JP2777908B2 - 膵炎治療剤 - Google Patents
膵炎治療剤Info
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- JP2777908B2 JP2777908B2 JP1150633A JP15063389A JP2777908B2 JP 2777908 B2 JP2777908 B2 JP 2777908B2 JP 1150633 A JP1150633 A JP 1150633A JP 15063389 A JP15063389 A JP 15063389A JP 2777908 B2 JP2777908 B2 JP 2777908B2
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は膵炎治療剤に関し、さらに詳しくはＬ−カル
ノシン亜鉛塩を有効成分とする膵炎治療剤に関する。
ノシン亜鉛塩を有効成分とする膵炎治療剤に関する。
［従来の技術］ 膵炎には急性膵炎と慢性膵炎があり、その病因として
は古くからアルコールの多飲および胆道疾患によるも
の、その他術後膵炎、外傷性膵炎、膵・胆道系の形成異
常に合併する膵炎や特異性膵炎などが挙げられる。特に
急性膵炎は、膵酵素の間質内逸脱による化学的な自己消
化が病態の中心をなすものと考えられ、間質に逸脱した
膵酵素が局所的ならびに全身的に作用して膵炎の諸症状
を示す。このため膵炎治療剤としては逸脱酵素を阻害す
るメシル酸ガベキサート、メシル酸ナファモスタットな
どのタンパク分解酵素阻害剤が使用されている。しか
し、最近、膵炎の発症機序に膵酵素以外に活性酵素の関
与が示唆されている。Sanfeyらはイヌの潅流膵を用いて
急性膵炎モデルを作製し、この膵炎モデルに各種活性酸
素消去剤を投与し、その阻止効果によりこの病態におけ
る活性酸素の関与を検討している。その結果、種々の活
性酸素分子種が膵炎の発症に関与していることが示唆さ
れている（Ann.Surg.,200巻:405−413頁,1984年，同誌,
201巻:633−639頁,1985年）。しかしながら、本発明者
である吉川らは、活性酸素消去剤であるスーパーオキサ
イドジスムターゼ（SOD）、カタラーゼ、ジメチルスル
ホキシド（DMSO）の静脈内投与では膵炎の発症を阻止で
きず（フリーラジカルの臨床,1巻:155−159頁,1987
年）、むしろ、SODとカタラーゼを同時に皮下投与する
ことにより阻止を認めたにすぎない（医学のあゆみ,144
巻:109−110頁,1988年）。このように、膵炎と活性酸素
の直接的関係について結論付けるに至っていない。ま
た、SOD、カタラーゼはタンパク性の酵素であるため経
口投与では効果を示さない。
は古くからアルコールの多飲および胆道疾患によるも
の、その他術後膵炎、外傷性膵炎、膵・胆道系の形成異
常に合併する膵炎や特異性膵炎などが挙げられる。特に
急性膵炎は、膵酵素の間質内逸脱による化学的な自己消
化が病態の中心をなすものと考えられ、間質に逸脱した
膵酵素が局所的ならびに全身的に作用して膵炎の諸症状
を示す。このため膵炎治療剤としては逸脱酵素を阻害す
るメシル酸ガベキサート、メシル酸ナファモスタットな
どのタンパク分解酵素阻害剤が使用されている。しか
し、最近、膵炎の発症機序に膵酵素以外に活性酵素の関
与が示唆されている。Sanfeyらはイヌの潅流膵を用いて
急性膵炎モデルを作製し、この膵炎モデルに各種活性酸
素消去剤を投与し、その阻止効果によりこの病態におけ
る活性酸素の関与を検討している。その結果、種々の活
性酸素分子種が膵炎の発症に関与していることが示唆さ
れている（Ann.Surg.,200巻:405−413頁,1984年，同誌,
201巻:633−639頁,1985年）。しかしながら、本発明者
である吉川らは、活性酸素消去剤であるスーパーオキサ
イドジスムターゼ（SOD）、カタラーゼ、ジメチルスル
ホキシド（DMSO）の静脈内投与では膵炎の発症を阻止で
きず（フリーラジカルの臨床,1巻:155−159頁,1987
年）、むしろ、SODとカタラーゼを同時に皮下投与する
ことにより阻止を認めたにすぎない（医学のあゆみ,144
巻:109−110頁,1988年）。このように、膵炎と活性酸素
の直接的関係について結論付けるに至っていない。ま
た、SOD、カタラーゼはタンパク性の酵素であるため経
口投与では効果を示さない。
現在、膵炎治療剤としてはメシル酸ガベキサート、メ
シル酸ナファモスタットなどのタンパク分解酵素阻害剤
が市販されているが、両剤とも注射剤であり、経口投与
では、十分な抗膵炎作用を示さず及び／または下痢など
の副作用を示すことが知られている。経口投与用膵炎治
療剤としてはタンパク分解酵素阻害剤であるメシル酸カ
モスタットのみが市販されているが、やはり、十分な抗
膵炎作用を示さず，下痢などの副作用を示すことが知ら
れている。
シル酸ナファモスタットなどのタンパク分解酵素阻害剤
が市販されているが、両剤とも注射剤であり、経口投与
では、十分な抗膵炎作用を示さず及び／または下痢など
の副作用を示すことが知られている。経口投与用膵炎治
療剤としてはタンパク分解酵素阻害剤であるメシル酸カ
モスタットのみが市販されているが、やはり、十分な抗
膵炎作用を示さず，下痢などの副作用を示すことが知ら
れている。
Ｌ−カルノシン亜鉛塩は消化性潰瘍治療作用（特開昭
59−33270号）、肝障害の予防、治療作用（特開昭63−1
4728号）について知られている。また、Ｌ−カルノシン
亜鉛塩の抗潰瘍作用機序にフリーラジカル反応の抑制
（抗活性酸素作用）が関与することが示唆されている
（日本消化器病学会雑誌,85巻：臨時増刊号,644頁,1987
年）。しかし、Ｌ−カルノシン亜鉛塩の膵炎治療につい
ては開示も、示唆もされていない。
59−33270号）、肝障害の予防、治療作用（特開昭63−1
4728号）について知られている。また、Ｌ−カルノシン
亜鉛塩の抗潰瘍作用機序にフリーラジカル反応の抑制
（抗活性酸素作用）が関与することが示唆されている
（日本消化器病学会雑誌,85巻：臨時増刊号,644頁,1987
年）。しかし、Ｌ−カルノシン亜鉛塩の膵炎治療につい
ては開示も、示唆もされていない。
［発明が解決しようとする課題］ 経口投与において、強い抗膵炎作用を有し、しかも副
作用の軽減した薬剤が望まれている。
作用の軽減した薬剤が望まれている。
［課題を解決するための手段］ 本発明は、膵炎治療に十分な効果を示し、副作用が極
めて弱く、特に経口投与にてこれらの利点をもたらす膵
炎治療剤を提供する。本発明の膵炎治療剤はＬ−カルノ
シン亜鉛塩を有効成分とするものであり、従来のタンパ
ク分解酵素阻害剤と全く異なる新しいタイプの膵炎治療
剤である。
めて弱く、特に経口投与にてこれらの利点をもたらす膵
炎治療剤を提供する。本発明の膵炎治療剤はＬ−カルノ
シン亜鉛塩を有効成分とするものであり、従来のタンパ
ク分解酵素阻害剤と全く異なる新しいタイプの膵炎治療
剤である。
Ｌ−カルノシン亜鉛塩は不定形または結晶性の２つの
タイプが存在するが、抗膵炎効果に差はない。
タイプが存在するが、抗膵炎効果に差はない。
結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛塩は室温または加温下で無
水または含水極性有機溶媒中でＬ−カルノシン１モルに
対して亜鉛塩及びアルカリ金属化合物をそれぞれ0.8〜
1.2モル及び1.6〜2.6モル使用して反応を行うことによ
り得られる。極性有機溶媒としては、メタノール、エタ
ノール、プロパノール等のアルコール類、アセトニトリ
ル、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアル
デヒド、テトラヒドロフラン、アセトン等であり、約50
％まで水を含んだものでも使用可能である。アルカリ金
属化合物としては、水酸化リチウム、水酸化カリウム、
水酸化ナトリウム、カリウムアルコラート、ナトリウム
アルコラート等が用いられる。不定形Ｌ−カルノシン亜
鉛塩は無水または含水極性有機溶媒の代わりに水を用い
ることにより製造できる。
水または含水極性有機溶媒中でＬ−カルノシン１モルに
対して亜鉛塩及びアルカリ金属化合物をそれぞれ0.8〜
1.2モル及び1.6〜2.6モル使用して反応を行うことによ
り得られる。極性有機溶媒としては、メタノール、エタ
ノール、プロパノール等のアルコール類、アセトニトリ
ル、ジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムアル
デヒド、テトラヒドロフラン、アセトン等であり、約50
％まで水を含んだものでも使用可能である。アルカリ金
属化合物としては、水酸化リチウム、水酸化カリウム、
水酸化ナトリウム、カリウムアルコラート、ナトリウム
アルコラート等が用いられる。不定形Ｌ−カルノシン亜
鉛塩は無水または含水極性有機溶媒の代わりに水を用い
ることにより製造できる。
本発明の抗膵炎作用の薬理試験には結晶性のＬ−カル
ノシン亜鉛塩を用いた。結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛塩の
具体的な製造法を次の参考例に示す。
ノシン亜鉛塩を用いた。結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛塩の
具体的な製造法を次の参考例に示す。
参考例 メタノール100mlに3.51gの水酸化ナトリウムを溶解
し、Ｌ−カルノシン9.96gを加えて均一な溶液とした。
これに、酢酸亜鉛二水和物9.67gをメタノール145mlに溶
解した溶液を、撹拌下30分を要して滴下したところ次第
に白色沈澱が生じた。滴下終了後、２時間撹拌し一夜放
置後、濾過し140mlの水で洗い80℃にて５時間風乾して
白色粉末状結晶12.4gを得た。
し、Ｌ−カルノシン9.96gを加えて均一な溶液とした。
これに、酢酸亜鉛二水和物9.67gをメタノール145mlに溶
解した溶液を、撹拌下30分を要して滴下したところ次第
に白色沈澱が生じた。滴下終了後、２時間撹拌し一夜放
置後、濾過し140mlの水で洗い80℃にて５時間風乾して
白色粉末状結晶12.4gを得た。
IR（KBr）cm-1:3292,1626,1563,1389,1262,1230,111
7,1060,1030,999,982,883,787 元素分析値（C9H12N4O3Znとして）： Ｃ Ｈ Ｎ Zn 理論値（％） 37.33 4.18 19.35 22.53 測定値（％） 37.07 4.27 19.06 22.50 〈抗膵炎作用〉 抗膵炎作用を血清アミラーゼ活性抑制作用、血清リパ
ーゼ活性抑制作用及び膵浮腫抑制作用によって確認し
た。
7,1060,1030,999,982,883,787 元素分析値（C9H12N4O3Znとして）： Ｃ Ｈ Ｎ Zn 理論値（％） 37.33 4.18 19.35 22.53 測定値（％） 37.07 4.27 19.06 22.50 〈抗膵炎作用〉 抗膵炎作用を血清アミラーゼ活性抑制作用、血清リパ
ーゼ活性抑制作用及び膵浮腫抑制作用によって確認し
た。
24時間絶食したSprague−Dawley系雄性ラット（体重1
90〜210g）にセルレイン〔商品名セオスニン、協和醗酵
工業（株）製〕100μg/kgを皮下投与し膵炎を作製し
た。セルレイン投与2.5時間後に腹部大動脈より採血
し、血清アミラーゼ活性及び血清リパーゼ活性を測定し
た。また、膵臓を摘出し、膵総湿重量を測定したのち、
45℃で48時間乾燥し膵乾燥重量を測定した、膵浮腫の指
標を膵湿重量と膵乾燥重量の比によって求めた。薬物と
して、結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛塩をセルレイン投与１
時間前に経口投与（p.o.）し、比較薬物であるSOD及び
カタラーゼをセルレイン投与30分前に皮下投与（s.c.）
した。薬物は生理食塩水に懸濁又は溶解して用いた。対
照群には生理食塩水を経口投与した。
90〜210g）にセルレイン〔商品名セオスニン、協和醗酵
工業（株）製〕100μg/kgを皮下投与し膵炎を作製し
た。セルレイン投与2.5時間後に腹部大動脈より採血
し、血清アミラーゼ活性及び血清リパーゼ活性を測定し
た。また、膵臓を摘出し、膵総湿重量を測定したのち、
45℃で48時間乾燥し膵乾燥重量を測定した、膵浮腫の指
標を膵湿重量と膵乾燥重量の比によって求めた。薬物と
して、結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛塩をセルレイン投与１
時間前に経口投与（p.o.）し、比較薬物であるSOD及び
カタラーゼをセルレイン投与30分前に皮下投与（s.c.）
した。薬物は生理食塩水に懸濁又は溶解して用いた。対
照群には生理食塩水を経口投与した。
血清アミラーゼ活性はCarawayの方法（Am.J.Clin.Pat
h.,32巻:97−99頁,1959年）で測定し、Somogyiunit（S.
U.）で示し、血清リパーゼ活性はKurokawaらの方法（J.
Biochem.,81巻:361−369頁,1977年）で測定し、国際単
位（I.U.）で示した。血清アミラーゼ活性の結果を第１
表に、血清リパーゼ活性の結果を第２表に、膵浮腫抑制
作用の結果を第３表に示す。
h.,32巻:97−99頁,1959年）で測定し、Somogyiunit（S.
U.）で示し、血清リパーゼ活性はKurokawaらの方法（J.
Biochem.,81巻:361−369頁,1977年）で測定し、国際単
位（I.U.）で示した。血清アミラーゼ活性の結果を第１
表に、血清リパーゼ活性の結果を第２表に、膵浮腫抑制
作用の結果を第３表に示す。
表から明らかなように、Ｌ−カルノシン亜鉛塩はセル
レイン膵炎に対し、経口投与にて血清アミラーゼ活性、
血清リパーゼ活性及び膵浮腫を有意に抑制したのに対
し、代表的な活性酸素消去酵素であるSOD、カタラーゼ
はこれらの抑制作用を示さず、むしろ膵炎を促進する傾
向が認められた。
レイン膵炎に対し、経口投与にて血清アミラーゼ活性、
血清リパーゼ活性及び膵浮腫を有意に抑制したのに対
し、代表的な活性酸素消去酵素であるSOD、カタラーゼ
はこれらの抑制作用を示さず、むしろ膵炎を促進する傾
向が認められた。
〈毒性試験〉 体重150〜200gのWistar系雌雄ラットを各１群10匹と
して、結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛塩を各10g/kgずつ経口
投与し、７日間観察したがいずれも死亡例は認められな
かった。また、いずれのラットにも下痢の症状は認めら
れなかった。
して、結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛塩を各10g/kgずつ経口
投与し、７日間観察したがいずれも死亡例は認められな
かった。また、いずれのラットにも下痢の症状は認めら
れなかった。
Ｌ−カルノシン亜鉛塩は、製薬上許容される補助剤を
配合して、経口投与あるいは非経口投与用製剤とするこ
とができるが、特に経口投与が好ましい。経口投与用の
製剤としては、上記化合物を適当な添加剤、たとえば乳
糖、マンニット、トウモロコシデンプン、結晶セルロー
ス等の賦形剤、セルロース誘導体、アラビアゴム、ゼラ
チン等の結合剤、カルボキシメチルセルロースカルシウ
ム等の崩壊剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム等の
滑沢剤等々と適当に組み合わせることにより錠剤、散
剤、顆粒剤、カプセル剤とすることができる。また、こ
れらの固形製剤をヒドロキシプロピルメチルセルロース
フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセ
テートサクシナート、セルロースアセテートフタレー
ト、メタアクリレートコーポリマーなどの被覆用基剤を
用いて腸溶性製剤とすることができる。さらに、中鎖脂
肪酸トリグリセライド、サフラワー油、大豆油あるいは
ポリエチレングリコール400等に溶解し、軟カプセル剤
とすることもできる。非経口投与用の製剤としては、例
えば水、エタノール、グリセリン、慣用な界面活性剤等
を組み合わせることにより注射用液剤、また、坐剤用基
剤を用いて坐剤とすることができる。
配合して、経口投与あるいは非経口投与用製剤とするこ
とができるが、特に経口投与が好ましい。経口投与用の
製剤としては、上記化合物を適当な添加剤、たとえば乳
糖、マンニット、トウモロコシデンプン、結晶セルロー
ス等の賦形剤、セルロース誘導体、アラビアゴム、ゼラ
チン等の結合剤、カルボキシメチルセルロースカルシウ
ム等の崩壊剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム等の
滑沢剤等々と適当に組み合わせることにより錠剤、散
剤、顆粒剤、カプセル剤とすることができる。また、こ
れらの固形製剤をヒドロキシプロピルメチルセルロース
フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセ
テートサクシナート、セルロースアセテートフタレー
ト、メタアクリレートコーポリマーなどの被覆用基剤を
用いて腸溶性製剤とすることができる。さらに、中鎖脂
肪酸トリグリセライド、サフラワー油、大豆油あるいは
ポリエチレングリコール400等に溶解し、軟カプセル剤
とすることもできる。非経口投与用の製剤としては、例
えば水、エタノール、グリセリン、慣用な界面活性剤等
を組み合わせることにより注射用液剤、また、坐剤用基
剤を用いて坐剤とすることができる。
投与量は年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、投
与期間により異なるが、通常、経口投与の場合には１〜
2000mg/日、好ましくは10〜200mg/日の投与範囲で１日
１〜３回の範囲で投与する。
与期間により異なるが、通常、経口投与の場合には１〜
2000mg/日、好ましくは10〜200mg/日の投与範囲で１日
１〜３回の範囲で投与する。
製剤例１ 結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛塩 50g 乳糖 315g トウモロコシデンプン 125g 結晶セルロース 25g 上記成分を均一に混合し、7.5％ヒドロキシプロピル
セルロース水溶液200mlを加え、押出し造粒機により、
直径0.5mmスクリーンを用いて顆粒とし、直ちにマルメ
ライザーにより丸めた後、乾燥し顆粒剤とした。
セルロース水溶液200mlを加え、押出し造粒機により、
直径0.5mmスクリーンを用いて顆粒とし、直ちにマルメ
ライザーにより丸めた後、乾燥し顆粒剤とした。
製剤例２ 結晶性Ｌ−カルノシン亜鉛塩 20g 乳糖 100g トウモロコシデンプン 36g 結晶セルロース 30g カルボキシメチルセルロースカルシウム 10g ステアリン酸マグネシウム 4g 上記組成の成分を均一に混合し、単発打錠機にて直径
7.5mmの杵で１錠200mgの錠剤とした。
7.5mmの杵で１錠200mgの錠剤とした。
次いで、この錠剤に下記組成のコーティング液をスプ
レーコーティングし、１錠当り10mgの被覆を施し、腸溶
性フィルムコーティング錠剤とした。
レーコーティングし、１錠当り10mgの被覆を施し、腸溶
性フィルムコーティング錠剤とした。
コーティング液組成： ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート 8.0（W/W）％ グリセリン脂肪酸エステル 0.4（W/W）％ 塩化メチレン 50.0（W/W）％ サラシミツロウ 0.1（W/W）％ イソプロパノール 41.5（W/W）％ ［発明の効果］ Ｌ−カルノシン亜鉛塩を有効成分とする本発明の膵炎
治療剤は、優れた血清アミラーゼ及びリパーゼ活性の抑
制作用並びに膵浮腫の抑制作用を有し、かつ極めて低い
毒性、弱い副作用を示す。特に経口投与において上記の
特徴を示すので膵炎治療剤として非常に有用である。
治療剤は、優れた血清アミラーゼ及びリパーゼ活性の抑
制作用並びに膵浮腫の抑制作用を有し、かつ極めて低い
毒性、弱い副作用を示す。特に経口投与において上記の
特徴を示すので膵炎治療剤として非常に有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭59−33270（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 38/04 - 38/07 A61K 33/30 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- 【請求項１】Ｌ−カルノシン亜鉛塩を有効成分とする膵
炎治療剤
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1150633A JP2777908B2 (ja) | 1989-06-15 | 1989-06-15 | 膵炎治療剤 |
| PCT/JP1990/000750 WO1990015616A1 (en) | 1989-06-15 | 1990-06-08 | Remedy for pancreatitis |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1150633A JP2777908B2 (ja) | 1989-06-15 | 1989-06-15 | 膵炎治療剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0317022A JPH0317022A (ja) | 1991-01-25 |
| JP2777908B2 true JP2777908B2 (ja) | 1998-07-23 |
Family
ID=15501120
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1150633A Expired - Lifetime JP2777908B2 (ja) | 1989-06-15 | 1989-06-15 | 膵炎治療剤 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2777908B2 (ja) |
| WO (1) | WO1990015616A1 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2811353B2 (ja) * | 1990-07-06 | 1998-10-15 | ゼリア新薬工業株式会社 | 炎症性腸疾患予防・治療剤 |
| JPH07500580A (ja) * | 1991-09-09 | 1995-01-19 | ペプテック リミテッド | 糖尿病の合併症及び病因の処理方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5933270A (ja) * | 1982-08-19 | 1984-02-23 | Hamari Yakuhin Kogyo Kk | 抗潰瘍剤 |
-
1989
- 1989-06-15 JP JP1150633A patent/JP2777908B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-06-08 WO PCT/JP1990/000750 patent/WO1990015616A1/ja unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1990015616A1 (en) | 1990-12-27 |
| JPH0317022A (ja) | 1991-01-25 |
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