JP2886987B2 - 新規な複素環式アシルジペプチド、その製造方法及びこれを含有する医薬組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 発明の技術的分野 （IPCC07D） 本発明は医薬工業の分野に属しかつ新規な複素環式ア
シルジペプチド、その製造方法及びこれを含有する医薬
組成物に関するものである。新規な複素環式アシルジペ
プチドは免疫刺激活性（immunostimulatory）と抗腫瘍
活性を有する。

技術的問題 大きな免疫刺激活性と抗腫瘍活性を有しかつ可能な限
り小さい副作用を有する新規な医薬が絶えず求められて
いる。近年、この分野において生成物学的活性を有する
ペプチドの重要性が増大しており、それらの中にはムラ
ミルジペプチド（muramyl dipeptide）誘導体及び同族
体も包含されている。

従来の技術 ムラミルペプチド［A.Adam及びE.Lederer,Med.Res.Re
v.4,111（1984）;G.Baschang,Tetrahedron 45,6331（19
89）］は免疫系に対する治療的に興味のある細菌細胞壁
の成分である。Ｎ−アセチル−ムラミル−Ｌ−アラニル
−Ｄ−イソグルタミン（ムラミルジペプチド、MDP）は
残留免疫調節活性（retained immunomodulatory activi
ty）を有する細菌細胞壁の最小必須構成要素である。MD
Pは発熱（pyrogeneous）活性及び催眠（somnogeneous）
活性のごとき種々の望ましくない副作用を有し、更に、
急性関節炎及びアナフィラキシー反応を生じさせる。

ムラミルペプチドの合成はP.Lefrancier及びE.Ledere
rによりFortschr.Chemie Org.Naturstoffe 40,1（198
1）に、また、G.Baschangにより,Tetrahedron 22,6331
（1989）に記載されている。

ムラミルジペプチドの構造とその活性との関係につい
ては僅かなことしか知られていないが［P.Lefrancier及
びE.Lederer、Pure Appl.Chem.59,449（1987）］、特
に，近年、MDP同族体の免疫調節活性は完全な（intac
t）Ｎ−アセチルムラミルフラグメントにより調整され
ないことが明らかになっている。Ｎ−アセチルムラミル
フラグメントの幾つかの要素だけが保存されている基か
ら誘導された又はこれにより置換された分子のＮ−アセ
チルムラミル部分を有するムラミルジペプチドは、例え
ばI.Azuma等によりInfect.Immun.20,600（1987）に;T.S
hiba等によりBull.Chem.Soc.Jpn.51,3307（1978）に;M.
Uemiya等によりInfect.Immun.24,83（1979）に;M.Inage
等によりTetrahedron Lett.21,3767（1980）に;K.Hemmi
等によりJ.Am.Chem.Soc.103,7026（1981）に;K.Hemmi等
によりTetrahedron Lett.23,693（1982）に;T.Gotoh等
によりJ.Antibiot.35,1280（1982）に;F.Floc'h等によ
りDrugs of the Future 9,763（1984）に;G.H.Werner等
によりExperientia 42,521（1986）に;J.Danklmeier等
によりLiebigs Ann.Chem.1990,145に;A.Hasegawa等によ
り岐阜大学農学部研究報告42,169（1979）に;L.Azuma等
によりInfect.Immun.33,834（1981）に;D.H.R.Barton等
によりI.Org.Chem.54,3764（1989）に；並びに、ドイツ
特許第3634013号、米国特許第5,231,216号及び欧州特許
第477912号に記載されている。米国特許第4322341号に
は免疫調節活性を有する複素環式アシルテトラペプチド
が開示されている。

技術的問題の解決についての記載及び実施例 本発明は式Ｉ ［式中、Ｚは酸素又は硫黄原子又は−CH₂−基を表し;R₁
は水素、直鎖又は分岐鎖C_1-4アルキル、シクロアルキ
ル、シクロアルキルアルキル、トリフルオロメチル又は
ベンジル基を表し;R₂は水素、直鎖又は分岐鎖C_1-4アル
キル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ジア
ルキルアミノアルキル、アシルアミノアルキル又はベン
ジル基を表し;R₃は水素、直鎖又は分岐鎖C_1-12アルキル
又はトリフルオロメチル基を表し;R₄及びR₅は同一であ
るか異なるものでありかつOR₆又はNHR₆基（式中、R₆は
水素、直鎖又は分岐鎖C_1-18アルキル又はベンジル基を
表す）を表し;Yは−CH₂−、＝CH−又は＝Ｎ−基を表し;
Aは、Ｙが−CH₂−である場合には、−（CH₂）_３−基を
表し、二つの環はトランス縮合しているか、又は、Ｙが
＝CH−又は ＝Ｎ−である場合には （式中、R₇はH,F、Br、Cl、直鎖又は分岐鎖C_1-4アルキ
ル、C_1-4アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、ア
ミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ基を表す）
を表す］で表される、免疫刺激活性と抗腫瘍活性を有す
る新規な複素環式アシルジペプチド、式Ｉの化合物の光
学的に純粋なジアステレオマー、式Ｉの化合物及びその
光学的に純粋なジアステレオマーの薬理学的に許容され
る塩並びにこれらを含有する医薬組成物に関する。

本発明は更に式Ｉの複素環式アシルジペプチドの経済
的な製造方法に関する。

式Ｉの複素環式アシルジペプチドは米国特許第5,231,
216号に記載される炭素環式（carbocyclic）MDP同族体
の剛質同族体（rigid analogous）である。上記米国特
許に記載の複素環式アシルジペプチドにおいては、アセ
トアミド基と乳酸フラグメントはモルホリン環の一部で
あり、一方、融合シクロヘキサン、置換ベンゼン又はピ
リジン環はＤ−グルコサミンのテトラヒドロピラン環に
類似している。

式Ｉの新規複素環式アシルジペプチドは式II （式中のＺ、Ａ、Ｙ、R₁及びR₂は式Ｉと同一の意義を有
する）の複素環式カルボン酸と、式III （式中のR₃、R₄及びR₅は式Ｉと同一の意義を有する）の
ジペプチドとを反応させることにより調製し得る。R₄及
び／又はR₅がベンジルである場合、これらは保護基であ
り、これらは水素化により除去し得る。水素化は酢酸又
は低級アルコール例えばメタノールのごとき極性溶剤中
又はテトラヒドロフラン中で常圧及び室温で行われる。
触媒としてPd/Cが使用される。

式Ｉの複素環式アシルジペプチドを得るための式IIの
複素環式カルボン酸と式IIIのジペプチドとの反応はN,N
−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン又は1,4
−ジオキサンのごとき極性非プロトン溶剤中で−10〜25
℃の温度でジフェニルホスホニルアジド、クロロホルメ
ート又はジシクロヘキシルカルボジイミドのごときペプ
チド結合を形成させるための通常の薬剤を使用して行わ
れる。

式IIIのジペプチドは既知でありかつ文献［例えばE.L
efrancier等、Bull.Soc.Chem.Biol.49,1257（1969）;S.
Kusumoto等、Bull.Chem.Soc.Jps.49.533（1976）］に記
載されているか又は既知の類似の方法により、ペプチド
化学において周知の保護基及びペプチド結合を形成させ
るための薬剤を使用して調製し得る［M.Bodanszky及び
A.Bodanszky、The Practice of Peptide Synthesis,ベ
ルリン、ニュヨーク、東京所在、Springer社発行（198
6）］。

式Ｉの化合物はジアステレオマーの混合物として得ら
れ、これはある場合にはシリカゲル又は他の通常の支持
体上でのカラムクロマトグラフィーにより分離し得る。

Ｙが−CH＝又は＝Ｎ−を表し、Ｚが酸素又は硫黄原子
又は−CH₂−基を表す場合の式IIの原料複素環式カルボ
ン酸は文献に記載されている既知化合物である。その調
製はC.R.Acad.Sc.Paris C269,154（1969）に掲載のH.Te
cherの報文、ユーゴスラビア（YU）特許出願Ｐ−2092/9
0号、欧州特許382687号及びJ.Heterocyclic Chem.30,59
7（1993）に掲載のD.Kikelj等の報文に記載されてい
る。別法として、式IIの原料複素環式カルボン酸は対応
するエステル（その合成はフランス特許第2,024,816号
に記載されている）から周知の方法に従ってアルカリ加
水分解により調製し得る。エステルの加水分解はメタノ
ール、エタノール、ジオキサン又はテトラヒドロフラン
のごとき極性有機溶剤中でアルカリ水酸化物の水溶液を
使用して室温で行われる。

Ｙが−CH₂−基を表し、Ｚが酸素原子を表す場合の式I
Iの原料複素環式カルボン酸は、下記の反応図 に従って、トランス−２−アジドシクロヘキサノールIV
［G.Swift及びD.Swern、Org.Chem.32,511（1967）］と
式VIII （式中、R₁は式Ｉと同一の意義を有しており、R₈は直鎖
又は分岐鎖C_1-4アルキル基であり、Ｘは臭素又は塩素原
子を表す）のジアルキル−２−ハロマロネートとを反応
させて、式Ｖ（式中のR₁とR₈は式VIIIと同一の意義を有
する）の２−置換トランス−ジアルキル−２−（２′−
アジドシクロヘキシルオキシ）マロネートを形成させる
ことにより調製される。式Ｖの化合物を形成させるため
の式IVのトランス−２−アジドシクロヘキサノールと式
VIIIのジアルキルマロネートとの反応はテトラヒドロフ
ラン又は1,4−ジオキサンのごとき極性非プロトン溶剤
中で、NaH又はNaNH₂のごとき塩基の存在下、20〜100℃
の温度で行われる。

式Ｖの化合物を周知の方法に従ってアジド基を還元し
ついで自然環化させることにより式VIの２−非置換又は
２−置換トランス−２−アルコキシカルボニルオクタヒ
ドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−３−オンに転化す
る。還元は低級アルコールのごとき極性溶剤中で、例え
ばSnCl₂を使用するか又はPd/C触媒の存在下で水素化す
ることにより行われる。

式VIの化合物のアルキル化は周知の方法に従って、こ
の化合物と式IX R₂X IX （式中、R₂は式Ｉと同一の意義を有しており、Ｘは臭素
又は沃素原子を表す）のハロゲン化アルキルとを、Na
H、NaNH₂又はカリウムtert−ブトキシドのごとき塩基の
存在下、ベンゼン、トルエン又はキシレンのごとき無水
不活性溶剤中で、還流温度までの温度で又は相間移動触
媒条件下で反応させることにより行われる。

式VIのエステルを1,4−ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン又は低級アルコール中、室温で、例えばアルカリ水
酸化物の水溶液を使用してアルカリ加水分解することに
より式IIのカルボン酸に転化させる。

式Ｖのエステルの調製は、下記の反応図 に従って、式Ｘのトランス−アルキル−２−（２′−ア
ジドシクロヘキシルオキシ）カルボキシレート［その製
法はSynth.Commun.19,2665（1989）に掲載のD.Kikeljの
報文又はMonatsh.Chem.122,275（1991）に掲載のD.Kike
ljの報文に記載されている］と、式XI ClCOOR₈ XI のクロロホルメート又は式XII CO（OR₈）_２ XII のジアルキルカーボネートとをテトラヒドロフラン中、
リチウムジイソプロピルアミドの存在下、H.Griengl等
によりMonatsh.Chem.118,415（1991）に記載の方法に従
って反応させることによっても行い得る。

本発明は更に式IIの複素環式カルボン酸のエナンチオ
マー又はジアステレオマーから、これと前記したごとき
式IIIのジペプチドとを反応させることにより調製され
る式Ｉの化合物の光学的に純粋なジアステレオマーに関
する。

Ｙが＝CH−又は＝Ｎ−基を表し、Ｚが酸素又は硫黄原
子又は−CH₂−基を表す場合の式IIの複素環式カルボン
酸のエナンチオマーは、J.Jacques,A.Collet及びS.H.Wi
lenによりEnantiomers,Racemates and Resolution（ニ
ューヨーク、チチェスター、ブリスバン、トロント所
在、John Wiley and Sons,1981発行）に記載されるカル
ボン酸の分割についての周知の方法を使用して、式IIの
複素環式カルボン酸のラセミ混合物を分割することによ
り調製し得る。

Ｙが−CH₂−基を表し、Ｚが酸素原子を表す場合の式I
Iの化合物の純粋なジアステレオマーは、それぞれ、（1
R,2R）−２−アジドシクロヘキサノール及び（1S,2S）
−２−アジドシクロヘキサノールから調製し得る、（2R
/S,4aR,8aR）−II又は（2R/S,4aS,8aS）−IIの混合物を
rac−トランス−２−アジドシクロヘキサノールから式I
Iのジアステレオマー混合物を調製する場合について述
べたごとき方法で分割することにより取得し得る； （1R,2R）−２−アジドシクロヘキサノール及び（SR,
2S）−２−アジドシクロヘキサノールは文献に記載され
る既知化合物である。その調製はHoeing等によりTetrah
edron Lett.29,1903（1988）に、また、H.Hoeing等によ
りJ.Chem.Soc.Perkin Trans I 1989,2341に記載されて
いる。

本発明を以下の実施例により例示する。

実施例１ トランス−ジエチル−２−（２′−アジドシクロヘキシ
ルオキシ）−２−メチルマロネート 還流水冷コンデンサーと磁気撹拌機を取付けた三つ口
容器内の無水ジオキサン（75ml）中のNaH（1.8g,75ミリ
モル）の懸濁液に、トランス−２−アジドシクロヘキサ
ノール（10.6g,75ミリモル）を70℃で滴下した。反応混
合物を70℃で1.5時間撹拌しついでジエチル−２−ブロ
モ−２−エチルマロネート（19g,75ミリモル）を滴下し
た。反応混合物を70−80℃で４時間撹拌した。溶剤を蒸
発させついで水（200ml）を添加しついで酢酸エチルで
抽出した（5x50ml）。有機相を一緒にし、MgSO₄上で乾
燥し、濾過しついで溶剤を蒸発させた。生成物を真空中
で蒸留し、120−150℃/0.20−0.67ミリバールで蒸留さ
れるフラクションをカラムクロマトグラフィー（シリカ
ゲル；クロロホルム／メタノール＝100:1）により更に
精製した。かくして、6.72g（27％）の淡黄色粘稠液体
が得られた。

IR（film）：ν＝2980,2940,2860,2110,1740,1450,137
5,1270,1150,1115,1060,1025,860cm^-1.¹ H−NMR（300MHz,CDCl₃）：δ＝1.289（1.287）（t,6H,
J＝7.1Hz,CH₂ CH _３）,1.20−1.50（m,4H,4H_ax）,1.68
（s,3H,CH₃）,1.62−2.20（m,4H,4H_eq.）,3.36−3.48
（m,1H,CH）,3.54−3.68（m,1H,CH）,4.25（4.24）（q,
4H,J＝7.1Hz,CH ₂CH₃）ppm. C₁₄H₂₃N₃O₅（313.35）としての分析値： 計算値:53.66％Ｃ 7.40％Ｈ 13.41％Ｎ 実測値:53.32％Ｃ 7.36％Ｈ 13.49％Ｎ 実施例２ トランス−エチル−２−（２′−アシドシクロヘキシル
オキシ）−アセテート 無水エタノール（30ml）中のトランス−２−（２′−
アジドシクロヘキシルオキシ）酢酸（11.16g,56ミリモ
ル）と濃硫酸（0.8ml）の溶液を還流温度で３時間加熱
しついで混合物を氷水（150ml）中に注入し、ｎ−ヘキ
サンで抽出した（4x60ml）。一緒にしたヘキサン相をMg
SO₄上で乾燥し、濾過しついで溶剤を蒸発させた。粗生
成物を真空下で蒸留して（沸点:129℃/0.67ミリバー
ル）、8.6g（68％）の標題化合物を黄色油状物の形で得
た。

IR（film）：ν＝2940,2860,2100,1755,1730,1450,138
5,1265,1200,1150,1125,1030,975,915,850cm^-1.¹ H−NMR（300MHz,CDCl₃）：δ＝1.29（t,3H,J＝7.1Hz,C
H₃）,1.19−1.41（m,4H,4H_ax）,1.66−1.78（m,2H,2
H_eq）,1.96−2.19（m,2H,2H_eq.）,3.16−3.26（m,1H,
2′−Ｈ）,3.33−3.42（m,1H,1′−Ｈ）,4.23（q,2H,J
＝7.1Hz,CH₂）,4.24（s,2H,OCH₂）ppm. C₁₀H₁₇N₃O₃（313.35）としての分析値： 計算値:52.85％Ｃ 7.54％Ｈ 18.49％Ｎ 実測値:52.52％Ｃ 7.52％Ｈ 18.67％Ｎ 実施例３ トランス−ジエチル−２−（２′−アジドシクロヘキシ
ルオキシ）−マロネート 無水トラヒドロフラン（20ml）中のリチウムジイソプ
ロピルアミド（2.14g,20ミリモル）の溶液に、エチル−
２−（２′−アジドシクロヘキシルオキシ）−アセテー
ト（3.4g,15ミリモル）を撹拌しながら−90℃で添加し
ついでクロルギ酸エチル（1.63g,15ミリモル）を添加し
た。−90℃で１時間撹拌した後、温度を−50℃まで上昇
させた;6N HCl（3ml）を添加しついで混合物をエーテル
で抽出した。一緒にしたエーテル相を飽和NaHCO₃溶液で
洗浄し、MgSO₄上で乾燥し、濾過しついで溶剤を真空下
で留去させた。かくして、2.45g（60％）の標題化合物
が黄色油状物の形で得られ、これを真空下で蒸留するこ
とにより精製した。

IR（film）：ν＝2938,2864,2098,1756,1693,1604,145
1,1370,1263,1202,1150,1124,1030,971,909,841,663cm
^-1.¹ H−NMR（300MHz,CDCl₃）：δ＝1.00−1.50（m,4H,4
H_ax）,1.29（t,6H,J＝7.1Hz,2CH₃）,1.60−1.80（m,2H,
2H_eq.）,1.80−2.15（m,1H,1H_eq.）,2.20−2.40（m,1H,
1H_co.）,3.15−3.28（m,1H,2′−Ｈ）,3.30−3.45（m,1
H,1′−Ｈ）,4.23（q,4H,J＝7.1Hz,2CH₂）,4.24（s,1H,
CH）ppm. 実施例４ トランス−エチル−２−メチル−３−オキソ−オクタヒ
ドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−２−カルボキシレ
ート メタノール（12ml）中のSnCl₂.2H₂O（4.06g,18ミリモ
ル）の溶液に、氷浴上で撹拌しながら、メタノール（12
ml）中のトランス−ジエチル−２−（２′−アジドシク
ロヘキシルオキシ）−２−メチルマロネート（3.76g,12
ミリモル）の溶液を滴下した。混合物を室温で一夜撹拌
し、溶剤を蒸発させついで残渣を飽和Na₂CO₃溶液（75m
l）と共に15分間撹拌した。混合物をエーテルで抽出し
（5x50ml）、一緒にした有機相をMgSO₄上で乾燥した。
溶液を濾過し、溶剤を蒸発させついで生成物を酢酸エチ
ルから再結晶させた。かくして、1.88g（65％）の標題
化合物が白色結晶（m.p.92−94℃）の形で得られた。

IR（KBr）：ν＝3190,3080,2980,2940,2880,1740,1670,
1465,1450,1420,1380,1360,1340,1240,1130,1080,1020,
965,865,810,780,730cm^-1.¹ H−NMR（300MHz,CDCl₃）：δ＝1.29（t,3H,J＝7Hz,CH₂
CH _３）,1.2−2.0（m,8H,4CH₂）,1.68（s,3H,CH₃）,3.22
−3.42（m,2H,2CH）,4.23（m,2H,CH ₂,CH₃）,7.15（s,b
r,1H,NH）ppm.¹³ C−NMR（75.44MHz,CDCl₃）：δ＝13.87（Ｃ−12）,2
0.21（Ｃ−９）,23.23（Ｃ−6/7）,24.13（Ｃ−6/7）,2
9.74（Ｃ−5/8）,30.33（Ｃ−5/8）,55.76（Ｃ−4a）,6
1.91（Ｃ−11）,75.07（Ｃ−8a）,81.46（Ｃ−２）,16
9.11（Ｃ−10）,169.34（Ｃ−３）ppm. MS（70eV,100℃）：計算値:241.29 実測値:241（M⁺） C₁₂H₁₉NO₄（241.287）としての分析値： 計算値:59.73％Ｃ 7.94％Ｈ 5.81％Ｎ 実測値:59.88％Ｃ 8.12％Ｈ 5.80％Ｎ 実施例５ トランス−２−メチル−３−オキソ−オクタヒドロ−2H
−1,4−ベンゾオキサジン−２−カルボン酸 ジオキサン（80ml）中のトランス−エチル−２−メチ
ル−３−オキソ−オクタヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキ
サジン−２−カルボキシレート（4.80g,19.8ミリモル）
と1N NaOH（29.7ml,20.7ミリモル）の溶液を20時間撹拌
した。溶剤を蒸発させ、残渣には1N HCl（90ml,90ミリ
モル）を添加しついで混合物を酢酸エチルで抽出した
（4x60ml）。有機相をMgSO₄上で乾燥し、溶剤を蒸発さ
せついで生成物を酢酸エチルから再結晶させた。かくし
て、2.3g（54.5％）の標題化合物が白色結晶（m.p.142
−114℃）の形で得られた。

IR（KBr）：ν＝3280,2940,2870,2500,1930,1730,1630,
1460,1450,1420,1380,1350,1315,1300,1275,1180,1165,
1150,1115,1080,970,930,880,850,810,760,710cm^-1.¹ H−NMR（300MHz,CDCl₃）：δ＝1.20−2.15（m,8H,4C
H₂）,1.70（1.68）（s,3H,CH₃）,3.10−3.15（3.15−3.
20）（m,1H,H−4a/8a）,3.50−3.62（3.40−3.50）（m,
1H,H−4a/8a）,7.65（7.70）（s,br,1H,NH）,11.2（s,b
r,1H,COOH）ppm.¹³ C−NMR（75.44MHz,CDCl₃）：δ＝21.56（Ｃ−９）,2
3.36（Ｃ−6/7）,24.00（Ｃ−6/7）,29.60（Ｃ−5/8）,
30.22（Ｃ−5/8）,56.40（Ｃ−4a）,75.87（Ｃ−8a）,8
0.11（Ｃ−２）,171.26（Ｃ−10）,171.75（Ｃ−３）pp
m. MS（70eV,80℃）：計算値:213.23 実測値:213（M⁺） C₁₀H₁₅NO₄（213.233）としての分析値： 計算値:56.53％Ｃ 7.09％Ｈ 6.57％Ｎ 実測値:56.24％Ｃ 7.21％Ｈ 6.27％Ｎ 実施例６ トランス−エチル−2,4−ジメチル−３−オキソ−オク
タヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−２−カルボキ
シレート 無水トルエン（10ml）中のトランス−エチル−２−メ
チル−３−オキソ−オクタヒドロ−2H−1,4−ベンゾオ
キサジン−２−カルボキシレート（483mg,2ミリモル）
の溶液に、NaH（96mg.4ミリモル）と沃化メチル（710m
g,5ミリモル）を添加しついで混合物を還流温度で30分
間加熱した。反応が完了した後、トルエン溶液を1N HCl
（10ml）、1N NaOH（10ml）及び飽和NaCl溶液（10ml）
で洗浄した。溶液をMgSO₄上で乾燥し、溶剤を蒸発させ
た。かくして、319mg（62％）の黄色生成物が得られ、
これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；クロロ
ホルム／メタノール＝9:1）により精製した。かくし
て、246mg（48％）の標題化合物が粘稠油状物の形で得
られた。

IR（film）：ν＝3490,2940,2867,1478,1660,1454,137
4,1311,1269,1147,1090,1021,866,745,698,590,524c
m^-1.¹ H−NMR（300MHz,CDCl₃）：δ＝1.20（t,3H,J＝7.1Hz,C
H₂ CH _３）,1.00−1.48（m,4H,4H_ax）,1.62（s,3H,CH₃）,
1.70−1.83（m,2H,2H_eq.）,1.85−1.98（m,1H,1H_eq.）,
2.10−2.20（m,1H,1H_eq.）,2.89（s,3H,N−CH₃）,3.18
−3.32（m,1H,CH）,3.36−3.48（m,1H,CH）,4.15（4.2
2）（q,2H,J＝7.1Hz,CH ₂CH₃）ppm. C₁₃H₂₁NO₄（255.307）としての分析値： 計算値:61.15％Ｃ 8.29％Ｈ 5.49％Ｎ 実測値:61.10％Ｃ 8.63％Ｈ 5.37％Ｎ 実施例７ トランス−2,4−ジメチル−３−オキソ−オクタヒド
ロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−２−カルボン酸 ジオキサン（5ml）中のトランス−エチル−2,4−ジメ
チル−３−オキソ−オクタヒドロ−2H−1,4−ベンゾオ
キサジン−２−カルボキシレート（180mg,0.71ミリモ
ル）と1N NaOH（1.1ml,1.1ミリモル）を20時間撹拌し
た。溶剤を蒸発させ、残渣に1N HCl（11ml,11ミリモ
ル）を添加しついで混合物を酢酸エチルで抽出した（3x
20ml）。有機相をMgSO₄上で乾燥し、溶剤を蒸発させ
た。かくして、114mg（71％）の標題化合物が粘稠黄色
油状物の形で得られた。

IR（film）：ν＝3707−3272,2941,2867,1746,1634,145
2,1376,1293,1256,1197,1147,1089,872,682,586,487cm
^-1.¹ H−NMR（300MHz,CDCl₃）：δ＝1.02−1.56（m,4H,4
H_ax）,1.69（s,3H,CH₃）,1.56−2.25（3m,4H,4H_eq.）,
2.92（s,3H,N−CH₃）,3.14−3.32（m,1H,CH）,3.35−3.
56（m,1H,CH）,9.35（s,br,1H,COOH）ppm. 実施例８ （＋）−１−フェニルエチルアンモニウム3,4−ジヒド
ロ−２−メチル−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾオキサ
ジン−２−カルボキシレート 3,4−ジヒドロ−２−メチル−３−オキソ−2H−1,4−
ベンゾオキサジン−２−カルボン酸（6.00g,29ミリモ
ル）を無水エタノール（250ml）に溶解し、この溶液に
Ｓ−（−）−１−フェニルエチルアミン（3.51g,29ミリ
モル）を添加した。光学的に純粋なアミンの添加後、白
色沈殿の分離が開始した。室温で30分間撹拌した後、沈
殿を濾別した。塩を無水エタノールから再結晶させた。
かくして、4.17gの標題化合物が白色結晶（m.p.180−18
3℃）の形で得られた。

収率:85％ 施光度：［α］²⁰ _D＝＋50.8゜（ｃ＝0.5,メタノール） IR（KBr）：ν＝3210,3160,3100,3000,2520,1700,1630,
1505,1450,1345,1235,1125,950,930,830,755,700cm^-1.¹ H−NMR（300MHz,DMSO−d₆）：δ＝1.36（d,3H,J＝6.8H
z,CH₃−phenylethylamine）,1.53（s,3H,CH₃）,4.21
（q,1H,J＝6.7Hz,CH−phenylethylamine）,6.75−6.88
（m,4H,4H−arom.）,7.31−7.43（m,5H,5H−arom.（phe
nyl））,8.69（ｓ−broad,3H,−NH₃）,10.28（s,1H,N
H）ppm. C₁₈H₂₀N₂O₄（328.36）としての分析値： 計算値:65.84％Ｃ 6.14％Ｈ 8.53％Ｎ 実測値:64.99％Ｃ 5.97％Ｈ 8.60％Ｎ 実施例９ （−）−１−フェニルエチルアンモニウム3,4−ジヒド
ロ−２−メチル−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾオキサ
ジン−２−カルボキシレート 3,4−ジヒドロ−２−メチル−３−オキソ−2H−1,4−
ベンゾオキサジン−２−カルボン酸（7.00g,33.9ミリモ
ル）を無水エタノール（290ml）に溶解し、この溶液に
Ｒ−（＋）−１−フェニルエチルアミン（4.11g,33.9ミ
リモル）を添加した。光学的に純粋なアミンの添加後、
白色沈殿の分離が開始した。室温で30分間撹拌した後、
沈殿を濾別した。塩を無水エタノールから再結晶させ
た。かくして、5.00g標題化合物が白色結晶（m.p.177−
178℃）の形で得られた。

収率:86％ 施光度［α］²⁰ _D＝＋50.2゜（ｃ＝0.5,メタノール） IR（KBr）：ν＝3205,3158,3090,2987,1701,1625,1563,
1501,1449,1400,1343,1231,1124,757,701,669,576,533c
m^-1.¹ H−NMR（250.13MHz,DMSO−d₆）：δ＝1.40（d,3H,J＝
6.8Hz,CH₃−phenylethylamine）,1.50（s,3H,CH₃）,4.2
5（q,1H,J＝6.8Hz,CH−phenylethylamine）,6.70−6.90
（m,4H,4H−arom.）,7.30−7.50（m,5H,5H−arom.（phe
nyl））,8.69（ｓ−broad,3H,−NH₃）,10.12（s,1H,N
H）ppm. C₁₈H₂₀N₂O₄（328.36）としての分析値： 計算値:65.84％Ｃ 6.14％Ｈ 8.53％Ｎ 実測値:66.00％Ｃ 5.97％Ｈ 8.71％Ｎ 実施例10 （−）−１−フェニルエチルアンモニウム3,4−ジヒド
ロ−2,4−ジメチル−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾオキ
サジン−２−カルボキシレート 3,4−ジヒドロ−2,4−ジメチル−３−オキソ−2H−1,
4−ベンゾオキサジン−２−カルボン酸（1.00g,4.5ミリ
モル）を無水エタノール（12ml）に溶解し、この溶液に
Ｓ−（−）−１−フェニルエチルアミン（0.55g,4.5ミ
リモル）を添加した。数時間後に白色沈殿の分離が開始
した。塩を濾別し、無水エタノールから再結晶させた。
かくして、0.37gの標題化合物が白色結晶（m.p.210−21
1℃）の形で得られた。

収率:48％ 施光度：［α］²⁰ _D＝−79.0゜（ｃ＝0.5,メタノール） IR（KBr）：ν＝3022,1694,1636,1500,1397,1358,1281,
1240,1135,1039,854,777cm^-1. C₁₉H₂₂N₂O₄（342.18）としての分析値： 計算値:66.64％Ｃ 6.48％Ｈ 8.18％Ｎ 実測値:66.59％Ｃ 6.50％Ｈ 8.22％Ｎ 実施例11 （＋）−１−フェニルエチルアンモニウム3,4−ジヒド
ロ−2,4−ジメチル−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾオキ
サジン−２−カルボキシレート 実施例10で述べたごときＳ−（−）−１−フェニルエ
チルアミンを使用したＮ−メチル化酸の分割の後に母液
の蒸発により得られた残渣を酸性化することにより得ら
れた3,4−ジヒドロ−2,4−メチル−３−オキソ−2H−1,
4−ベンゾオキサジン−２−カルボン酸（0.57g,2.6ミリ
モル）を無水エタノール（5ml）に溶解し、この溶液に
Ｒ−（＋）−１−フェニルエチルアミン（0.31g,2.6ミ
リモル）を添加した。光学的に純粋なアミンの添加後、
白色沈殿の分離が開始した。室温で30分間撹拌した後、
沈殿を濾別した。塩を無水エタノールから再結晶させ
た。かくして、0.25gの標題化合物が白色結晶（m.p.211
−213℃）の形で得られた。

収率:16％ 施光度：［α］²⁰ _D＝＋90.4゜（ｃ＝0.5,メタノール） IR（KBr）：ν＝3200,1694,1636,1500,1397,1358,1281,
1240,1135,1039,854,777cm^-1.¹ H−NMR（300MHz,DMSO−d₆）：δ＝1.35（d,3H,J＝6.8H
z,CH₃−phenylethylamine）,1.55（s,3H,CH₃）,3.22
（s,3H,N−CH₃）,4.19（q,1H,J＝6.8Hz,CH−phenylethy
lamine）,6.90−7.02（m,4H,4H−arom.）,7.31−7.42
（m,5H,5H−arom.（phenyl））,8.63（ｓ−broad,3H,−
NH₃）,11.00（ｓ−broad,1H,NH）ppm. C₁₉H₂₂N₂O₄（342.18）としての分析値： 計算値:66.64％Ｃ 6.48％Ｈ 8.18％Ｎ 実測値:66.60％Ｃ 6.53％Ｈ 8.20％Ｎ 実施例12 （Ｓ）−（＋）−3,4−ジヒドロ−２−メチル−３−オ
キソ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−２−カルボン酸 （＋）−１−フェニルエチルアンモニウム3,4−ジヒ
ドロ−２−メチル−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾオキ
サジン−２−カルボキシレート（4.17g,12.7ミリモル）
を水（120ml）に懸濁させついで1M HClを使用してpH＝
１に酸性化した。分離した沈殿（2.42g）を濾別し、水
で洗浄しついでエタノールとヘキサン1:3の混合物から
再結晶させた。白色結晶の融点は168−172℃であった。

収率:92％ 施光度：［α］²⁰ _D＝＋68.6゜（ｃ＝0.5,メタノール） IR（KBr）：ν＝3299,2920,2596,1756,1660,1610,1501,
1424,1380,1257,1132,964,892,765cm^-1.¹ H−NMR（250.13MHz,DMSO−d₆）：δ＝1.67（s,3H,C
H₃）,6.82−7.00（m,4H,4H−arom.）,10.80（ｓ−broa
d,1H,NH）ppm. C₁₀H₉NO₄（207.18）としての分析値： 計算値:57.97％Ｃ 4.38％Ｈ 6.76％Ｎ 実測値:58.04％Ｃ 4.56％Ｈ 6.47％Ｎ 実施例13 （Ｒ）−（−）−3,4−ジヒドロ−２−メチル−３−オ
キソ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−２−カルボン酸 この化合物は実施例12に記載の方法に従って（−）−
１−フェニルエチルアンモニウム3,4−ジヒドロ−２−
メチル−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−２
−カルボキシレートから調製した。標題化合物が白色結
晶（m.p.168−171℃）の形で得られた。

収率:90％ 施光度：［α］²⁰ _D＝−68.7゜（ｃ＝0.5,メタノール） IR（KBr）：ν＝3310,2610,2360,1750,1670,1615,1505,
1430,1380,1260,1230,970,765,670,640,575,450cm^-1.¹ H−NMR（250.13MHz,DMSO−d₆）：δ＝1.67（s,3H,C
H₃）,6.84−7.04（m,4H,4H−arom.）,10.80（ｓ−broa
d,1H,NH）ppm. C₁₀H₉NO₄（207.18）としての分析値： 計算値:57.97％Ｃ 4.38％Ｈ 6.76％Ｎ 実測値:58.00％Ｃ 4.25％Ｈ 6.75％Ｎ 実施例14 （Ｓ）−（＋）−メチル−3,4−ジヒドロ−２−メチル
−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−２−カル
ボキシレート 無水メタノール（200ml）中の（＋）−3,4−ジヒドロ
−２−メチル−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾオキサジ
ン−２−カルボン酸（1.95g,9.4ミリモル）の溶液に濃
硫酸（0.2ml）を添加しついで反応混合物を還流温度で
３時間加熱した。ついで溶剤を蒸発させ、得られた結晶
を氷冷した水で洗浄し、濾別した。標題化合物が白色結
晶（m.p.151−153℃）の形で得られた。

収率:92％ 施光度：［α］²⁰ _D＝＋44.5゜（ｃ＝0.5,メタノール） IR（KBr）：ν＝3219,1758,1691,1610,1500,1434,1376,
1251,1126,975,760cm^-1.¹ H−NMR（300MHz,DMSO−ｄ）：δ＝1.70（s,3H,CH₃）,
3.64（s,3H,−OCH₃）,6.72−7.04（m,4H,4H−arom.）1
0.97（s,1H,NH）ppm. C₁₁H₁₁NO₄（221.21）としての分析値： 計算値:59.73％Ｃ 5.01％Ｈ 6.33％Ｎ 実測値:59.56％Ｃ 4.89％Ｈ 5.94％Ｎ 実施例15 （Ｒ）−（−）−メチル−3,4−ジヒドロ−２−メチル
−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−２−カル
ボキシレート この化合物は実施例14に記載の方法に従って（−）−
3,4−ジヒドロ−２−メチル−３−オキソ−2H−1,4−ベ
ンゾオキサジン−２−カルボン酸から調製した。標題化
合物が白色結晶（m.p.153−157℃）の形で得られた。

収率:95％ 施光度：［α］²⁰ _D＝−43.6゜（ｃ＝0.5,メタノール） IR（KBr）：ν＝3224,1758,1690,1610,1500,1433,1376,
1251,1125,975,760cm^-1.¹ H−NMR（300MHz,DMSO−d₆）：δ＝1.70（s,3H,CH₃）,
3.64（s,3H,−OCH₃）,6.89−7.04（m,4H,4H−arom.）,1
0.97（s,1H,NH）ppm. C₁₁H₁₁NO₄（221.21）としての分析値： 計算値:59.73％Ｃ 5.01％Ｈ 6.33％Ｎ 実測値:59.32％Ｃ 4.85％Ｈ 5.96％Ｎ 実施例16 （Ｓ）−（＋）−メチル−2,4−ジメチル−3,4−ジヒド
ロ−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−２−カ
ルボキシレート 無水トルエン（20ml）中の（＋）−メチル−3,4−ジ
ヒドロ−−２−メチル−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾ
オキサジン−２−カルボキシレート（0.9g,4.1ミリモ
ル）の溶液に、撹拌しながら、NaH（0.12g,5.1ミリモ
ル）と沃化メチル（0.87g,6.1ミリモル）を添加しつい
で混合物を還流温度で２時間加熱した。反応が完了した
後、トルエン溶液を水（2x20ml）、0.1M HCl（2x20ml）
及び飽和NaCl溶液（20ml）で洗浄した。溶液をMgSO₄上
で乾燥し、溶剤を蒸発させた。かくして、0.68gの標題
化合物が得られ、これをヘキサンとジエチルエーテルの
混合物から再結晶させた。標題化合物が白色結晶（m.p.
76−78℃）の形で得られた。

収率:71％ 施光度：［α］²⁰ _D＝＋69.5゜（ｃ＝0.5,メタノール） IR（KBr）：ν＝3448,2959,1735,1686,1504,1440,1385,
1282,1245,1125,1043,974,750,668,509cm^-1.¹ H−NMR（300MHz,DMSO−d₆）：δ＝1.72（s,3H,CH₃）,
3.33（s,3H,N−CH₃）,3.61（s,3H−OCH₃）,7.06−7.20
（m,4H,4H−arom.）ppm. C₁₂H₁₃NO₄（235.24）としての分析値： 計算値:61.72％Ｃ 5.57％Ｈ 5.95％Ｎ 実測値:61.50％Ｃ 5.94％Ｈ 5.62％Ｎ 実施例17 （Ｒ）−（−）−メチル−3,4−ジヒドロ−−2,4−ジメ
チル−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−２−
カルボキシレート この化合物は実施例16に記載の方法に従って（−）−
メチル−3,4−ジヒドロ−２−メチル−３−オキソ−2H
−1,4−ベンゾオキサジン−２−カルボキシレートから
調製した。標題化合物が白色結晶（m.p.75−78℃）の形
で得られた。

収率:71％ 施光度：［α］²⁰ _D＝−64.6゜（ｃ＝0.5,メタノール） IR（KBr）：ν＝3448,2960,1735,1685,1503,1440,1387,
1282,1245,1124,1043,973,749cm^-1.¹ H−NMR（300MHz,DMSO−d₆）：δ＝1.72（s,3H,CH₃）,
3.32（s,3H,N−CH₃）,3.61（s,3H−OCH₃）,7.05−7.21
（m,4H,4H−arom.）ppm. C₁₂H₁₃NO₄（235.24）としての分析値： 計算値:61.27％Ｃ 5.57％Ｈ 5.95％Ｎ 実測値:61.19％Ｃ 5.19％Ｈ 5.73％Ｎ 実施例18 （Ｓ）−（＋）−3,4−ジヒドロ−2,4−ジメチル−３−
オキソ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−２−カルボン酸 Ａ）（Ｓ）−（＋）−メチル−3,4−ジヒドロ−2,4−ジ
メチル−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−２
−カルボキシレート（0.58g,2.5ミリモル）をジオキサ
ン（15ml）に溶解し、この溶液に1M NaOH（3ml,3ミリモ
ル）を添加しついで混合物を室温で24時間撹拌した。溶
剤を蒸発させ、残渣を水（15ml）に溶解させた。水性相
を1M HClで酸性化して沈殿を分離させ、これをヘキサン
とエタノールの混合物から再結晶させた。標題化合物
（0.47g）は白色結晶（m.p.139−143℃）の形で得られ
た。

収率:88％ 施光度：［α］²⁰ _D＝＋89.5゜（ｃ＝0.5,メタノール） IR（KBr）：ν＝3416,1972,1678,1608,1502,1449,1390,
1273,1155,1038,850,761cm^-1.¹ H−NMR（300MHz,DMSO−d₆）：δ＝1.70（s,3H,CH₃）,
3.31（s,3H,N−CH₃）,7.02−7.19（m,4H,4H−arom.）pp
m. C₁₁H₁₁NO₄（221.21）としての分析値： 計算値:59.73％Ｃ 5.01％Ｈ 6.33％Ｎ 実測値:59.83％Ｃ 4.89％Ｈ 6.56％Ｎ Ｂ）別法において、この化合物を実施例12に記載の方法
に従って（＋）−１−フェニルエチルアンモニウム3,4
−ジヒドロ−2,4−ジメチル−３−オキソ−2H−1,4−ベ
ンゾオキサジン−２−カルボキシレートから調製した。
標題化合物は白色結晶の形で得られた。

収率:77％ 施光度：［α］²⁰ _D＝＋99.2゜（ｃ＝0.5,メタノール） 実施例19 （Ｒ）−（−）−3,4−ジヒドロ−2,4−ジメチル−３−
オキソ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−２−カルボン酸 Ａ）この化合物は実施例18に記載の方法に従って（Ｒ）
−（−）−メチル−3,4−ジヒドロ−2,4−ジメチル−３
−オキソ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−２−カルボキ
シレートから調製した。標題化合物は白色結晶（m.p.13
9−142℃）の形で得られた。

収率:86％ 施光度：［α］²⁰ _D＝−85.2゜（ｃ＝0.5,メタノール） IR（KBr）：ν＝3412,2483,1973,1681,1610,1501,1450,
1391,1275,1243,1155,1032,850,761cm^-1.¹ H−NMR（300MHz,DMSO−d₆）：δ＝1.70（s,3H,CH₃）,
3.31（s,3H,N−CH₃）,7.02−7.19（m,4H,4H−arom.）pp
m. C₁₁H₁₁NO₄（221.21）としての分析値： 計算値:59.73％Ｃ 5.01％Ｈ 6.33％Ｎ 実測値:59.46％Ｃ 4.92％Ｈ 5.98％Ｎ Ｂ）別法において、この化合物を実施例12に記載の方法
に従って（−）−１−フェニルエチルアンモニウム3,4
−ジヒドロ−2,4−ジメチル−３−オキソ−2H−1,4−ベ
ンゾオキサジン−２−カルボキシレートから調製した。
標題化合物は白色結晶の形で得られた。

収率:92％ 施光度：［α］²⁰ _D＝−83.3゜（ｃ＝0.5,メタノール） 実施例20 エチル−3,4−ジヒドロ−４−エチル−２−メチル−３
−オキソ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−２−カルボキ
シレート この標題化合物は実施例16に記載の方法に従ってエチ
ル−3,4−ジヒドロ−２−メチル−３−オキソ−2H−1,4
−ベンゾオキサジン−２−カルボキシレートと臭化エチ
ルから調製した。標題化合物は粘稠な液体であり、これ
をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ジクロルメ
タン／メタノール100:1）により精製した。

収率:62％ IR（KBr）：ν＝3624,3360,2980,1752,1691,1610,1501,
1466,1397,1274,1241,1124,1047,1017,752cm^-1. C₁₄H₁₇NO₄（263.29）としての分析値： 計算値:63.87％Ｃ 6.51％Ｈ 5.32％Ｎ 実測値:63.82％Ｃ 6.64％Ｈ 5.72％Ｎ 実施例21 3,4−ジヒドロ−４−エチル−２−メチル−３−オキソ
−2H−1,4−ベンゾオキサジン−２−カルボン酸 この化合物は3,4−ジヒドロ−４−エチル−２−メチ
ル−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−２−カ
ルボン酸エチルから実施例18に記載の方法に従って製造
した。得られた表記化合物は白色結晶の形状であった。
融点164〜168℃ 収率:92％ IR（KBr）：ν＝3503,3436,2997,2581,1743,1637,1496,
1420,1249,1138,756,589cm^-1. C₁₂H₁₃NO₄（235.24）としての分析値： 計算値:61.27％Ｃ 5.57％Ｈ 5.95％Ｎ 実測値:61.37％Ｃ 5.38％Ｈ 6.15％Ｎ 実施例22 ４−ベンジル−3,4−ジヒドロ−２−メチル−３−オキ
ソ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−２−カルボン酸メチ
ル この化合物は3,4−ジヒドロ−２−メチル−３−オキ
ソ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−２−カルボン酸メチ
ルと臭化ベンジルから実施例16に記載の方法に従って製
造した。生成物は白色結晶の形状であった。この結晶を
ヘキサンとジエチルエーテルの混合物から再結晶した。
融点113〜114℃。

収率:73％ IR（KBr）：ν＝3479,3356,2943,1752,1695,1607,1499,
1432,1392,1332,1251,1124,1017,965,916,825,738,664c
m^-1.¹ H−NMR（300MHz,DMSO−d₆）：δ＝1.81（s,3H,CH₃）,
3.66（s,3H,OCH₃）,5.00（d,1H_A,²J_AB＝16.3Hz,CH₂−be
nzyl）,5.35（d,1H_B,²J_AB＝16.3Hz,CH₂−benzyl）,6.94
−7.12（m,4H,4H−arom.）,7.23−7.37（m,5H,5H−aro
m.（benzyl））ppm. C₁₈H₁₇NO₄（311.34）としての分析値： 計算値:69.44％Ｃ 5.50％Ｈ 4.50％Ｎ 実測値:69.07％Ｃ 5.35％Ｈ 5.21％Ｎ 実施例23 ４−ベンジル−3,4−ジヒドロ−２−メチル−３−オキ
ソ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−２−カルボン酸 この化合物は3,4−ジヒドロ−２−メチル−３−オキ
ソ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−２−カルボン酸メチ
ルから実施例18に記載の方法に従って製造した。水性層
を1M HClで酸性化した後に、表記の酸を酢酸エチル中に
抽出した。得られた有機層をMgSO₄で乾燥し、溶媒を蒸
発させた。得られた表記化合物は白色結晶の形状であっ
た。融点140〜144℃。

収率:95％ IR（KBr）：ν＝3548,3429,2945,2607,1724,1681,1501,
1404,1283,1250,1134,956,760,694cm^-1.¹ H−NMR（300MHz,DMSO−d₆）：δ＝1.79（s,3H,CH₃）,
4.98（d,1H_A,²J_AB＝16.36Hz,CH₂−benzyl）,5.36（d,1H
_B,²J_AB＝16.36Hz,CH₂−benzyl）,6.80−7.10（m,4H,4H
−arom.）,7.24−7.35（m,5H,5H−arom.（benzyl））pp
m. C₁₇H₁₅NO₄（297.31）としての分析値： 計算値:68.68％Ｃ 5.09％Ｈ 4.71％Ｎ 実測値:67.65％Ｃ 4.85％Ｈ 5.36％Ｎ 実施例24 ２−メチル−3,4−ジヒドロ−３−オキソ−2H−1,4−ベ
ンゾオキサジン−２−カルボン酸エチル 無水ジメチルホルムアミド（14ml）中のKF（3.016g、
52ミリモル）の懸濁物に２−ブロモ−２−メチル−マロ
ン酸ジエチル（3.90ml、20ミリモル）を加え、この混合
物を室温で15分間撹拌した。次いで、２−メチルカプト
アニリン（2.50g、20ミリモル）を加え、この混合物を6
0℃の温度で６時間撹拌し、次いで室温で１晩撹拌し
た。得られた反応混合物を、水と氷の混合物（80ml）と
混合した。分離された生成物を吸引濾過し、無水エタノ
ールから再結晶した。このようにして、白色結晶の形状
の表記化合物3.80g（75.7％）を得た。融点109〜111
℃。

IR（KBr）：ν＝3448,1743,1665,1588,1484,1381,1238,
1119,1010,932,858,826,747,709,681cm^-1.¹ H−NMR（300MHz,CDCl₃）：δ＝0.96−1.04（t,3H,CH₃,
J＝7.1Hz）,1.78−1.82（s,3H,CH₃）,3.95−4.40（m,2
H,CH₂）,6.85−7.35（ABX₃m,4H,benzene）,8.75−8.95
（s,1H,NH）ppm. C₁₂H₁₃NO₃S（251）としての分析値： 計算値:57.37％Ｃ 5.18％Ｈ 5.58％Ｎ 実測値:57.52％Ｃ 4.89％Ｈ 5.58％Ｎ 実施例25 ２−メチル−3,4−ジヒドロ−３−オキソ−2H−1,4−ベ
ンゾチアジン−２−カルボン酸 ２−メチル−3,4−ジヒドロ−３−オキソ−2H−1,4−
ベンゾチアジン−２−カルボン酸エチル（0.251g、１ミ
リモル）と1N NaOH（2.2ml、2.2ミリモル）をジオキサ
ン（5ml）中で室温で48時間撹拌した。溶媒を蒸発さ
せ、得られた残留物に水（5ml）を加え、これを20％HCl
でpH＝２に酸性化した。分離された結晶を吸引濾過し、
無水エタノールから再結晶した。このようにして白色結
晶の形状の表記化合物0.234g（98.0％）を得た。融点16
4〜165℃。

IR（KBr）：ν＝2982,1707,1674,1586,1482,1450,1413,
1374,1281,1156,1127,1032,890,751,658,624cm^-1.¹ H−NMR（300MHz,DMSO−d₆）：δ＝1.55−1.65（s,3H,C
H₃）,6.95−7.35（ABX₃,m,4H,benzene）,10.75−10.85
（s,1H,NH）ppm. C₁₀H₉NO₃S（223）としての分析値： 計算値:53.81％Ｃ 4.04％Ｈ 6.28％Ｎ 実測値:54.41％Ｃ 3.47％Ｈ 5.70％Ｎ 実施例26 Ｎ−（２−メチル−３−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−
1,4−ベンゾオキサジン−２−カルボニル）−Ｌ−アラ
ニル−Ｄ−イソグルタミン酸ベンジル 乾燥ジメチルホルムアミド（12ml）にＬ−アラニル−
Ｄ−イソグルタミン酸ベンジル・塩酸塩（970mg、2.82
ミリモル）と２−メチル−3,4−ジヒドロ−３−オキソ
−2H−1,4−ベンゾオキサジン−２−カルボン酸（585m
g、2.82ミリモル）とを溶解した溶液に、ジフェニルホ
スホリルアジド（777mg、2.82ミリモル）を氷浴上で撹
拌しながら加え、次いでトリエチルアミン（571mg、5.6
5ミリモル）を加えた。撹拌を氷浴上で１時間続け、次
いで室温で48時間続けた。得られた混合物に酢酸エチル
（60ml）を加え、この混合物を10％クエン酸（３回×10
ml）で抽出した。クエン酸層を一緒にして酢酸エチル
（６回×25ml）で再抽出した。６回分の酢酸エチル層全
部を一緒にし、連続的に蒸留水（３回×10ml）、飽和Na
Cl溶液（３回×10ml）、飽和NaHCO₃溶液（３回×10m
l）、蒸留水（３回×10ml）及び飽和NaCl溶液（３回×1
0ml）で洗浄した。得られた混合物をMgSO₄で乾燥し、こ
の乾燥剤を濾過して除き、次いで溶媒を蒸発させ、この
ようにして白色フォーム（foam）状の表記化合物1.19g
（85％）を得、これを酢酸エチルとｎ−ヘキサンの混合
物から再結晶することにより結晶体に転化させた。

融点146〜152℃。

IR（KBr）：ν＝3295,1713,1649,1534,1502,1446,1380,
1311,1232,1168,1134,1028,955,827,755,695,663,586,5
24cm^-1.¹ H−NMR（300MHz,DMSO−d₆）：δ＝1.02（1.20），（d,
3H,J＝7.1Hz,CH₃−Ala）,1.57（1.63）（s,3H,CH₃）,1.
54−1.82（m,1H,CH₂−βiGln）,1.89−2.06（m,1H,CH₂
−βiGln）,2.24−2.36（m,2H,CH₂−γiGln）,4.05−4.
28（m,2H,CH−Ala,CH−iGln）,5.06（5.07），（s,2H,C
H₂−benzyl）,6.80−7.20（m,5H,4H−arom.,NH）,7.20
−7.45（m,6H,5H−arom.（benzyl）,NH）,7.64（7.98）
（d,1H,J＝8.1Hz,NH）,8.10（8.20）（d,1H,J＝7.4Hz,N
H）,10.75（10.90）（s,1H,NH）ppm. C₂₅H₂₈N₄O₇（496.519）としての分析値： 計算値:60.48％Ｃ 5.68％Ｈ 11.28％Ｎ 実測値:60.21％Ｃ 5.58％Ｈ 11.04％Ｎ 実施例27 Ｎ−（２−メチル−３−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−
1,4−ベンゾオキサジン−２−カルボニル）−Ｌ−アラ
ニル−Ｄ−イソグルタミン Ｎ−（２−メチル−３−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H
−1,4−ベンゾオキサジン−２−カルボニル）−Ｌ−ア
ラニル−Ｄ−イソグルタミン酸ベンジル（1640mg、3.30
ミリモル）をメノール（20ml）に溶解し、これにPd/C
（10％、170mg）を加え、得られた混合物を標準圧力で
１時間水素添加した。上記触媒を除去し次いで溶媒を蒸
発させた後に、白色フォーム状の表記化合物1275mg（95
％）を得た。

IR（KBr）：ν＝3307,2981,1701,1613,1501,1379,1228,
1172,1131,954,756,577,528cm^-1.¹ H−NMR（300MHz,DMSO−d₆）：δ＝1.05（1.21）（d,3
H,J＝7.0Hz,CH₃−Ala）,1.60（1.65）（s,3H,CH₃）,1.5
8−1.76（m,1H,CH₂−βiGln）,1.58−2.01（m,1H,CH₂−
βiGln）,2.11−2.22（m,2H,CH₂−γiGln）,4.10−4.30
（m,2H,CH−Ala,CH−iGln）,6.84−7.18（m,5H,4H−aro
m.,NH）,7.28（7.34）（s,1H,NH）,7.65（7.99）（d,1
H,J＝8.2Hz,NH）,8.13（8.21）（d,1H,J＝7.4Hz,NH）,1
0.77（10.94）（s,1H,NH）,12.10（s,br,1H,COOH）ppm. C₁₈H₂₂N₄O₇（406.394）としての分析値： 計算値:53.19％Ｃ 5.46％Ｈ 13.78％Ｎ 実測値:53.47％Ｃ 5.76％Ｈ 13.60％Ｎ 実施例28 トランス−Ｎ−（２−メチル−３−オキソ−オクタヒド
ロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−２−カルボニル）−
Ｌ−アラニル−Ｄ−グルタミン酸ジベンジル 乾燥ジメチルホルムアミド（7ml）にＬ−アラニル−
Ｄ−グルタミン酸ジベンジル・塩酸塩（652mg、1.5ミリ
モル）とトランス−２−メチル−３−オキソ−オクタヒ
ドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−２−カルボン酸（3
18mg、1.5ミリモル）とを溶解した溶液に、ジフェニル
ホスホリルアジド（412mg、1.5ミリモル）を氷浴上で撹
拌しながら加え、次いでトリエチルアミン（303mg、3.0
ミリモル）を加えた。撹拌を氷浴上で１時間続け、次い
で室温で48時間続けた。得られた混合物に酢酸エチル
（40ml）を加え、この混合物を連続的に10％クエン酸
（３回×10ml）、蒸留水（３回×10ml）、飽和NaCl（溶
液（３回×10ml）、飽和NaHCO₃溶液（３回×10ml）、蒸
留水（３回×10ml）及び飽和NaCl溶液（３回×10ml）で
洗浄した。得られた混合物をMgSO₄で乾燥し、この乾燥
剤を濾過して除き、次いで溶媒を蒸発させた。得られた
白色フォーム状の粗製の表記化合物（770mg、82％）を
カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；クロロホルム
／メタノール＝9:1）で精製することにより、純粋な生
成物720mgを得た。

IR（NaCl−film）：ν＝3289,2937,2864,1737,1676,150
8,1454,1376,1168,739,698,533cm^-1.¹ H−NMR（300MHz,DMSO−d₆）：δ＝1.00−1.38（m,4H,H
_ax）,1.22（1.23）（d,3H,J＝6.8Hz,CH₃−Ala）,1.46
（1.47）（s,3H,CH₃）,1.50−1.75（m,4H,H_eq.）.1.75
−1.98（m,1H,CH₂−βGlu）,1.98−2.16（m,1H,CH₂−β
Glu）,2.36−2.48（m,2H,CH₂−γGlu）,3.00−3.25（m,
1H,CH）,3.30−3.50（m,1H,CH）,4.26−4.44（m,2H,CH
−Ala,CH−Glu）,5.08（s,2H,CH₂−benzyl）,5.13（s,2
H,CH₂−benzyl）,7.28−7.44（m,10H,H−arom.）,7.65
−8.50（7m,3H,NH）ppm. C₃₂H₃₉N₃O₈（593.65）としての分析値： 計算値:64:74％Ｃ 6.62％Ｈ 7.08％Ｎ 実測値:64.69％Ｃ 6.84％Ｈ 6.99％Ｎ 実施例29 トランス−Ｎ−（２−メチル−３−オキソ−オクタヒド
ロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−２−カルボニル）−
Ｌ−アラニル−Ｄ−グルタミン酸 トランス−Ｎ−（２−メチル−３−オキソ−オクタヒ
ドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−２−カルボニル）
−Ｌ−アラニル−Ｄ−グルタミン酸ジベンジル（700m
g、1.179ミリモル）をメタノール（20ml）に溶解し、こ
れにPd/C（10％、110mg）を加え、次いで得られた混合
物を標準圧力で１時間水素添加した。上記触媒を除去し
次いで溶媒を蒸発させた後に、白色固形フォームの形状
の表記化合物453mg（93％）を得た。

IR（KBr）：ν＝3318,2843,1737,1668,1521,1450,1375,
1216,1169,1110,1069,957,634cm^-1.¹ H−NMR（300MHz,DMSO−d₆）：δ＝1.00−1.40（m,4H,4
H_ax）,1.20（1.45）（d,3H,J＝6.5Hz,CH₃−Ala）,1.44
（1.46）（s,3H,CH₃）,1.50−2.10（m,6H,4H_eq.,CH₂−
βGlu）,2.10−2.22（m,2H,CH₂−γGlu）,3.00−3.24
（m,1H,CH）,3.24−3.55（m,1H,CH）,4.26−4.40（m,2
H,CH−Ala,CH−Glu）,7.62−8.50（6m,3H,NH）,12.50
（s,2H,COOH）ppm. C₁₈H₂₇N₃O₈（413.427）としての分析値： 計算値:52.29％Ｃ 6.58％Ｈ 10.16％Ｎ 実測値:51.83％Ｃ 6.87％Ｈ 9.99％Ｎ 実施例30 Ｎ−（２−メチル−３−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−
1,4−ベンゾオキサジン−２−カルボニル）−Ｌ−アラ
ニル−Ｄ−グルタミン酸ジベンジル 表記の化合物は２−メチル−3,4−ジヒドロ−３−オ
キソ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−２−カルボン酸か
ら実施例28に記載の方法に従って製造した。得られた表
記の化合物は粘稠油状物の形状であった。

収率:89％ IR（NaCl−film）：ν＝3307,3066,2981,1736,1705,161
3,1501,1455,1379,1169,956,753,698cm^-1.¹ H−NMR（300MHz,DMSO−d₆）：δ＝1.04（1.22）（d,3
H,J＝7.1Hz,CH₃−Ala）,1.57（1.65）（s,3H,CH₃）,1.7
5−1.95（m,1H,CH₂−βGlu）,1.98−2.14（m,1H,CH₂−
βGlu）,2.34−2.48（m,2H,CH₂−γGlu）,4.14−4.27
（m,1H,CH−Glu）,4.27−4.40（m,1H,CH−Ala）,5.08
（s,2H,CH₂−benzyl）,5.12（5.13）（s,2H,CH₂−benzy
l）,6.81−7.13（m,4H,4H−arom.）,7.25−7.45（m,10
H,10H−arom.（benzyl））,7.91−8.04（m,1H,NH）,8.2
7−8.33（m,1H,NH）,10.78（10.98）（s,1H,NH）ppm. C₃₂H₃₃N₃O₈（587.63）xH₂Oとしての分析値： 計算値:63.46％Ｃ 5.83％Ｈ 6.94％Ｎ 実測値:63.11％Ｃ 5.94％Ｈ 6.84％Ｎ 実施例31 Ｎ−（２−メチル−６−ニトロ−３−オキソ−3,4−ジ
ヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−２−カルボニ
ル）−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン酸ベンジル 表記の化合物は２−メチル−６−ニトロ−３−オキソ
−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−２−カ
ルボン酸から実施例26に記載の方法に従って製造した。
得られた表記の化合物は固体黄色フォームの形状であっ
た。

収率:72％ IR（KBr）：ν＝3342,3072,2954,1718,1666,1530,1454,
1345,1284,1243,1170,1121,1088,967,889,747,699cm^-1.¹ H−NMR（300MHz,DMSO−d₆）：δ＝1.11（1.21）（d,3
H,J＝7.4Hz,CH₃−Ala）,1.70（1.72）（s,3H,CH₃）,1.6
2−1.83（m,1H,CH₂−βiGln）,1.90−2.08（m,1H,CH₂−
βiGln）,2.25−2.38（m,2H,CH₂−γiGln）,4.12−4.28
（m,2H,CH−Ala,CH−iGln）,5.07（s,2H,CH₂−benzy
l）,7.13−7.44（m,8H,5H−arom.,H−arom.,2−NH）,7.
73（7.74）（d,1H,J＝2.64Hz,H−arom.）,7.82−8.08
（m,2H,H−arom.,NH）,8.32（8.35）（d,1H,J＝6.8Hz,N
H）,11.22（11.34）（s,1H,NH）ppm. C₂₅H₂₇N₅O₉（541.516）としての分析値： 計算値:55.45％Ｃ 5.02％Ｈ 12.93％Ｎ 実測値:54.72％Ｃ 5.23％Ｈ 12.50％Ｎ 実施例32 Ｎ−（２−メチル−６−ニトロ−３−オキソ−3,4−ジ
ヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−２−カルボニ
ル）−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン 表記の化合物はＮ−（２−メチル−６−ニトロ−３−
オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−
２−カルボニル）−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン
酸ベンジルから実施例27に記載の方法に従って製造し
た。得られた表記の化合物は固体褐色フォームの形状で
あった。

収率:90％ 融点:142〜146℃ IR（KBr）：ν＝3718−3080,2931,1698,1519,1448,137
9,1228,1172,1134,948,858,815cm^-1.¹ H−NMR（300MHz,DMSO−d₆）：δ＝1.05（2.43）（d,3
H,J＝7.0Hz,CH₃−Ala）,1.52（1.58）（s,1H,CH₂−βiG
ln）,1.86−2.02（m,1H,CH₂−βiGln）,2.08−2.28（m,
2H,CH₂−γiGln）,4.05−4.30（m,2H,CH−Ala,CH−iGl
n）,6.13（d,2H,J＝7.7Hz,H−arom.），（7.95）（d,1
H,J＝8.4Hz,NH）,7.99（8.09）（d,1H,J＝7.5Hz,NH）,1
0.49（10.68）（s,1H,NH）ppm. C₁₈H₂₁N₅O₉（451.392）としての分析値： 計算値:47.90％Ｃ 4.69％Ｈ 15.51％Ｎ 実測値:48.18％Ｃ 4.84％Ｈ 15.16％Ｎ 実施例33 Ｎ−（２−メチル−７−ニトロ−３−オキソ−3,4−ジ
ヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−２−カルボニ
ル）−Ｌ−アラニル−Ｄ−グルタミン酸ジベンジル 表記の化合物は２−メチル−７−ニトロ−３−オキソ
−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−２−カ
ルボン酸から実施例28に記載の方法に従って製造した。
得られた表記の化合物は粘稠油状物の形状であった。

収率:69％ IR（NaCl−film）：ν＝3315,2939,1731,1660,1607,153
1,1454,1378,1327,1239,1168,744,698cm^-1.¹ H−NMR（300MHz,DMSO−d₆）：δ＝1.07（1.21）（d,3
H,J＝7.2Hz,CH₃−Ala）,1.68（1.70）（s,3H,CH₃）,1.6
4−2.13（m,2H,CH₂−βGlu）,2.30−2.47（m,2H,CH₂−
γGlu）,4.15−4.43（m,2H,CH−Ala,CH−Glu）,5.06
（s,2H,CH₂−benzyl）,5.08（s,2H,CH₂−benzyl）,7.04
（7.07）（d,1H,J＝8.5Hz,H−arom.）,7.26−7.48（m,1
0H,10H−arom.（benzyl））,7.86−8.41（2m,4H,2H−ar
om.,2NH）,11.44（s,br,1H,NH）ppm. C₃₂H₃₂N₄O₁₀（632.626）としての分析値： 計算値:60.76％Ｃ 5.10％Ｈ 8.86％Ｎ 実測値:61.05％Ｃ 5.56％Ｈ 8.68％Ｎ 実施例34 Ｎ−（２−メチル−７−ニトロ−３−オキソ−3,4−ジ
ヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−２−カルボニ
ル）−Ｌ−アラニル−Ｄ−グルタミン酸 表記の化合物はＮ−（２−メチル−７−ニトロ−３−
オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−
２−カルボニル）−Ｌ−アラニル−Ｄ−グルタミン酸ジ
ベンジルから実施例29に記載の方法に従って製造した。
得られた表記の化合物は固体褐色フォームの形状であっ
た。

収率:86％ 融点:132〜135℃ IR（KBr）：ν＝3707−2672,1706,1519,1381,1248,117
5,1131,982,815cm^-1.¹ H−NMR（300MHz,DMSO−d₆）：δ＝1.08（1.23）（d,3
H,J＝7Hz,CH₃−Ala）,1.51（1.59）（s,3H,CH₃）,1.68
−1.88（m,1H,CH₂−βGlu）,1.88−2.08（m,1H,CH₂−β
Glu）,2.08−2.36（m,2H,CH₂−γGlu）,4.10−3.39（m,
2H,CH−Ala,CH−Glu）,6.14−6.60（m,2H,2H−arom.）,
7.00−8.20（m,3H,H−arom.,2NH）,10.30（10.60）（s,
1H,NH）,16.00（s,br,2H,COOH）ppm. C₁₈H₂₀N₄O₁₀（452.377）としての分析値： 計算値:47.79％Ｃ 4.46％Ｈ 12.38％Ｎ 実測値:47.80％Ｃ 4.89％Ｈ 11.95％Ｎ 実施例35 Ｎ−（2,6−ジメチル−３−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H
−1,4−ベンゾオキサジン−２−カルボニル）−Ｌ−ア
ラニル−Ｄ−グルタミン酸シベンジル 表記の化合物は2,6−ジメチル−3,4−ジヒドロ−３−
オキソ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−２−カルボン酸
から実施例28に記載の方法に従って製造した。得られた
表記の化合物は粘稠油状物の形状であった。

収率:61％ IR（NaCl−フィルム）：ν＝3310,2938,1738,1704,151
9,1454,1378,1233,1168,751,698cm^-1.¹ H−NMR（300MHz,DMSO−d₆）：δ＝1.04（1.21）（d,3
H,J＝7.1Hz,CH₃−Ala）,1.55（1.62）（s,3H,CH₃）,1.6
7−1.94（m,1H,CH₂−βGlu）,1.94−2.13（m,1H,CH₂−
βGlu）,2.16（2.20）（s,3H,CH₃）,2.32−2.48（m,2H,
CH₂−γGlu）,4.12−4.26（m,1H,CH−Glu）,4.26−4.38
（m,1H,CH−Ala）,5.07（s,2H,CH₂−benzyl）,5.11（s,
2H,CH₂−benzyl）,6.66（s,1H,H−arom.）,6.62−6.78
（m,1H,H−arom.）,6.90（6.96）（d,1H,J＝8.0Hz,H−a
rom.）,7.28−7.46（m,10H,10H−arom.）,7.86（7.98）
（d,1H,J＝7.8Hz,NH）,8.24（8.32）（d,1H,J＝7.4Hz,N
H）,10.72（10.88）（s,1H,NH）ppm. C₃₃H₃₅N₃O₈（601.63）としての分析値： 計算値:65.88％Ｃ 5.86％Ｈ 6.98％Ｎ 実測値:65.47％Ｃ 5.98％Ｈ 6.63％Ｎ 実施例36 Ｎ−（2,6−ジメチル−３−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H
−1,4−ベンゾオキサジン−２−カルボニル）−Ｌ−ア
ラニル−Ｄ−グルタミン酸 表記の化合物はＮ−（2,6−ジメチル−３−オキソ−
3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−２−カル
ボニル）Ｌ−アラニル−Ｄ−グルタミン酸ジベンジルか
ら実施例29に記載の方法に従って製造した。得られた表
記化合物は固体フォームの形状であった。

収率:87％ IR（KBr）：ν＝3742−2602,1698,1520,1450,1382,123
2,1173,1134,816cm^-1.¹ H−NMR（300MHz,DMSO−d₆）：δ＝1.05（1.23）（d,3
H,J＝7.1Hz,CH₃−Ala）,1.58（1.63）（s,3H,CH₃）,1.5
5−1.82（m,1H,CH₂−βGlu）,1.88−2.06（m,1H,CH₂−
βGlu）,2.20（s,3H,CH₃−arom.）,2.14−2.32（m,2H,C
H₂−γGlu）,4.10−4.27（m,2H,CH−Ala,CH−Glu）,6.6
7（s,1H,H−arom.）6.70−6.78（m,1H,H−arom.）,6.92
（6.96）（d,1H,J＝8.1Hz,H−arom.）,7.70（8.10）
（d,1H,J＝8.1Hz,NH）,7.96（8.16）（d,1H,J＝7.6Hz,N
H）,10.70（10.85）（s,1H,NH）,12.40（s,br,2H,2COO
H）ppm. C₁₉H₂₃N₃O₈（421.406）xH₂Oとしての分析値： 計算値:51.93％Ｃ 5.73％Ｈ 9.56％Ｎ 実測値:52.04％Ｃ 5.96％Ｈ 9.86％Ｎ 実施例37 Ｎ−（２−メチル−３−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−
ピリド［3,2−ｂ］−1,4−オキサジン−２−カルボニ
ル）−Ｌ−アラニル−Ｄ−グルタミン酸ジベンジル 表記の化合物は２−メチル−3,4−ジヒドロ−３−オ
キソ−2H−ピリド［3,2−ｂ］−1,4−オキサジン−２−
カルボン酸から実施例28に記載の方法に従って製造し
た。

収率:45％ 融点:93〜95℃ IR（KBr）：ν＝3322,1732,1646,1532,1463,1378,1349,
1272,1163,955,799,752,697,590cm^-1.¹ H−NMR（300MHz,DMSO−d₆）：δ＝1.07（2.40）（d,3
H,J＝7.1Hz,CH₃−Ala）,1.61（1.66）（s,3H,CH₃）,1.7
8−1.96（m,1H,CH₂−βGlu）,1.96−2.14（m,1H,CH₂−
βGlu）,2.34−2.48（m,2H,CH₂−γGlu）,4.17−4.27
（m,1H,CH−Glu）,4.27−4.40（m,1H,CH−Ala）,5.08
（s,2H,CH₂−benzyl）,5.11（s,2H,CH₂−benzyl）,6.92
−7.06（m,1H,H₇）,7.28−7.53（m,11H,10H−arom.,
H₈）,7.91（7.96）（dd,1H,J_6,7＝4.8Hz,J_6.8＝1.4Hz,H
₆）,8.02（8.04）（d,1H,J＝7.5Hz,NH）,8.34（8.38）
（d,1H,J＝7.8Hz,NH）,11.38（11.50）（s,1H,NH）ppm. C₃₁H₃₂N₄O₈（588.616）としての分析値： 計算値:63.26％Ｃ 5.48％Ｈ 9.52％Ｎ 実測値:63.50％Ｃ 5.62％Ｈ 9.45％Ｎ 実施例38 Ｎ−（２−メチル−３−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H−
ピリド［3,2−ｂ］−1,4−オキサジン−２−カルボニ
ル）−Ｌ−アラニル−Ｄ−グルタミン酸 表記の化合物はＮ−（２−メチル−３−オキソ−3,4
−ジヒドロ−2H−ピリド［3,2−ｂ］−1,4−オキサジン
−２−カルボニル）−Ｌ−アラニル−Ｄ−グルタミン酸
ジベンジルから実施例29に記載の方法に従って製造し
た。得られた表記化合物は固体フォームの形状であっ
た。

収率:94％ IR（KBr）：ν＝3683−2672（br）,2355,1716,1661,154
0,1463,1379,1351,1215,959,802,752cm^-1.¹ H−NMR（300MHz,DMSO−d₆）：δ＝1.09（1.60）（d,3
H,J＝7.1Hz,CH₃−Ala）,1.65（1.67）（s,3H,CH₃）,1.6
0−1.86（m,1H,CH₂−βGlu）,1.89−2.06（m,1H,CH₂−
βGlu）,2.18−2.30（m,2H,CH₂−γGlu）,4.14−4.29
（m,2H,CH−Ala,CH−Glu）,6.97−7.05（m,1H,H₇）,7.4
2（7.49）（dd,1H,J_7,8＝8.0Hz,J_6.8＝1.4Hz,H₈）,7.93
（7.95）（dd,1H,J_6,7＝4.9Hz,J_6,8＝1.4Hz,H₆）,7.85
（8.11）（d,1H,J＝7.6Hz,NH）,8.14（8.22）（d,1H,J
＝7.5Hz,NH）,11.34（11.48）（s,1H,NH）,12.40（s,b
r,2H,2COOH）ppm. 実施例39 Ｎ−（2,4−ジメチル−３−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H
−1,4−ベンゾオキサジン−２−カルボニル）−Ｌ−ア
ラニル−Ｄ−グルタミン酸ジベンジル 表記の化合物は2,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−３−
オキソ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−２−カルボン酸
から実施例28に記載の方法に従って製造した。得られた
表記の化合物は粘稠油状物の形状であった。

収率:82％ IR（NaCl−film）：ν＝3228,3000,1738,1684,1504,145
5,1384,1241,1167,1042,956,752,699cm^-1.¹ H−NMR（300MHz,DMSO−d₆）：δ＝1.00（1.20）（d,3
H,J＝7.1Hz,CH₃−Ala）,1.59（1.67）（s,3H,CH₃）,1.7
2−1.94（m,1H,CH₂−βGlu）,1.95−2.13（m,2H,CH₂−
βGlu）,2.32−2.45（m,2H,CH₂−γGlu）,3.26（3.28）
（s,3H,N−CH₃）,4.08−4.42（m,1H,CH−Glu）,4.26−
4.40（m,1H,CH−Ala）,5.09（s,2H,CH₂−benzyl）,5.11
（s,2H,CH₂−benzyl）,6.94−7.20（m,4H,H−arom.）,
7.22−7.50（m,10H,H−arom.（benzyl））,7.82（8.0
6）（d,1H,J＝7.0Hz,NH）,8.24（8.29）（d,1H,J＝7.0H
z,NH）ppm. C₃₃H₃₅N₃O₈（601.665）としての分析値： 計算値:65.88％Ｃ 5.86％Ｈ 6.98％Ｎ 実測値:65.42％５ 5.95％Ｈ 7.14％Ｎ 実施例40 Ｎ−（2,4−ジメチル−３−オキソ−3,4−ジヒドロ−2H
−1,4−ベンゾオキサジン−２−カルボニル）−Ｌ−ア
ラニル−Ｄ−グルタミン酸 表記の化合物はＮ−（2,4−ジメチル−３−オキソ−
3,4−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−２−カル
ボニル）−Ｌ−アラニル−Ｄ−グルタミン酸ジベンジル
から実施例29に記載の方法に従って製造した。得られた
表記の化合物は粘稠油状物の形状であった。

収率:71％ IR（NaCl−film）：ν＝3718−2614（br）,1686,1503,1
388、1240、1042,755cm^-1.¹ H−NMR（300MHz,DMSO−d₆）：δ＝1.01（1.22）（d,3
H,J＝7.1Hz,CH₃−Ala）,1.62（1.68）（s,3H,CH₃）,1.5
6−1.82（m,1H,CH₂−βGlu）,1.87−2.06（m,1H,CH₂−
βGlu）,2.15−2.33（m,2H,CH₂−γGlu）,3.17（s,3H,N
−CH₃）,4.07−4.26（m,2H,CH−Ala,CH−Glu）,6.99−
7.20（m,4H,4H−arom.）,7.69（8.20）（d,1H,J＝8.1H
z,NH）,8.06（8.10）（d,1H,J＝8.0Hz,NH）,12.42（s,b
r,2H,2COOH）ppm. C₁₉H₂₃N₃O₈（421.406）xH₂Oとしての分析値： 計算値:51.92％Ｃ 5.73％Ｈ 9.56％Ｎ 実測値:52.34％Ｃ 5.68％Ｈ 9.75％Ｎ 実施例41 Ｎ−（６−クロロ−２−メチル−３−オキソ−3,4−ジ
ヒドロ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−２−カルボニ
ル）−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン酸ベンジル 表記の化合物は６−クロロ−２−メチル−3,4−ジヒ
ドロ−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−２−
カルボン酸から実施例26に記載の方法に従って製造し
た。

収率:69％ 融点:106〜110℃ IR（KBr）：ν＝3316,3064,2941,1707,1666,1610,1469,
1453,1378,1228,1170,1131,1083,934,834,813,739,698c
m^-1.¹ H−NMR（300MHz,DMSO−d₆）：δ＝1.07（1.21）（d,3
H,J＝7.0Hz,CH₃−Ala）,1.61（1.65）（s,3H,CH₃）,1.5
0−1.85（m,1H,CH₂−βiGln）,1.90−2.08（m,2H,CH₂−
βiGln）,2.22−2.42（m,2H,CH₂−γiGln）,4.08−4.30
（m,2H,CH−Ala,CH−iGln）,5.08（s,2H,CH₂−benzy
l）,6.88（6.89）（s,1H,NH）,6.95−7.26（m,3H,3H−a
rom.）,7.26−7.50（m,6H,5H−arom.,NH）,7.68（8.0
0）（d,1H,J＝8.2Hz,NH）,8.24（8.28）（d,1H,J＝6.7H
z,NH）,10.94（11.06）（s,1H,NH）ppm. C₂₅H₂₇N₄O₇Cl（530.964）としての分析値： 計算値:56.55％Ｃ 5.13％Ｈ 10.55％Ｎ 実測値:56.22％Ｃ 5.33％Ｈ 10.74％Ｎ 実施例42 Ｎ−（3,4−ジヒドロ−2,4−ジメチル−３−オキソ−2H
−1,4−ベンゾオキサジン−２−カルボニル）−Ｌ−ア
ラニル−Ｄ−イソグルタミン酸ベンジル 表記の化合物は3,4−ジヒドロ−2,4−ジメチル−３−
オキソ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−２−カルボン酸
から実施例26に記載の方法に従って製造した。得られた
表記の化合物は白色フォームの形状であり、これをカラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル；クロロホルム／メ
タノール＝9:1）で精製した。得られた化合物は鋭敏な
融点を有していなかった。

収率:60％¹ H−NMR（300MHz,DMSO−d₆）：δ＝1.05（1.23）（d,3
H,J＝7.0Hz,CH₃−Ala）,1.66（1.75）（s,3H,CH₃）,1.7
0−1.83（m,1H,CH₂−βiGln）,1.95−2.10（m,1H,CH₂−
βiGln）,2.32（2.35）（t,2H,CH₂−γiGln）,3.30（3.
33）（s,3H,N−CH₃）,4.10−4.30（m,2H,CH−Ala,CH−i
Gln）,5.10（5.11）（s,2H,CH₂−benzyl）,7.0−7.20
（m,5H,4H−arom.NH）,7.20−7.40（m,6H,5H−arom.（b
enzyl）,NH）,7.55（7.90）（d,1H,J＝8.25Hz,NH）,8.1
0（8.20）（d,1H,J＝7.38Hz,NH）ppm. C₂₆H₃₀N₄O₇（510.55）としての分析値： 計算値:61.17％Ｃ 5.92％Ｈ 10.97％Ｎ 実測値:61.05％Ｃ 5.89％Ｈ 10.66％Ｎ 実施例43 Ｎ−（3,4−ジヒドロ−2,4−ジメチル−３−オキソ−2H
−1,4−ベンゾオキサジン−２−カルボニル）−Ｌ−ア
ラニル−Ｄ−イソグルタミン 表記の化合物はＮ−（3,4−ジヒドロ−2,4−ジメチル
−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−２−カル
ボニル）−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン酸ベンジ
ルから実施例27に記載の方法に従って製造した。得られ
た表記の化合物は白色フォームの形状であり、これを無
水エーテルから再沈殿させることによって結晶体に転化
させた。得られた化合物は鋭敏な融点を有していなかっ
た。

収率:90％ IR（KBr）：ν＝3620−3150,1667,1504,1388,1240,114
1,759cm^-1.¹ H−NMR（300MHz,DMSO−d₆）：δ＝1.02（1.22）（d,3
H,J＝6.9Hz,CH₃−Ala）,1.63（1.68）（s,3H,CH₃）,1.6
8−1.80（m,1H,CH₂−βiGln）,1.83−2.02（m,1H,CH−
βiGln）,2.10−2.22（m,2H,CH₂,CH₂−γiGln）,3.30
（3.31）（s,3H,N−CH₃）,4.06−4.26（m,2H,CH−Ala,C
H−iGln）,7.00−7.18（m,5H,4H−arom..NH）,7.24（7.
32）（s,1H,NH）,7.58（7.92）（d,1H,J＝8.25Hz,NH）,
8.19（8.24）（d,1H,J＝7.38Hz,NH）,12.04（s,broad,1
H,COOH）ppm. C₁₉H₂₄N₄O₇・0.6H₂O（431.22）としての分析値： 計算値:52.92％Ｃ 5.89％Ｈ 12.99％Ｎ 実測値:53.29％Ｃ 5.90％Ｈ 12.39％Ｎ 実施例44 Ｎ−（3,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−３−オキソ−
2H−1,4−ベンゾオキサジン−２−カルボニル）−Ｌ−
アラニル−Ｄ−イソグルタミン酸ベンジル 表記の化合物は3,4−ジヒドロ−2,4−ジメチル−３−
オキソ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−２−カルボン酸
から実施例26に記載の方法に従って製造した。得られた
表記の化合物は白色フォームの形状であり、これをカラ
ムクロマトグラフィー（シリカゲル；クロロホルム／メ
タノール＝9:1）で精製し、次いで無水エーテルから再
沈殿させることによって結晶体に転化させた。得られた
化合物は鋭敏な融点を有していなかった。

収率:71％¹ H−NMR（300MHz,DMSO−d₆）：δ＝1.06（1.24）（d,3
H,J＝7.0Hz,CH₃−Ala）,1.62（1.69）（s,3H,2−CH₃）,
1.65−1.88（m,1H,CH₂−βiGln）,1.90−2.10（m,1H,CH
₂−βiGln）,2.21（2.22）（s,3H,6−CH₃）,2.28−2.42
（m,2H,CH₂−γiGln）,4.10−4.30（m,2H,CH−Ala,CH−
iGln）,5.10（s,2H,CH₂−benzyl）,6.68（s,1H,5−
Ｈ）,6.70−6.78（m,1H,7/8−Ｈ）,6.95（dd,1H,7/8−
Ｈ）,7.12（7.16）（s,1H,NH）,7.26−7.42（m,6H,5H−
benzyl,NH）,7.62（7.98）（d,1H,J＝8.2Hz,NH）,8.12
（8.18）（d,1H,J＝7.4Hz,NH）,10.68（10.85）（s,1H,
4−Ｈ）ppm. C₂₆H₃₀N₄O₇（510.55）としての分析値： 計算値:61.17％Ｃ 5.92％Ｈ 10.97％Ｎ 実測値:60.54％Ｃ 5.77％Ｈ 10.71％Ｎ 実施例45 Ｎ−（3,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル−３−オキソ−2H
−1,4−ベンゾオキサジン−２−カルボニル）−Ｌ−ア
ラニル−Ｄ−イソグルタミン 表記の化合物はＮ−（3,4−ジヒドロ−2,6−ジメチル
−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−２−カル
ボニル）−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン酸ベンジ
ルから実施例27に記載の方法に従って製造した。得られ
た表記の化合物は白色フォームの形状であり、これを無
水エーテルから再沈殿させることによって結晶体に転化
させた。得られた化合物は鋭敏な融点を有していなかっ
た。

収率:92％ IR（KBr）：ν＝3600−3100,2950−2500,1699,1519,144
7,1383,1232,1172,1134,945,815cm^-1.¹ H−NMR（300MHz,DMSO−d₆）：δ＝1.06（1.25）（d,3
H,J＝6.9Hz,CH₃−Ala）,1.60（1.68）（s,3H,2−CH₃）,
1.68−1.80（m,1H,CH₂−βiGln）,1.83−2.08（m,1H,CH
₂−β_iGln）,2.10−2.22（m,2H,CH₂−γiGln）,2.20
（s,3H,6−CH₃）,4.10−4.28（m,2H,CH−Ala,CH−iGl
m）,6.68（s,1H,5−Ｈ）,6.70−6.78（m,1H,7/8−Ｈ）,
6.95（dd,1H,7/8−Ｈ）,7.12（7.14）（s,1H,NH）,7.32
（7.34）（s,1H,NH）,7.58（7.98）（d,1H,J＝8.2Hz,N
H）,8.14（8.22）（d,1H＝Ｊ＝7.4Hz,NH）,10.70（10.8
8）（s,1H,4−Ｈ）,12.1（ｓ−broad,1H,COOH）ppm. C₁₉H₂₄N₄O₇（420.41）としての分析値： 計算値:54.28％Ｃ 5.75％Ｈ 13.33％Ｎ 実測値:54.02％Ｃ 6.01％Ｈ 12.78％Ｎ 実施例46 Ｎ−（3,4−ジヒドロ−２−メチル−３−オキソ−2H−
1,4−ベンゾチアジン−２−カルボニル）−Ｌ−アラニ
ル−Ｄ−イソグルタミン酸ベンジル 3,4−ジヒドロ−２−メチル−３−オキソ−2H−1,4−
ベンゾチアジン−２−カルボン酸（335mg、1.5ミリモ
ル）とＬ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン酸ベンジル・
塩酸塩（515mg、1.5ミリモル）を無水ジメチルホルムア
ミド（8ml）に溶解し、氷浴上で−10℃に冷却した。こ
れに連続的にジフェニルホスホリルアミド（495mg、1.9
ミリモル）とトリエチルアミン（334mg、3.3ミリモル）
とを撹拌しながら加えた。この反応混合物を−５℃で２
時間撹拌し、次いで室温で48時間撹拌した。得られた混
合物を酢酸エチル（150ml）で希釈し、連続的に10％ク
エン酸（24ml）、水（12ml）、飽和NaCl溶液（12ml）、
飽和NaHCO₃溶液８（24ml）、水（24ml）及び飽和NaCl溶
液（24ml）で洗浄した。有機層を無水MgSO₄で乾燥し、
濾過し次いで溶媒を蒸発させた。得られた生成物をエー
テルで冷却し（quench）、吸引濾過した。このようにし
て、白色粉末の形状の表記の化合物550mg（71.6％）を
得た。融点89〜91℃ IR（KBr）：ν＝3418,2973,1735,1682,1517,1482,1153,
1341,1235,1165cm^-1.¹ H−NMR（300MHz,DMSO−d₆）：δ＝0.95（1.18）（d,3
H,J＝7.1Hz,CH₃−Ala）,1.55（1.65）（s,3H,CH₃）,1.6
5−1.85（1.85−2.10）（m,2H,CH₂−βiGln）,2.20−2.
40（m,2H,CH₂−γiGln）,4.00−4.25（m,2H,CH−Ala,CH
−iGln）,5.06（5.07）（s,2H,CH₂−benzyl）,6.90−7.
25（m,5H,4H aromatic,NH）,7.25−7.50（m,6H,5H benz
yl,NH）,7.80（8.05）（d,1H,J＝8.3Hz,NH）,8.15（8.3
2）（d,1H,J＝7.4Hz,NH）,10.75（10.90）（s,1H,NH）p
pm. C₂₅H₂₈N₄O₆S（512）としての分析値： 計算値:58.95％Ｃ 5.47％Ｈ 10.94％Ｎ 実測値:58.25％Ｃ 5.49％Ｈ 10.80％Ｎ 実施例47 Ｎ−（3,4−ジヒドロ−２−メチル−３−オキソ−2H−
1,4−ベンゾチアジン−２−カルボニル）−Ｌ−アラニ
ル−Ｄ−イソグルタミン Ｎ−（3,4−ジヒドロ−２−メチル−３−オキソ−2H
−1,4−ベンゾチアジン−２−カルボニル）−Ｌ−アラ
ニル−Ｄ−イソグルタミン酸ベンジル（485mg、1.06ミ
リモル）をメタノール（17ml）に溶解し、これにPd/C
（10％、75mg）を加え次いで混合物を標準圧力で12時間
水素添加した。上記触媒を除去し次いで溶媒を蒸発させ
た後に、白色粉末の形状の表記化合物265mg（59.3％）
を得た。融点124〜125℃ IR（KBr）：ν＝3406,2978,1678,1654,1519,1472,1237,
756cm^-1.¹ H−NMR（300MHz,DMSO−d₆）：δ＝0.98（1.08）（d,3
H,J＝7.1Hz,CH₃−Ala）,1.05（1.15）（s,3H,CH₃）,1.6
5−1.85（1.85−2.05）（m,2H,CH₂−βiGln）,1.70−2.
05（2.05−2.30）（m,2H,CH₂−γiGln）,4.00−4.35
（m,2H,CH−Ala and CH−iGln）,6.90−7.40（m,5H,4H
arom.,NH）,7.78（8.05）（d,1H,J＝8.3Hz,NH）,8.13
（8.31）（d,1H,J＝7.5Hz,NH）,10.75（10.90）（s,1H,
NH）,12.05（s,1H,COOH）ppm. C₁₈H₂₂N₄O₆S・H₂O（440）としての分析値： 計算値:49.09％Ｃ 5.45％Ｈ 12.73％Ｎ 実測値:49.55％Ｃ 5.63％Ｈ 12.88％Ｎ 実施例48 （2R）−（＋）−Ｎ−（3,4−ジヒドロ−２−メチル−
３−オキソ−2H−1D4−ベンゾオキサジン−２−カルボ
ニル）−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン酸ベンジル 表記の化合物は（Ｓ）−（＋）−3,4−ジヒドロ−２
−メチル−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−
２−カルボン酸から実施例26に記載の方法に従って製造
した。得られた表記の化合物は白色フォームの形状であ
り、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ク
ロロホルム／メタノール＝20:1）で精製し、次いで無水
エーテルから再沈殿させることによって結晶体に転化さ
せた。得られた化合物は鋭敏な融点を有していなかっ
た。

収率:63％ 比施光度：［α］²⁰ _D＝＋17.0゜（ｃ＝1.402、THF）¹ H−NMR（300MHz,DMSO−d₆）：δ＝1.06（d,3H,J＝7.09
Hz,CH₃−Ala）,1.66（s,3H,CH₃）,1.70−1.83（m,1H,CH
₂−βiGln）,1.95−2.10（m,1H,CH₂−βiGln）,2.30−
2.38（t,2H,CH₂−γiGln）,4.10−4.28（m,2H,CH−Ala,
CH−iGln）,5.08（s,2H,CH₂−benzyl）,6.85−7.13（m,
5H,4H−arom.,NH）,7.32−7.43（m,6H,5H−arom.（benz
yl）,NH）,7.99（d,1H,J＝8.25Hz,NH）,8.12（d,1H,J＝
7.38Hz,NH）,10.78（s,1H,NH）ppm. C₂₅H₂₈N₄O₇（496.5）としての分析値： 計算値:60.48％Ｃ 5.68％Ｈ 11.28％Ｎ 実測値:59.99％Ｃ 5.52％Ｈ 10.78％Ｎ 実施例49 （2S）−（＋）−Ｎ−（3,4−ジヒドロ−２−メチル−
３−オキソ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−２−カルボ
ニル）−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン酸ベンジル 表記の化合物は（Ｒ）−（−）−3,4−ジヒドロ−２
−メチル−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−
２−カルボン酸から実施例26に記載の方法に従って製造
した。得られた表記の化合物は白色フォームの形状であ
り、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ク
ロロホルム／メタノール＝20:1）で精製し、次いで無水
エーテルから再沈殿させることによって結晶体に転化さ
せた。得られた化合物は鋭敏な融点を有していなかっ
た。

収率:70％ 比施光度：［α］²⁰ _D＝＋20.0゜（ｃ＝1.54、THF）¹ H−NMR（300MHz,DMSO−d₆）：δ＝1.26（d,3H,J＝7.09
Hz,CH₃−Ala）,1.60（s,3H,CH₃）,1.70−1.83（m,1H,CH
₂−βiGln）,1.95−2.10（m,1H,CH₂−βiGln）,2.28
（t,2H,CH₂−γiGln）,4.10−4.28（m,2H,CH−Ala,CH−
iGln）,5.05（s,2H,CH₂−benzyl）,6.85−7.10（m,4H,4
H−arom.）,7.30（s,1H,NH）,7.32−7.45（m,6H,5H−ar
om.（benzyl）,NH）,7.60（d,1H,J＝8.25Hz,NH）,8.15
（d,1H,J＝7.38Hz,NH）,10.92（s,1H,NH）ppm. 実施例50 （2R）−（＋）−Ｎ−（3,4−ジヒドロ−２−メチル−
３−オキソ2H−1,4−ベンゾオキサジン−２−カルボニ
ル）−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン 表記の化合物は（2R）−（＋）−Ｎ−（3,4−ジヒド
ロ−２−メチル−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾオキサ
ジン−２−カルボニル）−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグル
タミン酸ベンジルから実施例27に記載の方法に従って製
造した。得られた表記の化合物は白色フォームの形状で
あり、これを無水エーテルから再沈殿させることによっ
て結晶体に転化させた。得られた化合物は鋭敏な融点を
有していた。

収率:92％ 比施光度：［α］²⁰ _D＝＋21.15゜（ｃ＝1.15、THF） IR（KBr）：ν＝3600−3150,3000−2500,1702,1501,138
1,1229,1175,1134,958,759cm^-1.¹ H−NMR（300MHz,DMSO−d₆）：δ＝1.06（d,3H,J＝6.9H
z,CH₃−Ala）,1.67（s,3H,CH₃）,1.65−1.80（m,1H,CH₂
−βiGln）,1.85−2.05（m,1H,CH₂−βiGlin）,2.18
（t,2H,CH₂−γiGln）,4.10−4.22（m,2H,CH−Ala,CH−
iGln）,6.85−7.02（m,3H,3H−arom.）,7.05（m,1H,1H
−arom.）,7.15（s,1H,NH）,7.32（s,1H,NH）7.96（d,1
H,J＝8.25Hz,NH）,8.12（d,1H,J＝7.4Hz,NH）,10.75
（s,1H,4−Ｈ）,12.0（s,broad,1H,COOH）ppm. C₁₈H₂₂N₄O₇・0.4H₂O（413.60）としての分析値： 計算値:52.27％Ｃ 5.56％Ｈ 13.35％Ｎ 実測値:52.76％Ｃ 5.68％Ｈ 13.06％Ｎ 実施例51 （2S）−（＋）−Ｎ−（3,4−ジヒドロ−２−メチル−
３−オキソ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−２−カルボ
ニル）−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン 表記の化合物は（2S）−（＋）−Ｎ−（3,4−ジヒド
ロ−２−メチル−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾオキサ
ジン−２−カルボニル）−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグル
タミン酸ベンジルから実施例27に記載の方法に従って製
造した。得られた表記の化合物は白色フォームの形状で
あり、これを無水エーテルから再沈殿させることによっ
て結晶体に転化させた。得られた化合物は鋭敏な融点を
有していなかった。

収率:92％ 比施光度：［α］²⁰ _D＝＋17.9゜（ｃ＝1.25、THF） IR（KBr）：ν＝3600−3150,3000−2500,1702,1501,144
9,1381,1229,1175,1132,1052,956,757cm^-1.¹ H−NMR（300MHz,DMSO−d₆）：δ＝1.22（d,3H,J＝6.9H
z,CH₃−Ala）,1.62（s,3H,CH₃）,1.65−1.80（m,1H,CH₂
−βiGln）,1.85−2.05（m,1H,CH₂−βiGln）,2.16（t,
2H,CH₂−γiGln）,4.10−4.22（m,2H,CH−Ala,CH−iGl
n）,6.85−7.02（m,3H,3H−arom.）,7.05（m,1H,1H−ar
om.）,7.16（s,1H,NH）,7.28（s,1H,NH）,7.65（d,1H,J
＝8.25Hz,NH）,8.20（d,1H,J＝7.4Hz,NH）,10.90（s,1
H,4−Ｈ）,12.0（s,broad,1H,COOH）ppm. C₁₈H₂₂N₄O₇（406.39）としての分析値： 計算値:53.20％Ｃ 5.46％Ｈ 13.79％Ｎ 実測値:53.27％Ｃ 5.67％Ｈ 13.51％Ｎ 実施例52 （2R）−（＋）−Ｎ−（3,4−ジヒドロ−2,4−ジメチル
−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−２−カル
ボニル）−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン酸ベンジ
ル 表記の化合物は（Ｓ）−（＋）−3,4−ジヒドロ−2,4
−ジメチル−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾオキサジン
−２−カルボン酸から実施例26に記載の方法に従って製
造した。得られた表記の化合物は白色フォームの形状で
あり、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；
クロロホルム／メタノール＝20:1）で精製し、次いで無
水エーテルから再沈殿させることによって結晶質に転化
させた。得られた化合物は鋭敏な融点を有していなかっ
た。

収率:73％ 比施光度：［α］²⁰ _D＝＋20.1゜（ｃ＝0.5、メタノー
ル）＋33.2゜（ｃ＝31、THF） IR（KBr）：ν＝3260,3082,2920,1715,1631,1567,1442,
1330,1219,1119,89cm^-1.¹ H−NMR（300MHz,DMSO−d₆）：δ＝1.01（d,3H,J＝7.09
Hz,CH₃−Ala）,1.68（s,3H,CH₃）,1.70−1.83（m,1H,CH
₂−βiGln）,1.95−2.07（m,1H,CH₂−βiGln）,2.30−
2.35（m,2H,CH₂−γiGln）,3.29（s,3H,N−CH₃）,4.06
−4.24（m,2H,CH−Ala,CH−iGln）,5.07（s,2H,CH₂−be
nzyl）,7.01−7.17（m,5H,4H−arom.,NH）,7.32−7.38
（m,6H,5H−arom.（benzyl）,NH）,7.96（d,1H,J＝8.25
Hz,NH）,8.20（d,1H,J＝7.38Hz,NH）ppm. C₂₆H₃₀N₄O₇（510.55）としての分析値： 計算値:61.17％Ｃ 5.92％Ｈ 10.97％Ｎ 実測値:60.89％Ｃ 6.00％Ｈ 10.99％Ｎ 実施例53 （2S）−（−）−Ｎ−（3,4−ジヒドロ−2,4−ジメチル
−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−２−カル
ボニル）−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン酸ベンジ
ル 表記の化合物は（Ｒ）−（−）−3,4−ジヒドロ−2,6
−ジメチル−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾオキサジン
−２−カルボン酸から実施例26に記載の方法に従って製
造した。得られた表記の化合物は白色フォームの形状で
あり、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；
クロロホルム／メタノール＝20:1）で精製し、次いで無
水エーテルから再沈殿させることによって結晶体に転化
させた。得られた化合物は鋭敏な融点を有していなかっ
た。

収率:59％ 比施光度：［α］²⁰ _D＝−2.7゜（ｃ＝0.5、メタノー
ル）−13.2゜（ｃ＝0.38、THF） IR（KBr）：ν＝3263,3080,2925,1715,1631,1567,1444,
1329,1219,1121,896cm^-1.¹ H−NMR（300MHz,DMSO−d₆）：δ＝12.0（d,3H,J＝7.09
Hz,CH₃−Ala）,1.61（s,3H,CH₃）,1.65−1.77（m,1H,CH
₂−βiGln）,1.92−2.03（m,1H,CH₂−βiGln）,2.27−
2.33（m,2H,CH₂−γiGln）,3.28（s,3H,N−CH₃）,4.13
−4.24（m,2H,CH−Ala,CH−iGln）,5.08（s,2H,CH₂−be
nzyl）,6.99−7.15（m,5H,4H−arom.,NH）,7.30−7.39
（m,6H,5H−arom.（benzyl）,NH）,7.57（d,1H,J＝8.25
Hz,NH）,8.27（d,1H,J＝7.62Hz,NH）ppm. C₂₆H₃₀N₄O₇（510.55）としての分析値： 計算値:61.17％Ｃ 5.92％Ｈ 10.97％Ｎ 実測値:60.95％Ｃ 5.77％Ｈ 11.32％Ｎ 実施例54 （2R）−（＋）−Ｎ−（3,4−ジヒドロ−2,4−ジメチル
−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−２−カル
ボニル）−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン 表記の化合物は（2R）−（＋）−Ｎ−（3,4−ジヒド
ロ−2,4−ジメチル−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾオキ
サジン−２−カルボニル）−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグ
ルタミン酸ベンジルから実施例27に記載の方法に従って
製造した。得られた表記の化合物は白色フォームの形状
であり、これを無水エーテルから再沈殿させることによ
って結晶体に転化させた。得られた化合物は鋭敏な融点
を有していなかった。

収率:92％ 比施光度：［α］²⁰ _D＝＋33.1゜（ｃ＝0.5、メタノー
ル）＋44.5゜（ｃ＝0.13、THF） IR（KBr）：ν＝3620−3150,1692,1654,1502,1387,123
9,1141cm^-1.¹ H−NMR（300MHz,DMSO−d₆）：δ＝0.92（d,3H,J＝6.9H
z,CH₃−Ala）,1.59（s,3H,CH₃）,1.64−1.69（m,1H,CH₂
−βiGln）,1.78−1.88（m,1H,CH₂−βiGln）,2.04−2.
10（m,2H,CH₂−γiGln）,3.19（s,3H,N−CH₃）,3.97−
4.12（m,2H,CH−Ala,CH−iGln）,6.93−7.08（m,5H,4H
−arom.,NH）,7.24（s,1H,NH）,7.85（d,1H,J＝8.25Hz,
NH）,8.09（d,1H,J＝7.38Hz,NH）,12.04（s,broad,1H,C
OOH）ppm. C₁₉H₂₄N₄O₇・H₂O（438.435）としての分析値： 計算値:52.05％Ｃ 5.98％Ｈ 12.78％Ｎ 実測値:52.23％Ｃ 6.07％Ｈ 12.55％Ｎ 実施例55 （2S）−（−）−Ｎ−（3,4−ジヒドロ−2,4−ジメチル
−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−２−カル
ボニル）−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン 表記の化合物は（2S）−（−）−Ｎ−（3,4−ジヒド
ロ−2,4−ジメチル−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾオキ
サジン−２−カルボニル）−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグ
ルタミン酸ベンジルから実施例27に記載の方法に従って
製造した。得られた表記化合物は白色フォームの形状で
あり、これを無水エーテルから再沈殿させることによっ
て結晶体に転化させた。得られた化合物は鋭敏な融点を
有していなかった。

収率:97％ 比施光度：［α］²⁰ _D＝−10.0゜（ｃ＝0.5、メタノー
ル） IR（KBr）：ν＝3679−3154,1690,1654,1506,1388,124
0,1140cm^-1.¹ H−NMR（300MHz,DMSO−d₆）：δ＝1.2（d,3H,J＝7.08H
z,CH₃−Ala）,1.63（s,3H,CH₃）,1.65−1.78（m,1H,CH₂
−βiGln）,1.84−1.96（m,1H,CH₂−βiGln）,2.13−2.
18（m,2H,CH₂−γiGln）,3.30（s,3H,N−CH₃）,4.10−
4.24（m,2H,CH−Ala,CH−iGln）,7.01−7.18（m,5H,4H
−arom.,NH）,7.27（s,1H,NH）,7.59（d,1H,J＝8.31Hz,
NH）,8.24（d,1H,J＝7.57Hz,NH）,12.10（s,broad,1H,C
OOH）ppm. C₁₉H₂₄N₄O₇・H₂O（438.435）としての分値： 計算値:52.05％Ｃ 5.98％Ｈ 12.78％Ｎ 実測値:52.40％Ｃ 6.31％Ｈ 12.02％Ｎ 医薬製剤 本発明の医薬製剤は被覆丸剤、錠剤、カプセル剤、ア
ンプル剤又は粘膜に対して使用すべきエアゾールの形態
であり得る。非経口施用に適した製剤はまたリポソーム
を含有し得る。

本発明の医薬製剤は、薬理活性化合物を単独で含有す
るか又は薬理活性化合物を施用方法について選択される
薬学的に許容し得る担体と一緒に含有する。医薬製剤は
それ自体公知の方法に従って製造される。

投与量、施用の頻度及び方法は、種々の因子例えば意
図する用途（例えば、癌化学療法、一次及び二次免疫不
全の治療又は種々の型の感染症の治療の後の副作用の防
止用途並びに非特異的癌療法用途）及び患者の状況に左
右されるであろう。

成人に適した投与量は0.02〜100mg/1日である。正確
な投与量、施用の頻度及び方法は、薬剤の効果に影響し
得る他の因子例えば患者の年齢、体重、性別、患者の状
態の型及び重さ並びに患者の投薬に対する応答に関して
選択されるであろう。

実施例 凍結乾燥注射剤 化合物１ 1mg マンニトール 45mg pH調整用のNaOH又はHCl 必要量 注射剤用の水 1ml 生理学的試験 本発明の化合物は免疫系に対して治療学的に著しい効
果を生じる。すなわち、本発明の化合物は癌化学療法後
の副作用の予防及び治療、免疫低下に起因する慢性又は
再発性の感染症の治療、並びに非特異的癌療法用の可能
な（potential）薬剤とみなし得る。

免疫回復試験 １群マウス10匹の複数の群に対して、供試物質又はビ
ヒクルを実験の１日目、３日目及び５日目に４種類の投
与量（0.1、１、10及び100mg/kg）で腹腔内（i.p.）投
与した。シクロホスファミド（30mg/kg）を２日目、４
日目及び６日目に経口（p.o.）投与した。最後の免疫抑
制剤（シクロホスファミド）投与後のある日（one da
y）に、マウスに該動物の所定数の死亡率をもたらすの
に十分なカンジダ・アルビカンス（Candida albicans）
の懸濁物を投与した。

ベンゾオキサジン−２−カルボニル）−Ｌ−アラニル−
Ｄ−イソグルタミン 供試化合物によって生じた30％よりも大きい生存率は
免疫回復の結果と考えられる。

前記の免疫回復試験により、本発明の化合物１によっ
て米国特許第5,231,216号明細書に記載の関連化合物と
比較して100倍まで低い投与量で免疫回復効果がすでに
達成できることが示された。化合物１の活性はまた、癌
病の化学療法に起因する白血球減少症の治療に免疫刺激
剤として使用されるMDP類縁体romurtide〔Drugs of the
Future,15,538（1990）〕の活性よりも優れている。明
らかに典型的な免疫回復効果が当該問題のものである。

Ｂリンパ球の成熱を評価するための溶血プラークの測定 ヒツジ赤血球〔スロベニア国リュブリャナ（Ljubljan
a）所在のInstitute of Microbiology,Faculty of Medi
cine製〕の生理食塩水懸濁液（10⁸個/ml）を免疫法に使
用した。

先ず、個々のマウスにこの懸濁液0.2mlを腹腔内（i.
p.）注射により投与し、翌日に供試物質0.1ml（１μg/
マウス）を投与した。romurtideをＤ−マンニトーの溶
液（45mg/ml;Nopia）に溶解し、また化合物１を生理食
塩水に溶解した。ヒツジ赤血球の投与後５日目に免疫化
が完了し、マウスを屠殺した。

マウスの脾臓を取り出し、Gibco 199培地中でホモジ
ナイズした。リンパ球をフィコール（Ficol）分離用培
地〔スゥエーデン国ウプサラ（Uppsala）所在のPharmac
ia製〕上で分離した。Gibco 199培地を用いて洗浄を反
復した後に、10％ウシ胎仔血清とストレプトマイシンと
を添加したRPMI 1640栄養培地中に細胞を再懸濁した。
この細胞懸濁液50μにトリパンブルー450μを加
え、細胞数をノイバウアーチェンバー（Neubauer's cha
mber）中で数えた。細胞懸濁液1ml当たりのリンパ球の
個数を算出した。希釈した細胞懸濁液100μに、RPMI
1640栄養培地200μと、ヒツジ赤血球の10％懸濁液50
μと、モルモット補体〔スロベニア国リュブリャナ所
在のInstitute of Microbiology,Faculty of Medicine
製〕50μとを加えた。反応混合物（RM）をスライドの
調製済みチェンバー中に入れ、このチェンバーを白ロウ
で密封し、37℃で60分間培養した。培養の完了後に、プ
ラーク数を顕微鏡のもとで数えた。

細胞１×10⁶個当たりのプラークの数を次式に従って
算出した。

下記の表に得られた値を刺激指数（供試群のプラーク
数／対照群のプラーク数）として示した。

抗腫瘍活性 ８〜10週齢のC57B1/6系マウスに対して固形皮下（sol
id subcutaneous）Ｂ−16メラノーマを使用した。

上記マウスの左下腹部に生腫瘍細胞３×10⁵個を注射
することによって腫瘍を移植した。腫瘍細胞の懸濁液は
２％ウシ胎仔血清（FCS、Sigma社製）を富化させたENAM
（イーグルの最小必須培地、米国ミズリー州セントルイ
ス所在のSigma Chemical Co.製）中で調製した。供試
動物に移植する腫瘍細胞（Ｂ−16メラノーマ腫瘍細胞、
メリーランド州ロックビル所在のATCCのクローンF1）は
細胞培養器中で試験官内（in vitro）増殖させた。

供試物質の投与は腫瘍導入後の24時間目に開始した。
供試物質を10mg/kgの投与量で４日間連日で、５回注射
した。Nopiaの投与量は１日当たり1mg/kg供試物質（人
間の投与量の５倍）であった。

活性化合物の腫瘍活性は腫瘍の出現を記録し、腫瘍の
直径を毎日測定し、腫瘍の容量を算出することによって
監視した。

意外にも、化合物２^＊、化合物３^＊及び化合物４^＊で
処理した動物の何匹かにおいて腫瘍の治癒が生じ、化合
物４^＊で処理した動物９匹のうちの１匹及び化合物２^＊
で処理した動物８匹のうちの２匹は腫瘍の完全退縮が生
じたことが認められた。退縮を受けた腫瘍においては、
増殖は腫瘍細胞の移植後10〜11日目に停止して次の１日
又は２日目には完全に消失した。腫瘍導入後20日目には
これらの動物は未だ腫瘍なしであった。

化合物３^＊で処理した動物においても同様のことが観
察された。９〜12日目に、何匹かの動物で腫瘍の退縮が
始まった。腫瘍導入後20日目に動物９匹のうちの３匹が
まだ腫瘍なしでいた。これらの結果は、本発明の化合物
が免疫系を刺激し、腫瘍増殖に間接的に影響を及ぼすこ
とが可能であることを示している。

供試活性化合物の投与によって消失しなかった腫瘍の
増殖を第１図に示す。これらの腫瘍はまた増殖が遅延す
る傾向を示した。

＊ 化合物2:（2R）−Ｎ−（3,4−ジヒドロ−２−メチル
−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−２−カル
ボニル）−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン 化合物3:N−（3,4−ジヒドロ−２−メチル−３−オキ
ソ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−２−カルボニル）−
Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン 化合物4:（2S）−Ｎ−（3,4−ジヒドロ−2,4−ジメチ
ル−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−２−カ
ルボニル）−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン 第１図は、退縮が生じなかった固形皮下Ｂ−16腫瘍の
増殖に対する化合物２、化合物３、化合物４及びNopia
のそれぞれの効果（20日目に腫瘍を有する動物の及びNo
piaのそれぞれの効果（20日目に腫瘍を有する動物の数/
7日目に腫瘍を有する動物の数）を示すものである。供
試動物は５日間連日で活性化合物及び対照それぞれを腹
腔内注射することによって処理した。処理は腫瘍導入後
24時間に開始した。

発熱原性活性 発熱原性活性を米国薬局方XXIIに従って測定した。WD
Pとは反対に、化合物１は発熱原性活性を示さなかっ
た。

毒性 雄性マウスにおける化合物１の平均致死量（LD₅₀）は
静脈内投与で＞250mg/kgであった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 キケリ，ダニエル スロヴエニア国 61000 リユブリヤナ. トルク オクトブルスク レヴオルシエ ２ (72)発明者 シユハドルク，エリザベタ スロヴエニア国 61117 リユブリヤナ. セスタ アンドレア ビテンカ 244 (72)発明者 ルタル，アレンカ スロヴエニア国 62360 ラドリエ オ ービー ドラヴイ，ハルコヴア ５ (72)発明者 ペカル，スラヴコ スロヴエニア国 61230 ドムザレ，ヴ エリカ ヴラホヴイカ ２／デイ (72)発明者 クルバヴシツク，アレス スロヴエニア国 61000 リユブリヤナ, クリストフオヴア ８ (72)発明者 セルサ，グレゴル スロヴエニア国 61000 リユブリヤナ. スロヴエンスカ・セスタ ９エイ (72)発明者 ノヴアコヴイツク，スルダン スロヴエニア国 61290 グロスプリエ, ブレジエ 14 (72)発明者 ポヴシツク，ルツカ スロヴエニア国 61000 リユブリヤナ. ブロダリエ トルク ４ (72)発明者 スタルク，アントン スロヴエニア国 61000 リユブリヤナ. ラシスカ ５ (72)発明者 プンチユ，アレサ スロヴエニア国 68311・コスタンエヴ イカ オービー キルキ．レスルエヴア ５ (72)発明者 ユルレブ，ユロス スロヴエニア国 61000 リユブリヤナ. ヘルベルステイノヴア 18 (72)発明者 レスコヴセツク，ヴエスナ スロヴエニア国 63320 ヴエレニエ, スピリトスカ 28 (72)発明者 マルク，ガスパー スロヴエニア国 65271 ヴイパヴア, ポツド グラドム ６ (72)発明者 ソルナー，マリヤ スロヴエニア国 61353 ボロヴニカ. セスタ ポド ゴーロー 16

Claims (8)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式Ｉ ［式中、Ｚは酸素又は硫黄原子又は−CH₂−基を表し;R₁
   は水素、直鎖又は分岐鎖C_1-4アルキル、シクロアルキ
   ル、シクロアルキルアルキル、トリフルオロメチル又は
   ベンジル基を表し;R₂は水素、直鎖又は分岐鎖C_1-4アル
   キル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ジア
   ルキルアミノアルキル、アシルアミノアルキル又はベン
   ジル基を表し;R₃は水素、直鎖又は分岐鎖C_1-12アルキル
   又はトリフルオロメチル基を表し;R₄及びR₅は同一であ
   るか異なるものでありかつOR₆又はNHR₆基（式中、R₆は
   水素、直鎖又は分岐鎖C_1-18アルキル又はベンジル基を
   表す）を表し;Yは−CH₂−、＝CH−又は＝Ｎ−基を表し;
   Aは、Ｙが−CH₂−である場合には、 −（CH₂）_３−基を表し、二つの環はトランス縮合して
   いるか、又は、Ｙが＝CH−又は＝Ｎ−である場合には （式中、R₇はH,F,Br、Cl、直鎖又は分岐鎖C_1-4アルキ
   ル、C_1-4アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、ア
   ミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ基を表す）
   を表す］で表される複素環式アシルジペプチド及びその
   薬理学的に許容される塩。
2. 【請求項２】請求項１に記載の式Ｉの複素環式アシルジ
   ペプチドの光学的に純粋なジアステレオマー及びその薬
   理学的に許容される塩。
3. 【請求項３】Ｎ−（3,4−ジヒドロ−2,4−ジメチル−３
   −オキソ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−２−カルボニ
   ル）−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン。
4. 【請求項４】（2S）−Ｎ−（3,4−ジヒドロ−2,4−ジメ
   チル−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−２−
   カルボニル）−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン。
5. 【請求項５】（2R）−Ｎ−（3,4−ジヒドロ−2,4−ジメ
   チル−３−オキソ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−２−
   カルボニル）−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン。
6. 【請求項６】Ｎ−（3,4−ジヒドロ−２−メチル−３−
   オキソ−2H−1,4−ベンゾオキサジン−２−カルボニ
   ル）−Ｌ−アラニル−Ｄ−イソグルタミン。
7. 【請求項７】式II ［式中、Ｚは酸素又は硫黄原子又は−CH₂−基を表し;R₁
   は水素、直鎖又は分岐鎖C_1-4アルキル、シクロアルキ
   ル、シクロアルキルアルキル、トリフルオロメチル又は
   ベンジル基を表し;R₂は水素、直鎖又は分岐鎖C_1-4アル
   キル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ジア
   ルキルアミノアルキル、アシルアミノアルキル又はベン
   ジル基を表し;Yは−CH₂、＝CH−又は＝Ｎ−基を表し;A
   は、Ｙが−CH₂−である場合には、−（CH₂）_３−基を表
   し、二つの環はトランス縮合しているか、又は、Ｙが＝
   CH−又は＝Ｎ−である場合には （式中、R₇はH,F、Br、Cl、直鎖又は分岐鎖C_1-4アルキ
   ル、C_1-4アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、ア
   ミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ基を表す）
   を表す］で表される複素環式カルボン酸又はそのエナン
   チオマーと、式III ［式中、R₃は水素、直鎖又は分岐鎖C_1-12アルキル又は
   トリフルオロメチル基を表し;R₄及びR₅は同一であるか
   異なるものでありかつOR₆又はNHR₆基（式中、R₆は水
   素、直鎖又は分岐鎖C_1-18アルキル又はベンジル基を表
   す）を表す］で表されるジペプチドとを極性非プロトン
   溶剤中、−10〜25℃の温度で、ペプチド結合を形成させ
   るための通常の薬剤を使用して反応させついで触媒とし
   てPd/Cを使用して水素化により保護基を除去することを
   特徴とする、式Ｉ ［式中、Ｚは酸素又は硫黄原子又は−CH₂−基を表し;R₁
   は水素、直鎖又は分岐鎖C_1-4アルキル、シクロアルキ
   ル、シクロアルキルアルキル、トリフルオロメチル又は
   ベンジル基を表し;R₂は水素、直鎖又は分岐鎖C_1-4アル
   キル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、ジア
   ルキルアミノアルキル、アシルアミノアルキル又はベン
   ジル基を表し;R₃は水素、直鎖又は分岐鎖C_1-12アルキル
   又はトリフルオロメチル基を表し;R₄及びR₅は同一であ
   るか異なるものでありかつOR₆又はNHR₆基（式中、R₆は
   水素、直鎖又は分岐鎖C_1-18アルキル又はベンジル基を
   表す）を表し;Yは−CH₂−、＝CH−又は＝Ｎ−基を表し;
   Aは、Ｙが−CH₂−である場合には、−（CH₂）_３−基を
   表し、二つの環はトランス縮合しているか、又は、Ｙが
   ＝CH−又は＝Ｎ−である場合には （式中、R₇はH,F、Br、Cl、直鎖又は分岐鎖C_1-4アルキ
   ル、C_1-4アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、ア
   ミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノ基を表す）
   を表す］で表される複素環式アシルジペプチド及びその
   光学的に純粋なジアステレオマーの製造方法。
8. 【請求項８】活性成分としての治療に有効な量の請求項
   １及び２に記載の複素環式アシルジペプチドと通常の薬
   理学に許容される担体及び補助薬とを含有することを特
   徴とする、免疫刺激活性と抗腫瘍活性を有する医薬製
   剤。