細胞懸濁液50μにトリパンブルー450μを加
え、細胞数をノイバウアーチェンバー(Neubauer's cha
mber)中で数えた。細胞懸濁液1ml当たりのリンパ球の
個数を算出した。希釈した細胞懸濁液100μに、RPMI
1640栄養培地200μと、ヒツジ赤血球の10%懸濁液50
μと、モルモット補体〔スロベニア国リュブリャナ所
在のInstitute of Microbiology,Faculty of Medicine
製〕50μとを加えた。反応混合物(RM)をスライドの
調製済みチェンバー中に入れ、このチェンバーを白ロウ
で密封し、37℃で60分間培養した。培養の完了後に、プ
ラーク数を顕微鏡のもとで数えた。
算出した。
数/対照群のプラーク数)として示した。
id subcutaneous)B−16メラノーマを使用した。
することによって腫瘍を移植した。腫瘍細胞の懸濁液は
2%ウシ胎仔血清(FCS、Sigma社製)を富化させたENAM
(イーグルの最小必須培地、米国ミズリー州セントルイ
ス所在のSigma Chemical Co.製)中で調製した。供試
動物に移植する腫瘍細胞(B−16メラノーマ腫瘍細胞、
メリーランド州ロックビル所在のATCCのクローンF1)は
細胞培養器中で試験官内(in vitro)増殖させた。
供試物質を10mg/kgの投与量で4日間連日で、5回注射
した。Nopiaの投与量は1日当たり1mg/kg供試物質(人
間の投与量の5倍)であった。
直径を毎日測定し、腫瘍の容量を算出することによって
監視した。
処理した動物の何匹かにおいて腫瘍の治癒が生じ、化合
物4*で処理した動物9匹のうちの1匹及び化合物2*
で処理した動物8匹のうちの2匹は腫瘍の完全退縮が生
じたことが認められた。退縮を受けた腫瘍においては、
増殖は腫瘍細胞の移植後10〜11日目に停止して次の1日
又は2日目には完全に消失した。腫瘍導入後20日目には
これらの動物は未だ腫瘍なしであった。
察された。9〜12日目に、何匹かの動物で腫瘍の退縮が
始まった。腫瘍導入後20日目に動物9匹のうちの3匹が
まだ腫瘍なしでいた。これらの結果は、本発明の化合物
が免疫系を刺激し、腫瘍増殖に間接的に影響を及ぼすこ
とが可能であることを示している。
増殖を第1図に示す。これらの腫瘍はまた増殖が遅延す
る傾向を示した。
−3−オキソ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−カル
ボニル)−L−アラニル−D−イソグルタミン 化合物3:N−(3,4−ジヒドロ−2−メチル−3−オキ
ソ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−カルボニル)−
L−アラニル−D−イソグルタミン 化合物4:(2S)−N−(3,4−ジヒドロ−2,4−ジメチ
ル−3−オキソ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−カ
ルボニル)−L−アラニル−D−イソグルタミン 第1図は、退縮が生じなかった固形皮下B−16腫瘍の
増殖に対する化合物2、化合物3、化合物4及びNopia
のそれぞれの効果(20日目に腫瘍を有する動物の及びNo
piaのそれぞれの効果(20日目に腫瘍を有する動物の数/
7日目に腫瘍を有する動物の数)を示すものである。供
試動物は5日間連日で活性化合物及び対照それぞれを腹
腔内注射することによって処理した。処理は腫瘍導入後
24時間に開始した。
Pとは反対に、化合物1は発熱原性活性を示さなかっ
た。
静脈内投与で>250mg/kgであった。
Claims (8)
- 【請求項1】式I [式中、Zは酸素又は硫黄原子又は−CH2−基を表し;R1
は水素、直鎖又は分岐鎖C1-4アルキル、シクロアルキ
ル、シクロアルキルアルキル、トリフルオロメチル又は
ベンジル基を表し;R2は水素、直鎖又は分岐鎖C1-4アル
キル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ジア
ルキルアミノアルキル、アシルアミノアルキル又はベン
ジル基を表し;R3は水素、直鎖又は分岐鎖C1-12アルキル
又はトリフルオロメチル基を表し;R4及びR5は同一であ
るか異なるものでありかつOR6又はNHR6基(式中、R6は
水素、直鎖又は分岐鎖C1-18アルキル又はベンジル基を
表す)を表し;Yは−CH2−、=CH−又は=N−基を表し;
Aは、Yが−CH2−である場合には、 −(CH2)3−基を表し、二つの環はトランス縮合して
いるか、又は、Yが=CH−又は=N−である場合には (式中、R7はH,F,Br、Cl、直鎖又は分岐鎖C1-4アルキ
ル、C1-4アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、ア
ミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ基を表す)
を表す]で表される複素環式アシルジペプチド及びその
薬理学的に許容される塩。 - 【請求項2】請求項1に記載の式Iの複素環式アシルジ
ペプチドの光学的に純粋なジアステレオマー及びその薬
理学的に許容される塩。 - 【請求項3】N−(3,4−ジヒドロ−2,4−ジメチル−3
−オキソ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−カルボニ
ル)−L−アラニル−D−イソグルタミン。 - 【請求項4】(2S)−N−(3,4−ジヒドロ−2,4−ジメ
チル−3−オキソ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−
カルボニル)−L−アラニル−D−イソグルタミン。 - 【請求項5】(2R)−N−(3,4−ジヒドロ−2,4−ジメ
チル−3−オキソ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−
カルボニル)−L−アラニル−D−イソグルタミン。 - 【請求項6】N−(3,4−ジヒドロ−2−メチル−3−
オキソ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−2−カルボニ
ル)−L−アラニル−D−イソグルタミン。 - 【請求項7】式II [式中、Zは酸素又は硫黄原子又は−CH2−基を表し;R1
は水素、直鎖又は分岐鎖C1-4アルキル、シクロアルキ
ル、シクロアルキルアルキル、トリフルオロメチル又は
ベンジル基を表し;R2は水素、直鎖又は分岐鎖C1-4アル
キル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ジア
ルキルアミノアルキル、アシルアミノアルキル又はベン
ジル基を表し;Yは−CH2、=CH−又は=N−基を表し;A
は、Yが−CH2−である場合には、−(CH2)3−基を表
し、二つの環はトランス縮合しているか、又は、Yが=
CH−又は=N−である場合には (式中、R7はH,F、Br、Cl、直鎖又は分岐鎖C1-4アルキ
ル、C1-4アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、ア
ミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ基を表す)
を表す]で表される複素環式カルボン酸又はそのエナン
チオマーと、式III [式中、R3は水素、直鎖又は分岐鎖C1-12アルキル又は
トリフルオロメチル基を表し;R4及びR5は同一であるか
異なるものでありかつOR6又はNHR6基(式中、R6は水
素、直鎖又は分岐鎖C1-18アルキル又はベンジル基を表
す)を表す]で表されるジペプチドとを極性非プロトン
溶剤中、−10〜25℃の温度で、ペプチド結合を形成させ
るための通常の薬剤を使用して反応させついで触媒とし
てPd/Cを使用して水素化により保護基を除去することを
特徴とする、式I [式中、Zは酸素又は硫黄原子又は−CH2−基を表し;R1
は水素、直鎖又は分岐鎖C1-4アルキル、シクロアルキ
ル、シクロアルキルアルキル、トリフルオロメチル又は
ベンジル基を表し;R2は水素、直鎖又は分岐鎖C1-4アル
キル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ジア
ルキルアミノアルキル、アシルアミノアルキル又はベン
ジル基を表し;R3は水素、直鎖又は分岐鎖C1-12アルキル
又はトリフルオロメチル基を表し;R4及びR5は同一であ
るか異なるものでありかつOR6又はNHR6基(式中、R6は
水素、直鎖又は分岐鎖C1-18アルキル又はベンジル基を
表す)を表し;Yは−CH2−、=CH−又は=N−基を表し;
Aは、Yが−CH2−である場合には、−(CH2)3−基を
表し、二つの環はトランス縮合しているか、又は、Yが
=CH−又は=N−である場合には (式中、R7はH,F、Br、Cl、直鎖又は分岐鎖C1-4アルキ
ル、C1-4アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、ア
ミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ基を表す)
を表す]で表される複素環式アシルジペプチド及びその
光学的に純粋なジアステレオマーの製造方法。 - 【請求項8】活性成分としての治療に有効な量の請求項
1及び2に記載の複素環式アシルジペプチドと通常の薬
理学に許容される担体及び補助薬とを含有することを特
徴とする、免疫刺激活性と抗腫瘍活性を有する医薬製
剤。
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