SI9300212A - Novel N-acyldipeptides, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same - Google Patents

Novel N-acyldipeptides, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same Download PDF

Info

Publication number
SI9300212A
SI9300212A SI9300212A SI9300212A SI9300212A SI 9300212 A SI9300212 A SI 9300212A SI 9300212 A SI9300212 A SI 9300212A SI 9300212 A SI9300212 A SI 9300212A SI 9300212 A SI9300212 A SI 9300212A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
group
carbon atoms
straight
branched alkyl
hydrogen
Prior art date
Application number
SI9300212A
Other languages
English (en)
Inventor
Danijel Kikelj
Elizabeta Suhadolc
Slavko Pecar
Alesa Puncuh
Uros Urleb
Gasper Marc
Marija Sollner
Ales Krbavcic
Original Assignee
Univ Ljubljani
Lek Tovarna Farmacevtskih
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Univ Ljubljani, Lek Tovarna Farmacevtskih filed Critical Univ Ljubljani
Priority to SI9300212A priority Critical patent/SI9300212A/sl
Priority to DE69411380T priority patent/DE69411380T2/de
Priority to JP6523063A priority patent/JP2886987B2/ja
Priority to US08/537,782 priority patent/US5824652A/en
Priority to SI9430187T priority patent/SI0695308T1/sl
Priority to EP94914681A priority patent/EP0695308B1/en
Priority to ES94914681T priority patent/ES2120039T3/es
Priority to PCT/SI1994/000003 priority patent/WO1994024152A1/en
Priority to AT94914681T priority patent/ATE167873T1/de
Publication of SI9300212A publication Critical patent/SI9300212A/sl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D279/16—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

v kateri pomenijo Ri in R2, ki sta enaka ali različna, vodik, ravno ali razvejeno alkilno skupini z 1 do 4 atomi ogljika; R3 vodik, ravno ali razvejeno alkilno skupino z 1 do 12 atomi ogljika ali trifluorometilno skupino; R4 in R5, ki sta enaka ali različna, skupino ORe aii NHRe, kjer je Re vodik, ravna ali razvejena alkilna skupina z 1 do 18 atomi ogljika ali benzilna skupina; Y -skupino -CH2-, =CH- ali =N-; A -skupino kjer R7 pomeni -H, F, Br, Cl, ali ravno ali razvejeno alkilno skupino z 1 do 4 atomi ogljika, alkoksi skupino z 1 do 4 atomi ogljika, trifluorometilno ali nitro skupino, če je Y =CH- ali =N-, dobimo s presnovo ustreznih heterocikličnih karboksilnih kislin z ustreznimi dipeptidi ob uporabi običajnih reagentov za tvorbo peptidne vezi. Spojine s formulo I in njihove farmacevtsko sprejemljive soli so uporabne kot učinkovine v zdravilih z imunomodulatornim in protitumomim učinkom.
1. Univerza v Ljubljani
Fakulteta za naravoslovje in tehnologijo Oddelek za farmacijo
2. LEK, tovarna farmacevtskih in kemičnih izdelkov, d.d.
Novi heterociklični acildipeptidi, postopki za itfihovo pripravo in farmacevtski pripravki, kijih vsebujejo
Področje tehnike, v katero spada izum (MPK C 07 D)
Izum spada v področje farmacevtske industrije in se nanaša na nove heterociklične acildipeptide, na postopke za njihovo pripravo in na farmacevtske pripravke, ki jih vsebujejo. Novi peptidi imajo imunomodulatorno in protitumomo delovanje.
Tehnični problem
Obstaja stalna potreba po novih zdravilih z močnim imunomodulatomim in protitumomim delovanjem, ki bi imela čim manj neželenih stranskih učinkov. V zadnjem času so na tem področju vse pomembnejši biološko aktivni peptidi, še zlasti derivati in analogi muramildipeptida.
Stanje tehnike
Muramilpeptidi (A. Adam in E. Lederer: Med. Res. Rev 4,111 (1984); G. Baschang: Tetrahedron 45, 6331 (1989)) so sestavni deli celične stene bakterij s terapevtsko zanimivimi učinki na imunski sistem. N-acetilmuramil-L-alanil-D-izoglutamin (muramildipeptid, MDP) je najmanjši esencialni strukturni fragment bakterijske celične stene, ki ima ohranjeno imunomodulatomo delovanje. MDP ima več neželenih stranskih učinkov, kot npr. pirogenost in somnogenost, lahko pa izzove tudi akutno vnetje sklepov in anafilaktično reakcijo.
Sinteza muramilpipeptidov je opisana v člankih P. Lefrancier in E. Lederer: Fortschr. Chemie Org. Naturstoffe 40, 1 (1981) in G. Baschang: Tetrahedron 22, 6331 (1989).
O zvezi med strukturo in delovanjem muramildipeptidov je že veliko znanega (P. Lefrancier in E. Lederer: Pure Appl. Chem. 59, 449 (1987) in zlasti v zadnjih letih je postalo jasno, da intakten N-acetilmuramilni fragment ni pogoj za imunomodulatomo delovanje analogov MDP. Analogi muramildipeptida, pri katerih je N-acetilmuramilni del molekule derivatiziran ali nadomeščen s skupinami, ki imajo ohranjene samo nekatere elemente N-acetilmuramilnega fragmenta, so opisani npr. v člankih: I. Ažurna et al.: Infect Immun. 20,600 (1978); T. Shiba et al.: Buli. Chem. Soc. Jpn. 51,3307 (1978); M. Uemiya et al.: Infect. Immun. 24,83 (1979); M. Inage et al.: Tetrahedron Lett 21,3767 (1980); K. Hemmi et al.: J. Am. Chem. Soc. 103,7026 (1981); K. Hemmi et al.: Tetrahedron Lett 23, 693 (1982); T. Gotoh et al.: J. Antibiot. 35,1280 (1982); F. FlocTi et al.: Drugs of the Future 9,763 (1984); G. H. Werner et al.: Experientia 42,521 (1986); J. Danklmeier et al.: Liebigs Ann. Chem. 1990, 145; A. Hasegawa et al.: Gifu Daigaku Nogakubu Kenkyu Hokoku 42,169 (1979); I. Azuma et al.: Infect Immun. 33,834 (1981); D. H. R. Barton et al.: J. Org. Chem. 54, 3764 (1989) ter v patentnih prijavah DE 3634013, YU1546/90 in YU1830/90.
Opis rešitve tehničnega problema z izvedbenimi primeri
Izum se nanaša na nove heterociklične acildipeptide s formulo I
v kateri pomenijo
Rj in Rj, ki sta enaka ali različna, vodik, ravno ali razvejeno alkilno skupino z 1 do 4 atomi ogljika;
Rg vodik, ravno ali razvejeno alkilno skupino z 1 do 12 atomi ogljika ali trifluorometilno skupino;
R4 in R5, ki sta enaka ali različna, skupino OR6 ali NHR6, kjer je R6 vodik, ravna ali razvejena alkilna skupina z 1 do 18 atomi ogljika ali benzilna skupina;
Y - skupino -CEl^, =CH- ali =N-;
A - skupino -(CH^-, če je Y -CHg-, pri čemer sta obroča /rans-kondenzirana, ali
R, R,
-skupino -C=CH-CH= ali -CH=C-CH=, kjer 1^ pomeni -H, F, Br, Cl, ravno ali razvejeno alkilno skupino z 1 do do 4 atomi ogljika, alkoksi skupino z 1 do 4 atomi ogljika, trifluorometilno ali nitro skupino, če je Y=CH-ali =N-, na optično čiste diastereomere spojin s formulo I, na farmacevtsko sprejemljive soli spojin s formulo I ter njihovih optično čistih diastereomerov z imunomodulatomim in antitumomim delovanjem in na farmacevtske pripravke, kijih vsebujejo.
Izum se nanaša tudi na ekonomičen postopek za pripravo heterocikličnih acildipeptidov s formulo I.
Heterociklični acildipeptidi s formulo I in Π so rigidni analogi karbocikličnih analogov MDP, ki so bili opisani v jugoslovanski patentni prijavi 1546/90. Pri njih sta acetamidna skupina in mlečnokislinski fragment del morfolinonskega obroča, prikondenzirani cikloheksanski, substituirani benzenski ali piridinski obroč pa posnemajo tetrahidropiranski obroč D-glukozamina.
Nove heterociklične acildipeptide s formulo I pripravimo tako, da heterociklične karboksilne kisline s formulo II
kjer imajo A, Y, Rj in R^ enak pomen kot v formuli I, presnovimo z dipeptidi s formulo ΙΠ
kjer imajo Ry R4 in R5 enak pomen kot v formuli I. Če sta R4 in/ali R5 benzil, imata lahko pomen zaščitne skupine, ki jo odstranimo s hidrogeniranjem. Hidrogeniranje poteka pri normalnem tlaku in sobni temperaturi v polarnih topilih, kot so ocetna kislina ali nižji alkoholi, npr. metanol. Kot katalizator uporabimo Pd/G
Presnova heterocikličnih karboksilnih kislin s formulo Π z dipeptidi s formulo ΙΠ v heterociklične acildipeptide s formulo I poteka v polarnih aprotičnih topilih, kot Ν,Ν-dimetilformamidu, tetrahidrofuranu ali 1,4-dioksanu, pri temperaturah od -10 do 25 eC ob uporabi običajnih reagentov za tvorbo peptidne vezi, kot difenilfosforilazida, Idoroformatov ali dicikloheksilkarbodiimida.
Dipeptidi s formulo ΙΠ so bodisi znane in v literaturi opisane spojine (npr.: E. Lefrancier et al.: Buli. Soc. Chim. Biol. 49, 1257 (1969); S. Kusumoto et al.: Buli. Chem. Soc. Jpn. 49,533 (1976) ali pa jih pripravimo po znanih analognih postopkih, pri katerih uporabljamo v peptidni kemiji splošno znane zaščitne skupine in reagente za tvorbo peptidne vezi (M. Bodanszky in A. Bodanszky: The Practice of Peptide Synthesis, Springer, Berlin, Heidelberg, New York, Tokio (1986)).
Spojine s formulo I dobimo kot zmesi diastereomerov, katere v nekaterih primerih lahko ločimo s kolonsko kromatografijo na silikagelu.
Izhodne heterociklične karboksilne kisline s formulo Π, v kateri pomeni Y skupino -CH= ali -N=, so znane in v literaturi opisane spojine. Njihova priprava je bodisi opisana v članku H. Techer et al.: C. R. Acad. Sc. Pariš C269, 154 (1969) in v jugoslovanski patentni prijavi 2092/90 ali pa jih pripravimo iz ustreznih estrov, katerih sinteza je opisana v francoski patentni prijavi 2.024.816, z alkalno hidrolizo po splošno znanih postopkih. Hidrolizo estrov izvedemo pri sobni temperaturi z vodno raztopino alkalijskih hidroksidov v polarnih organskih topilih, kot so metanol, etanol, dioksan ali tetrahidrofuran.
Izhodne karboksilne kisline s formulo II, v kateri pomeni Y skupino CH2, pripravimo, kot je prikazano na sledeči shemi,
trans-IV trans-V
H . ·+· Z'
c i H n/ J^COORg
trans-VI
tako da /razw-2-azidocikloheksanol IV (G. Swift in D. Swem: J. Org. Chem. 32, 511 (1967)) presnovimo z dialkil-2-halomalonati s formulo Vin
vin v kateri ima Rj enak pomen kot v formuli I, Rg je ravna ali razvejena alkilna skupina z 1 do 4 atomi ogljika in X pomeni atom broma ali klora, v 2-substituirane-fran$dialkil-2-(2’-azidocikloheksiloksi)malonate s formulo V, v katerih imata R1 in R7 enak pomen kot v formuli Vin. Presnova irans-2-azidocikloheksanola s formulo IV z dialkilmalonati s formulo VIII v spojine s formulo V poteka v polarnih aprotičnih topilih, kot npr. tetrahidrofuranu ali 1,4-dioksanu, ob prisotnosti baze, kot NaH ali NaNl·^, pri temperaturah od 20 do 100 °C.
Spojine s formulo V presnovimo z redukcijo azidne skupine, po splošno znanih metodah in sledečo spontano ciklizacijo v 2-substituirane-/razu-2-alkoksikarboniloktahidro-2H-l,4-benzoksazin-3-one s formulo VI. Redukcijo izvedemo npr. z SnCl2 ali hidrogenolitsko ob prisotnosti Pd/C kot katalizatorja v polarnih topilih, kot so npr. nižji alkoholi.
Spojine s formulo VI alkiliramo po splošno znanih metodah tako, da jih presnovimo z alkil halidi s formulo IX
R^ IX, kjer ima Rj enak pomen kot v formuli I in je X atom broma ali joda, ob prisotnosti baze, kot NaH, NaNl·^ ali kalijevega terc.butoksida, v brezvodnih inertnih organskih topilih, npr. benzenu, toluenu ali ksilenu, pri temperaturi refluksa ali pod pogoji katalize s faznim prenosom.
Estre s formulo VI in VII presnovimo z alkalno hidrolizo, npr. z vodno raztopino alkalijskega hidroksida v 1,4-dioksanu, tetranhidrofuranu ali nižjem alkoholu pri sobni temperaturi v karboksilne kisline s formulo II.
Estre s formulo V lahko pripravimo tudi tako, kot je prikazano na sledeči shemi
OP ι ^COOR i COORg
COOR g trans-Χ trans-V s tem da irans-alkil-2-(2’-azidocikloheksiloksi)karboksilate s formulo X, katerih priprava je opisana v člankih D.Kikelj et al.: Synth. Commun. 19, 2665 (1989) in D. Kikelj et al.: Monatsh. Chem. 122, 275 ¢1991), presnovimo s kloroformati s formulo XI aCOORg XI ali dialkilkarbonati s formulo ΧΠ
CO(ORg)2 ΧΠ ob prisotnosti litijevega diizopropilamida v tetrahidrofuranu po podobnem postopku, kotje opisan v članku H.Griengl et al. Monatsh. Chem. 118,415 (1987).
Izum se nanaša tudi na čiste diastereomere spojine s formulo I, ki jih pripravimo iz enantiomerov oziroma diastereomerov heterocikličnih karboksilnih kislin s formulo II tako, da le-te presnovimo z dipeptidi s formulo ΙΠ, kotje opisano zgoraj.
Enantiomere heterocikličnih karboksilnih kislin s formulo Π, v kateri pomeni Y skupino =CH- ali =N-, dobimo z ločenjem racemične zmesi heterocikličnih karboksilnih kislin s formulo II z uporabo splošno znanih metod za ločenje karboksilnih kislin, ki so opisane npr. v J.Jacques, A.Collet in S.H.Wilen: Enantiomers, Racemates and Resolutions, John Wiley & Sons, New York, Chichester, Brisbane, Toronto (1981).
Čiste diastereomere spojin s formulo Π, v kateri pomeni Y skupino -CH^-, dobimo z ločenjem zmesi (2R/S,4aR,8aR)-II oziroma (2R/S,4aS,8aS)-II, ki jih pripravimo iz (lR,2R)-2-azidocikloheksanola oziroma (lS,2S)-2-azidocikloheksanola tako, kot je zgoraj opisano za pripravo diastereomeme zmesi s formulo II iz xaotrans-2azidocikloheksanola.
(lR,2R)-2-azidocikloheksanol in (lS,2S)-2-azidocikloheksanol sta znani in v literaturi opisani spojini. Njuna priprava je opisana v člankih Hoenig et al.: Tetrahedron Lett. 29,1903 (1988) in H.Hoenig et al.: J. Chem. Soc. Perkin Trans 11989,2341).
Izum pojasnjujejo, vendar nikakor ne omejujejo naslednji izvedbeni primeri:
PRIMERI
7?flAW-dietil-2-(2’-azidocikloheksiloksi)-2-metilmalonat
K suspenziji 1,8 g (75 mmolov) NaH v 75 ml brezvodnega dioksana v trogrli bučki, opremljeni z vodnim povratnikom in magnetnim mešalom, dokapamo pri 70 °C 10,6 g (75 mmolov) tra/u-2-azidocikloheksanola. Reakcijsko zmes mešamo pri temperaturi 70 °C 1,5 ure, nato dokapamo še 19 g (75 mmolov) dietil-2-bromo-2metilmalonata. Reakcijsko zmes mešamo 4 h pri temperaturi 70-80 °C. Topilo uparimo, dodamo 200 ml vode in ekstrahiramo z etil acetatom (5 x 50 ml). Organske faze združimo, sušimo z MgSO4, filtriramo in topilo uparimo. Produkt vakuumsko destiliramo in frakcijo, ki destilira med 120 in 150 °C/0,20-0,67 mbara, očistimo še z kolonsko kromatografijo (silikagel; kloroform/metanol = 100/1). Dobimo 6,72 g (27 %) bledo rumene, viskozne tekočine.
IR (film): v= 2980,2940,2860,2110,1740,1450,1375,1270,1150,1115,1060,1025, 860 cm'1.
XH-NMR (300 MHz, CDClg): δ= 1,289 (1,287) (t, 6H, J= 7,1 Hz, CHgCHg), 1,201,50 (m, 4H, 4HJ, 1,68 (s, 3H, CH^), 1,62-2,20 (m, 4H, 4Η^), 3,36-3,48 (m, IH, CH), 3,54-3,68 (m, IH, CH), 4,25 (4,24) (q, 4H, J = 7,1 Hz, CELCH^) ppm.
Analiza za C^H^NgOj (313,35):
izračunano: 53,66 % C 7,40 % H 13,41 % N ugotovljeno: 53,32% C 7,36% H 13,49% N
PRIMER 2
7}wry-etil-2-(2’-azidocikloheksiloksi)acetat
Raztopino tra/u-2-(2’-azidocikloheksiloksi)ocetne kisline (11,16 g, 56 mmolov) in konc. žveplove(VI)kisline (0,8 ml) v brezvodnem etanolu (30 ml) segrevamo 3 h pri temperaturi refluksa, nato zlijemo zmes v ledeno vodo (150 ml) in ekstrahiramo z n-heksanom (4 x 60 ml). Združene heksanske faze sušimo z MgSO4, filtriramo in oddestiliramo topilo. Surov produkt destiliramo v vakuumu (vrelišče: 129 °C/0,67 mbara) in dobimo 8,6 g (68 %) naslovne spojine v obliki rumenega olja.
IR (film): p = 2940,2860,2100,1755,1730,1450,1385,1265,1200,1150,1125,1030, 975,915,850 cm4.
Ή-NMR (300 MHz, CDCl^: S = 1,29 (t, 3H, J = 7,1 Hz, CH3), 1,19-1,41 (m, 4H, 4HJ, 1,66-1,78 (m, 2H, 2HJ, 1,96-2,19 (m, 2H, 2H J, 3,16-3,26 (m, IH, 2’-H),
3,33-3,42 (m, IH, l’-H), 4,23 (q, 2H, J = 7,1 Hz, CH^, 4,24 (s, 2H, OCH^ ppm.
Analiza za C10H1?N3O3 (313,35):
izračunano: 52,85 % C 7,54 % H 18,49 % N ugotovljeno: 52,52% C 7,52% H 18,67% N
PRIMER 3
7?anj-dietil-2-(2’-azidocikloheksiloksi)malonat
K raztopini litijevega diizopropilamida (2,14 g, 20 mmolov) v brezvodnem tetrahidrofuranu (20 ml) dodamo pri -90 °C med mešanjem etil-2-(2’azidocikloheksiloksi)acetat (3,4 g, 15 mmolov) in nato še etilkloroformat (1,63 g, 15 mmolov). Po 1 h mešanja pri -90 °C pustimo, da temperatura naraste do -50 °C, dodamo 3 ml 6N HCl in ekstrahiramo z etrom. Združene etrne faze speremo z nasičeno raztopino NaHCO3, sušimo z MgSO4, filtriramo in topilo oddestiliramo v vakuumu. Dobimo 2,45 g (60 %) naslovne spojine v obliki rumenega olja, ki ga očistimo z destilacijo v vakuumu.
IR (film): v = 2938,2864,2098,1756,1693,1604,1451,1370,1263,1202,1150,1124, 1030,971,909,841,663 cm4.
Ή-NMR (300 MHz, CDC^): δ = 1,00-1,50 (m, 4H, 4HJ, 1,29 (t, 6H, J = 7,1 Hz, 2CH,), 1,60-1,80 (m, 2H, 2Hekv), 1,80-2,15 (m, IH, lH^), 2,20-2,40 (m, IH, lH^), 3,15-3,28 (m, IH, 2’-H), 3,30-3,45 (m, IH, Γ-Η), 4,23 (q, 4H, J = 7,1 Hz, 2(¾ 4,24 (s, IH, CH) ppm.
PRIMER 4
7?flAW-2-etoksikarbonil-oktahidro-2H-l,4-benzoksazin-3-on
7yazu-dietil-2-(2’-azidocikloheksiloksi)malonat (2,99 g, 10 mmolov) raztopimo v etanolu (20 ml), dodamo Pd/C (400 mg) in prepihavamo 1 h z vodikom. Odfiltriramo katalizator in metanol uparimo v vakuumu, nakar dobimo 2,0 g (90 %) naslovne spojine, ki jo prekristaliziramo iz etil acetata; tališče: 146-148 °C.
IR (KBr): v = 3165,3082,2936,2868,1738,1698,1644,1449,1416,1375,1223,1126, 1032,794,721 cm4.
PRIMER 5
7hznj-2-etoksikarbonil-2-metil-oktahidro-2H-l,4-bezoksazin-3-on
K raztopini 4,06 g (18 mmolov) SnCl^F^O v 12 ml metanola dokapavamo med mešanjem na ledeni kopeli 3,76 g (12 mmolov) frans-dietil-2-(2’azidocikloheksiloksi)-2-metilmalonata, raztopljenega v 12 ml metanola. Mešamo čez noč pri sobni temperaturi, topilo uparimo in preostanek mešamo 15 min s 75 ml nasičene raztopine Na^jCOj. Ekstrahiramo z etrom (5 x 50 ml) in združene organske faze sušimo z MgSO4. Filtriramo, topilo uparimo in produkt prekristaliziramo iz etil acetata. Dobimo 1,88 g (65 %) produkta v obliki belih kristalov s tališčem 92-94 °C.
IR (KBr): v = 3190,3080,2980,2940,2880,1740,1670,1465,1450,1420,1380,1360, 1340,1240,1130,1080,1020,965,865,810,780,730 cm4.
Ή-NMR (300 MHz, CDC^): δ = 1,29 (t, 3H, J = 7 Hz, CH^^, 1,2-2,0 (m, 8H, 40^), 1,68 (s, 3H, CH^, 3,22-3,42 (m, 2H, 2CH), 4,23 (m, 2H, CK.CHA 7,15 (s, br, IH, NH) ppm.
13C-NMR (75,44 MHz, CDC13): δ = 13,87 (C-12), 20,21 (C-9), 23,23 (C-6/7), 24,13 (C-6/7), 29,74 (C-5/8), 30,33 (C-5/8), 55,76 (C-4a), 61,91 (CII), 75,07 (C-8a), 81,46 (C-2), 169,11 (CIO), 169,34 (C3) ppm.
MS (70 eV, 100 °C): izračunano: 241,29 ugotovljeno: 241 (M+)
Analiza za C12H19NO4 (241,287):
izračunano: 59,73% C 7,94% H 5,81% N ugotovljeno: 59,88% C 8,12% H 5,80% N
PRIMER 6
7yflM5-2-karboksi-2-metil-oktahidro-2H-l,4-benzoksazin-3-on
4,80 g (19,8 mmola) Xra/w-2-etoksikarbonil-2-metil-oktahidro-2H-l,4-benzoksazin3-ona in 29,7 ml (29,7 mmola) IN NaOH v 80 ml dioksana mešamo 20 ur. Topilo uparimo, dodamo 90 ml (90 mmolov) IN HCl in ekstrahiramo z etil acetatom (4 x 60 ml). Organsko fazo sušimo z MgSO4, uparimo topilo in produkt prekristaliziramo iz etil acetata. Dobimo 2,3 g (54,5 %) produkta v obliki belih kristalov s tališčem 142144 °C.
IR (KBr): v= 3280,2940,2870,2500,1930,1730,1630,1460,1450,1420,1380,1350, 1350,1315,1300,1275,1180,1165,1150,1115,1080,970,930,880,850,810,760,710
Ή-NMR (300 MHz, CDClj): δ = 1,20-2,15 (m, 8H, 4GHJ, 1,70 (1,68) (s, 3H, CH^, 3,10-3,15 (3,15-3,20), (m, IH, H-4a/8a), 3,50-3,62 (3,40-3,50) (m, IH, H-4a/8a), 7,65 (7,70) (s, br, IH, NH), 11,2 (s, br, IH, COOH) ppm.
13C-NMR (75,44 MHz, CDCL*): δ= 21,56 (C-9), 23,36 (06/7), 24,00 (06/7), 29,60 (05/8), 30,22 (05/8), 56,40 (C-4a), 75,87 (C-8a), 80,11 (C-2), 171,26 (C-10), 171,75 (C-3) ppm.
MS (70 e V, 80 °C): izračunano: 213,23 ugotovljeno: 213 (M+)
Analiza za CloH15NO4 (213,233):
izračunano: 56,53% C 7,09% H 6,57% N ugotovljeno: 56,24% C 7,21% H 6,27% N
PRIMER 7
7?flzw-2-etoksikarbonil-2,4-dimetil-oktahidro-2H-l,4-benzoksazin-3-on
Raztopini 483 mg (2 mmola) /rarz5-2-etoksikarbonil-2-metil-oktahidro-2Hl,4-benzoksazin-3-ona v 10 ml brezvodnega toluena dodamo 96 mg (4 mmole) NaH in 710 mg (5 mmolov) metil jodida ter segrevamo 30 minut pri temperaturi refluksa. Po končani reakciji toluensko raztopino speremo z IN HCl (10 ml), IN NaOH (10 ml) in nasičeno raztopino NaCl (10 ml). Sušimo z MgSO4 in uparimo topilo. Dobimo 319 mg (62 %) rumenega produkta, ki ga očistimo s kolonsko kromatografijo (silikagel; K/M=9/l) in dobimo 246 mg (48 %) naslovne spojine v obliki viskoznega olja.
IR (film): v = 3490,2940,2867,1478,1660,1454,1374,1311,1269, 1147,1090,1021, 866,745,698,590,524 cm4.
XH-NMR (300 MHz, CDCl^): δ= 1,20 (t, 3H, J= 7,1 Hz, CIECH^. 1,00-1,48 (m, 4H, 4H„), 1,62 (s, 3H, CH,), 1,70-1,83 (m, 2H, 2Η^), 1,85-1,98 (m, IH, lHekv), 2,10-2,20 (m, IH, lHckv), 2,89 (s, 3H, N-CH^, 3,18-3,32 (m, IH, CH), 3,36-3,48 (m, IH, CH), 4,15 (4,22) (q, 2H, J= 7,1 Hz, O^CH^ ppm.
Analiza za C13H21NO4 (255,307):
izračunano: 61,15% C 8,29% H 5,49% N ugotovljeno: 61,10% C 8,63% H 5,37% N
PRIMER 8
7hz«j-2-karboksi-2,4-dimetil-oktahidro-2H-l,4-benzoksazin-3-on
180 mg (0,71 mmola) /rans,-2-etoksikarbonil-2,4-dimetil-oktahidro-2H-l,4benzoksazin-3-ona in 1,1 ml (1,1 mmola) IN NaOH v 5 ml dioksana mešamo 20 ur. Topilo uparimo, dodamo 11 ml IN (11 mmolov) HCl in ekstrahiramo z etil acetatom (3 x 20 ml). Organsko fazo sušimo z MgSO4, topilo uparimo in dobimo 114 mg (71 %) viskoznega produkta rumene barve.
IR (film): v= 3707-3272,2941, 2867,1746,1634,1452,1376, 1293,1256,1197,1147,
1089,872,682,586,487 cm4.
^-NMR (300 MHz, CDCl^: 5= 1,02-1,56 (m, 4H, 4HJ, 1,69 (s, 3H, CH^), 1,562,25 (3m, 4H, 4Hekv), 2,92 (s, 3H, N-CH^), 3,14-3,32 (m, IH, CH), 3,35-3,56 (m, IH, CH), 9,35 (s, br, IH, COOH) ppm.
PRIMER 9
Benzil-N-(2-metil-3-okso-3,4-dihidro-2H-l,4-benzoksazin-2-karboiiil)-IralanilD-izoglutaminat
K raztopini hidroklorida benzil L-alanil-D-izoglutaminata (970 mg, 2,82 mmola) in
2-karboksi-2-metil-3,4-dihidro-2H-l,4-benzoksazin-3-ona (585 mg, 2,82 mmola) v suhem dimetilformamidu (12 ml) dodamo med mešanjem na ledeni kopeli difenilfosforilazid (777 mg, 2,82 mmola) in nato še trietilamin (571 mg, 5,65 mmola). Mešamo 1 h na ledeni kopeli in nato še 48 h pri sobni temperaturi. Dodamo etil acetat (60 ml) in ekstrahiramo z 10 %-no citronsko kislino (3 x 10 ml). Združene citronske faze ponovno ekstrahiramo z etil acetatom (6 x 25 ml). Nato vseh šest združenih etilacetatnih faz ekstrahiramo zapored z destilirano vodo (3 x 10 ml), nasičeno raztopino NaCl (3 x 10 ml), nasičeno raztopino NaHCO3 (3 x 10 ml), destilirano vodo (3 x 10 ml) in nasičeno raztopino NaCl (3 x 10 ml). Sušimo z MgSO4, filtriramo in topilo uparimo, nakar dobimo 1,19 g (85 %) produkta v obliki bele pene, ki jo s preobarjanjem iz zmesi etil acetata/n-heksana prevedemo v kristalinično obliko s tališčem 146152 °C.
IR (KBr): v= 3295,1713,1649,1534,1502,1446,1380,1311,1232,1168,1134,1028, 955,827,755,695,663,586,524 cm1.
^-NMR (300 MHz, DMSO-dJ: S= 1,02 (1,20), (d, 3H, J= 7,1 Hz, CHj-Ala), 1,57 (1,63) (s, 3H, CHj), 1,54-1,82 (m, IH, CH^jSiGln), 1,89-2,06 (m, IH, CH^/SiGln),
2,24-2,36 (m, 2H, CH^ 7iGln), 4,05-4,28 (m, 2H, CH-Ala, CH-iGln), 5,06 (5,07), (s, 2H, CH^benzil), 6,80-7,20 (m, 5H, 4H-arom, NH), 7,20-7,45 (m, 6H, 5H-arom. (benzil), NH), 7,64 (7,98) (d, IH, J=8,l Hz, NH), 8,10 (8,20) (d, IH, J=7,4 Hz, NH), 10,75 (10,90) (s, IH, NH) ppm.
Analiza za C25H2gN4O7 (496,519):
izračunano: 60,48% C 5,68% H 11,28% N ugotovljeno: 60,21 % C 5,58 % H 11,04 % N
PRIMER 10
N-(2-metil-3-okso-3,4-dihidro-2H-l,4-benzoksazm-2-karbonil)-L-alanilD-izoglutamin
1640 mg (3,30 mmola) benzil-N-(2-metil-3-okso-3,4-dihidro-2H-l,4-benzoksazin-2karbonUj-Ualanil-D-izoglutaminata raztopimo v metanolu (20 ml), dodamo 170 mg Pd/C (10 %) in hidrogeniramo 1 h pri normalnem tlaku. Po odstranitvi katalizatorja in uparitvi topila dobimo 1275 mg (95 %) produkta v obliki bele pene.
IR (KBr): v= 3307,2981,1701,1613,1501,1379,1228,1172,1131,954,756,577,528 cm1.
Ή-NMR (300 MHz, DMSO-d^: 5= 1,05 (1,21) (d, 3H, J= 7,0 Hz, CH-Ala), 1,60 (1,65) (s, 3H, CHj), 1,58-1,76 (m, IH, CH-iGln), 1,58-2,01 (m, IH, CH-iGln), 2,11-2,22 (m, 2H, CH^ γίσΐη), 4,10-4,30 (m, 2H, CH-Ala, CH-iGln), 6,84-7,18 (m, 5H, 4 H-arom, NH), 7,28 (7,34) (s, IH, NH), 7,65 (7,99) (d, IH, J= 8,2 Hz, NH), 8,13 (8,21) (d, IH, J= 7,4 Hz, NH), 10,77 (10,94) (s, IH, NH), 12,10 (s, br, IH, COOH) ppm.
Analiza za ClgH22N4O7 (406,394):
izračunano: 53,19% C 5,46% H 13,78% N ugotovljeno: 53,47% C 5,76% H 13,60% N
PRIMER 11
7?fl7W-dibenzil-N-(2-metil-3-okso-oktahidro-2H-l,4-benzoksazin-2-karbonil)-L-alani1-D-glutamat
K raztopini hidroklorida dibenzil-L-alanil-D-glutamata (652 mg, 1,5 mmola) in iran5-2-karboksi-2-metil-oktahidro-2H'l,4-benzoksazin-3-ona (318 mg, 1,5 mmola) v suhem dimetilformamidu (7 ml) dodamo med mešanjem na ledeni kopeli difenilfosforilazid (412 mg, 1,5 mmola) in nato še trietilamin (303 mg, 3,0 mmola). Mešamo 1 h na ledeni kopeli in nato še 48 h pri sobni temperaturi. Dodamo etil acetat (40 ml) in ekstrahiramo zapored z 10 %-no citronsko kislino (3 x 10 ml), destilirano vodo (3 x 10 ml), nasičeno raztopino NaCl (3 x 10 ml), nasičeno raztopino NaHCO3 (3 x 10 ml), destilirano vodo (3 x 10 ml) in nasičeno raztopino NaCl (3 x 10 ml). Sušimo z MgSO4, filtriramo in uparimo topilo. 770 mg (82 %) surovega produkta v obliki bele pene očistimo s kolonsko kromatografijo na silikageiu (mobilna faza : kloroform/metanol = 9/1) in dobimo 720 mg čistega produkta.
IR (NaCl-film): v= 3289, 2937, 2864, 1737, 1676, 1508, 1454, 1376, 1168, 739, 698, 533 cm1.
Ή-NMR (300 MHz, DMSO-d^: 5= 1,00-1,38 (m, 4H, HJ, 1,22 (1,23) (d, 3H, J= 6,8 Hz, CHg-Ala), 1,46 (1,4η (s, 3H, CHg), 1,50-1,75 (m, 4H, H^), 1,75-1,98 (m, IH, CH^Glu), 1,98-2,16 (m, IH, CH^Glu), 2,36-2,48 (m, 2H, CH^Glu), 3,00-3,25 (m, IH, CH), 3,30-3,50 (m, IH, CH), 4,26-4,44 (m, 2H, CH-Ala, CH-Glu), 5,08 (s, 2H, CHg-benzil), 5,13 (s, 2H, CHg-benzfl), 7,28-7,44 (m, 10H, H-arom.), 7,65-8,50 (7 m, 3H, NH) ppm.
Analiza za C32H39N3O8 (593,65):
izračunano: 64,74% C 6,62% H 7,08% N ugotovljeno: 64,69% C 6,84% H 6,99% N
PRIMER 12
7razw-N-(2-metil-3-okso-oktahidro-2H-l,4-benzoksazin-2-karbonil)-L-alanil-D-glutaminska kislina
700 mg (1,179 mmola) iranj-dibenzil-N-(2-metil-3-okso-oktahidro-2H-l,4benzoksazin-2- karbonil)-L-alanil-D-glutamata raztopimo v 20 ml metanola, dodamo 110 mg Pd/C (10 %) in hidrogeniramo 1 h pri normalnem tlaku. Po odstranitvi katalizatoqa in uparitvi topila dobimo 453 mg (93 %) produkta v obliki trdne bele pene.
IR (KBr); v= 3318, 2843,1737,1668,1521,1450,1375, 1216,1169,1110,1069, 957, 634 cm'1.
Ή-NMR (300 MHz, DMSO-d^: 5= 1,00-1,40 (m, 4H, 4HJ, 1,20 (1,45) (d, 3H, J=
6,5 Hz, CH-Ala), 1,44 (1,46), (s, 3H, CHg), 1,50-2,10 (m, 6H, 4Hekv, CH^Glu),
2,10-2,22 (m, 2H, CH^Glu), 3,00-3,24 (m, IH, CH), 3,24-3,55 (m, IH, CH), 4,2617
4,40 (m, 2H, CH-Ala, CH-Glu), 7,62-8,50 (6m, 3H, NH), 12,50 (s, 2H, COOH) ppm.
Analiza za C^H^NgOg (413,427):
izračunano: 52,29% C 6,58% H 10,16% N ugotovljeno: 51,83 % C 6,87 % H 9,99 % N
PRIMER 13
Dibenzil-N-(2-metil-3-okso-3,4-dihidro-2H-l,4-benzoksazm-2-karbonil)-L-alanilD-glutamat
Spojino pripravimo iz 2-karboksi-2-metil-3,4-dihidro-2H-l,4-benzoksazin-3-ona po postopku, opisanem v primeru 11. Produkt je viskozno olje.
Dobitek: 89 %
IR (NaCl-film): v= 3307, 3066, 2981,1736,1705,1613, 1501, 1455, 1379,1169, 956,
753,698 cm1.
TH-NMR (300 MHz, DMSO-d^): δ= 1,04 (1,22), (d, 3H, J= 7,1 Hz, CH3-Ala), 1,57 (1,65), (s, 3H, CH3), 1,75-1,95 (m, IH, CH^Glu), 1,98-2,14 (m, IH, CH^Glu),
2,34-2,48 (m, 2H, CI^-vGlu), 4,14-4,27 (m, IH, CH-Glu), 4,27-4,40 (m, IH, CHAla), 5,08 (s, 2H, CH^benzil), 5,12 (5,13) (s, 2H, CH^benzil), 6,81-7,13 (m, 4H, 4Harom.), 7,25-7,45 (m, 10H, 10H-arom.(benzil)), 7,91-8,04 (m, IH, NH), 8,27-8,33 (m, IH, NH), 10,78 (10,98), (s, IH, NH) ppm.
Analiza za C32H33N3O8 (587,63) x H^O:
izračunano: 63,46% C 5,83% H 6,94% N ugotovljeno: 63,11% C 5,94% H 6,84% N
PRIMER 14
Benzil-N-(2-metil-6-nitro-3-okso-3,4-dihidro-2H-l,4-benzoksazin-2-karbonil)-Lalanil-D-izoglutaminat
Spojino pripravimo iz 2-karboksi-2-metil-6-nitro-3,4-dihidro-2H-l,4-benzoksazin3-ona po postopku, opisanemu v primeru 9. Produkt je v obliki trdne rumene pene.
Dobitek: 72 %
IR (KBr): v= 3342,3072,2954,1718,1666,1530,1454,1345,1284,1243,1170,1121, 1088,967,889,747,699 cm4.
^-NMR (300 MHz, DMSO-dJ: 8= 1,11 (1,21) (d, 3H, J= 7,4 Hz, CH3-Ala), 1,70 (1,72) (s, 3H, CH^, 1,62-1,83 (m, IH, CI^-jSiGln), 1,90-2,08 (m, IH, CH^iGln),
2,25-2,38 (m, 2H, CH^iGln), 4,12-4,28 (m, 2H, CH-Ala, CH-iGln), 5,07 (s, 2H, CH2-benzil), 7,13-7,44 (m, 8H, 5H-arom., H-arom., 2-NH), 7,73 (7,74), (d, IH, J=2,64 Hz, H-arom.), 7,82-8,08 (m, 2H, H-arom., NH), 8,32 (8,35) (d, IH, J= 6,8 Hz, NH), 11,22 (11,34) (s, IH, NH) ppm,
Analiza za C25H2?N5O9 (541,516):
izračunano: 55,45% C 5,03% H 12,93% N ugotovljeno: 54,72% C 5,23% H 12,50% N
PRIMER 15
N-(2-metil-6-nitro-3-okso-3,4-dihidro-2H-l,4-benzoksazin-2-karbonil)-Lalanil-D-izoglutamin
Spojino pripravimo iz benzil-N-(2-metil-6-nitro-3-okso-3,4-dihidro-2H-l,4benzoksazin-2-karbonil)-L-alanil-D-izoglutaminata po postopku, opisanemu v primeru 10. Produkt je v obliki trdne, ijave pene.
Dobitek: 90 %
Tališče: 142-146 °C
IR (KBr): v= 3718-3080, 2931, 1698, 1519, 1448, 1379, 1228, 1172, 1134, 948, 858,
815 cm4.
^-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ= 1,05 (2,43) (d, 3H, J= 7,0 Hz, CH-Ala), 1,52 (1,58) (s, IH, CH-iGln), 1,86-2,02 (m, IH, CH^iGln), 2,08-2,28 (m, 2H, Cl·^7iGln), 4,05-4,30 (m, 2H, CH-Ala, CH-iGln), 6,13 (d, 2H, J= 7,7Hz, H-arom.), 6,706,78 (m, IH, H-arom.), 7,08 (7,12) (s, IH, NH), 7,25 (7,33) (s, IH, NH), 7,65 (7,95) (d, IH, J= 8,4 Hz, NH), 7,99 (8,09) (d, IH, J= 7,5 Hz, NH), 10,49 (10,68) (s, IH, NH)ppm.
Analiza za ClgH21N5O9 (451,392):
izračunano: 47,90% C 4,69% H 15,51% N ugotovljeno: 48,18% C 4,84% H 15,16% N
PRIMER 16
Dibenzil-N-(2-metil-7-nitro-3-okso-3,4-dihidro-2H-l,4-benzoksazin-2karbonil)-L-alanil-D-glutamat
Spojino pripravimo iz 2-karboksi-2-metil-7-nitro-3,4-dihidro-2H-l,4-benzoksazin3-ona po postopku, opisanem v primeru 11. Produkt je viskozno olje.
Dobitek: 69 %
IR (NaCl-film): v= 3315, 2939,1731,1660,1607,1531,1454,1378,1327,1239,1168,
744,698 cm'1.
Ή-NMR (300 MHz, DMSO-d6); S= 1,07 (1,21) (d, 3H, J= 7,2 Hz, CH-Ala), 1,68 (1,70) (s, 3H, CH^, 1,64-2,13 (m, 2H, CH^Glu), 2,30-2,47 (m, 2H, CH^Glu), 4,15-4,43 (m, 2H, CH-Ala, CH-Glu), 5,06 (s, 2H, CH^bcnzil), 5,08 (s, 2H, Cl·^benzfl), 7,04 (7,07) (d, IH, J= 8,5 Hz, H-arom.), 7,26-7,48 (m, 10H, 10Harom.(benzil)), 7,86-8,41 (2m, 4H, 2H-arom., 2NH), 11,44 (s br, IH, NH) ppm.
Analiza za C32H32N4O10 (632,626):
izračunano: 60,76% C 5,10% H 8,86% N ugotovljeno: 61,05 % C 5,56 % H 8,68 % N
PRIMER 17
N-(2-metil-7-nitro-3-okso-3,4-dihidro-2H-l,4-benzoksazin-2-karbonil)L-alanil-D-glutaminska kislina
Spojino pripravimo iz dibenzil-N-(2-metil-7-nitro-3-okso-3,4-dihidro-2H-l,4benzoksazin-2-karbonil)-L-alanil-D-glutamata po postopku, opisanem v primeru 12. Produkt je v obliki trdne, ijave pene.
Dobitek: 86 %
Tališče: 132-135 °C
IR (KBr): v= 3707-2672,1706,1519,1381,1248,1175,1131,982,815 cm’1.
JH-NMR (300 MHz, DMSO-d*): δ= 1,08 (1,23) (d, 3H, J= 7Hz, CH3-Ala), 1,51 (1,59) (s, 3H, CH^), 1,68-1,88 (m, IH, CH^jSGlu), 1,88-2,08 (m, IH, CH-Glu), 2,08-2,36 (m, 2H, CH^Glu), 4,10-3,39 (m, 2H, CH-Ala, CH-Glu), 6,14-6,60 (m, 2H, 2H-arom.), 7,00-8,20 (m, 3H, H-arom. 2NH), 10,30 (10,60), (s, IH, NH), 16,00 (s, br, 2H, COOH) ppm.
Analiza za C1^i20N4O10 (452,377):
izračunano: 47,79 % C 4,46 % H 12,38 % N ugotovljeno: 47,80% C 4,89% H 11,95% N
PRIMER 18
Dibenzil-N-(2,6-dimetil-3-okso-3,4-dihidro-2H-l,4-benzoksazin-2-karbonil)L-alanil-D-glutamat
Spojino pripravimo iz 2-karboksi-2,6-dimetil-3,4-dihidro-2H-l,4-benzoksazin-3ona po postopku, opisanem v primeru 11. Produkt je viskozno olje.
Dobitek: 61 %
IR (NaCl-film): v= 3310, 2938, 1738, 1704, 1519, 1454, 1378, 1233, 1168, 751, 698 cm'1.
Ή-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ= 1,04 (1,21) (d, 3H, J= 7,1 Hz, CH-Ala), 1,55 (1,62) (s, 3H, Cl·^), 1,67-1,94 (m, IH, CH-Glu), 1,94-2,13 (m, IH, CH-Glu), 2,16 (2,20) (s, 3H, CH^, 2,32-2,48 (m, 2H, CH^Glu), 4,12-4,26 (m, IH, CH-Glu), 4,264,38 (m, IH, CH-Ala), 5,07 (s, 2H, CH^benzil), 5,11 (s, 2H, CH^-benzil), 6,66 (s, IH, H-arom.), 6,62-6,78 (m, IH, H-arom.), 6,90 (6,96) (d, IH, J= 8,0 Hz, H-arom.), 7,287,46 (m, 10H, 10H-arom.), 7,86 (7,98) (d, IH, J= 7,8 Hz, NH), 8,24 (8,32) (d, IH, J= 7,4 Hz, NH), 10,72 (10,88) (s, IH, NH) ppm.
Analiza za C^H^NjOg (601,63):
izračunano: 65,88 % C 5,86 % H 6,98 % N ugotovljeno: 65,47 % C 5,98 % H 6,63 % N
PRIMER 19
N-(2,6-dimetil-3-okso-3,4-dihidro-2H-l,4-benzoksazin-2-karbonil)-L-alanilD-glutaminska kislina
Spojino pripravimo iz dibenzil-N-(2,6-dimetil-3-okso-3,4-dihidro-2H-l,4benzoksazin-2-karbonil)-L-alanil-D-glutamata po postopku, opisanem v primeru 12. Produkt je v obliki trdne pene.
Dobitek: 87 %
IR (KBr): v= 3742-2602,1698,1520,1450,1382,1232,1173,1134,816 cm1.
Ή-NMR (300 MHz, DMSO-d6): S= 1,05 (1,23) (d, 3H, J= 7,1 Hz, CH-Ala), 1,58 (1,63) s, 3H, CH3), 1,55-1,82 (m, IH, CH^GIu), 1,88-2,06 m, IH, CH-Glu), 2,20 (s, 3H, CH^arom.), 2,14-2,32 (m, 2H, CH^Glu), 4,10-4,27 (m, 2H, CH-Ala, CHGlu), 6,67 (s, IH, H-arom.), 6,70-6,78 (m, IH, H-arom.), 6,92 (6,96) (d, IH, J= 8,1 Hz, H-arom.), 7,70 (8,10) (d, IH, J= 8,1 Hz, NH), 7,96 (8,16) (d, IH, J= 7,6 Hz, NH), 10,70 (10,85) (s, IH, NH), 12,40 (s, br, 2H, 2 COOH) ppm.
Analiza za C^NjOg (421,406) x H2O:
izračunano: 51,93% C 5,73% H 9,56% N ugotovljeno: 52,04% C 5,96% H 9,86% N
PRIMER 20
Dibenzil-N-(2-metil-3-okso-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b]-l,4-oksazin-2karbonil)-L-alanil-D-glutamat
Spojino pripravimo iz 2-karboksi-2-metil-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b]-l,4oksazin-3-ona po postopku, opisanem v primeru 11.
Dobitek: 45 %
Tališče: 93-95 °C
IR (KBr): v= 3322,1732,1646,1532,1463,1378,1349,1272,1163,955,799,752,697, 590 cm'1.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-dJ: δ= 1,07 (2,40) (d, 3H, J= 7,1 Hz, CH^-Ala), 1,61 (1,66) (s, 3H, CHJ, 1,78-1,96 (m, IH, CH^Glu), 1,96-2,14 (m, IH, CH-Glu),
2,34-2,48 (m, 2H, CH^Glu), 4,17-4,27 (m, IH, CH-Glu), 4,27-4,40 (m, IH, CHAla), 5,08 (s, 2H, CH^benzil), 5,11 (s, 2H, CH^benzil), 6,92-7,06 (m, IH, ^), 7,287,53 (m, 11H, 10H-arom., Hg), 7,91 (7,96) (dd, IH, J67 = 4,8 Hz, = 1,4 Hz, HJ, 8,02 (8,04) (d, IH, J = 7,5 Hz, NH), 8,34 (8,38) (d, IH, J= 7,8 Hz, NH), 11,38 (11,50) (s, IH, NH) ppm.
Analiza za C^Hg^Og (588,616):
izračunano: 63,26 % C 5,48 % H 9,52 % N ugotovljeno: 63,50 % C 5,62 % H 9,45 % N
PRIMER 21
N-(2-metil-3-okso-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b]-l,4-oksazin-2-karbonil)L-alanil-D-glutaminska kislina
Spojino pripravimo iz dibenzil-N-(2-metil-3-okso-3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b]-l,4-oksazin-2-karboniI)-L-alaniI-D-gIutamata po postopku, opisanem v primeru 12. Produkt je v obliki trdne pene.
Dobitek: 94 %
IR (KBr): v= 3683-2672 (br), 2355, 1716, 1661, 1540, 1463, 1379, 1351, 1215, 959, 802,752 cm'1.
XH-NMR (300 MHz, DMSO-d6); 5= 1,09 (1,60) (d, 3H, J= 7,1 Hz, CH-Ala), 1,65 (1,67) (s, 3H, CH^, 1,60-1,86 (m, IH, CH^Glu), 1,89-2,06 (m, IH, CH^Glu), 2,18-2,30 (m, 2H, CH^Glu), 4,14-4,29 (m, 2H, CH-Ala, CH-Glu), 6,97-7,05 (m, IH, H0, 7,42 (7,49) (dd, IH, J7>8 = 8,0 Hz, J63 = 1,4 Hz, Hg), 7,93 (7,95) (dd, IH, J6 7 = 4,9 Hz, J63 = 1,4 Hz, H6), 7,85 (8,11) (d, IH, J = 7,6 Hz, NH), 8,14 (8,22) (d, IH, ’j =
7,5 Hz, NH), 11,34 (11,48) (s, IH, NH), 12,40 (s, br, 2H, 2 COOH) ppm.
PRIMER 22
DibenzU-N-(2,4-dimetil-3-okso-3,4-dihidro-2H-l,4-benzoksazin-2-karbonil)L-alanil-D-glutamat
Spojino pripravimo iz 2,4-dimetil-2-karboksi-3,4-dihidro-2H-l,4-benzoksazin-3ona po postopku, opisanem v primeru 11. Produkt je viskozno olje.
Dobitek: 82 %
IR (NaCl-film): v= 3328, 3000,1738,1684,1504,1455,1384,1241,1167,1042, 956,
752,699 cm'1.
Ή-NMR (300 MHz, DMSO-d^: δ= 1,00 (1,20) (d, 3H, J= 7,1 Hz, CH-Ala), 1,59 (1,67) (s, 3H, CH^, 1,72-1,94 (m, IH, CH^Glu), 1,95-2,13 (m, 2H, CH-Glu), 2,32-2,45 (m, 2H, CH^Glu), 3,26 (3,28) (s, 3H, N-Cl·^), 4,08-4,42 (m, IH, CH-Glu),
4,26-4,40 (m, IH, CH-Ala), 5,09 (s, 2H, CH^benzil), 5,11 (s, 2H, CH^benzil), 6,947,20 (m, 4H, H-arom.), 7,22-7,50 (m, 10H, H-arom.(benzfl)), 7,82 (8,06) (d, IH, J=7,0 Hz, NH), 8,24 (8,29) (d, IH, J=7,0 Hz, NH) ppm.
Analiza za C33H35N3Og (601,655):
izračunano: 65,88 % C 5,86 % H 6,98 % N ugotovljeno: 65,42% C 5,95% H 7,14% N
PRIMER 23
N-(2,4-dimetil-3-okso-3,4-dihidro-2H-l,4-benzoksazin-2-karbonil)-L-alanilD-glutaminska kislina
Spojino pripravimo iz dibenzil-N-(2,4-dimetil-3-okso-3,4-dihidro-2H-l,4benzoksazin-2-karbonil)-L-alanil-D-glutamata po postopku, opisanem v primeru 12. Produkt je viskozno olje.
Dobitek: 71 %
IR (NaCl-film); v= 3718-2614 (br), 1686,1503,1388,1240,1042,755 cm1.
Ή-NMR (300 MHz, DMSO-d^: 5= 1,01 (1,22) (d, 3H, J= 7,1 Hz, CH3-Ala), 1,62 (1,68) (s, 3H, CHJ, 1,56-1,82 (m, IH, CH^Glu, 1,87-2,06 (m, IH, CH^Glu), 2,152,33 (m, 2H, CH^Glu), 3,17 (s, 3H, N-O^), 4,07-4,26 (m, 2H, CH-Ala, CH-Glu), 6,99-7,20 (m, 4H, 4H-arom.), 77,69 (8,20) (d, IH, J= 8,1 Hz, NH), 8,06 (8,10) (d, IH, J= 8,0 Hz, NH), 12,42 (s, br, 2H, COOH) ppm.
Analiza za (421,406) x I^O:
izračunano: 51,92 % C 5,73 % H 9,56 % N ugotovljeno: 52,34 % C 5,68 % H 9,75 % N
PRIMER 24
Benzil-N-(6-kloro-2-metil-3-okso-3,4-dihidro-2H-l,4-benzoksazm-2-karbonil)L-alanil-D-izoglutaminat
Spojino pripravimo iz 2-karboksi-6-kloro-2-metil-3,4-dihidro-2H-l,4-benzoksazin3-ona po postopku, opisanem v primeru 9.
Dobitek: 69 %
Tališče: 106-110 °C
IR (KBr): v= 3316,3064,2941,1707,1666,1610,1496,1453,1378,1228,1170,1131,
1083,934,834,813,739,698 cm1.
Ή-NMR (300 MHz, DMSO-d*): δ= 1,07 (1,21) (d, 3H, J=7,0 Hz, CH^-Ala), 1,61 (1,65) (s, 3H, CH^, 1,50-1,85 (m, IH, CH^/SiGln), 1,90-2,08 (m, 2H, CH-iGln), 2,22-2,42 (m, 2H, CH^iGln), 4,08-4,30 (m, 2H, CH-Ala, CH-iGln), 5,08 (s, 2H, CH^benzil), 6,88 (6,89) (s, IH, NH), 6,95-7,26 (m, 3H, 3H-arom.), 7,26-7,50 (m, 6H, 5H-arom., NH), 7,68 (8,00) (d, IH, J= 8,2 Hz, NH), 8,24 (8,28) (d, IH, J= 6,7 Hz, NH), 10,94 (11,06) (s, IH, NH) ppm.
Analiza za C25H27N4O?Q (530,964) izračunano: 56,55 % C 5,13 % H 10,55 % N ugotovljeno: 56,22% C 5,33% H 10,74% N
Za
1. Univerza v Ljubljani
Fakulteta za naravoslovje in tehnologijo Oddelek za farmacijo
2. LEK, tovarna farmacevtskih in kemičnih izdelkov, d.d.:

Claims (4)

  1. PATENTNI ZAHTEVKI
    1. Heterociklični acildipeptidi s formulo I o
    v kateri pomenijo
    Rj in Rj, ki sta enaka ali različna, vodik, ravno ali razvejeno alkilno skupino z Ido 4 atomi ogljika;
    Rg vodik, ravno ali razvejeno alkilno skupino z 1 do 12 atomi ogljika ali trifluorometilno skupino;
    R4 in R5, ki sta enaka ali različna, skupino OR6 ali NHR6, kjer je R6 vodik, ravna ali razvejena alkilna skupina z 1 do 18 atomi ogljika ali benzilna skupina;
    Y - skupino -CHg-, =CH- ali =N-;
    A - skupino -(CH^g-, če je Y -CHLj-, pri čemer sta obroča /razu-kondenzirana, ali
    R, R,
    -skupino -C=CH-CH= ali -CH=C-CH=, kjer R, pomeni -H, F, Br, Cl, ravno ali razvejeno alkilno skupino z 1 do 4 atomi ogljika, alkoksi skupino z 1 do 4 atomi ogljika, trifluorometilno ali nitro skupino, če je Y =CH-ali =N-, in njihove farmacevtsko sprejemljive soli z imunomodulatomim in protitumomim delovanjem.
  2. 2. Optično čisti diastereomeri heterocikličnih acfldipeptidov s formulo I in njihove farmacevtsko sprejemljive soli z imunomodulatomim in protitumomim delovanjem.
  3. 3. Postopek za pripravo heterocikličnih acildipeptidov s formulo I v kateri pomenijo in R^ ki sta enaka ali različna, vodik, ravno ali razvejeno alkilno skupino z Ido 4 atomi ogljika;
    R3 vodik, ravno ali razvejeno alkilno skupino z 1 do 12 atomi ogljika ali trifluorometilno skupino;
    R4 in Rs, ki sta enaka ali različna, skupino OR6 ali NHR6, kjer je R6 vodik, ravna ali razvejena alkilna skupina z 1 do 18 atomi ogljika ali benzilna skupina;
    Y - skupino -CHp =CH- ali =N-;
    A - skupino -(CH^-, če je Y -CH^-, pri čemer sta obroča iraziv-kondenzirana, ali
    R, R,
    -skupino -C=CH-CH= ali -CH=C-CH=, kjer Rj pomeni -H, F, Br, C3, ravno ali razvejeno alkilno skupino z 1 do
  4. 4 atomi ogljika, alkoksi skupino z 1 do 4 atomi ogljika, trifluorometilno ali nitro skupino, čeje Y =CH-ali =N-, oziroma njihovih diastereomerov, označen s tem, da heterociklične karboksilne kisline s formulo Π v kateri pomenijo
    RjinRj, ki sta enaka ali različna, vodik, ravno ali razvejeno alkilno skupino z 1 do 4 atomi ogljika;
    Y - skupino =CH- ali =N-;
    A - skupino -(CH^-, če je Y -CH^-, pri čemer sta obroča /rans-kondenzirana, ali
    R, R,
    -skupino -C=CH-CH= ali -CH=C-CH=, kjer pomeni -H, F, Br, O, ravno ali razvejeno alkilno skupino z 1 do 4 atomi ogljika, alkoksi skupino z 1 do 4 C atomi, trifluoro metilno ali nitro skupino, čeje Y =CH- ali =N-, presnovimo z dipeptidi s formulo III
    NH cor4 ,cor5 o
    IH v kateri pomenijo
    R.
    ‘3 vodik, ravno ali razvejeno alkilno skupino z 1 do 12 atomi ogljika ali trifluorometilno skupino;
    R4 in Rs, ki sta enaka ali različna, skupino OR6 ali NHR6, kjer je Rfi vodik, ravna ali razvejena alkilna skupina z 1 do 18 atomi ogljika ali benzilna skupina;
    v polarnih aprotičnih topilih, pri temperaturah od -10 do 25 °C ob uporabi običajnih reagentov za tvorbo peptidne vezi in zaščitno(e) skupino(e) odstranimo s hidrogeniranjem ob uporabi Pd/C kot katalizatorja.
    4. Farmacevtski pripravki, označeni s tem, da vsebujejo kot aktivno sestavino terapevtsko učinkovito množino heterocikličnih acildipeptidov po zahtevkih 1 in 2 in običajne farmacevtsko sprejemljive nosilce in pomožne snovi.
    Za
    1. Univerza v Ljubljani
    Fakulteta za naravoslovje in tehnologijo Oddelek za farmacijo
    2. LEK, tovarna farmacevtskih in kemičnih izdelkov, d.d.:
    22655-VI-93/MD
    PATENTNA PISARNA
    LJUBLJANA
    POVZETEK
    Novi heterociklični acildipeptidi, postopki za njihovo pripravo in farmacevtski pripravki, kijih vsebujejo
    Nove heterociklične acildipeptide s formulo I v kateri pomenijo
    Rx in R^ ki sta enaka ali različna, vodik, ravno ali razvejeno alkilno skupino z 1 do 4 atomi ogljika;
    Rg vodik, ravno ali razvejeno alkilno skupino z 1 do 12 atomi ogljika ali trifluorometilno skupino;
    R4 in R5, ki sta enaka ali različna, skupino OR6 ali NHR6, kjer je R6 vodik, ravna ali razvejena alkilna skupina z 1 do 18 atomi ogljika ali benzilna skupina;
    Y - skupino =CH- ali =N-;
    A - skupino -(CH^-, če je Y pri čemer sta obroča Zrazis-kondenzirana, ali
    R? R7
    -skupino -C=CH-CH= ali -CH=C-CH=,
    Iger R? pomeni -H, F, Br, Cl, ravno ali razvejeno alkilno skupino z 1 do do 4 atomi ogljika, alkoksi skupino z 1 do 4 atomi ogljika, trifluorometilno ali nitro skupino, čeje Y =CH-ali =N-, dobimo s presnovo ustreznih heterocikličnih karboksilnih kislin, z ustreznimi dipeptidi ob uporabi običajnih reagentov za tvorbo peptidne vezi.
    Spojine s formulo I in njihove farmacevtsko sprejemljive soli so uporabne kot učinkovine v zdravilih z imunomodulatomim in protitumomim učinkom.
SI9300212A 1993-04-22 1993-04-22 Novel N-acyldipeptides, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same SI9300212A (en)

Priority Applications (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SI9300212A SI9300212A (en) 1993-04-22 1993-04-22 Novel N-acyldipeptides, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same
DE69411380T DE69411380T2 (de) 1993-04-22 1994-04-21 Neue heterocyclische acyldipeptide, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzung
JP6523063A JP2886987B2 (ja) 1993-04-22 1994-04-21 新規な複素環式アシルジペプチド、その製造方法及びこれを含有する医薬組成物
US08/537,782 US5824652A (en) 1993-04-22 1994-04-21 Heterocyclic acyldipeptides, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
SI9430187T SI0695308T1 (sl) 1993-04-22 1994-04-21 Novi heterociklični acildipeptidi, postopki za njihovo pripravo in farmacevtski pripravki, ki jih vsebujejo
EP94914681A EP0695308B1 (en) 1993-04-22 1994-04-21 Novel heterocyclic acyldipeptides, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
ES94914681T ES2120039T3 (es) 1993-04-22 1994-04-21 Nuevos acildipeptidos heterociclicos, procedimientos de preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.
PCT/SI1994/000003 WO1994024152A1 (en) 1993-04-22 1994-04-21 Novel heterocyclic acyldipeptides, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
AT94914681T ATE167873T1 (de) 1993-04-22 1994-04-21 Neue heterocyclische acyldipeptide, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzung

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SI9300212A SI9300212A (en) 1993-04-22 1993-04-22 Novel N-acyldipeptides, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SI9300212A true SI9300212A (en) 1994-12-31

Family

ID=20431165

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI9300212A SI9300212A (en) 1993-04-22 1993-04-22 Novel N-acyldipeptides, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same

Country Status (8)

Country Link
US (1) US5824652A (sl)
EP (1) EP0695308B1 (sl)
JP (1) JP2886987B2 (sl)
AT (1) ATE167873T1 (sl)
DE (1) DE69411380T2 (sl)
ES (1) ES2120039T3 (sl)
SI (1) SI9300212A (sl)
WO (1) WO1994024152A1 (sl)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2311411B1 (es) * 2007-07-19 2010-01-08 Universidad De Cadiz. Derivados 2-alquil-2h-1, 4-benzoxacin-3(4h)-ona y 2-alcoxicarbonil-2h-1,4-benzoxacin-3(4h)-ona, con actividad fitotoxica.

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2326930A1 (fr) * 1975-10-09 1977-05-06 Anvar Agents hydrosolubles depresseurs non specifiques des reponses immunitaires
US4322341A (en) * 1980-05-13 1982-03-30 Fujisawa Pharmaceutical Co Peptide, process for preparation thereof and use thereof
YU183090A (sh) * 1990-09-27 1992-12-21 Lek Novi n-acildipeptidi, postopki za njihovo pripravo in farmacevtski pripravki, kojih vsebujejo
US5321216A (en) * 1991-04-09 1994-06-14 Otis Elevator Company Restraining elevator car motion while the doors are open

Also Published As

Publication number Publication date
DE69411380T2 (de) 1999-04-01
ATE167873T1 (de) 1998-07-15
DE69411380D1 (de) 1998-08-06
JPH09506856A (ja) 1997-07-08
EP0695308B1 (en) 1998-07-01
JP2886987B2 (ja) 1999-04-26
US5824652A (en) 1998-10-20
WO1994024152A1 (en) 1994-10-27
ES2120039T3 (es) 1998-10-16
EP0695308A1 (en) 1996-02-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2529443C (en) Pyrido[2,1-a]-isoquinoline derivatives as dpp-iv inhibitors
US10294246B2 (en) Substituted boronic acids and boronate esters as immunoproteasome inhibitors
US10640520B2 (en) Boronic acid derivatives
LT3626B (en) Compounds containing a fused bicycle ring and processing thereof
JP2010517972A (ja) Ｈｃｖの大員環状プロテアーゼ阻害剤の製造のための方法及び中間体
JPH08119968A (ja) 縮合ピリジン化合物類の製造方法
RU2126379C1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ ЦИКЛОПЕНТАН- ИЛИ ЦИКЛОПЕНТЕН -β- АМИНОКИСЛОТ И ИХ СОЛИ, КОМПОЗИЦИЯ, АКТИВНАЯ В ОТНОШЕНИИ ШТАММОВ S.AUREUS CANDIDA И TRICHOPHYTON
JP2005187481A (ja) 鏡像的に純粋なシクロペンタン
KR960000851B1 (ko) 비사이클릭 아미노 카복실산 유도체, 그의 제조 방법 및 중간 생성물, 및 그의 용도
JP2000159770A (ja) 成長ホルモン分泌促進物質の製造及び中間体
CA2892368A1 (en) Ketoamide immunoproteasome inhibitors
EP0741712B1 (en) Process for making hiv protease inhibitors
CA2084800A1 (en) Hiv protease inhibitors with an internal lactam ring
IE914002A1 (en) Hiv protease inhibitors having polyether substituents
CN111518110B (zh) 一种海鞘素化合物及其中间体的制备方法
SI9300212A (en) Novel N-acyldipeptides, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same
HU212268B (en) Process to prepare phenyl-ethanol-amino- and phenyl-ethanol-amino-methyl-tetralin derivs. and pharmaceutical comns. contg. them as activ agent
WO2002022618A1 (fr) Preparation de la camptothecine et de ses derives
ES2912409T3 (es) Intermedios y procesos para la preparación de linagliptina y sus sales
US6649761B2 (en) Process for preparing piperazinepentaneamide HIV protease inhibitors
EP1100799B1 (fr) Preparation de derives de la camptothecine et de la nothapodytine
MXPA96003218A (en) Procedure for making inhibitors of human immunodeficiency and composite intermediate virus proteas
JPH04182454A (ja) 光学活性ハロエステルの分離精製法