JP2828250B2 - 真性糖尿病の治療 - Google Patents

真性糖尿病の治療

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Description

【発明の詳細な説明】 １型真性糖尿病は、膵臓のランゲルハンス島のβ細胞
が破壊した結果起こる患者数の多い疾患である。１型糖
尿病の一般的な治療は置換量（replacement doses）の
インシュリンを非経口投与することからなる。糖尿病が
長期に亘り合併症を併発するのを避けるために、血中グ
ルコース量を正常値近くまで戻すように糖尿病をコント
ロールすることが望ましい。しかしながら、前記治療で
はコントロールが難しく、低血糖性昏睡及びまれにでは
あるが長期間に亘る脳障害や死を引き起こす恐れのある
低血糖症の併発を避けることが難しい。その原因は十分
に解明されていないが、低血糖症がインシュリン治療に
より発生する頻度が高く且つ非常に重大な副作用である
ことは周知である。
２型真性糖尿病は、１型真性糖尿病の約８〜10倍の患
者が存在する疾患であり、西欧諸国では成人の最高約４
％が罹患していると推定されている。この疾患の特徴
は、 （１）インシュリン分泌が全くないわけではないが不足
しているため過血糖症を呈していること、及び通常 （２）インシュリン作用に対する耐性度が異なることに
ある。この２型糖尿病の場合、１型糖尿病とは異ってラ
ンゲルハンス島のβ細胞は正常乃至ほんの僅かに減少し
ているにすぎない。多くの場合、島アミロイドも検出さ
れる（Clark A.,Cooper G.J.S.ら、Lancet,August 2,19
87）。
1987年４月27日付出願の英国特許出願No.8709871に
は、下記配列 を有するアミノ酸又はその活性サブ断片と同一或いは実
質的に同族の新規なペプチドが開示されている。Cooper
ら、“Purification and Characterization of a Pepti
de from Amyloid−Rich Pancreases of Type 2 Diabeti
c Patients"Proc.Natl.Acad.Sci.USA,Vol.84（1987）。
前記した配列をアミノ酸残基の一般的な３文字表記を
用いて書き換えると次のようになる。
この新規なペプチド（仮に糖尿病関連ペプチド（DA
P）と称されているが、ここではアミリンと呼称する）
は、２型糖尿病を患っているヒトのアミノイド含有膵臓
から単離され、特性付けられた。アミリンは食欲抑制作
用のような臨床的作用を有する他、恐らく一般的な又は
膵臓もしくは島血流に対して特有の血管拡張作用を有し
ていると記載されている。
多分DAPと同一のペプチドはヒトインシュローマに由
来すると記載されており、高度に保存されたペプチドが
自発性糖尿病ネコの膵臓で検出された［P.Westermark
ら,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,Vol.84,p.3831〜3885,June
1987,Medical Sciences］。このペプチドはインシュロ
ーマ又は島アミロイドポリペプチド（IAPP）と称されて
いるが、ヒト及びネコの島アミロイドが本質的に類似し
た化学的性質を有していることはほぼ間違いないと言わ
れている。ペルオキシダーゼを用いる免疫組織化学方法
により、IAPPが島β細胞から局所的に遊離されることが
示唆されている。島におけるIAPPの機能は未知であると
言われているが、その保存（conservation）及びCGRPと
部分的に同一であることから重要な調節作用があると強
く教示される。
アミリンは37種のアミノ酸残基を含んでおり、ヒトCG
RP−２と46％同一であるカルシトニン遺伝子関連ペプチ
ド（CGRP）と構造的に類似している。１）DAP,2）ヒトC
GRP−2,3）ヒトCGRP−１及び４）ラットCGRP−１の主要
構造を比較したものが下記表である。ボックスはペプチ
ド間のアミノ酸が同一であることを示す。破線のボック
スは置換された相同域を示す。
CGRPが、ラットに投与したとき血圧及び血液カテコー
ルアミンレベルに顕著な作用を及ぼすことは公知であ
る。
1987年８月２日付Lancetに発表されたA.Clark,G.J.S.
Cooperらの記事に、22個のアミロイド含有２型糖尿病患
者の島アミロイドが抗−CGRP血清と免疫反応を示すこと
が報告されている。このことからアミリンにより抗血清
の予吸収が抑制され、アミリンは島アミノイドの主要蛋
白成分であることが示唆され、Cooperらはアミリンが島
アミロイドの主要正文であることを確認した［上掲文献
（1987）参照］。更に、CGRP/アミリン免疫反応性が糖
尿病及び非糖尿病患者の島細胞にみられ、予備研究から
β細胞内での存在も確認された［Cooperら、Lancet,198
7,2:964］。こうした同定及びインシュローマに類似ペ
プチドが発見されたことから、アミリンがインシュリン
と共分泌され得ることが示唆される。
本発明は、アミリンもしくはアミリン−NH2もしくはC
GRP、又はアミリンもしくはアミリン−NH2もしくはCGRP
の官能性ペプチド断片、又はアミリンもしくはアミリン
−NH2もしくはCGRPもしくは断片の保存変種が真性糖尿
病又は低血糖症の治療に有用であるという思想に基くも
のである。この思想は予期せぬものであった。アミリン
及び恐らくCGRPが真性糖尿病に多少関連していることは
公知であるが、アミリンもしくはCGRPが前記病態の治療
に有用であることは従来示唆されていなかったからであ
る。本発明の根底をなす研究はアミリン及びCGRPを対象
としてなされたが、CGRPが通常アミリンと類似の構成及
び性質を有しており、同一の驚くべき治療効果が期待で
きることから、本発明はCGRPにも及ぶ。
アミリンはカルボキシル末端の形態（アミリン）であ
っても、カルボキシル末端がアミド化された形態（アミ
リン−NH2）であってもよい。アミド化された形態の構
造は次式の通りである： Ｒ−NH−（C6H4OH）−CONH2 上記式中、Ｒはアミリンペプチド乃至カルボキシル末端
残基チロシンに結合したペプチドの残基である。一般的
に知られているCGRPの形態には、生物学的活性を有する
Ｃ−末端アミドグループが包含される。
アミリンもしくはアミリン−NH2もしくはCGRPの官能
性ペプチド断片（functional peptide fragment）と
は、in vivoで完全なアミリンもしくはアミリン−NH2も
しくはCGRPペプチドの治療官能体（therapeutic functi
on）を予形成する、その長に少なくとも５個のアミノ酸
残基を有するペプチド断片を意味する。保存変種（cons
ervative variant）とは、完全ではないが実質的にアミ
リンもしくはアミリン−NH2もしくはCGRP又はその断片
と同族ではあるが、機能的に均等であるペプチドを意味
する（M.O.Dayhoff,A Model of Evolutionary Change i
n Proteins,“Atlas of Protein Sequence and Structu
re",Vol.5,Supplement 3,National Biochemical Resear
ch Foundation,1978,p.345〜352）。
本発明の好ましい態様によれば、真性糖尿病又は低血
糖症治療用組成物は、インシュリンとアミリンもしくは
アミリン−NH2もしくはCGRP、又はアミリンもしくはア
ミリン−NH2もしくはCGRPの官能性ペプチド断片、又は
アミリンもしくはアミリン−NH2もしくはCGRPもしくは
断片の保存変種とを含む。本明細書において、インシュ
リンには真性糖尿病の治療に通常使用されているような
天然及び合成インシュリン、インシュリンの官能性ペプ
チド断片及びインシュリンもしくはその断片の保存変種
も包含される。
本発明の薬剤（product）は非経口投与に適した溶液
の形態で提供されるのが好ましい。多くの場合、インシ
ュリンとアミリンもしくはアミリン−NH2もしくはCGRP
（又は断片又は変種）を一緒に投与するために単一溶液
の形態で提供されるのが好ましい。インシュリンとアミ
リンもしくはアミリン−NH2もしくはCGRP（又は断片又
は変種）を別々に投与するのが有利な場合もある。適当
な投与方法は医者が各患者について個別に決定するのが
最良である。通常インシュリンとアミリンもしくはアミ
リン−NH2もしくはCGRP（又は断片又は変種）のモル比
が100:1〜0.1:1となるように処方するのが好ましい。予
備研究の結果、インシュリン免疫反応性と同様にアミリ
ン免疫反応性及びアミリンが１型糖尿病患者のランゲル
ハンス島に存在しないことが判明した。従って、１型糖
尿病症候群は１種のホルモン（即ち、前記に教示されて
いる如きインシュリン）の不足に因るのではなく２種の
ホルモン（インシュリンとアミリンもしくはアミリン−
NH2もしくはCGRP）の不足に因り発症すると考えられ
る。既に指摘されている如く糖尿病におけるインシュリ
ン治療に関する最大の問題は低血糖症である。インシュ
リンとアミリンもしくはアミリン−NH2もしくはCGRPと
を併用投与することによりこの副作用を避けることがで
きる。従って、本発明によれば、 −低血糖症が発症する恐れを少なくして糖尿病をより十
分にコントロールできる。１型真性糖尿病及び２型真性
糖尿病（２次的な島細胞不全の状態）の治療に利用され
る。
−１型真性糖尿病（又は２型真性糖尿病）のインシュリ
ン治療に伴う再発性の低血糖症の治療にアミリンもしく
はアミリン−NH2もしくはCGRPが使用される。
−不安定型糖尿病（低血糖症を発生する頻度の高い１型
糖尿病）の治療に使用される。
−インシュリン分泌腫瘍により生ずる疾病例えばインシ
ュローマを併発する恐れのある治療が難しい低血糖症の
治療に使用される。
本発明におけるアミリン（もしくはCGRP）の作用モー
ドは次のように推定される。
1. アミリンもしくはアミリン−NH2はランゲルハンス
島、多分インシュリンを生成する細胞でもあるβ細胞で
生成される。１型糖尿病はランゲルハンス島のβ細胞の
破壊により発症する。これらの細胞がアミリンもしくは
アミリン−NH2を含んでいることから、１型糖尿病はイ
ンシュリン及びアミリンもしくはアミリン−NH2の不足
に関連している可能性が高い。前記した病態のときには
アミリンもしくはアミリン−NH2はランゲルハンス島に
存在しない。
2. アミリン及びCGRPは、多数のモデル系において島β
細胞からのグルコース誘発インシュリン分泌速度を調節
することが公知である（Ahren B,Martensson H,Nobin
A.,“Effects of calcitoningene−related peptide（C
GRP） or islet hormone secretion in the pig",Diabe
tologia 1987,30:354〜359）。
3. 単離されたラットのヒラメ筋において、アミリンは
基底モード及びインシュリン刺激モードのグリコーゲン
合成率を減ずる（後記実施例参照）。
２及び３を総合的に考慮すると、アミリン（もしくは
CGRP）はインシュリン誘発のグリコーゲンとしてのグル
コースの貯蔵に対して強力な調節作用を発揮する。この
作用メカニズムによってインシュリン耐性が２型糖尿病
で生ずることから、アミリンもしくはアミリン−NH
2（もしくはCGRP）の過剰分泌が前記した病態でみられ
るインシュリン耐性の発生要因であろう。
上記した如きアミリン（もしくはCGRP）の作用は、所
与のグルコース刺激に関連するインシュリン遊離を抑制
し且つ（１型糖尿病の場合にはより重要である）グリコ
ーゲンとしてのグルコース貯蔵率を減ずることによりイ
ンシュリンの低血糖化作用を調節し抑制する。従って、
アミリン（もしくはCGRP）は、“インシュリン耐性”を
誘発すると共にインシュリンの低血糖化作用を抑制する
と考えられる。
真性糖尿病におけるアミリン製剤の効果は、アミリン
が循環系に入り得るかに依存する。このために、可溶性
のアミリン製剤が所望される。或る種の方法がアミロイ
ドの形態で存在するアミリンを可溶化するために使用さ
れ得、これらの方法は他のソース由来のアミリンを可溶
化するためにも使用されるであろうと考えられている。
Cooperら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA,84,8620〜8623 86
20〜8623（1987）。前記した方法には、 （１）グアニジウム溶液、特に0.2Mリン酸一水素ナトリ
ウム／リン酸二水素ナトリウム中で緩衝化されたpH7.5
のグアニジウム塩酸塩にアミリンを溶解させる方法、 （２）トリフルオロ酢酸／アセトニトリル溶液、特に1.
0％トリフルオロ酢酸/67％アセトニトリル溶液にアミリ
ンを溶解させる方法、 （３）ギ酸溶液、特に70％ギ酸溶液にアミリンを溶解さ
せる方法、及び （４）超音波を用いてアミリンを溶解させる方法、 が包含される。
実験の結果、凍結乾燥すると、多分アミリンの物理的
状態が変化するためにアミリンがより可溶性になること
も指摘されている。
化学的に合成したアミリンの活性と天然ソース由来の
アミリンの活性を比較した結果、ソースが異なると活性
に定量的な差異が生ずることが判明した。この活性の差
異は、化学合成中に十分な生物学的活性を示すに必要な
天然コンフォメーションに分子が完全に再構成されない
ために生ずると予測される。この一つの要因として、化
学的に合成した物質ではジスルフィド結合が完全に再構
成されないからであろう。従って、各種ソースのアミリ
ン、即ち天然から抽出したアミリン及び化学的に合成し
たアミリンの活性が分子の天然の第二及び第三構造（na
tural secondary and tertiary structure）の再構成度
の違いにより異なるのであろうことを観察することは有
意義である。
pH8の希釈水溶液中で分子を再構成すると生物学的活
性が生じた。合成物質はpH8の水中では溶解度が低い
が、合成方法により得られた物質を変性剤水溶液、例え
ばグアニジウム又は尿素溶液、特に6.0M塩化グアニジウ
ム又は8.0M尿素溶液中、特定のpH、特に約7.5〜9.0の弱
アルカリ性pHで再編成（refolding）すると合成アミリ
ンをうまく再構成することができる。或いは、後続の再
構成用溶液としてジメチルホルムアミドのような変性剤
の非水溶液が効果的である。前記した条件下で温和な酸
化により、例えばフェリシアン化カリウム溶液を使用す
るとか又は空気中の酸素に露呈させるとかしてジスルフ
ィド結合を再構成すると、最適なジスルフィド結合が再
構成され得る。
治療の目的には、アミリン製剤の作用時間がインシュ
リンと同様に異なることが有利である（Larner,J.,“In
sulin and Oral Hypoglycemic Drugs;Glucagon"（Glima
nら編、The Pharmacologic Basis of Therapeutics,第
７版,MacMillan 1985,p.2501〜1502）を参照された
い］。上記した目的のために、インシュリンに使用した
と同様の方法がアミリンの治療製剤を調製するために使
用される。真性糖尿病、低血糖症及び他の病態を治療す
るために、前記した製剤を単独で使用しても適当な組合
せのインシュリンと併用してもよい。上記した方法及び
製剤には、以下のものが包含される。
（１）Hagedornらの方法［“Protamine Insulinate",JA
MA 106:177〜180（1936）］に従って、アミリンを亜鉛
及びプロタミンと反応させて調製したアミリン製剤。こ
うして得られたアミリン製剤の作用開始及び時間は、非
複合化（non−complexed）アミリンと比べて遅い； （２）上記の如く調製したプロタミン−アミリンを非経
口投与に適した水性緩衝剤中に懸濁させた製剤； （３）亜鉛塩、特に塩化亜鉛の存在下、適当な緩衝媒体
中、特に中性pHの媒体中でアミリンを結晶化させて製造
した結晶化アミリン（上掲したLarnerの文献参照）； （４）非経口投与に適した、上記の如くして製造した結
晶化亜鉛アミリンを水性緩衝剤に懸濁させた懸濁液； （５）結晶質アミリンの変性プロタミン亜鉛懸濁液。
この場合アミリン、亜鉛及びプロタミンの濃度を、作用
開始及び時間が可溶性アミリンとプロタミン形態のアミ
リンとの間となるように調整してもよい； （６）非経口投与に適した、水性緩衝剤中で処方した上
記（５）の物質； （７）非経口投与に適した、pH7.2〜7.5の塩化ナトリウ
ム／酢酸ナトリウム溶液に再懸濁させた結晶質アミリ
ン； （８）非経口投与に適した、高pHで沈澱させた非晶質イ
ンシュリン；及び （９）非経口投与に適した、結晶質及び非晶質アミリン
の混合物。
前記した各製剤は皮下による非経口投与に適している。
アミリン製剤は、pHが中性のときにより安定である。
アミリンの中性製剤を、他の中性アミリン製剤又は適当
なインシュリン製剤と混合して臨床範囲を拡げることも
可能である（上掲したLarnerの文献参照）。
各種ソース由来のアミリンをヒトにおける治療に適し
たレベルに精製するために、各種方法が使用され得る。
アミリンは、濃縮，ゲル過，クロマトグラフィー及び
逆相クロマトグラフィー、特にHPLC等の濃縮方法を組合
せることによりヒト膵臓から非常に高濃度で単離され得
る。例えば、大規模にアミリンを精製する場合には、HP
LC以外のクロマトグラフィー例えば迅速プロティン液体
クロマトグラフィー（FPLC）が有用であり、適当であ
る。他のクロマトグラフィー例えばイオン交換，分子篩
又は疎水性相互作用クロマトグラフィー（hydrophobic
interaction chromatography）を使用することも可能で
ある。
島細胞組織もしくは全膵臓組織の移植又は島細胞イン
プラントによる１型真性糖尿病の治療も非常に重要な治
療となるであろう。前記した治療の効果の一部はアミリ
ンを産生及び分泌する能力が置換される結果生ずると考
えられるので、治療期間中アミリン量をモニタリングす
ることが必要である。同様に、低血糖症、１型糖尿病及
び各種アミリン欠乏状態の治療効果を調べるために、血
液、血清又は血漿中のアミリン量をモニターすることも
必要であろう。
実施例 上記した３、即ちアミリンが基底モード及びインシュ
リン刺激モードにおいてグリコーゲン合成率を減ずるこ
とを立証するために本実験を行った。
一晩断食後ラットを屠殺し、そのヒラメ筋を抽出し、
生理学的pHの緩衝液中でインキュベートした。14C−標
識グルコース及び冷（非標識）グルコースを添加し、グ
ルコースがグリコーゲンに合体される率をグリコーゲン
を抽出し最高６時間間隔で測定した。実験は、インシュ
リン1,10,100及び1000μu/mlの存在下で行った。実験の
半分は120ナノモル／−アミリンの存在下で行った。
結果を添附図面に示す。図はインシュリン濃度に対す
るグリコーゲン合成率を示すグラフである。○はアミリ
ンの非存在下で行った実験結果を表わし、●は15μモル
／−アミリンの存在下で行った実験結果を表わす。イ
ンシュリン１及び100μu/mlにおける各値は11回の実験
結果の平均値であり、インシュリン10及び100μu/mlに
おける各値は５回の実験結果の平均値である。
インシュリンが生理学的濃度（１〜100μu/ml）のと
きには、グリコーゲン合成がアミリンの存在下で緩慢に
なる。Mann Whitney Uテストにより、１及び100μu/ml
において統計的に有為な然が認められた（Ｐ＜0.05）。
アミリンによるグリコーゲン合成抑制はインシュリン
濃度が低いとき、多分ゼロのときにも持続すると考えら
れる。アミリンはインシュリンの作用とは異なる作用を
有しており、その作用はインシュリン作用の直接拮抗作
用により調節されないと考えられる。このことは、アミ
リンが赤血球細胞のリセプタからのインシュリンを置換
することができないことから裏付けられる。
【図面の簡単な説明】
添附図面はインシュリン濃度に対するグリコーゲン合成
率を示すグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒ ｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，Ｖｏｌ．140, Ｎｏ．３（1986）ｐ．827−831 今堀和友他監修「生化学辞典第１版第 ８刷」株式会社東京化学同人発行（1988 年）Ｐ．868の「糖尿」の項 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 38/22 A61K 38/28 A61K 38/23 C07K 14/575

Claims (42)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】タンパク質アミリンアゴニストを含む真性
    糖尿病治療用医薬品。
  2. 【請求項２】アミリンアゴニストがアミリン、CGRP、そ
    れらの機能性ペプチド断片及び保存変種からなる群から
    選択された少なくとも１つを含む請求項１の医薬品。
  3. 【請求項３】更にインシュリンを含む請求項１の医薬
    品。
  4. 【請求項４】アミリンアゴニストがアミリンである請求
    項１〜３のいずれかの医薬品。
  5. 【請求項５】アミリンアゴニストがCGRPである請求項１
    〜３のいずれかの医薬品。
  6. 【請求項６】アミリンアゴニストがアミリンの機能性ペ
    プチド断片である請求項１〜３のいずれかの医薬品。
  7. 【請求項７】アミリンアゴニストがCGRPの機能性ペプチ
    ド断片である請求項１〜３のいずれかの医薬品。
  8. 【請求項８】アミリンアゴニストがアミリンの保存変種
    である請求項１〜３のいずれかの医薬品。
  9. 【請求項９】アミリンアゴニストがCGRPの保存変種であ
    る請求項１〜３のいずれかの医薬品。
  10. 【請求項１０】アミリンアゴニストが請求項６又は７に
    記載の機能性ペプチド断片の保存変種である請求項１〜
    ３のいずれかの医薬品。
  11. 【請求項１１】インシュリンがインシュリンの機能性ペ
    プチド断片である請求項２〜10のいずれかの医薬品。
  12. 【請求項１２】インシュリンがインシュリン又はその機
    能性ペプチド断片の保存変種である請求項２〜10のいず
    れかの医薬品。
  13. 【請求項１３】アミリンアゴニストが凍結乾燥されてい
    る請求項１〜12のいずれかの医薬品。
  14. 【請求項１４】アミリンアゴニストが徐放性投与に適し
    たビヒクル中に配置されている請求項１〜13のいずれか
    の医薬品。
  15. 【請求項１５】非経口投与に適した請求項１〜14のいず
    れかの医薬品。
  16. 【請求項１６】アミリンアゴニストの懸濁液を含む請求
    項１〜15のいずれかの医薬品。
  17. 【請求項１７】該懸濁液が医薬的に許容可能な緩衝剤中
    で亜鉛塩を用いて処方される請求項16の医薬品。
  18. 【請求項１８】亜鉛塩が塩化亜鉛である請求項17の医薬
    品。
  19. 【請求項１９】アミリンアゴニストの結晶化された調剤
    と亜鉛塩の再懸濁液を含み、再懸濁化が酢酸ナトリウム
    ／塩化ナトリウム溶液中で実施される請求項17又は18の
    医薬品。
  20. 【請求項２０】該溶液のpHが7.2〜7.5である請求項19の
    医薬品。
  21. 【請求項２１】アミリンアゴニストがヒトアミリンアゴ
    ニストである請求項１〜20のいずれかの医薬品。
  22. 【請求項２２】インシュリン：アミリンアゴニストのモ
    ル比が100:1〜0.1:1である請求項１〜21のいずれかの医
    薬品。
  23. 【請求項２３】タンパク質アミリンアゴニストを配合す
    ることを特徴とする真性糖尿病の患者を治療する薬剤の
    製造方法。
  24. 【請求項２４】更にインシュリンを該薬剤の製造におい
    て配合する請求項23の方法。
  25. 【請求項２５】インシュリンを非経口投与用に処方する
    請求項24の方法。
  26. 【請求項２６】インシュリンを徐放性投与用に処方する
    請求項24又は25の方法。
  27. 【請求項２７】アミリンアゴニストがアミリンである請
    求項23〜26のいずれかの方法。
  28. 【請求項２８】アミリンアゴニストがCGRPである請求項
    23〜26のいずれかの方法。
  29. 【請求項２９】アミリンアゴニストがアミリンの機能性
    ペプチド断片である請求項23〜26のいずれかの方法。
  30. 【請求項３０】アミリンアゴニストがCGRPの機能性ペプ
    チド断片である請求項23〜26のいずれかの方法。
  31. 【請求項３１】アミリンアゴニストがアミリンの保存変
    種である請求項23〜26のいずれかの方法。
  32. 【請求項３２】アミリンアゴニストがCGRPの保存変種で
    ある請求項23〜26のいずれかの方法。
  33. 【請求項３３】アミリンアゴニストがアミリン又はCGRP
    の機能性ペプチド断片の保存変種である請求項23〜26の
    いずれかの方法。
  34. 【請求項３４】アミリンアゴニストを非経口投与用に処
    方する請求項23〜33のいずれかの方法。
  35. 【請求項３５】アミリンアゴニストを徐放性投与用に処
    方する請求項23〜34のいずれかの方法。
  36. 【請求項３６】インシュリン：アミリンアゴニストのモ
    ル比が100:1〜0.1〜１である請求項24〜35のいずれかの
    方法。
  37. 【請求項３７】真性糖尿病又は底血糖症の治療をインビ
    トロでモニターする方法であって、 （ａ）該治療を受けている患者からの生物的流体サンプ
    ル中に存在するアミリンアゴニストの量を測定するこ
    と、および （ｂ）アミリンアゴニストの投与に対する患者の要求を
    査定することを含む方法。
  38. 【請求項３８】真性糖尿病又は底血糖症の治療において
    アミリンアゴニストの投与の必要性をインビトロで評価
    する方法であって、 （ａ）患者からの生物的流体サンプル中のアミリンの量
    を測定すること、及び （ｂ）アミリンアゴニストの投与に対する患者の要求を
    査定すること を含む方法。
  39. 【請求項３９】更に、インシュリンの投与に対する患者
    の要求を査定することを含む請求項37の方法。
  40. 【請求項４０】アミリンアゴニストがアミリンを含む請
    求項37〜39のいずれかの方法。
  41. 【請求項４１】アミリンがヒトアミリンを含む請求項40
    の方法。
  42. 【請求項４２】生物的流体サンプルが血液、血清及び血
    漿からなる群から選択される請求項37〜41のいずれかの
    方法。
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