JP3683582B2 - 安定性、摂取可能及び吸収性のnadh及びnadph治療組成物 - Google Patents
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Description
発明の分野
本発明は、治療剤として経口摂取されることができる安定剤NADH及びNADPH組成物に関する。
関連技術の説明
その還元形態におけるニコチンアミド−アデニン−ジヌクレオチド(Nicotinamide-adenine-dinucleotide)(“NADH”)及びその還元形態におけるニコチンアミド−アデニン−ホスフェート−ジヌクレオチド(“NADPH”)は、ヒト細胞を含む全生細胞中に発生する生理学的物質である。これらの物質は、その大部分が酸化−還元反応を触媒するさまざまな酵素の補因子である。これらの化合物の治療的特性に関する最近の発見に先立って、それらの主な用途は、臨床生物化学における診断ツール及び例えば乳酸デヒドロゲナーゼ(LDH)の測定における反応キット内の必須成分としてのものであった。
NADHの最も重要な機能は、細胞呼吸のためのその駆動力である。酸素を使用するとき、NADHは、下記の式:
NADH+H++1/2O2+3Pi+3ADP→NAD++3ATP+4H2Oに従って、水と3ATP分子を作り出す。従って、1NADH分子により、約21キロカロリーのエネルギーをもつ3ATP分子が得られる。この過程は、酸化的リン酸化といわれる。NADH及び/又はNADPHの供給は、生物にとってこの仕事をひじょうに容易にする。なぜなら、それは、結果としてより大きなエネルギー保存をもつからである。
さらに最近、NADH及びNADPH並びに医薬として許容されるその塩は、パーキンソン病の治療において有用であることが示された。この目的のためのこれらの剤の効力は、私の存続米国特許第4,970,200号及び第5,019,561号(これらの開示を引用により本明細書中に取り込む)中に記載されている。
さらに、私は、これらの物質が、Morbus Alzheimer(すなわち、アルツハイマー病)の治療において、並びに精神的な鬱病の治療において、有効であることを発見した。これは、1991年12月31日に米国特許商標庁に出願された私の同時係属出願逐次番号第07/815,407号の対象である。
私の最近の発見に先立って、NADH及びNADPHは、治療用途としては全く考慮されていない。なぜならば恐らく、これらの化合物がむしろ不安定であり、そしてそれ故、人体の腸により吸収されることができないと信じられていたからである。これらの物質は数秒以内に血漿中で加水分解されるであろうと予想されてきたのであろう。
しかしながら、NADH及びNADPHを用いて最近行われた研究は、これらの推定が誤りであることを立証した。NADH及びNADPHがパーキンソン病をもつ患者に静脈内適用されたとき、顕著な有益効果が観察され、それは少なくとも24時間持続した。米国特許第4,970,200号及び第5,019,561号参照。これは、NADH及びNADPHが血漿及び血液中で速く分解されないことを示している。
NADH及びNADPHの静脈中適用の1つの欠点は、それが、病院内で又は内科医の行為において行われなければならない注射を必要とすることである。この要求は、不便であり又は患者のスケジュールを要求する。それ故、自分自身の監督下で患者がこれらの物質を規則的に摂取することを許容するであろうNADH及びNADPHのための安定した経口形態を見い出すことが望ましいであろう。
発明の要約
本発明の目的は、先に記載したような、不活性なNAD+及びNADP+への酸化に抵抗するのに十分安定であり、そして患者が、便利にそれらの治療効果のためにこれらの物質を摂取することを許容するであろうNADH及びNADPHの保存安定性経口形態を提供することである。
本発明のさらなる目的は、これらの物質が腸により吸収されるべく生き残るように胃の酸性条件に耐えることができる上記のNADH及びNADPHの安定性経口形態を提供することである。
本発明に従って、上記治療用物質が胃の酸性環境を生き抜くことができるように、酸安定性保護フィルムによりコートされたNADH及び/又はNADPHの保存安定性ピル(例えば、錠剤、カプセル、マイクロタブレット又はマイクロペレット形態)を提供する。好ましいガレノス配合においては、NADH及び/又はNADPHは、安定剤及び増量剤と共に圧縮される。それがその公知の治療効果をもつような神経系に輸送される腸及び血流により、経口的に摂取されたNADH及び/又はNADPHが吸収されるという発見は、驚くべきことであり、そして全く予想外のことであった。
発明の詳細な説明
NADH及びNADPHの両方が、胃の境界内に及び7未満のpHにおいてひじょうに不安定である。それ故、本発明に従って、これらの物質は、それらが腸によるその後の吸収のために胃環境を生き抜くことができるように酸安定性保護フィルムによりコートされなければならない。好適な酸安定性コーティングは本分野において公知であり、そしてその活性成分が錠剤又はカプセルに形成される後に慣用のコーティング方法により適用されることができる。好適なコーティングの例は:セルロース−アセテート・フタレート;ポリビニルアセテート・フタレート;ヒドロキシ−プロピル−メチル・セルロース・フタレート;メタクリル酸コポリマー;ファット−ワックス;シェラック;ゼイン;アクア−コーティング;及びsurereleaseである。好ましいコーティング媒質を以下の実施例1中に記載する。コーティングのための他の可能性は、フタレートの溶液及びイソプロパノールのラック・ドライ(lack dry)物質である。好適なラック・ドライ物質の例は、Rohm Pharmaにより商品名EUDRAGITTMの下で販売されている。あるいは、水性媒質中のタンパク質コーティングを適用することができる。しかしながら糖−コーティングを使用すべきではない。なぜなら、それはNADHを不安定にするであろうからである。
NADH及び/又はNADPHはそれ自体純水な形態で使用されることができるけれども(それらは、光から保護されるとき圧縮形態においてかなり安定である)、それらは、安定剤と、そして最も好ましくは安定剤と増量剤の両方とガレノス配合において併合されることが好ましい。以下の安定剤が有効であり、そしてNADH及びNADPHのために最大の保存安定性をもたらすことが発見されている:NaHCO3;アスコルビン酸及びアスコルビン酸ナトリウム;トコフェロール及び酢酸トコフェロール;ポリビニルピロリドン(“PVP”)12(12は12,000の分子量を示す);PVP25;PVP40;PVP PF 17(17,000の分子量をもつポリマーを意味する)及びPVP PF 60。このような安定剤を含むNADH/NADPH配合品は、2年までにわたり安定である。他のさまざまな安定剤は、当業者に自明となるであろう。
NADH及びNADPHとの使用に好適な増量剤は:マンニトール、微晶性セルロース、カルボキシメチル・セルロース;及び2塩基性リン酸カルシウムを含む。他の好適な増量剤は、当業者に自明となるであろう。ラクトースは、それがNADHと反応するので、増量剤としては回避されなければならない。
一般的に、好ましい配合品は、約3〜10重量%のNADH及び/又はNADPH;約1〜10重量%の安定剤;及び増量剤としての残り、を含むであろう。このような配合品は、ピルに圧縮され、そしてコートされた後に、24ヶ月間安定である。
NADH及び又はNADPHは、任意的安定剤及び増量剤と共に、ピル製造の分野において公知な方法により、錠剤、カプセル、マイクロタブレット又はマイクロペレットに形成されることができる。錠剤は、直接圧縮又は圧縮後の粒状化のいずれかにより形成されることができる。カプセルは、上記成分をブレンドし、そしてその後に、慣用の自動充?機器を使用してそのブレンドによりカプセルを充?することにより形成されることができる。マイクロタブレットは、例えば直径2mmの錠剤に粉末化又は粒状化された成分を圧縮することにより形成されることができる。
錠剤への直接圧縮の場合においては、特に好ましい配合は:NADH5%、アスコルビン酸ナトリウム5%、ステアリン酸マグネシウム3%、タルク4%、二酸化硅素1%、及びマンニトール82%、である。
カプセルの場合には、特に好ましい配合品は:NADH5%、アスコルビン酸ナトリウム5%、ポリビニルピロリドン(PVP)5%、微晶性セルロース77%、ステアリン酸マグネシウム3%、アルファートコフェロラクテート1%、タルク3%、及び二酸化硅素1%、である。
経口適用のための、NADH及び/又はNADPHの好適な単一投与量は、5〜500mg、好ましくは25〜100mgである。好適な毎日投与量は、5〜1,500mg、好ましくは25〜300mgである。このような投与量は、パーキンソニアン患者における動作システムを改善する。
補酵素NADH及びNADPHの好適な生理学的に許容される塩は、全て公知の生理学的に許容される酸性及び塩基性の塩・形成性物質、例えば:無機酸、例えばハロゲン化水素酸、硫酸、リン酸;有機酸、例えば脂肪族又は芳香族のカルボン酸、例えばギ酸、酢酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、マレイン酸、フェニル酢酸、安息香酸、サリチル酸又はアスコルビン酸;又は水酸化アルカリ金属又は水酸化アルカリ土類金属あるいは塩を含む。
NADH,NADPH又はそれらの生理学的に適用性の塩は、医薬として許容される補助剤及び担体材料により普通のやり方で製造されることができる。必要により、それらは、他の活性成分、例えば、シナプス後にドーパミン作用物質、例えばリスリド(Lisuride)又はアモルフィン(Amorphine)と共に使用されることもできる。
実施例1
5重量%のNADH、錠剤として5重量%のポリ−(1−ビニル−2−ピロリドン)、及び増量剤として90重量%のD−マンニトールから成る治療用組成物を配合した。この混合物を粒状化し、そして100mg錠剤に圧縮した。
コーティング懸濁液を、以下の校正成分を混合することにより形成した;0.91kgセルロース・アセテート・フタレート;0.05kgステアリン酸マグネシウム;0.28kgのエチル・フタレート;6.0kgのアセトン及び0.03kgの水。各錠剤を次にこの懸濁液によりコートしてその錠剤をカバーする酸保護フィルムを形成した。
次に、コートされた錠剤を、正常な胃環境内でそれらが溶解するのにかかる時間量(すなわち、“溶解時間”)についてテストした。これは、Ermeka Company(Germany)からの溶解テスターZT3機器を使用して行った。各ロットからの12錠剤を、0.1%塩酸中で2時間動かした。この処理の後に、それらの錠剤の安定性を顕微鏡下でチェックした。全錠剤の表面は、完全に無傷であった。従って、この溶解時間は少なくとも2時間であると決定された。この時間は、それが腸により吸収されることができるように胃の酸性環境を通してNADHの生存を許容するのに十分である。
腸によるNADHの吸収を、パーキンソン病をもつ415患者のそれぞれに10mg錠剤を経口投与することにより確認した。ほとんど同数のパーキンソニアン患者を、同一投与量のNADHより静脈内で処理した。処理された全患者、経口と静脈内の両方が、それらの徴候の軽減を示した。経口的に治療された患者により経験された軽減は、静脈内で治療された患者により経験されたものに匹敵し、そしてそのより長い期間の治療効果も匹敵することが証明された。
Claims (11)
- 酸安定性保護コーティングにより被覆された外部表面をもつピル形態において、NADH又はNADPH、又は生理学的に許容されるその塩、及び安定剤であってNaHCO3、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、トコフェロール及び酢酸トコフェロールから成る群から選ばれるもの、を含む、安定性、摂取可能及び腸吸収性の治療用組成物。
- 前記組成物が、錠剤形態、カプセル形態、マイクロタブレット形態及びマイクロペレット形態から成る群から選ばれるピル形態にある、請求項1に記載の治療用組成物。
- 前記安定剤が、NaHCO3;アスコルビン酸ナトリウム;及び酢酸トコフェロールから成る群から選ばれる、請求項1に記載の治療用組成物。
- 増量剤をさらに含む、請求項1に記載の治療用組成物。
- 前記増量剤が、マンニトール、微晶性セルロース、カルボキシメチル・セルロース、及び2塩基性リン酸カルシウム、から成る群から選ばれる、請求項4に記載の治療用組成物。
- 以下の配合:3〜10重量%のNADH又はNADPHあるいはNADHとNADPHの組合せ;1〜10重量%の安定剤;及び残りの増量剤、をもつ、請求項1に記載の治療用組成物。
- 以下の配合:3〜10重量%のNADH又はNADPHあるいはNADHとNADPHの組合せ;1〜10重量%の安定剤;及び残りの増量剤、をもつ、請求項5に記載の治療用組成物。
- 前記コーティングが、タンパク質を含む、請求項1に記載の治療用組成物。
- 前記コーティングが、セルロース・アセテート・フタレートを含む、請求項1に記載の治療用組成物。
- 前記コーティングが、エチル・フタレートをさらに含む、請求項9に記載の治療用組成物。
- 正常な胃環境内で少なくとも2時間の溶解時間をもつことを特徴とする、請求項1に記載の治療用組成物。
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