JP2749276B2 - 凝固パラメーターの測定方法 - Google Patents
凝固パラメーターの測定方法Info
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- fibrin
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- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/56—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving blood clotting factors, e.g. involving thrombin, thromboplastin, fibrinogen
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- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
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- G01N33/86—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving blood coagulating time or factors, or their receptors
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-
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Description
【発明の詳細な説明】
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、第XIII因子(FXIII)
の活性化の阻害剤、活性化XIII因子(FXIII A)の阻害
剤、またはFXIIIA のフィブリン架橋活性の阻害剤を添
加する、凝固パラメーターの測定方法に関する。
の活性化の阻害剤、活性化XIII因子(FXIII A)の阻害
剤、またはFXIIIA のフィブリン架橋活性の阻害剤を添
加する、凝固パラメーターの測定方法に関する。
【0002】
【従来の技術】試料における凝固パラメーター測定は、
通常、カスケード反応を包含する(Haemostasis 20(補
遺1)14-29, 1990 参照)。多くの測定法において、そ
の最終段階は、トロンビンによって触媒されるフィブリ
ン凝固の生成である。かかる方法において、例えば、プ
ロトロンビン時間(PT)、活性化部分トロンボプラス
チン時間(PTTa)、フィブリノーゲン、第II、V、V
II、VIII、IX、X、XI、XII因子、プロテインC、プロテ
インSおよびAPC耐性を測定することが可能である
(例えば、Bergmeyer(編)(1988): Methods of Enzymolo
gy, 第V巻、第3版; GuglumoneおよびVides (1992): T
hromb Haemostas 67, 46-9; Predaら、(1990): Thromb
Res. 60, 19-32、または Dahlbackら、(1993): Proc. N
atl. Acad. Sci. USA 90, 1004-8 参照)。生成したフ
ィブリン凝固は、相当の手作業無しには事実上測定容器
から取り除くことができないため、凝固パラメーターの
測定に際しては、測定容器は通例1回だけしか使用され
ず、その後廃棄される。それによるコストに加えて、こ
のような試験は、キュベットを繰り返し使用する機器に
適用することができない。使い捨てのキュベットを備え
た専用の凝固分析器は、少数しか製造されていないため
かなり高価である。
通常、カスケード反応を包含する(Haemostasis 20(補
遺1)14-29, 1990 参照)。多くの測定法において、そ
の最終段階は、トロンビンによって触媒されるフィブリ
ン凝固の生成である。かかる方法において、例えば、プ
ロトロンビン時間(PT)、活性化部分トロンボプラス
チン時間(PTTa)、フィブリノーゲン、第II、V、V
II、VIII、IX、X、XI、XII因子、プロテインC、プロテ
インSおよびAPC耐性を測定することが可能である
(例えば、Bergmeyer(編)(1988): Methods of Enzymolo
gy, 第V巻、第3版; GuglumoneおよびVides (1992): T
hromb Haemostas 67, 46-9; Predaら、(1990): Thromb
Res. 60, 19-32、または Dahlbackら、(1993): Proc. N
atl. Acad. Sci. USA 90, 1004-8 参照)。生成したフ
ィブリン凝固は、相当の手作業無しには事実上測定容器
から取り除くことができないため、凝固パラメーターの
測定に際しては、測定容器は通例1回だけしか使用され
ず、その後廃棄される。それによるコストに加えて、こ
のような試験は、キュベットを繰り返し使用する機器に
適用することができない。使い捨てのキュベットを備え
た専用の凝固分析器は、少数しか製造されていないため
かなり高価である。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記の欠点
を取り除く。
を取り除く。
【0004】
【課題を解決するための手段】本発明は、トロンビンに
より触媒されるフィブリン凝固の生成が起こり、そのフ
ィブリン凝固の生成を測定する、カスケード反応による
試料中の凝固パラメーターの測定方法を含んでなり、そ
の測定方法は、FXIII活性化の阻害剤、FXIII Aの阻害
剤、またはFXIIIAのフィブリン架橋活性阻害剤の存在
下で測定されるという特徴を有する。
より触媒されるフィブリン凝固の生成が起こり、そのフ
ィブリン凝固の生成を測定する、カスケード反応による
試料中の凝固パラメーターの測定方法を含んでなり、そ
の測定方法は、FXIII活性化の阻害剤、FXIII Aの阻害
剤、またはFXIIIAのフィブリン架橋活性阻害剤の存在
下で測定されるという特徴を有する。
【0005】凝固パラメーターの測定を上記のような阻
害剤の存在下で行なう場合、測定後に、フィブリン分子
相互の親和性をなくすような条件下でフィブリン凝固を
溶解し、それを、再度の凝固パラメーター測定に悪影響
を及ぼさないすすぎ工程によって、測定容器から除去す
ることが可能である。あらゆるFXIII活性化の阻害剤、
FXIIIAそれ自体の阻害剤、またはFXIIIAのフィブリン
架橋活性阻害剤が、適用可能である。これらの阻害剤に
は、例えば、ヒドロキシルアミン、ベンゾチオフェン、
ヨード酢酸、N−エチルマレイミド、ランタニドイオ
ン、セフロキシム、L−アルギニン、L−リジン、FXI
IIAまたはフィブリンのペプチドフラグメント、並びに
抗体がある。上記阻害剤の例は、以下の学術報告に記載
されている: Feddersen J., Gormsen J. (1976): Thromb. Haemostas
is 36 Achyuthan, E. A., Enghild, J. J., Greenberg C. S.,
(1991): Thromb. Haem.65, 901 Achyuthan, E. A., Maryおよび C. S. Greenberg (198
9): Biochem. J. 257: 331-8 Glover C. J., L. V. McIntire, C. H. Brown および
E. A. Natelson (1975):J. Lab. Clin. Med. 86: 644-5
6 Jiang, S. T.および J. J. Lee (1992): J. Agr. Food.
Chem. 40: 1101-7 Lee, K. N., L. Fesus, S. T. Yanbcey, J. E. Girard
および S. I. Chung (1985): J. Biol. Chem. 260: 14
689-94 Samara M., J. Soria, C. Soria, M. Maamerおよび A.
M. Otero (1979): Prog.Chem. Fibrinnolysis Thrombol
ysis 4: 235-40 Lukacova, D., Matsueda, G. R., Haber, E.および Ree
d, G. L. (1991): Biochemistry 30: 10164-70 Coysne C. P., Smith, J. E.および De Bowers R. M.
(1992): Am. J. Vet. Res53: 695-705 Achyuthan, K. E., Slaughter, T. F., Santiago, M.
A., Enghild, J. J. および Greenberg, C. S. (1993):
J. Biol. Chem. 268: 21284-92 フィブリン分子の相互の親和性を失わせるようなあらゆ
る溶液が、凝固物の溶解に適している。
害剤の存在下で行なう場合、測定後に、フィブリン分子
相互の親和性をなくすような条件下でフィブリン凝固を
溶解し、それを、再度の凝固パラメーター測定に悪影響
を及ぼさないすすぎ工程によって、測定容器から除去す
ることが可能である。あらゆるFXIII活性化の阻害剤、
FXIIIAそれ自体の阻害剤、またはFXIIIAのフィブリン
架橋活性阻害剤が、適用可能である。これらの阻害剤に
は、例えば、ヒドロキシルアミン、ベンゾチオフェン、
ヨード酢酸、N−エチルマレイミド、ランタニドイオ
ン、セフロキシム、L−アルギニン、L−リジン、FXI
IIAまたはフィブリンのペプチドフラグメント、並びに
抗体がある。上記阻害剤の例は、以下の学術報告に記載
されている: Feddersen J., Gormsen J. (1976): Thromb. Haemostas
is 36 Achyuthan, E. A., Enghild, J. J., Greenberg C. S.,
(1991): Thromb. Haem.65, 901 Achyuthan, E. A., Maryおよび C. S. Greenberg (198
9): Biochem. J. 257: 331-8 Glover C. J., L. V. McIntire, C. H. Brown および
E. A. Natelson (1975):J. Lab. Clin. Med. 86: 644-5
6 Jiang, S. T.および J. J. Lee (1992): J. Agr. Food.
Chem. 40: 1101-7 Lee, K. N., L. Fesus, S. T. Yanbcey, J. E. Girard
および S. I. Chung (1985): J. Biol. Chem. 260: 14
689-94 Samara M., J. Soria, C. Soria, M. Maamerおよび A.
M. Otero (1979): Prog.Chem. Fibrinnolysis Thrombol
ysis 4: 235-40 Lukacova, D., Matsueda, G. R., Haber, E.および Ree
d, G. L. (1991): Biochemistry 30: 10164-70 Coysne C. P., Smith, J. E.および De Bowers R. M.
(1992): Am. J. Vet. Res53: 695-705 Achyuthan, K. E., Slaughter, T. F., Santiago, M.
A., Enghild, J. J. および Greenberg, C. S. (1993):
J. Biol. Chem. 268: 21284-92 フィブリン分子の相互の親和性を失わせるようなあらゆ
る溶液が、凝固物の溶解に適している。
【0006】このような溶液の例としては、酸または塩
基、KSCNまたはサリチル酸ナトリウムのようなカオ
トロピックイオンの溶液、尿素、またはアルギニンがあ
る。例えば1M塩酸のような洗浄液の添加によって、最
長でも5−10分以内に、測定容器から完全に除去でき
る程度に凝固物を溶解させることができるような濃度
で、阻害剤を添加する。ヒドロキシルアミン、ヨード酢
酸、N−エチルマレイミドを用いる場合には、その望ま
しい濃度範囲は、0.5から20mmol/lの間であ
る。
基、KSCNまたはサリチル酸ナトリウムのようなカオ
トロピックイオンの溶液、尿素、またはアルギニンがあ
る。例えば1M塩酸のような洗浄液の添加によって、最
長でも5−10分以内に、測定容器から完全に除去でき
る程度に凝固物を溶解させることができるような濃度
で、阻害剤を添加する。ヒドロキシルアミン、ヨード酢
酸、N−エチルマレイミドを用いる場合には、その望ま
しい濃度範囲は、0.5から20mmol/lの間であ
る。
【0007】測定容器からフィブリン凝固を除去するた
めに、10秒から10分までの一定時間、酸性溶液(p
H<2、望ましくは≦1)とともにインキュベートする
ことが望ましい。これに使用するには、塩酸が優れてい
る。次に、1回から3回、水または水性緩衝液ですす
ぐ。続いて、次の凝固パラメーター測定の妨げにならな
い程度にまで、フィブリン凝固を除去する。
めに、10秒から10分までの一定時間、酸性溶液(p
H<2、望ましくは≦1)とともにインキュベートする
ことが望ましい。これに使用するには、塩酸が優れてい
る。次に、1回から3回、水または水性緩衝液ですす
ぐ。続いて、次の凝固パラメーター測定の妨げにならな
い程度にまで、フィブリン凝固を除去する。
【0008】酸性溶液の代わりになるものとして、前記
の物質を単独で、あるいは組み合わせて用いることが可
能である。
の物質を単独で、あるいは組み合わせて用いることが可
能である。
【0009】
【実施例】実施例1 日立(Hitati)717型機器によるPT測定のための方
法 試料:20μlクエン酸血漿(約5.5g/lフィブリ
ノーゲンを含有する) 試薬1(R1): 300μl、100mmol/lトリス緩衝液、pH
7.0 10mmol/l塩化カリウム 2.5mmol/lヒドロキシルアミン 3.75mg/mlウサギ脳トロンボプラスチン 試薬2(R2): 300μl、1mol/lHCl 20μlの血漿と300μlのR1を混合し、凝固形成
までの時間を測定することによって、PT測定を行な
う。凝固が形成された後、300μlのR2を添加し、
37℃で混合し、さらに100秒後、10分間吸引す
る。これを1〜3回水洗する。測定を実施し、塩酸/水
で測定容器を洗浄した後、測定容器の吸光度をチェック
した結果、測定前後のブランクの吸光度に特に差はない
ことが示された(50測定につき最大で約0.1m
A)。
法 試料:20μlクエン酸血漿(約5.5g/lフィブリ
ノーゲンを含有する) 試薬1(R1): 300μl、100mmol/lトリス緩衝液、pH
7.0 10mmol/l塩化カリウム 2.5mmol/lヒドロキシルアミン 3.75mg/mlウサギ脳トロンボプラスチン 試薬2(R2): 300μl、1mol/lHCl 20μlの血漿と300μlのR1を混合し、凝固形成
までの時間を測定することによって、PT測定を行な
う。凝固が形成された後、300μlのR2を添加し、
37℃で混合し、さらに100秒後、10分間吸引す
る。これを1〜3回水洗する。測定を実施し、塩酸/水
で測定容器を洗浄した後、測定容器の吸光度をチェック
した結果、測定前後のブランクの吸光度に特に差はない
ことが示された(50測定につき最大で約0.1m
A)。
【0010】実施例2 FXIIIA活性の阻害剤としてどの様な物質が適している
かを調べるため、H.アメルンク・カンパニー(H. Ame
lung Company, Lemgo, Germany)製の凝固測定器(KC
4A型)でPT測定を行なう(100μl血漿 + 2
00μlネオプラスチン(Neoplastin)(登録商標)プ
ラス(Plus)−試薬)。凝固を生じた2分後、200μ
lの1mol/l塩酸を添加し、凝固塊が再び遊離して
可動となるまでの時間を測定する。結果を表1に示す。
かを調べるため、H.アメルンク・カンパニー(H. Ame
lung Company, Lemgo, Germany)製の凝固測定器(KC
4A型)でPT測定を行なう(100μl血漿 + 2
00μlネオプラスチン(Neoplastin)(登録商標)プ
ラス(Plus)−試薬)。凝固を生じた2分後、200μ
lの1mol/l塩酸を添加し、凝固塊が再び遊離して
可動となるまでの時間を測定する。結果を表1に示す。
【0011】
【表1】
【0012】実施例3 測定後、凝固物を溶解するのにどのような溶液が適して
いるかを調べるために、H.アメルンク・カンパニー
(H. Amelung Company, Lemgo, Germany)製の凝固測定
器(KC4A型)でPT測定を行なう(100μl血漿
+200μlネオプラスチン(Neoplastin)(登録商
標)プラス(Plus)−ヒドロキシルアミン,終濃度2.
5mM)。凝固が生じた2分後、200μlの溶解剤を
添加し、凝固塊が再び遊離して可動となるまでの時間を
測定する。結果を表2に示す。
いるかを調べるために、H.アメルンク・カンパニー
(H. Amelung Company, Lemgo, Germany)製の凝固測定
器(KC4A型)でPT測定を行なう(100μl血漿
+200μlネオプラスチン(Neoplastin)(登録商
標)プラス(Plus)−ヒドロキシルアミン,終濃度2.
5mM)。凝固が生じた2分後、200μlの溶解剤を
添加し、凝固塊が再び遊離して可動となるまでの時間を
測定する。結果を表2に示す。
【0013】
【表2】
【0014】実施例4 PTTa測定のための方法 PT測定について得られたデータの適用可能性を、以下
のようにKC−4Aで確認した: 10μl 100mMヒドロキシルアミン 100μl血漿 100μl PTTa試薬(ベーリンガーマンハイム(B
oehringer Mannheim GmbH)) 3分インキュベーション 100μl CaCl2 凝固時間の測定 さらに2分インキュベーション 200μl 1M HCl 凝固塊が再び遊離して可動となるまでの時間の測定 結果を表3に示す。
のようにKC−4Aで確認した: 10μl 100mMヒドロキシルアミン 100μl血漿 100μl PTTa試薬(ベーリンガーマンハイム(B
oehringer Mannheim GmbH)) 3分インキュベーション 100μl CaCl2 凝固時間の測定 さらに2分インキュベーション 200μl 1M HCl 凝固塊が再び遊離して可動となるまでの時間の測定 結果を表3に示す。
【0015】
【表3】
【0016】実施例5 プロテインC測定のための方法 PT測定について得られたデータの適用可能性を、以下
のようにKC−4Aで確認した: 10μl 100mMヒドロキシルアミン 10μl 血漿 90μl オ−レン(Owrens)緩衝液(ベーリンガーマ
ンハイム) 100μl R1 プロテインC試薬(ベーリンガーマ
ンハイム) 100μl R2 プロテインC試薬(ベーリンガーマ
ンハイム) 3分インキュベーション 100μl CaCl2 溶液 凝固時間の測定 さらに2分インキュベーション 200μl 1M HCl 凝固塊が再び遊離して可動となるまでの時間の測定 結果を表4に示す。
のようにKC−4Aで確認した: 10μl 100mMヒドロキシルアミン 10μl 血漿 90μl オ−レン(Owrens)緩衝液(ベーリンガーマ
ンハイム) 100μl R1 プロテインC試薬(ベーリンガーマ
ンハイム) 100μl R2 プロテインC試薬(ベーリンガーマ
ンハイム) 3分インキュベーション 100μl CaCl2 溶液 凝固時間の測定 さらに2分インキュベーション 200μl 1M HCl 凝固塊が再び遊離して可動となるまでの時間の測定 結果を表4に示す。
【0017】
【表4】
【0018】実施例6 トロンビン時間測定のための方法 PT測定について得られたデータの適用可能性を、以下
のようにKC−4Aで確認した: 20μl 100mMヒドロキシルアミン 200μl血漿 2分インキュベーション 200μlトロンビン試薬(ベーリンガーマンハイム、
製品番号126594) 凝固時間の測定 さらに2分インキュベーション 300μl 1M HCl 凝固塊が再び遊離して可動となるまでの時間の測定 結果を表5に示す。
のようにKC−4Aで確認した: 20μl 100mMヒドロキシルアミン 200μl血漿 2分インキュベーション 200μlトロンビン試薬(ベーリンガーマンハイム、
製品番号126594) 凝固時間の測定 さらに2分インキュベーション 300μl 1M HCl 凝固塊が再び遊離して可動となるまでの時間の測定 結果を表5に示す。
【0019】
【表5】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ラインハルト ヘルツ ドイツ連邦共和国 82343 ペッキング /ポセンホーフェン, クルト−スティ ーラー−シュトラーセ 1番地 (56)参考文献 ソ連国特許発明1262379(SU,A) AM.J.VET.RES.,53 (5) (1992) P.695−705 (58)調査した分野(Int.Cl.6,DB名) C12Q 1/56 MEDLINE(STN)
Claims (1)
- 【請求項1】少なくとも2つの異なる試料における凝固
パラメーターの測定方法であって、 a)トロンビンにより触媒されるフィブリン凝固の生成
が起こり、そのフィブリン凝固の生成を測定するが、 b)その測定はFXIII活性化の阻害剤、FXIII
Aそれ自体の阻害剤、またはFXIIIAのフィブリン
架橋活性阻害剤の存在下で実施され、 c)最初の測定後、フィブリン分子相互の親和性を失わ
せる溶液を測定容器に添加し、これを溶解した後反応容
器を空にし、1回または数回、望ましくは蒸留水で洗浄
し、 d)当該測定容器に於て、次の試料の凝固パラメーター
を測定する方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE4402631A DE4402631A1 (de) | 1994-01-29 | 1994-01-29 | Verfahren zur Bestimmung von Gerinnungsparametern |
DE4402631:5 | 1994-01-29 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH07255497A JPH07255497A (ja) | 1995-10-09 |
JP2749276B2 true JP2749276B2 (ja) | 1998-05-13 |
Family
ID=6508961
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP7011647A Expired - Lifetime JP2749276B2 (ja) | 1994-01-29 | 1995-01-27 | 凝固パラメーターの測定方法 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5552296A (ja) |
EP (1) | EP0665435B1 (ja) |
JP (1) | JP2749276B2 (ja) |
DE (2) | DE4402631A1 (ja) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9509271D0 (en) * | 1995-05-05 | 1995-06-28 | Biopharm Res & Dev Ltd | Blood clot stabilisation inhibitors |
KR100222292B1 (ko) * | 1997-06-18 | 1999-10-01 | 허일섭 | 피브린 단량체를 이용한 혈액 응고 제 13인자의활성 측정방법 |
WO1999005312A1 (fr) | 1997-07-23 | 1999-02-04 | Tokuyama Corporation | Procede de determination de parametres de coagulation |
ATE203567T1 (de) * | 1998-03-19 | 2001-08-15 | Instrumentation Lab Spa | Verbesserte in vitro verfahren, testkits und reagenzien zum screening von blutgerinnungsfehlern |
US20030044872A1 (en) * | 1999-12-24 | 2003-03-06 | Masahiro Okuda | Means of stabilizing compositions and reagents |
JP2001242178A (ja) * | 2000-02-29 | 2001-09-07 | Mitsubishi Chemicals Corp | 検体容器におけるフィブリン塊の除去方法 |
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