JP2808459B2 - 血液中のフルクトサミンの測定方法及び測定用試薬 - Google Patents
血液中のフルクトサミンの測定方法及び測定用試薬Info
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Description
【発明の詳細な説明】 ＜産業上の利用分野＞ この発明は、糖尿病の診断、または糖尿病の状態の観
察の指標となる血液中のフルクトサミンの測定方法及び
測定試薬に関し、更に詳しくは血液中のフルクトサミン
の測定の際に使用する標準物質として、従来使用された
ことがない第１級アミノ基にフルクトースが結合したア
ミノ酸誘導体を使用する、血液中のフルクトサミンの測
定方法及び測定用試薬に関するものである。
察の指標となる血液中のフルクトサミンの測定方法及び
測定試薬に関し、更に詳しくは血液中のフルクトサミン
の測定の際に使用する標準物質として、従来使用された
ことがない第１級アミノ基にフルクトースが結合したア
ミノ酸誘導体を使用する、血液中のフルクトサミンの測
定方法及び測定用試薬に関するものである。
＜従来の技術＞ 近年糖代謝異常を伴う疾病、特に糖尿病診断の指標と
して血液中に存在するフルクトサミンが注目されてい
る。
して血液中に存在するフルクトサミンが注目されてい
る。
フルクトサミンは血液中に存在するグルコースと血清
蛋白質から生成される。すなわち、グルコースのアルデ
ヒド基は蛋白質のアミノ基と反応してシッフ塩基を生成
し、次いでアマドリ転位によって安定なケトアミン結合
を有するフルクトサミンを生ずる。このフルクトサミン
は、採血時の２〜３週間前の平均的な血糖値を反映する
もので、糖尿病の中期的管理のための検査として特に有
効である。
蛋白質から生成される。すなわち、グルコースのアルデ
ヒド基は蛋白質のアミノ基と反応してシッフ塩基を生成
し、次いでアマドリ転位によって安定なケトアミン結合
を有するフルクトサミンを生ずる。このフルクトサミン
は、採血時の２〜３週間前の平均的な血糖値を反映する
もので、糖尿病の中期的管理のための検査として特に有
効である。
このフルクトサミンの測定方法としては、従来次の
（イ）〜（ハ）に示す方法が開示されている。
（イ）〜（ハ）に示す方法が開示されている。
（イ）HPLC法（J.Clin.Chem.Clin.Biochem.19,81〜87
（1981）） この方法は、低濃度試料では十分な感度が得られず、
又１検体あたりの処理速度が遅い欠点がある。
（1981）） この方法は、低濃度試料では十分な感度が得られず、
又１検体あたりの処理速度が遅い欠点がある。
（ロ）特開昭58−154660号公報 この方法は、フルクトサミンの還元作用によって色の
変化を起こす試薬を用い、フルクトサミンの値を比色法
で測定する方法である。すなわち、水性のアルカリ媒体
中で、エノール型で存在し、かつこの形で容易に酸化さ
れうるフルクトサミンが、還元型で呈色する酸化物、例
えばテトラゾリウム塩と反応し、生成するホルマザン着
色物質を測光的に測定するというものである。
変化を起こす試薬を用い、フルクトサミンの値を比色法
で測定する方法である。すなわち、水性のアルカリ媒体
中で、エノール型で存在し、かつこの形で容易に酸化さ
れうるフルクトサミンが、還元型で呈色する酸化物、例
えばテトラゾリウム塩と反応し、生成するホルマザン着
色物質を測光的に測定するというものである。
（ハ）特開昭63−182567号公報 特開昭63−304999号公報 上記（ロ）の方法が、血液由来試料のフルクトサミン
以外の酸化され易い成分（アスコルビン酸、ピリルビ
ン、還元型グルタチオン等）も呈色化合物（酸化還元色
素）を還元して測定値に影響を与えてしまう欠点を有す
るので、これらの方法は前記これらの生理的還元物質
（妨害物質）等を、例えば酸化酵素等で除去した後、呈
色反応を行わせ、実質的に呈色の測定を１回だけでフル
クトサミンの値を求めることを可能としている。
以外の酸化され易い成分（アスコルビン酸、ピリルビ
ン、還元型グルタチオン等）も呈色化合物（酸化還元色
素）を還元して測定値に影響を与えてしまう欠点を有す
るので、これらの方法は前記これらの生理的還元物質
（妨害物質）等を、例えば酸化酵素等で除去した後、呈
色反応を行わせ、実質的に呈色の測定を１回だけでフル
クトサミンの値を求めることを可能としている。
＜発明が解決しようとする問題点＞ 前記の方法においては、血液中のフルクトサミンの標
準物質として、１−デオキシ−１−モルホリノ−Ｄ−フ
ルクトース（以下DMFという）を合成して用いている。
準物質として、１−デオキシ−１−モルホリノ−Ｄ−フ
ルクトース（以下DMFという）を合成して用いている。
しかしながらDMFを用いると、呈色反応（DMFのアルブ
ミン溶液とテトラゾリウム塩（ニトロブルーテトラゾリ
ウム塩）を含むアルカリ性緩衝液の反応）が直線的に進
行しないことがあるという問題点がある（Clin.Chem.33
/2,269−272（1987））。
ミン溶液とテトラゾリウム塩（ニトロブルーテトラゾリ
ウム塩）を含むアルカリ性緩衝液の反応）が直線的に進
行しないことがあるという問題点がある（Clin.Chem.33
/2,269−272（1987））。
DMFは、水に対する溶解度が小さいので、通常は有機
溶媒等に一旦溶解し、プール血清や、血清アルブミンを
含む緩衝液中で希釈したものを標準溶液として用いる
が、これらのプール血清や、血清アルブミンは、そのロ
ット間でマトリックス効果が異なり、また血清自体も若
干糖化されているため、恒常的な値を有する標準溶液が
作製できず、従ってDMF標準溶液自体の真のフルクトサ
ミン濃度が単純に（簡単に）求められないという不都合
が生じる。更に、プール血清や、血清アルブミンのマト
リクス効果がホルマザンの吸着能以外にも、DMFがニト
ロブルーテトラゾリウム塩（NBT）に対する反応性に影
響するという問題もある（Clin.Chim.Acta.,156,215−2
20（1986））。
溶媒等に一旦溶解し、プール血清や、血清アルブミンを
含む緩衝液中で希釈したものを標準溶液として用いる
が、これらのプール血清や、血清アルブミンは、そのロ
ット間でマトリックス効果が異なり、また血清自体も若
干糖化されているため、恒常的な値を有する標準溶液が
作製できず、従ってDMF標準溶液自体の真のフルクトサ
ミン濃度が単純に（簡単に）求められないという不都合
が生じる。更に、プール血清や、血清アルブミンのマト
リクス効果がホルマザンの吸着能以外にも、DMFがニト
ロブルーテトラゾリウム塩（NBT）に対する反応性に影
響するという問題もある（Clin.Chim.Acta.,156,215−2
20（1986））。
そこで本願発明者等は、DMFに代わる血液中のフルク
トサミンの標準物質を鋭意開発したところ、第１級アミ
ノ基にフルクトースが結合したアミノ酸誘導体が前記問
題点を一挙に解決するものであることを知り本発明を完
成した。
トサミンの標準物質を鋭意開発したところ、第１級アミ
ノ基にフルクトースが結合したアミノ酸誘導体が前記問
題点を一挙に解決するものであることを知り本発明を完
成した。
＜問題点を解決するための手段＞ 本願は次の（１）〜（７）に記載する請求項から構成
されている。
されている。
（１）血液由来試料をアルカリ性の緩衝液中で酸化還元
色素と反応させ、その着色の程度を比較測定することに
よりフルクトサミン含有量を求める血液中のフルクトサ
ミン測定方法において、血液中のフルクトサミン測定用
標準物質としてアミノ基にフルクトースが結合したアミ
ノ酸誘導体を使用する血液中のフルクトサミンの測定方
法。
色素と反応させ、その着色の程度を比較測定することに
よりフルクトサミン含有量を求める血液中のフルクトサ
ミン測定方法において、血液中のフルクトサミン測定用
標準物質としてアミノ基にフルクトースが結合したアミ
ノ酸誘導体を使用する血液中のフルクトサミンの測定方
法。
（２）測定用標準物質として使用するアミノ基にフルク
トースが結合したアミノ酸誘導体を、血液由来試料と共
に使用する特許請求の範囲第１項記載の血液中のフルク
トサミンの測定方法。
トースが結合したアミノ酸誘導体を、血液由来試料と共
に使用する特許請求の範囲第１項記載の血液中のフルク
トサミンの測定方法。
（３）アミノ酸誘導体が、１−デオキシ−１−グルタミ
ノ−Ｄ−フルクトースである特許請求の範囲第１項また
は第２項記載の血液中のフルクトサミンの測定方法。
ノ−Ｄ−フルクトースである特許請求の範囲第１項また
は第２項記載の血液中のフルクトサミンの測定方法。
（４）アミノ酸誘導体が、１−デオキシ−１−グリシノ
−Ｄ−フルクトースである特許請求の範囲第１項または
第２項記載の血液中のフルクトサミンの測定方法。
−Ｄ−フルクトースである特許請求の範囲第１項または
第２項記載の血液中のフルクトサミンの測定方法。
（５）血液由来試料中のフルクトサミン測定用標準物質
として、アミノ基にフルクトースが結合したアミノ酸誘
導体を含有する血液中のフルクトサミン測定用試薬。
として、アミノ基にフルクトースが結合したアミノ酸誘
導体を含有する血液中のフルクトサミン測定用試薬。
（６）アミノ酸誘導体が、１−デオキシ−１−グルタミ
ノ−Ｄ−フルクトースである特許請求の範囲第５項記載
の血液中のフルクトサミンの測定用試薬。
ノ−Ｄ−フルクトースである特許請求の範囲第５項記載
の血液中のフルクトサミンの測定用試薬。
（７）アミノ酸誘導体が、１−デオキシ−１−グリシノ
−Ｄ−フルクトースである特許請求の範囲第５項記載の
血液中のフルクトサミンの測定用試薬。
−Ｄ−フルクトースである特許請求の範囲第５項記載の
血液中のフルクトサミンの測定用試薬。
本願発明に使用するアミノ基にフルクトースが結合し
たアミノ酸誘導体、特にフルクトシルアミノ酸は、既知
の物質であり、合成法も古くから知られている（Method
in Carbohydrate Chemistry,VOL.1,2,p105（196
3）．）。
たアミノ酸誘導体、特にフルクトシルアミノ酸は、既知
の物質であり、合成法も古くから知られている（Method
in Carbohydrate Chemistry,VOL.1,2,p105（196
3）．）。
次に前記方法を用いた、１−デオキシ−１−グリシノ
−Ｄ−フルクトース（フルクトシルグリシン）、及び１
−デオキシ−１−グルタミノ−Ｄ−フルクトース（フル
クトシルグルタミン酸）、の合成例を記載する。
−Ｄ−フルクトース（フルクトシルグリシン）、及び１
−デオキシ−１−グルタミノ−Ｄ−フルクトース（フル
クトシルグルタミン酸）、の合成例を記載する。
（イ）フルクトシルグリシン ピロ亜硫酸ナトリウム 95gと、グリシン 75gを、α
−Ｄ−グルコース 750gを含む95℃の溶液 100ml中に
加える。この混合液を沸騰水浴中で攪拌しながら１時間
加温した後、２の水と脱気した95％エタノールを加
え、4.5に希釈する。この溶液を、スルホン酸基を有
するポリスチレン陽イオン交換樹脂を充填したカラムに
通す。カラムを50％エタノールを用いて洗い、更に水で
洗う。次に、0.1Nアンモニア水で溶出し、エタノールを
加え結晶を析出させる。この結晶を少量の水に溶解し、
エタノールを加えて再結晶させ、約200gのフルクトシル
グリシンを得た。
−Ｄ−グルコース 750gを含む95℃の溶液 100ml中に
加える。この混合液を沸騰水浴中で攪拌しながら１時間
加温した後、２の水と脱気した95％エタノールを加
え、4.5に希釈する。この溶液を、スルホン酸基を有
するポリスチレン陽イオン交換樹脂を充填したカラムに
通す。カラムを50％エタノールを用いて洗い、更に水で
洗う。次に、0.1Nアンモニア水で溶出し、エタノールを
加え結晶を析出させる。この結晶を少量の水に溶解し、
エタノールを加えて再結晶させ、約200gのフルクトシル
グリシンを得た。
（ロ）フルクトシルグルタミン酸 前記フルクトシルグリシンと同様にグリシンの代わり
にグルタミン酸 147gを用いて、フルクトシルグルタミ
ン酸を約220gを得た。
にグルタミン酸 147gを用いて、フルクトシルグルタミ
ン酸を約220gを得た。
この方法によれば、フルクトシルグリシン、フルクト
シルグルタミン酸に限らず、フルクトシルリジン、フル
クトシルアスパラギン酸等を容易に合成することができ
る。
シルグルタミン酸に限らず、フルクトシルリジン、フル
クトシルアスパラギン酸等を容易に合成することができ
る。
フルクトシルアミノ酸は、水に対する溶解度が大き
く、溶液の調製が容易である。従って、フルクトサミン
値に影響を与える不確定要素を全て排し、一定条件の標
準溶液を分析に供することができる。
く、溶液の調製が容易である。従って、フルクトサミン
値に影響を与える不確定要素を全て排し、一定条件の標
準溶液を分析に供することができる。
これに対し、DMFは水に難溶であるため、溶液化する
には、先ず有機溶媒あるいは界面活性剤等で一度溶解
し、前記したように一部糖化されている蛋白質溶液に懸
濁しなければならず、従って、反応に不必要な有機溶媒
や、反応に影響を与える蛋白質の混入が避けられない。
には、先ず有機溶媒あるいは界面活性剤等で一度溶解
し、前記したように一部糖化されている蛋白質溶液に懸
濁しなければならず、従って、反応に不必要な有機溶媒
や、反応に影響を与える蛋白質の混入が避けられない。
フルクトシルアミノ酸溶液を使用することによって、
特に測定手技の面で検体中の血清蛋白質等に由来するマ
トリクス効果（ホルマザンの分散に対する影響）を相殺
できる標準添加法を用いることが可能となり、従来不正
確であった検体中のフルクトサミンの濃度を公知のフル
クトサミンの測定試薬によってより正確に求めることが
できるものである。
特に測定手技の面で検体中の血清蛋白質等に由来するマ
トリクス効果（ホルマザンの分散に対する影響）を相殺
できる標準添加法を用いることが可能となり、従来不正
確であった検体中のフルクトサミンの濃度を公知のフル
クトサミンの測定試薬によってより正確に求めることが
できるものである。
＜実施例１＞ ＊各標品による直線性の比較 ジメチルスルホキシド（DMSO）に溶解したDMF溶液
１容と、牛血清アルブミン（BSA）水溶液（5g/dl）４容
を混和し、DMF濃度が、0,2,4,6,8,10mMとなる様に各DMF
溶液を調製した。
１容と、牛血清アルブミン（BSA）水溶液（5g/dl）４容
を混和し、DMF濃度が、0,2,4,6,8,10mMとなる様に各DMF
溶液を調製した。
別に各フルクトシルアミノ酸として、フルクトシルグ
ルタミン酸（FG1u）フルクトシルグリシン（FG1y）の各
々について、種々濃度の１容と、上記BSA水溶液 ４容
を混和し、FG1u、及びFG1y各々の濃度が、0,2,4,6,8,10
mMとなる様に、各FG1u溶液、及び各FG1y調製した。
ルタミン酸（FG1u）フルクトシルグリシン（FG1y）の各
々について、種々濃度の１容と、上記BSA水溶液 ４容
を混和し、FG1u、及びFG1y各々の濃度が、0,2,4,6,8,10
mMとなる様に、各FG1u溶液、及び各FG1y調製した。
上記各標準溶液100μを吸光光度計のセルに分注
し、予め37℃に保温しておいたNBT試薬（0.25mM NBTを
含む100mM 炭酸緩衝液,pH10.2）2.5mMを添加混和し、3
7℃の恒温下で、530nmにおける吸光度変化を測定した。
し、予め37℃に保温しておいたNBT試薬（0.25mM NBTを
含む100mM 炭酸緩衝液,pH10.2）2.5mMを添加混和し、3
7℃の恒温下で、530nmにおける吸光度変化を測定した。
得られた反応曲線（吸光度の変化）の直線性を確認す
るため、最小二乗法における各濃度の吸光度測定値の標
準誤差を求めグラフ化した。その結果を図面に示す。
るため、最小二乗法における各濃度の吸光度測定値の標
準誤差を求めグラフ化した。その結果を図面に示す。
図面によれば、DMFは溶液の濃度が大きくなるにつ
れ、反応曲線の直線性が悪くなるのに対し、FG1u、及び
各FG1yでは、より直線性が保持（維持）され、特にFG1u
が優れていることが確認できた。例えば、4mMの濃度の
時、DMFの場合、７〜８分間の反応速度は、４〜５分間
の反応速度と比べて、14％も減少するのに対し、FG1uの
それは５％、FG1yは８％に過ぎない。
れ、反応曲線の直線性が悪くなるのに対し、FG1u、及び
各FG1yでは、より直線性が保持（維持）され、特にFG1u
が優れていることが確認できた。例えば、4mMの濃度の
時、DMFの場合、７〜８分間の反応速度は、４〜５分間
の反応速度と比べて、14％も減少するのに対し、FG1uの
それは５％、FG1yは８％に過ぎない。
実際の吸光度変化を［７−８分間の吸光度変化/4−５
分間の吸光度変化］として表すと、DMFは0.86となるの
に対し、FG1yは0.92,FG1uは0.92,0.95となった。
分間の吸光度変化］として表すと、DMFは0.86となるの
に対し、FG1yは0.92,FG1uは0.92,0.95となった。
＜実施例２＞ ＊従来の測定法による血清中のフルクトサミンの測定 前記実施例１で作製した4mMの各標準液を使用して行
った。
った。
（イ）従来法１ 各標準及び血清試料の各々100μを吸光光度計のセ
ルに分注し、予め37℃に保温しておいたNBT試薬 2.5ml
を添加混合し、37℃の恒温下で530nmにて、反応開始後
７分間と、８分間の吸光度を測定し、血清中のフルクト
サミン濃度を求めた。
ルに分注し、予め37℃に保温しておいたNBT試薬 2.5ml
を添加混合し、37℃の恒温下で530nmにて、反応開始後
７分間と、８分間の吸光度を測定し、血清中のフルクト
サミン濃度を求めた。
（ロ）従来法２ 従来法１と同操作を行うが、NBT試薬の組成は次の通
りとした。
りとした。
0.25mM NBT、ウリカーゼ 5U/ml、コール酸Na 2.5m
M、ポリエチレングリコール１％を含む100mM 炭酸緩衝
液（pH10.2）。
M、ポリエチレングリコール１％を含む100mM 炭酸緩衝
液（pH10.2）。
上記試薬を添加して反応開始後、530nmにて５分後の
吸光度を測定し、血清中のフルクトサミン濃度を求め
た。
吸光度を測定し、血清中のフルクトサミン濃度を求め
た。
（ハ）標準法 標準法としては、HPLC法（J.Clin.Chem.Clin.Bioche.
19,81〜87（1981））に準じて測定した。
19,81〜87（1981））に準じて測定した。
これらの結果を第１表（巻末）に示す。
第１表の結果によれば、標準品としてFG1u、FG1yの両
者を用いることに問題はなく、標準法であるHPLC法の値
との相関は、DMFよりもFG1u、FG1yを用いた方が良好な
結果を与えていることが分かる。
者を用いることに問題はなく、標準法であるHPLC法の値
との相関は、DMFよりもFG1u、FG1yを用いた方が良好な
結果を与えていることが分かる。
＜実施例３＞ ＊標準添加法によるフルクトサミンの測定 実施例２で使用した血清試料No.4及びNo.5を使用し、
標準添加法（特許請求の範囲第２項）を用いて血清中の
フルクトサミンを測定した。
標準添加法（特許請求の範囲第２項）を用いて血清中の
フルクトサミンを測定した。
血清500μに、予め37℃に保存しておいたNBT試薬
（実施例１のもの）2.5mlを添加混和し、第１の反応を
開始する。先ず反応開始後６〜８分間の530nmにおける
第１吸光度変化速度を求める。
（実施例１のもの）2.5mlを添加混和し、第１の反応を
開始する。先ず反応開始後６〜８分間の530nmにおける
第１吸光度変化速度を求める。
次いで、各標準溶液（フルクトサミンとして4mM）50
μをその反応液に添加し第２の反応を開始する。この
反応開始後２〜４分、４〜６分、６〜８分間について、
第２の吸光度変化速度を求める。
μをその反応液に添加し第２の反応を開始する。この
反応開始後２〜４分、４〜６分、６〜８分間について、
第２の吸光度変化速度を求める。
このようにして求めた測定値から血清中のフルクトサ
ミン濃度を求めた結果を第２表に示す。
ミン濃度を求めた結果を第２表に示す。
第２表の結果によれば、標準添加法において、標準品
としてFG1u、FG1yを用いることにより、第２反応での吸
光度変化速度が一定に保たれるため、吸光度測定タイミ
ングによる測定値の変動が少ないことが分かる。
としてFG1u、FG1yを用いることにより、第２反応での吸
光度変化速度が一定に保たれるため、吸光度測定タイミ
ングによる測定値の変動が少ないことが分かる。
＜発明の効果＞ 本願発明は以上のように構成したので、従来の標準物
質としてDMFを用いる方法よりも、信頼性の高い値を求
めることができる。また標準添加法と組み合わせること
により、その効果を更に大きくすることができる。
質としてDMFを用いる方法よりも、信頼性の高い値を求
めることができる。また標準添加法と組み合わせること
により、その効果を更に大きくすることができる。
図面は、反応曲線（吸光度の変化）の直線性を確認する
ために行った、最小二乗法における各濃度の吸光度測定
値の標準誤差を示すグラフである。
ために行った、最小二乗法における各濃度の吸光度測定
値の標準誤差を示すグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 平２−69664（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−61563（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) G01N 33/66 G01N 33/96 G01N 33/50
Claims (7)
- 【請求項１】血液由来試料をアルカリ性の緩衝液中で酸
化還元色素と反応させ、その着色の程度を比較測定する
ことによりフルクトサミン含有量を求める血液中のフル
クトサミン測定方法において、血液中のフルクトサミン
測定用標準物質としてアミノ基にフルクトースが結合し
たアミノ酸誘導体を使用する血液中のフルクトサミンの
測定方法。 - 【請求項２】測定用標準物質として使用するアミノ基に
フルクトースが結合したアミノ酸誘導体を、血液由来試
料と共に使用する特許請求の範囲第１項記載の血液中の
フルクトサミンの測定方法。 - 【請求項３】アミノ酸誘導体が、１−デオキシ−１−グ
ルタミノ−Ｄ−フルクトースである特許請求の範囲第１
項または第２項記載の血液中のフルクトサミンの測定方
法。 - 【請求項４】アミノ酸誘導体が、１−デオキシ−１−グ
リシノ−Ｄ−フルクトースである特許請求の範囲第１項
または第２項記載の血液中のフルクトサミンの測定方
法。 - 【請求項５】血液由来試料中のフルクトサミン測定用標
準物質として、アミノ基にフルクトースが結合したアミ
ノ酸誘導体を含有する血液中のフルクトサミン測定用試
薬。 - 【請求項６】アミノ酸誘導体が、１−デオキシ−１−グ
ルタミノ−Ｄ−フルクトースである特許請求の範囲第５
項記載の血液中のフルクトサミンの測定用試薬。 - 【請求項７】アミノ酸誘導体が、１−デオキシ−１−グ
リシノ−Ｄ−フルクトースである特許請求の範囲第５項
記載の血液中のフルクトサミンの測定用試薬。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP20672189A JP2808459B2 (ja) | 1989-08-11 | 1989-08-11 | 血液中のフルクトサミンの測定方法及び測定用試薬 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0371059A JPH0371059A (ja) | 1991-03-26 |
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1989
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