JP2817972B2 - リン脂質ヌクレオシド類 - Google Patents
リン脂質ヌクレオシド類Info
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- C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07H19/20—Purine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、製薬化学、合成有機化学および薬剤の分野
に属し、ある種のジフルオロヌクレオシドの新規なリン
脂質誘導体を提供するものである。
に属し、ある種のジフルオロヌクレオシドの新規なリン
脂質誘導体を提供するものである。
何年もの間、ある種のヌクレオシド類は、抗癌剤およ
び抗ウイルス剤として有用であることが知られていた。
一連の２′−デオキシ−２′,2′−ジフルオロヌクレオ
シド類は、ハーテル（Hertel）の米国特許第4,526,998
号および第4,692,434号によって開示された。本発明者
らはこれらのジフルオロヌクレオシド類を装飾し、本発
明のリン脂質誘導体を得た。
び抗ウイルス剤として有用であることが知られていた。
一連の２′−デオキシ−２′,2′−ジフルオロヌクレオ
シド類は、ハーテル（Hertel）の米国特許第4,526,998
号および第4,692,434号によって開示された。本発明者
らはこれらのジフルオロヌクレオシド類を装飾し、本発
明のリン脂質誘導体を得た。
本発明は、式（Ｉ）： ［式中、Ｒは式： のいずれかで示される塩基であり； R1は水素、C1−C3アルキル、ブロモ、フルオロ、クロロ
またはヨードであり； R2はヒドロキシまたはアミノであり； R3は水素、ブロモ、クロロまたはヨードであり； Ｘは水素、アミノ、ヒドロキシ、ブロモ、フルオロまた
はクロロであり； R4はC1−C3アルキルまたはR6であり； R6はCO−（CH2）mCH3であり； ｍは12から18の整数であり； R5は（CH2）nCH3またはR7であり； R7はＯ−CO−（CH2）mCH3であり； ｎは14から20の整数である。
またはヨードであり； R2はヒドロキシまたはアミノであり； R3は水素、ブロモ、クロロまたはヨードであり； Ｘは水素、アミノ、ヒドロキシ、ブロモ、フルオロまた
はクロロであり； R4はC1−C3アルキルまたはR6であり； R6はCO−（CH2）mCH3であり； ｍは12から18の整数であり； R5は（CH2）nCH3またはR7であり； R7はＯ−CO−（CH2）mCH3であり； ｎは14から20の整数である。
ただし、R5が（CH2）nCH3である時、R4はC1−C3アルキ
ルであり、R5がR7である時、R4はR6である］ で示されるリン脂質誘導体またはその薬学的に許容し得
る塩類を提供するものである。
ルであり、R5がR7である時、R4はR6である］ で示されるリン脂質誘導体またはその薬学的に許容し得
る塩類を提供するものである。
本発明はまた、活性化形態の式（II）： で示される中間体と式（IV）： ［式中、R4およびR5は前記と同意義である］で示される
リン脂質中間体を反応させることからなる式（Ｉ）の化
合物の製造方法を提供するものである。
リン脂質中間体を反応させることからなる式（Ｉ）の化
合物の製造方法を提供するものである。
本発明は更に、式（１）で示される化合物と薬学的に
許容し得る担体を含有してなる医薬製剤、および式
（Ｉ）で示される化合物の有効量を、新生物の処置を必
要とする哺乳動物に投与することからなる、哺乳動物に
おける感受性新生物の処置法を包含する。
許容し得る担体を含有してなる医薬製剤、および式
（Ｉ）で示される化合物の有効量を、新生物の処置を必
要とする哺乳動物に投与することからなる、哺乳動物に
おける感受性新生物の処置法を包含する。
本発明は更に、上記式（II）で示される化合物をも提
供する。
供する。
更に、本発明は、式（III）： で示されるヌクレオシドと大過剰量のPOCl3を、トリ−C
1−C3−アルキルホスフェートの存在下で反応させるこ
とによる式（II）の化合物の製造方法を提供する。
1−C3−アルキルホスフェートの存在下で反応させるこ
とによる式（II）の化合物の製造方法を提供する。
本明細書では、全ての温度を摂氏度で記載する。百分
率、濃度等の全ての表現は、特に断らない限り重量単位
である。
率、濃度等の全ての表現は、特に断らない限り重量単位
である。
前記の式は、本発明化合物の立体化学を示すものでは
なく、立体化学は本発明の重要な態様ではない。従っ
て、ある種の立体化学的特異性がその他の配向より有効
であると見いだされる可能性があることを考慮した上
で、本明細書は全ての可能な立体化学的配向の化合物を
意味することが理解されるであろう。
なく、立体化学は本発明の重要な態様ではない。従っ
て、ある種の立体化学的特異性がその他の配向より有効
であると見いだされる可能性があることを考慮した上
で、本明細書は全ての可能な立体化学的配向の化合物を
意味することが理解されるであろう。
例えば、式（III）で示されるジフルオロヌクレオシ
ドのβ−形はα−形より効率がよいということが見いだ
された。従って、β−ジフルオロヌクレオシドは本発明
のリン脂質誘導体を製造するための好ましい出発化合物
であり、対応する式（Ｉ）のβ生成物も同様に好まし
い。
ドのβ−形はα−形より効率がよいということが見いだ
された。従って、β−ジフルオロヌクレオシドは本発明
のリン脂質誘導体を製造するための好ましい出発化合物
であり、対応する式（Ｉ）のβ生成物も同様に好まし
い。
式（III）で示されるジフルオロヌクレオシドは、ハ
ーテルの米国特許第4,692,434号に記載されている。本
明細書の読書は、出発化合物の説明、その合成方法、お
よび例えば好ましいジフルオロヌクレオシドについて、
該特許を参照することができる。しかしながら、最も好
ましいジフルオロヌクレオシドは、該特許の実施例８で
製造される２′−デオキシ−２′,2′−ジフルオロシチ
ジンであることに言及しておく。
ーテルの米国特許第4,692,434号に記載されている。本
明細書の読書は、出発化合物の説明、その合成方法、お
よび例えば好ましいジフルオロヌクレオシドについて、
該特許を参照することができる。しかしながら、最も好
ましいジフルオロヌクレオシドは、該特許の実施例８で
製造される２′−デオキシ−２′,2′−ジフルオロシチ
ジンであることに言及しておく。
前記の式は全くわかりやすく、有機および製薬化学者
は、本発明に包含される化合物を直ちに理解し得ると思
われる。しかしながら、理解を確実にするために、多数
の例示的化合物を以下の表に示す。化合物の区別は、式
中の種々の記号を使用して示す。なぜなら、この方法は
ヌクレオシドの名称より理解が容易であると思われるか
らである。
は、本発明に包含される化合物を直ちに理解し得ると思
われる。しかしながら、理解を確実にするために、多数
の例示的化合物を以下の表に示す。化合物の区別は、式
中の種々の記号を使用して示す。なぜなら、この方法は
ヌクレオシドの名称より理解が容易であると思われるか
らである。
本発明の化合物の内、ある種のタイプがとりわけ好ま
しい。以下のリストに、化合物における種々の変数につ
いての好ましい定義を記載する。好ましい化合物は、好
ましい群を選択することによって製造されるということ
は理解されるであろう。更に好ましい化合物は、更によ
り限定された好ましい群を生み出すように好ましい定義
を組み合わせることによって得られる。
しい。以下のリストに、化合物における種々の変数につ
いての好ましい定義を記載する。好ましい化合物は、好
ましい群を選択することによって製造されるということ
は理解されるであろう。更に好ましい化合物は、更によ
り限定された好ましい群を生み出すように好ましい定義
を組み合わせることによって得られる。
1.Rは塩基Ｃである； 2.Rは塩基Ａ、ＣまたはＥである； 3.Rは塩基ＢまたはＤである； 4.Rは塩基ＡまたはＣである； 5.R1は水素である； 6.R4はC1−C3アルキルであり、R5は（CH2）nCH3であ
る； 7.R4はC1−C2アルキルであり、ｎは15−19である； 8.R4はC2−C3アルキルであり、ｎは16−18である； 9.R4はR6であり、R5はR7であり、ｍは13−17である； 10.R4はR6であり、R5はR7であり、ｍは14−16であ
る； 11.化合物はβ形である； 12.化合物は塩である； 13.化合物は遊離の塩基である； 14.化合物はハロゲン化水素酸塩である。
る； 7.R4はC1−C2アルキルであり、ｎは15−19である； 8.R4はC2−C3アルキルであり、ｎは16−18である； 9.R4はR6であり、R5はR7であり、ｍは13−17である； 10.R4はR6であり、R5はR7であり、ｍは14−16であ
る； 11.化合物はβ形である； 12.化合物は塩である； 13.化合物は遊離の塩基である； 14.化合物はハロゲン化水素酸塩である。
化合物のリン含有部分は、実際には記載された以外の
形態であるかもしれないということは理解されるであろ
う。即ち、記載されている各リン原子はOHおよび＝Ｏを
有するが、水素原子が失われて陰イオンを形成している
か、または塩形成基によって置換されていることもある
が、得られた化合物の有用性に影響はない。この様な塩
形成部分は、酸性物質と塩を形成することがよく知られ
ている部分から選ばれ、例えば、アルカリおよびアルカ
リ土類金属イオン、アミンおよび４級アンモニウム基を
包含する。例えば、カリウム、リチウム、ナトリウム、
カルシウム等のイオン、更にジエチルアミン、ジエタノ
ールアミン、メチルアミン、テトラエチルアンモニウ
ム、ベンジルトリメチルアンモニウム、テトラブチルア
ンモニウム等はこの様な塩を形成することができる。し
かしながら、リン含有基は酸または陰イオンの形態であ
って、この様な塩が形成されないのが好ましい。
形態であるかもしれないということは理解されるであろ
う。即ち、記載されている各リン原子はOHおよび＝Ｏを
有するが、水素原子が失われて陰イオンを形成している
か、または塩形成基によって置換されていることもある
が、得られた化合物の有用性に影響はない。この様な塩
形成部分は、酸性物質と塩を形成することがよく知られ
ている部分から選ばれ、例えば、アルカリおよびアルカ
リ土類金属イオン、アミンおよび４級アンモニウム基を
包含する。例えば、カリウム、リチウム、ナトリウム、
カルシウム等のイオン、更にジエチルアミン、ジエタノ
ールアミン、メチルアミン、テトラエチルアンモニウ
ム、ベンジルトリメチルアンモニウム、テトラブチルア
ンモニウム等はこの様な塩を形成することができる。し
かしながら、リン含有基は酸または陰イオンの形態であ
って、この様な塩が形成されないのが好ましい。
一方、化合物の塩基と酸性物質の反応によって、薬学
的に許容し得る塩を形成するのが好都合であり、しばし
ば望ましい。ハロゲン化水素酸塩、とりわけ、塩酸塩お
よび臭化水素酸塩は好ましい塩である。しかしながら、
製薬化学において一般的である様に、リン酸、硫酸、ト
ルエンスルホン酸、酢酸、シュウ酸、グリオキサル酸、
マレイン酸、マロン酸、プロピオン酸、ギ酸、硝酸、亜
硝酸、メタンスルホン酸等の酸を包含する。広範な鉱酸
および有機酸との薬学的に許容し得る酸付加塩を形成す
るのは全く実用に適する。
的に許容し得る塩を形成するのが好都合であり、しばし
ば望ましい。ハロゲン化水素酸塩、とりわけ、塩酸塩お
よび臭化水素酸塩は好ましい塩である。しかしながら、
製薬化学において一般的である様に、リン酸、硫酸、ト
ルエンスルホン酸、酢酸、シュウ酸、グリオキサル酸、
マレイン酸、マロン酸、プロピオン酸、ギ酸、硝酸、亜
硝酸、メタンスルホン酸等の酸を包含する。広範な鉱酸
および有機酸との薬学的に許容し得る酸付加塩を形成す
るのは全く実用に適する。
ホスフェート中間体は、前記のハーテルのジフルオロ
ヌクレオシドから製造される。本発明の化合物はホスフ
ェート中間体から製造されるので、化合物のヌクレオシ
ド部分に関する上の議論は、ホスフェート中間体にも適
用し得る。即ち、好ましいホスフェート中間体は、好ま
しい化合物を製造するために使用される中間体であり、
ホスフェート中間体を別個に議論する必要はない。
ヌクレオシドから製造される。本発明の化合物はホスフ
ェート中間体から製造されるので、化合物のヌクレオシ
ド部分に関する上の議論は、ホスフェート中間体にも適
用し得る。即ち、好ましいホスフェート中間体は、好ま
しい化合物を製造するために使用される中間体であり、
ホスフェート中間体を別個に議論する必要はない。
本発明のリン脂質誘導体の合成のための出発化合物は
入手し得るか、または当該技術分野の知識によって容易
に製造される。最終的な出発化合物は、前記のハーテル
の特許に教示されているジフルオロヌクレオシドであ
る。ヌクレオシドの塩基部分における置換分は、ハーテ
ルの特許より本明細書のほうがより広範に記載されてい
るということに気付かれるであろう。ヌクレオシドの製
造方法および本発明化合物の製造におけるその使用は同
一なので、この事実は合成上、影響がない。出発化合物
は遊離塩基の形態であっても塩の形態であってもよい
が、ジフルオロヌクレオシドのハロゲン化水素酸塩、も
っとも好ましくは塩酸塩を使用するのが好ましいと思わ
れる。
入手し得るか、または当該技術分野の知識によって容易
に製造される。最終的な出発化合物は、前記のハーテル
の特許に教示されているジフルオロヌクレオシドであ
る。ヌクレオシドの塩基部分における置換分は、ハーテ
ルの特許より本明細書のほうがより広範に記載されてい
るということに気付かれるであろう。ヌクレオシドの製
造方法および本発明化合物の製造におけるその使用は同
一なので、この事実は合成上、影響がない。出発化合物
は遊離塩基の形態であっても塩の形態であってもよい
が、ジフルオロヌクレオシドのハロゲン化水素酸塩、も
っとも好ましくは塩酸塩を使用するのが好ましいと思わ
れる。
出発化合物とPOCl3をトリアルキルホスフェートの存
在下で反応させる。大過剰量の塩化ホスホリルを反応混
合物に加える、本発明の新規な方法を使用するのが好ま
しい。本発明のこの態様では、ヌクレオシドに基づき、
理論量の約10〜約50倍の範囲で過剰量の塩化ホスホリル
を使用する。
在下で反応させる。大過剰量の塩化ホスホリルを反応混
合物に加える、本発明の新規な方法を使用するのが好ま
しい。本発明のこの態様では、ヌクレオシドに基づき、
理論量の約10〜約50倍の範囲で過剰量の塩化ホスホリル
を使用する。
塩化ホスホリルとの反応は、式（II）で示される５′
−ホスフェートを与え、望ましくない３′−ホスフェー
トをごく少量与えるだけである。即ち、反応は非常に選
択的であり、短時間で優れた収量で進行する。反応は、
約−10゜〜約20゜の範囲、好ましくは５゜近い。中程度
の低温で行われる。反応混合物における溶媒として、ト
リアルキルホスフェート、好ましくはトリメチルホスフ
ェートを使用するのが好ましい。
−ホスフェートを与え、望ましくない３′−ホスフェー
トをごく少量与えるだけである。即ち、反応は非常に選
択的であり、短時間で優れた収量で進行する。反応は、
約−10゜〜約20゜の範囲、好ましくは５゜近い。中程度
の低温で行われる。反応混合物における溶媒として、ト
リアルキルホスフェート、好ましくはトリメチルホスフ
ェートを使用するのが好ましい。
大過剰量の塩化ホスホリルを使用すると、反応が実質
上終了した時点で、反応混合物中に相当量の無機残留物
を生じる。下記の実施例からわかる様に、式（II）で示
される中間体は、クロマトグラフィーによって、または
より簡便に、メタノールおよび無水エタノールで交互に
残留物のスラリー化を繰り返すことによって、無機残留
物から好適に分離することができる。
上終了した時点で、反応混合物中に相当量の無機残留物
を生じる。下記の実施例からわかる様に、式（II）で示
される中間体は、クロマトグラフィーによって、または
より簡便に、メタノールおよび無水エタノールで交互に
残留物のスラリー化を繰り返すことによって、無機残留
物から好適に分離することができる。
次工程で効率よい反応を得るためには、式（II）の
５′−ホスフェートを活性化形態に変換しなければなら
ない。リン酸エステルの活性化のために通常使用される
基は本発明で有効であり、好適な活性化エステル基はモ
ルホリンである。モルホリンを包含する活性化エステル
部分との反応は、とりわくジシクロヘキシルカルボジイ
ミドの如きカルボジイミドの様なカップリング試薬の使
用によって好適に得られる。反応は、適当な不活性溶
媒、とりわけ水性アルカノール中、中程度に高められた
温度で容易に行われる。最も適切な温度は、周囲圧にお
ける還流温度である。得られた５′−ホスフェートヌク
レオシドのモルホリンエステルは、ジシクロヘキシルカ
ルボジイミドとモルホリンとの1:1コンプレックスの形
態であると予想することができる。このコンプレックス
形態は次の反応に影響を有さず、妨害を生じることなく
行うことができる。
５′−ホスフェートを活性化形態に変換しなければなら
ない。リン酸エステルの活性化のために通常使用される
基は本発明で有効であり、好適な活性化エステル基はモ
ルホリンである。モルホリンを包含する活性化エステル
部分との反応は、とりわくジシクロヘキシルカルボジイ
ミドの如きカルボジイミドの様なカップリング試薬の使
用によって好適に得られる。反応は、適当な不活性溶
媒、とりわけ水性アルカノール中、中程度に高められた
温度で容易に行われる。最も適切な温度は、周囲圧にお
ける還流温度である。得られた５′−ホスフェートヌク
レオシドのモルホリンエステルは、ジシクロヘキシルカ
ルボジイミドとモルホリンとの1:1コンプレックスの形
態であると予想することができる。このコンプレックス
形態は次の反応に影響を有さず、妨害を生じることなく
行うことができる。
この方法の最終工程は、活性化ヌルレオシドである
５′−ホスフェートと式： で示されるリン脂質中間体を反応させることである。
５′−ホスフェートと式： で示されるリン脂質中間体を反応させることである。
R4がR6であり、R5がR7であるビスアルカノイル型の式
（IV）の中間体は、天然の脂肪酸の変換によって入手す
ることができる。この様なビスアルカノイルホスファチ
ジン酸の製造を示す文献例は、ターコット等（Turcotte
et al.）のBiochem.Biophys.Acta.619,604−18（198
0）である。R4およびR5の両者がアルキルである式（I
V）のジアルキル中間体は、ボンジュクリアン等（Bonjo
uklian et al）の米国特許第4,659,859号のクロロホス
フェートから好適に製造することができる。下記の製造
例は、例えば水性反応混合物中、ピリジンで単に加水分
解することによる、該特許のクロロホスフェートを、式
（IV）のホスファチジン酸へ戻す変換を示す。
（IV）の中間体は、天然の脂肪酸の変換によって入手す
ることができる。この様なビスアルカノイルホスファチ
ジン酸の製造を示す文献例は、ターコット等（Turcotte
et al.）のBiochem.Biophys.Acta.619,604−18（198
0）である。R4およびR5の両者がアルキルである式（I
V）のジアルキル中間体は、ボンジュクリアン等（Bonjo
uklian et al）の米国特許第4,659,859号のクロロホス
フェートから好適に製造することができる。下記の製造
例は、例えば水性反応混合物中、ピリジンで単に加水分
解することによる、該特許のクロロホスフェートを、式
（IV）のホスファチジン酸へ戻す変換を示す。
活性化５′−ホスフェートエステルと式（IV）のホス
ファチジン酸の反応は、塩基性反応媒体中で容易に行わ
れ、該媒体の内、ピリジンが好ましい。反応は、周囲温
度および周囲圧で好適に進行しするが、約０゜〜約50゜
の範囲の中程度の温度で行うことができる。所望によ
り、例えば、反応混合物のコストを低下させるために、
反応混合物に不活性有機溶媒を使用することができる
が、純粋なピリジン、または周囲条件で液状であるその
他の有機強塩基中で反応を行うのが好ましい。
ファチジン酸の反応は、塩基性反応媒体中で容易に行わ
れ、該媒体の内、ピリジンが好ましい。反応は、周囲温
度および周囲圧で好適に進行しするが、約０゜〜約50゜
の範囲の中程度の温度で行うことができる。所望によ
り、例えば、反応混合物のコストを低下させるために、
反応混合物に不活性有機溶媒を使用することができる
が、純粋なピリジン、または周囲条件で液状であるその
他の有機強塩基中で反応を行うのが好ましい。
生成物の単離は、シリカゲルクロマトグラフィーの様
な製薬化学における常法によって行われる。以下の例
は、単離および精製を説明し、それが容易に行われるこ
とを示す。
な製薬化学における常法によって行われる。以下の例
は、単離および精製を説明し、それが容易に行われるこ
とを示す。
以下の製造例および実施例は、本発明の製造法および
化合物を更に詳細に説明する。
化合物を更に詳細に説明する。
実施例１ ２′−デオキシ−２′,2′−ジフルオロシチ
ジン,5′−ジハイドロジェンホスフェート リン酸トリメチル10mlおよび塩化ホスホリル6.75mlを
含有している５゜の100mlフラスコに、激しく撹拌しな
がら２′−デオキシ−２′,2′−ジフルオロシチジン塩
酸塩500mgを少量ずつ加えた。温度を一定に維持し、混
合物を約２時間撹拌し続けた。時々、少量の反応混合物
をとり、重炭酸ナトリウム水溶液およびジエチルエーテ
ルの混合物に加え、水層中のヌクレオシド種をデュポン
・ゾルバックスODSカラムによる高速液体クロマトグラ
フィー（溶離剤:1/9 メタノール／酢酸アンモニウム水
溶液、254nmで溶出液を観察）によってモニターし、反
応の進行を追跡した。1ml/分の流速において、所望の生
成物の保持時間は2.94分であり、出発物質の保持時間は
5.25分である。
ジン,5′−ジハイドロジェンホスフェート リン酸トリメチル10mlおよび塩化ホスホリル6.75mlを
含有している５゜の100mlフラスコに、激しく撹拌しな
がら２′−デオキシ−２′,2′−ジフルオロシチジン塩
酸塩500mgを少量ずつ加えた。温度を一定に維持し、混
合物を約２時間撹拌し続けた。時々、少量の反応混合物
をとり、重炭酸ナトリウム水溶液およびジエチルエーテ
ルの混合物に加え、水層中のヌクレオシド種をデュポン
・ゾルバックスODSカラムによる高速液体クロマトグラ
フィー（溶離剤:1/9 メタノール／酢酸アンモニウム水
溶液、254nmで溶出液を観察）によってモニターし、反
応の進行を追跡した。1ml/分の流速において、所望の生
成物の保持時間は2.94分であり、出発物質の保持時間は
5.25分である。
反応混合物を分液ろうと中の脱イオン水70mlに注ぎ、
ジエチルエーテル150mlを加え、混合物を注意深く振盪
した。水層を再び別のジエチルエーテルで抽出し、溶液
を30゜以下に維持しながら、濃水酸化アンモニウムでpH
6.5に中和した。次いで、これを、ジエチルエーテル
（３度目）で抽出し、水層を30゜またはそれ以下にて減
圧濃縮し、白色粉末とした。
ジエチルエーテル150mlを加え、混合物を注意深く振盪
した。水層を再び別のジエチルエーテルで抽出し、溶液
を30゜以下に維持しながら、濃水酸化アンモニウムでpH
6.5に中和した。次いで、これを、ジエチルエーテル
（３度目）で抽出し、水層を30゜またはそれ以下にて減
圧濃縮し、白色粉末とした。
残留物をメタノール50mlで１時間スラリー化し、濾過
した。次に、濾液を減圧下で蒸発させて固形物を得、固
形物を最少量の水にとり、ダイアイオン（DIAION）HP−
20樹脂（ミツビシ）の３×25cmカラムクロマトグラフィ
ー（溶離剤、脱イオン水）に付した。生成物含有フラク
ションを合し、減圧下で濃縮して固形物を得た。部分的
に脱塩した固形物をメタノール10mlで10分間スラリー化
し、次に濾過した。このメタノール性濾液を減圧下で濃
縮して固形物を得、この固形物を周囲温度にて無水エタ
ノールに約100mg/mlでスラリー化した。生成物はエタノ
ールに溶解せず、濾過後の固形物中に見いだされた。メ
タノールおよびエタノールにスラリー化することを繰り
返し、所望の生成物414mgを得た。
した。次に、濾液を減圧下で蒸発させて固形物を得、固
形物を最少量の水にとり、ダイアイオン（DIAION）HP−
20樹脂（ミツビシ）の３×25cmカラムクロマトグラフィ
ー（溶離剤、脱イオン水）に付した。生成物含有フラク
ションを合し、減圧下で濃縮して固形物を得た。部分的
に脱塩した固形物をメタノール10mlで10分間スラリー化
し、次に濾過した。このメタノール性濾液を減圧下で濃
縮して固形物を得、この固形物を周囲温度にて無水エタ
ノールに約100mg/mlでスラリー化した。生成物はエタノ
ールに溶解せず、濾過後の固形物中に見いだされた。メ
タノールおよびエタノールにスラリー化することを繰り
返し、所望の生成物414mgを得た。
生成物をファースト・アトム・ボンバードメント・マ
ス・スペクトロスコピー（FABMS）によって同定したと
ころ、（Ｍ＋１）＋は質量344であり、CD3OD＋10％D2O
中、核磁気共鳴（nmr）分析によると、δ8.2（d,H−
６）,6.25（d,H−５）,6.0（m,H−１′）,4.4（m,H−
３′）,4.1−4.3（2m,H−４′および2H−５′）で特性
を示した。
ス・スペクトロスコピー（FABMS）によって同定したと
ころ、（Ｍ＋１）＋は質量344であり、CD3OD＋10％D2O
中、核磁気共鳴（nmr）分析によると、δ8.2（d,H−
６）,6.25（d,H−５）,6.0（m,H−１′）,4.4（m,H−
３′）,4.1−4.3（2m,H−４′および2H−５′）で特性
を示した。
製造例１ N,N′−メタンテトライル−ビス（シクロヘ
キサンアミン）モルホリンとコンプレックス形成した
２′−デオキシ−２′,2′−ジフルオロ−５′−Ｏ−
（ヒドロキシ−４−モルホリニルホスフィニル）シチジ
ン（1:1:1） 脱イオン水3mlに実施例１の生成物100mgを入れた溶液
に、乾燥ｔ−ブタノール3ml中モルホリン0.1mlを加え
た。この溶液を加熱還流し、乾燥ｔ−ブタノール4.3ml
中のジシクロヘキシルカルボジイミド0.24gをシリンジ
ポンプにて４時間で加えた。次いで、更に、モルホリン
0.2mlおよびジシクロヘキシルカルボジイミド24mgを加
え、還流を更に1.5時間続けた。次に、この混合物を冷
却し、一液放置した。次いで、混合物を濾過し、濾液を
減圧濃縮した。得られた残留物を水に溶解し、ジエチル
エーテルで数回抽出し、次に水層を再び減圧濃縮した。
メタノール2mlを加えて残留物を溶解し、無水ジエチル
エーテルでトリチュレートし、得られた白色固形物を濾
集し、減圧乾燥して、所望の生成物177mgを無定形かつ
吸湿性固形物として得た。この固形物は、FABMSで質量7
06（活性化ヌクレオシド）および998（コンプレック
ス）の（Ｍ＋１）＋を示し；シリカゲルTLC（溶離剤ｎ
−プロパノール/NH4OH/水20/15/1.5））ではそのRfは0.
5であり;D2O中、300mHzでのnmr分析では以下の特性を示
した：δ7.85（d,1H）;6.25（t,1H）,6.14（d,1H）,4.4
5（m,1H）,4.20（m,1H）;4.10（m,1H）:3.94（m,1H）;
3.90−3.70（m,7H）;3.60（m,1H）;3.50−3.30（m,7
H）;3.10（m,3H）;2.00−1.60（m,12H）;1.45−1.10
（m,12H）。
キサンアミン）モルホリンとコンプレックス形成した
２′−デオキシ−２′,2′−ジフルオロ−５′−Ｏ−
（ヒドロキシ−４−モルホリニルホスフィニル）シチジ
ン（1:1:1） 脱イオン水3mlに実施例１の生成物100mgを入れた溶液
に、乾燥ｔ−ブタノール3ml中モルホリン0.1mlを加え
た。この溶液を加熱還流し、乾燥ｔ−ブタノール4.3ml
中のジシクロヘキシルカルボジイミド0.24gをシリンジ
ポンプにて４時間で加えた。次いで、更に、モルホリン
0.2mlおよびジシクロヘキシルカルボジイミド24mgを加
え、還流を更に1.5時間続けた。次に、この混合物を冷
却し、一液放置した。次いで、混合物を濾過し、濾液を
減圧濃縮した。得られた残留物を水に溶解し、ジエチル
エーテルで数回抽出し、次に水層を再び減圧濃縮した。
メタノール2mlを加えて残留物を溶解し、無水ジエチル
エーテルでトリチュレートし、得られた白色固形物を濾
集し、減圧乾燥して、所望の生成物177mgを無定形かつ
吸湿性固形物として得た。この固形物は、FABMSで質量7
06（活性化ヌクレオシド）および998（コンプレック
ス）の（Ｍ＋１）＋を示し；シリカゲルTLC（溶離剤ｎ
−プロパノール/NH4OH/水20/15/1.5））ではそのRfは0.
5であり;D2O中、300mHzでのnmr分析では以下の特性を示
した：δ7.85（d,1H）;6.25（t,1H）,6.14（d,1H）,4.4
5（m,1H）,4.20（m,1H）;4.10（m,1H）:3.94（m,1H）;
3.90−3.70（m,7H）;3.60（m,1H）;3.50−3.30（m,7
H）;3.10（m,3H）;2.00−1.60（m,12H）;1.45−1.10
（m,12H）。
実施例２ ２′−デオキシ−２′,2′−ジフルオロシチ
ジン,5′−［Ｐ′−Ｌ−（2,3−ビス［パルミトイルオ
キシ］プロピル）ジホスフェート Ｌ−2,3−ビス（パルミトイルオキシ）プロピルリン
酸2gおよび製造例１の生成物2.3gを蒸留ピリジン40mlと
一緒に200mlのフラスコに入れた。次いで、溶液を減圧
下で濃縮乾固させ、更に40mlのピリジンを加えた。混合
物を素早く撹拌し、再び減圧濃縮した。次に、得られた
乾燥粉末をピリジン75mlに再溶解し、周囲温度で４日間
放置し、その後、溶媒を減圧留去し、残留物を高減圧下
で２時間維持した。得られた固形物をクロロホルム／メ
タノール（1/1）250mlに再溶解し、0.1N塩酸約100mlを
加えた。混合物を素早く撹拌し、有機相を取り出した。
水相をクロロホルム／メタノール（1/1）で更に２回洗
浄し、合した有機相を冷水で注意深く洗浄した。次に、
有機相を減圧濃縮し、粗生成物3.17gを得、クロロホル
ム中で調製した８×8cmシリカゲルカラムフラッシュク
ロマトグラフィーによって精製した。カラムをクロロホ
ルム／メタノール（９−8/1）で溶離して不純物を除去
し、クロロホルム／メタノール（７−6.5/1）で溶離
し、純粋な生成物を得た。生成物の収量は1.15gであっ
た。所望の生成物の元素分析は以下の通りであった。
ジン,5′−［Ｐ′−Ｌ−（2,3−ビス［パルミトイルオ
キシ］プロピル）ジホスフェート Ｌ−2,3−ビス（パルミトイルオキシ）プロピルリン
酸2gおよび製造例１の生成物2.3gを蒸留ピリジン40mlと
一緒に200mlのフラスコに入れた。次いで、溶液を減圧
下で濃縮乾固させ、更に40mlのピリジンを加えた。混合
物を素早く撹拌し、再び減圧濃縮した。次に、得られた
乾燥粉末をピリジン75mlに再溶解し、周囲温度で４日間
放置し、その後、溶媒を減圧留去し、残留物を高減圧下
で２時間維持した。得られた固形物をクロロホルム／メ
タノール（1/1）250mlに再溶解し、0.1N塩酸約100mlを
加えた。混合物を素早く撹拌し、有機相を取り出した。
水相をクロロホルム／メタノール（1/1）で更に２回洗
浄し、合した有機相を冷水で注意深く洗浄した。次に、
有機相を減圧濃縮し、粗生成物3.17gを得、クロロホル
ム中で調製した８×8cmシリカゲルカラムフラッシュク
ロマトグラフィーによって精製した。カラムをクロロホ
ルム／メタノール（９−8/1）で溶離して不純物を除去
し、クロロホルム／メタノール（７−6.5/1）で溶離
し、純粋な生成物を得た。生成物の収量は1.15gであっ
た。所望の生成物の元素分析は以下の通りであった。
元素分析（C44H79N3F2O14P2・2H2Oとして） 理論値:C,52.27;H,8.21;N,4.15 実測値:C,51.64;H.7.80;N,4.13 クロロホルム／メタノール／水／酢酸（25/15/4/2）に
よるシリカゲルTLCにおけるそのRfは0.63であった。
よるシリカゲルTLCにおけるそのRfは0.63であった。
実施例３ ２′−デオキシ−２′２′−ジフルオロシチ
ジン,5′−（ジハイドロジェンジホスフェート）,P′−
（２−エトキシエイコシル）エステル リン酸，モノ（２−エトキシエイコシル）エステル12
7mgおよび製造例１の生成物235mgを、乾燥ピリジン5ml
と一緒に50mlフラスコに入れた。実施例２の方法に従っ
て所望の生成物95mgを得、FDマススペクトロスコピーに
よって分析したところ、質量264（ヌクレオシド）およ
び312（CH3（CH2）17CH（OC2H5）CH2）＋の（Ｍ＋１）
＋を示した。
ジン,5′−（ジハイドロジェンジホスフェート）,P′−
（２−エトキシエイコシル）エステル リン酸，モノ（２−エトキシエイコシル）エステル12
7mgおよび製造例１の生成物235mgを、乾燥ピリジン5ml
と一緒に50mlフラスコに入れた。実施例２の方法に従っ
て所望の生成物95mgを得、FDマススペクトロスコピーに
よって分析したところ、質量264（ヌクレオシド）およ
び312（CH3（CH2）17CH（OC2H5）CH2）＋の（Ｍ＋１）
＋を示した。
本発明の例示的化合物を、雌性マウスにおけるマウス
性腫瘍を使用して試験し、その抗新生物効果を調べた。
これらの試験では数種類の腫瘍系を使用し、化合物を多
種類の投与スケジュールで投与した。通常、全ての試験
は、雌性マウスに腫瘍を皮下接種することによって開始
した。数日後、試験化合物の腹腔内投与を開始した。核
処置群は10匹のマウスからなり、全ての試験に非処置対
照群を含ませた。処置期間が終了した時点で、対照群お
よび処置群のマウスの腫瘍を測定し、測定値からそれら
の総量を算出した。データは、非処置対照群マウスの腫
瘍に基づき、腫瘍の増殖の阻害百分率として報告する。
核処置群における毒性の徴候を示した動物数も報告す
る。
性腫瘍を使用して試験し、その抗新生物効果を調べた。
これらの試験では数種類の腫瘍系を使用し、化合物を多
種類の投与スケジュールで投与した。通常、全ての試験
は、雌性マウスに腫瘍を皮下接種することによって開始
した。数日後、試験化合物の腹腔内投与を開始した。核
処置群は10匹のマウスからなり、全ての試験に非処置対
照群を含ませた。処置期間が終了した時点で、対照群お
よび処置群のマウスの腫瘍を測定し、測定値からそれら
の総量を算出した。データは、非処置対照群マウスの腫
瘍に基づき、腫瘍の増殖の阻害百分率として報告する。
核処置群における毒性の徴候を示した動物数も報告す
る。
試験例１ この試験における腫瘍はＭ−５卵巣癌であり；接種の
２日後に１回投与として化合物を投与し；接種の13日後
に腫瘍を測定した。 化合物 投与量 阻害 毒性 実施例２ 50mg/kg 87％ 4/10 実施例２ 25 72 0/10 実施例３ 100 64％ 0/10 実施例３ 50 53 0/10 試験例２ 実施例２の化合物をＭ−５卵巣癌に対して試験した。
接種の５、10および13日後に３回の投与を行い、15日目
に腫瘍を測定した。 投与量 阻害 毒性 30mg/kg 99％ 2/10 15 92 0/10 7.5 61 0/10 3.8 55 0/10 1.8 22 0/10 試験例３ 実施例２の化合物を、接種後５日目から14日目まで毎
日投与し、Ｍ−５卵巣癌に対して試験した。15日目に腫
瘍を測定した。 投与量 阻害 毒性 10mg/kg −− 10/10 ５ 100％ 0/10 2.5 69 0/10 1.2 58 0/10 0.6 42 0/10 試験例４ 実施例２の化合物を、接種後１、５および９日目の投
与し、10日目に腫瘍を測定して、6C3HEDリンパ内腫に対
して試験した。 投与量 阻害 毒性 30mg/kg 98％ 7/10 15 60 0/10 7.5 47 0/10 3.8 32 0/10 1.8 21 0/10 試験例５ 実施例２の化合物を、接種後３、８および11日目に投
与し、13日目に腫瘍を測定して、結腸癌26に対して試験
した。 投与量 阻害 毒性 30mg/kg 89％ 8/10 15 66 0/10 7.5 28 0/10 3.8 21 0/10 1.8 0 0/10 試験例６ 実施例２の化合物を、接種後１、５および９日目に投
与し、11日目に腫瘍を測定して、Ｘ−5563形質細胞骨髄
腫に対して試験した。 投与量 阻害 毒性 30mg/kg 100％ 9/10 15 84 1/10 7.5 68 0/10 3.8 2 0/10 1.8 0 0/10 実験例７ 実施例２の化合物を、接種後１、５および９日目に投
与し、11日目に腫瘍を測定して、C3H乳房腺癌に対して
試験した。 投与量 阻害 毒性 30mg/kg 100％ 6/10 15 60 0/10 7.5 22 0/10 3.8 0 0/10 1.8 0 0/10 試験例８ 実施例２の化合物を、接種後１、５および９日目に投
与し、11日目に腫瘍を測定して、マジソン肺癌（Madiso
n lung carcinoma）に対して試験した。 投与量 阻害 毒性 30mg/kg 76％ 4/10 15 68 0/10 7.5 33 0/10 3.8 18 0/10 1.8 12 0/10 試験例９ 実施例２の化合物を、接種後１、５および９日目に投
与し、11日目に腫瘍を測定して、ルイス肺癌（Lewis lu
ng carcinoma）に対して試験した。 投与量 阻害 毒性 30mg/kg 41％ 4/10 15 ０ 0/10 7.5 ０ 0/10 3.8 ０ 0/10 1.8 ６ 0/10 本発明は、新生物の処置を必要とする哺乳動物に式
（Ｉ）の化合物の薬学的有効量を投与することからな
る、哺乳動物における感受性新生物の処置法を提供す
る。この方法は、経口、経直腸、経皮、皮下、静脈内、
筋肉内または経鼻経路を包含する、好ましくは経口、皮
下、静脈内または筋肉内である種々の経路によって本発
明化合物を哺乳動物に投与することからなる。
２日後に１回投与として化合物を投与し；接種の13日後
に腫瘍を測定した。 化合物 投与量 阻害 毒性 実施例２ 50mg/kg 87％ 4/10 実施例２ 25 72 0/10 実施例３ 100 64％ 0/10 実施例３ 50 53 0/10 試験例２ 実施例２の化合物をＭ−５卵巣癌に対して試験した。
接種の５、10および13日後に３回の投与を行い、15日目
に腫瘍を測定した。 投与量 阻害 毒性 30mg/kg 99％ 2/10 15 92 0/10 7.5 61 0/10 3.8 55 0/10 1.8 22 0/10 試験例３ 実施例２の化合物を、接種後５日目から14日目まで毎
日投与し、Ｍ−５卵巣癌に対して試験した。15日目に腫
瘍を測定した。 投与量 阻害 毒性 10mg/kg −− 10/10 ５ 100％ 0/10 2.5 69 0/10 1.2 58 0/10 0.6 42 0/10 試験例４ 実施例２の化合物を、接種後１、５および９日目の投
与し、10日目に腫瘍を測定して、6C3HEDリンパ内腫に対
して試験した。 投与量 阻害 毒性 30mg/kg 98％ 7/10 15 60 0/10 7.5 47 0/10 3.8 32 0/10 1.8 21 0/10 試験例５ 実施例２の化合物を、接種後３、８および11日目に投
与し、13日目に腫瘍を測定して、結腸癌26に対して試験
した。 投与量 阻害 毒性 30mg/kg 89％ 8/10 15 66 0/10 7.5 28 0/10 3.8 21 0/10 1.8 0 0/10 試験例６ 実施例２の化合物を、接種後１、５および９日目に投
与し、11日目に腫瘍を測定して、Ｘ−5563形質細胞骨髄
腫に対して試験した。 投与量 阻害 毒性 30mg/kg 100％ 9/10 15 84 1/10 7.5 68 0/10 3.8 2 0/10 1.8 0 0/10 実験例７ 実施例２の化合物を、接種後１、５および９日目に投
与し、11日目に腫瘍を測定して、C3H乳房腺癌に対して
試験した。 投与量 阻害 毒性 30mg/kg 100％ 6/10 15 60 0/10 7.5 22 0/10 3.8 0 0/10 1.8 0 0/10 試験例８ 実施例２の化合物を、接種後１、５および９日目に投
与し、11日目に腫瘍を測定して、マジソン肺癌（Madiso
n lung carcinoma）に対して試験した。 投与量 阻害 毒性 30mg/kg 76％ 4/10 15 68 0/10 7.5 33 0/10 3.8 18 0/10 1.8 12 0/10 試験例９ 実施例２の化合物を、接種後１、５および９日目に投
与し、11日目に腫瘍を測定して、ルイス肺癌（Lewis lu
ng carcinoma）に対して試験した。 投与量 阻害 毒性 30mg/kg 41％ 4/10 15 ０ 0/10 7.5 ０ 0/10 3.8 ０ 0/10 1.8 ６ 0/10 本発明は、新生物の処置を必要とする哺乳動物に式
（Ｉ）の化合物の薬学的有効量を投与することからな
る、哺乳動物における感受性新生物の処置法を提供す
る。この方法は、経口、経直腸、経皮、皮下、静脈内、
筋肉内または経鼻経路を包含する、好ましくは経口、皮
下、静脈内または筋肉内である種々の経路によって本発
明化合物を哺乳動物に投与することからなる。
本明細書に定義される“薬学的有効量”なる語句は、
哺乳動物に化学療法に与え得る式（Ｉ）の化合物の適切
な量を意味する。この活性化合物は広範な投与量範囲で
有効である。例えば、１日当たり投与量は通常、約５〜
約500mg/m2体表面の範囲内となろう。ヒト成人の治療に
おいては、約10〜約50mg/m2の範囲を１回でまたは数回
に分けて投与するのが好ましい。しかしながら、実際に
投与される化合物の量は、治療される条件、投与される
化合物の選択、選択された投与経路、個々の患者の年
令、体重および応答、および患者の症状の重篤度を包含
する関連する状況に照らし、医師によって決定されるも
のであり、従って、上記の投与量範囲はいかなる意味に
おいても本発明の範囲を限定するものではないというこ
とは理解されるであろう。
哺乳動物に化学療法に与え得る式（Ｉ）の化合物の適切
な量を意味する。この活性化合物は広範な投与量範囲で
有効である。例えば、１日当たり投与量は通常、約５〜
約500mg/m2体表面の範囲内となろう。ヒト成人の治療に
おいては、約10〜約50mg/m2の範囲を１回でまたは数回
に分けて投与するのが好ましい。しかしながら、実際に
投与される化合物の量は、治療される条件、投与される
化合物の選択、選択された投与経路、個々の患者の年
令、体重および応答、および患者の症状の重篤度を包含
する関連する状況に照らし、医師によって決定されるも
のであり、従って、上記の投与量範囲はいかなる意味に
おいても本発明の範囲を限定するものではないというこ
とは理解されるであろう。
本明細書で定義される“感受性新生物”なる語句は、
式（Ｉ）の化合物によって処置され得る、哺乳動物にお
ける組織の病的な増殖を意味する。式（Ｉ）の化合物は
固形および非固形の両タイプの腫瘍に対して有効であ
り、この化合物は化合物の細胞毒性のために、急速に分
裂している細胞の増殖の制御に有効である。これらの化
合物は広範スペクトルの活性を有し、従って、癌、腺
癌、白血病、黒色腫、内腫、リンパ肉腫、および骨髄腫
を包含する種々の腫瘍に有用である。
式（Ｉ）の化合物によって処置され得る、哺乳動物にお
ける組織の病的な増殖を意味する。式（Ｉ）の化合物は
固形および非固形の両タイプの腫瘍に対して有効であ
り、この化合物は化合物の細胞毒性のために、急速に分
裂している細胞の増殖の制御に有効である。これらの化
合物は広範スペクトルの活性を有し、従って、癌、腺
癌、白血病、黒色腫、内腫、リンパ肉腫、および骨髄腫
を包含する種々の腫瘍に有用である。
本発明方法の化合物は、医薬製剤として投与されるの
が好ましい。従って、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物
およびその薬学的担体を含有してなる、哺乳動物におけ
る感受性新生物の処置に有用な医薬製剤を提供するもの
である。
が好ましい。従って、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物
およびその薬学的担体を含有してなる、哺乳動物におけ
る感受性新生物の処置に有用な医薬製剤を提供するもの
である。
活性成分を製剤中、約１重量％から約90重量％の範囲
で含有させる。活性成分を通常、担体と混合するか、担
体で希釈する、またはカプセル、サシェ、紙またはその
他の容器の形態の担体内に封入する。担体が希釈剤とし
てはたらく時、それは、活性成分のための賦型剤、補薬
または媒体として役立つ固形、半固形または液状物質で
あってよい。従って、本発明の組成物は、錠剤、丸剤、
粉剤、ロゼンジ、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、
懸濁剤、乳剤、溶液剤、シロップ、ゼラチン軟および硬
カプセル剤、坐剤、滅菌注射用溶液および滅菌封入粉剤
の形態であってよい。
で含有させる。活性成分を通常、担体と混合するか、担
体で希釈する、またはカプセル、サシェ、紙またはその
他の容器の形態の担体内に封入する。担体が希釈剤とし
てはたらく時、それは、活性成分のための賦型剤、補薬
または媒体として役立つ固形、半固形または液状物質で
あってよい。従って、本発明の組成物は、錠剤、丸剤、
粉剤、ロゼンジ、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、
懸濁剤、乳剤、溶液剤、シロップ、ゼラチン軟および硬
カプセル剤、坐剤、滅菌注射用溶液および滅菌封入粉剤
の形態であってよい。
好適な担体の例には、ラクトース、デキストロース、
シュクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプ
ン、ガムアカシア、リン酸カルシウム、アルギネート
類、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結
晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、
水、シロップ、メチルセルロース、オキシ安息香酸メチ
ルおよびプロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウム
および鉱油がある。製剤に更に、潤滑剤、湿潤剤、乳化
および懸濁化剤、保存剤、甘味剤および着香剤を含有さ
せてもよい。本発明の組成物は、当該技術分野周知の方
法を使用し、患者の投与した後、活性成分を迅速にまた
は徐々に放出するように製剤化することができる。
シュクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプ
ン、ガムアカシア、リン酸カルシウム、アルギネート
類、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結
晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、
水、シロップ、メチルセルロース、オキシ安息香酸メチ
ルおよびプロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウム
および鉱油がある。製剤に更に、潤滑剤、湿潤剤、乳化
および懸濁化剤、保存剤、甘味剤および着香剤を含有さ
せてもよい。本発明の組成物は、当該技術分野周知の方
法を使用し、患者の投与した後、活性成分を迅速にまた
は徐々に放出するように製剤化することができる。
本発明の組成物は、各投与剤型が約５〜約500mg、よ
り通常は約25〜約300mgの活性成分を含有するような単
位投与剤型に製材化されるのが好ましい。“単位投与剤
型”なる語句は、各々の単位が、所望の治療効果を生じ
るよう計算された予め決定された量の活性物質並びに適
当な医薬担体を含有している、ヒトの患者およびその他
の哺乳動物のための均一な投与剤型として適切な物理的
に独立した単位を意味する。
り通常は約25〜約300mgの活性成分を含有するような単
位投与剤型に製材化されるのが好ましい。“単位投与剤
型”なる語句は、各々の単位が、所望の治療効果を生じ
るよう計算された予め決定された量の活性物質並びに適
当な医薬担体を含有している、ヒトの患者およびその他
の哺乳動物のための均一な投与剤型として適切な物理的
に独立した単位を意味する。
以下の製剤例は、本発明方法に包含される化合物を使
用する具体的な医薬製剤を示す。これらの製剤は、活性
化合物として式（Ｉ）のいずれの化合物を使用してもよ
い。これらの製剤例は単なる例示であって、いかなる意
味においても本発明の範囲を限定するものではない。
用する具体的な医薬製剤を示す。これらの製剤は、活性
化合物として式（Ｉ）のいずれの化合物を使用してもよ
い。これらの製剤例は単なる例示であって、いかなる意
味においても本発明の範囲を限定するものではない。
製剤例１ 以下の成分を使用し、ゼラチン硬カプセル剤を製造す
る： 量（mg/カプセル） 実施例２の化合物 250 乾燥デンプン 200 ステアリン酸マグネシウム 10 上の成分を混合し、460mg含有量でゼラチン硬カプセ
ルに充填する。
る： 量（mg/カプセル） 実施例２の化合物 250 乾燥デンプン 200 ステアリン酸マグネシウム 10 上の成分を混合し、460mg含有量でゼラチン硬カプセ
ルに充填する。
製剤例２ 以下の成分を使用し、錠剤を製造する： 量（mg/錠） 実施例３の化合物 250 微結晶セルロース 400 二酸化ケイ素（フュームド） 10 ステアリン酸 ５ 成分を混合し、圧縮して各々665mgの錠剤を製造す
る。
る。
製剤例３ 以下の成分を含有するエアロゾル溶液を製造する： 重量％ 第１表の化合物４ 0.25 エタノール 29.75 プロペラント22 70.00 （クロロジフルオロメタン） 活性化合物をエタノールと混合し、この混合物をプロ
ペラント22の一部に加え、−30℃に冷却して充填装置に
移す。次いで必要量をステンレス鋼容器に入れ、残量の
プロペラントで希釈する。次に、バルブ装置を容器に取
り付ける。
ペラント22の一部に加え、−30℃に冷却して充填装置に
移す。次いで必要量をステンレス鋼容器に入れ、残量の
プロペラントで希釈する。次に、バルブ装置を容器に取
り付ける。
製剤例４ 以下の様にして、活性成分60mgを含有する錠剤を製造
する： 第１表の化合物７ 60mg デンプン 45mg 微結晶セルロース 35mg ポリビニルピロリドン 4mg （10％水溶液として） カルボキシメチルデンプンナトリウム 4.5mg ステアリン酸マグネシウム 0.5mg タルク １ mg 本発明のジフルオロヌクレオシド、デンプンおよびセ
ルロースをNo.45メッシュU.S.ふるいに通し、十分混合
する。得られた粉末とポリビニルピロリドンの溶液を混
合し、次にNo.14メッシュU.S.ふるいに通す。得られた
顆粒を50−60℃で乾燥し、No.18メッシュU.S.ふるいに
通す。次いで、予めNo.60メッシュU.S.ふるいに通して
おいたカルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリ
ン酸マグネシウムおよびタルクを顆粒に加え、混合した
後、打錠機で圧縮して150mgの錠剤を得る。
する： 第１表の化合物７ 60mg デンプン 45mg 微結晶セルロース 35mg ポリビニルピロリドン 4mg （10％水溶液として） カルボキシメチルデンプンナトリウム 4.5mg ステアリン酸マグネシウム 0.5mg タルク １ mg 本発明のジフルオロヌクレオシド、デンプンおよびセ
ルロースをNo.45メッシュU.S.ふるいに通し、十分混合
する。得られた粉末とポリビニルピロリドンの溶液を混
合し、次にNo.14メッシュU.S.ふるいに通す。得られた
顆粒を50−60℃で乾燥し、No.18メッシュU.S.ふるいに
通す。次いで、予めNo.60メッシュU.S.ふるいに通して
おいたカルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリ
ン酸マグネシウムおよびタルクを顆粒に加え、混合した
後、打錠機で圧縮して150mgの錠剤を得る。
製剤例５ 以下の様にして、薬物80mgを含有するカプセル剤を製
造する： 第１表の化合物12 80mg デンプン 59mg 微結晶セルロース 59mg ステアリン酸マグネシウム 2mg 活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸
マグネシウムを混合し、No.45メッシュU.S.ふるいに通
し、200mg含有量でゼラチン硬カプセルに充填する。
造する： 第１表の化合物12 80mg デンプン 59mg 微結晶セルロース 59mg ステアリン酸マグネシウム 2mg 活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸
マグネシウムを混合し、No.45メッシュU.S.ふるいに通
し、200mg含有量でゼラチン硬カプセルに充填する。
製剤例６ 以下の様にして、薬物225mgを含有する坐剤を製剤す
る： 第１表の化合物14 225mg 飽和脂肪酸グリセリドを加えて2gとする。
る： 第１表の化合物14 225mg 飽和脂肪酸グリセリドを加えて2gとする。
本発明のヌクレオシドをNo.60メッシュU.S.ふるいに
通し、必要最低限の熱を使用して予め融解しておいた飽
和脂肪酸グリセリドに懸濁する。次いで、この混合物を
公称2g容量の坐剤型に注ぎ、放冷する。
通し、必要最低限の熱を使用して予め融解しておいた飽
和脂肪酸グリセリドに懸濁する。次いで、この混合物を
公称2g容量の坐剤型に注ぎ、放冷する。
製剤例７ 以下の様にして、用量5ml当たり薬物50mgを含有する
懸濁剤を製造する： 第１表の化合物16 50mg カルボキシメチルセルロースナトリウム 50mg シロップ 1.25ml 安息香酸溶液 0.10ml 香料 適量 着色剤 適量 精製水を加えて5mlとする。
懸濁剤を製造する： 第１表の化合物16 50mg カルボキシメチルセルロースナトリウム 50mg シロップ 1.25ml 安息香酸溶液 0.10ml 香料 適量 着色剤 適量 精製水を加えて5mlとする。
薬物をNo.45メッシュU.S.ふるいに通し、カルボキシ
メチルセルロースナトリウムおよびシロップと混合して
滑らかなペーストとする。安息香酸溶液、香料および着
色剤をいくらかの水で希釈し、撹拌下に加える。次いで
十分量の水を加えて必要容量とする。
メチルセルロースナトリウムおよびシロップと混合して
滑らかなペーストとする。安息香酸溶液、香料および着
色剤をいくらかの水で希釈し、撹拌下に加える。次いで
十分量の水を加えて必要容量とする。
製剤例８ 以下の様にして、静注用製剤を製造する： 第１表の化合物19 100mg 等張性食塩水 1000ml 上の成分の溶液を、感受性新生物の処置を必要とする
哺乳動物に、1ml/分の速度で静脈内投与する。
哺乳動物に、1ml/分の速度で静脈内投与する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ラリー・ウェイン・ハーテル アメリカ合衆国インディアナ46239、イ ンディアナポリス、クワイエット・コー ト 2313番 (56)参考文献 特開 昭62−29527（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−148193（ＪＰ，Ａ) Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（1982）, 25［11］，ｐ1322〜1329 Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（1988）, 31［９］，ｐ1793〜1798 Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ, （1988），48［14］，ｐ4024〜4031 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07H 19/10 C07H 19/20 A61K 31/70 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＷＰＩＤＳ（ＳＴＮ)
Claims (3)
- 【請求項１】式（Ｉ）： ［式中、Ｒは式： のいずれかで示される塩基であり； R1は水素、C1−C3アルキル、ブロモ、フルオロ、クロロ
またはヨードであり； R2はヒドロキシまたはアミノであり； R3は水素、ブロモ、クロロまたはヨードであり； Ｘは水素、アミノ、ヒドロキシ、ブロモ、フルオロまた
はクロロであり； R4はC1−C3アルキルまたはR6であり； R6はCO−（CH2）mCH3であり； ｍは12から18の整数であり； R5は（CH2）nCH3またはR7であり； R7はＯ−CO−（CH2）mCH3であり； ｎは14から20の整数である。 ただし、R5が（CH2）nCH3である時、R4はC1−C3アルキ
ルであり、R5がR7である時、R4はR6である］ で示される化合物またはその薬学的に許容し得る塩。 - 【請求項２】請求項１に記載の化合物を活性成分とし、
薬学的に許容し得る担体をともに含有してなる抗癌剤。 - 【請求項３】式（II）： ［式中、Ｒは請求項１に定義したＡ、Ｂ、Ｄ、またはＥ
の塩基である］ で示される化合物またはその薬学的に許容し得る塩。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US28276688A | 1988-12-12 | 1988-12-12 | |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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| JP2817972B2 true JP2817972B2 (ja) | 1998-10-30 |
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1321248A Expired - Fee Related JP2817972B2 (ja) | 1988-12-12 | 1989-12-11 | リン脂質ヌクレオシド類 |
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| JP (1) | JP2817972B2 (ja) |
| CA (1) | CA2004695C (ja) |
| DE (1) | DE68924970T2 (ja) |
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| US5484911A (en) * | 1993-04-01 | 1996-01-16 | Health Research, Inc. | Nucleoside 5'-diphosphate conjugates of ether lipids |
| JP2001518931A (ja) * | 1997-03-24 | 2001-10-16 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | ジフルオロヌクレオシドホスホン酸とその誘導体 |
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| EP1464708A1 (en) * | 2003-04-03 | 2004-10-06 | Pro. Bio. Sint. S.p.A. | A process for the preparation of fludarabine phosphate from 2-fluoroadenine |
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| CN102164941B (zh) | 2008-04-18 | 2015-05-27 | 里亚塔医药公司 | 抗氧化剂炎症调节剂:具有饱和c环的齐墩果酸衍生物 |
| MX2010011435A (es) | 2008-04-18 | 2011-01-25 | Reata Pharmaceuticals Inc | Compuestos que incluyen un nucleo farmaceutico antiinflamatorio y sus metodos de uso. |
| WO2009146216A2 (en) | 2008-04-18 | 2009-12-03 | Reata Pharmaceuticals. Inc. | Antioxidant inflammation modulators: novel derivatives of oleanolic acid |
| BRPI0911422B8 (pt) | 2008-04-18 | 2021-05-25 | Reata Pharmaceuticals Inc | compostos moduladores inflamatórios antioxidantes, composição farmacêutica e usos dos mesmos |
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| CA1295998C (en) * | 1985-07-29 | 1992-02-18 | Sai P. Sunkara | Nucleosides and their use as antineoplastic agents |
| DE3778626D1 (de) * | 1986-09-27 | 1992-06-04 | Toyo Jozo Kk | Nukleosid-phospholipid-konjugat. |
-
1989
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- 1989-12-08 ES ES89312830T patent/ES2081308T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-08 DE DE68924970T patent/DE68924970T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-12-08 EP EP89312830A patent/EP0376518B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-11 JP JP1321248A patent/JP2817972B2/ja not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (3)
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| Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，（１９８８），４８［１４］，ｐ４０２４〜４０３１ |
| Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９８２），２５［１１］，ｐ１３２２〜１３２９ |
| Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９８８），３１［９］，ｐ１７９３〜１７９８ |
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