JP2733658B2 - 抗体接合体およびその調製方法 - Google Patents

抗体接合体およびその調製方法

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Description

【発明の詳細な説明】 I.発明の背景 この発明は、癌治療法の有効性を迅速に決定するため
の手段、並びにラベルまたは薬学的に活性な分子に接合
された、壊死を起こした、すなわち損傷を起こした腫瘍
組織についての抗体を用いることにより、このような治
療法を促進するための手段に関する。 癌の非外科的治療についての最近の技術には、化学療
法、放射線療法、化学療法および放射線療法の組み合わ
せ、並びに免疫療法を含む、臨床技術および実験技術の
双方がある。それぞれにおいて、治療法の目的は、悪性
腫瘍細胞を殺すことである。このような治療法におい
て、現在のところ、あるいは将来に有効な抗腫瘍剤に
は、細胞毒性医薬、生物学的応答修飾体、放射線感受性
化合物、毒物および放射性核種がある。 癌治療法に関連する一つの困難な点は、ある特定の治
療法の有効性が、癌の種類によって大きく変動し、さら
に同じ種類の癌を有する患者間においても大きく変動す
ることである。事実、一人の患者内の個々の腫瘍が不均
一であることもあり、これらの腫瘍は、利用されている
特定の治療法に対して他の細胞よりも受容的であった
り、抵抗的であったりする細胞を含んでいる。これらの
理由により、ある特定の種類の癌を有するある特定の患
者についての有効な癌治療方法の選択は、正確な科学と
はいえないが、最終的には実験的に決定されなければな
らないものである。 A.治療法の有効性のモニタリング 最適の治療方法を確立する基準が欠如していることに
より苦しむのは患者である。化学療法および放射線療法
による副作用はよく知られており、かつこれらの副作用
には、体重の減少、嘔吐、聴力障害、脱毛、胃腸障害お
よび骨髄障害がある。従って、利用されている特定の治
療法の効果をモニターするために、医師は最大限の努力
をしている。治療法が有効でない場合、できるだけ早く
この治療法を中止し、代わりの治療法を開始する。 化学療法、放射線療法および他の非外科的癌治療法の
有効性をモニターするための一般的な方法には、CATス
キャン、肝臓−脾臓スキャン、Ｘ線、磁気共鳴（MR）ス
キャン、および腫瘍の触診があり、これらはすべて腫瘍
の大きさの低下を検出するものである。変化を確認する
には腫瘍の大きさがかなり小さくなることが必要である
ため、これらの技術は、一般的には３ないし４週間の治
療を行った後においてのみ有用である。従って、これら
の診断方法が完了するまで、患者はある特定の治療法に
（並びに付随する副作用に）さらされることになる。 比較的短期間に、各特定の患者における特定の治療法
の有効性を臨床医が決定することを可能とするモニター
技術は、最適な治療法に到達することを極めて容易に
し、そうするのに必要な時間を短縮するであろう。ま
た、このような技術は、付随する副作用および有効でな
い治療法に患者が晒されている時間を、治療している医
師が短縮させることをも可能とするであろう。 B.促進治療 大半の腫瘍は不均一性を有するため、腫瘍中の細胞の
すべてが必ずしも治療法に応答するとは限らない。不均
一な腫瘍を有する細胞のすべてではないがいくらかは、
ある特定の化学療法剤に対して感度がよいかも知れな
い。さらに、放射線療法および抗増殖化学療法剤は、本
質的には、急速に成長している細胞にのみ損傷を与える
ものである。いつでも、成長相にある細胞数は、腫瘍内
の総細胞数のうちの少数であることが多い。これらの理
由により、このような治療法は腫瘍の程度を低減するこ
とはあるが、除去するものではない。従って、この状況
の下では、残りの腫瘍細胞を破壊するための有効な方法
が求められている。 C.腫瘍についての新たな療法 結局、さまざまな種類の腫瘍が不均一であるため、多
くの種々の治療法が用いられてきており、臨床医師およ
び患者は腫瘍の種類を決定するための広範なかつ高価な
臨床的、放射線学的かつ実験的な調査を行うことを強い
られてきた。よって、広範囲な種々の癌に対してより均
一に適用し得る治療法を開発することが強く求められて
いる。 抗体、特にモノクローナル抗体に、癌研究分野におけ
る強い関心が集められている。抗体は、多数の悪性腫瘍
についての細胞−表面抗原について開発されてきている
が、限られた範囲の腫瘍についてのみ有用である。この
ように腫瘍に対する診断、局在化および治療を可能とす
るための、薬学的に活性な薬剤または標識体にこのよう
な抗体を接合する技術が知られている。現在公知のこの
ような結合技術もまた、限られた範囲の腫瘍に対しての
み有用である。 最近の研究により、独特の核抗原の同定並びにそれに
対するモノクローナル抗体の開発が導かれてきている。
たとえば、エイ．エプスタインおよびシー．クレベンジ
ャーのProgress in Non-Histone Protein Research（I.
Bekhor ed.1985）、第117巻のIdentification of Nucle
ar Antigenes in HumanCells by Immunofluorescence,I
mmunoelectron Microscopy,and Immunobiochemical Met
hods Using Monoclonal Antibodies;シー．クレベンジ
ャーおよびエイ．エプスタインのExp.Cell Res.、第151
巻、第194〜207頁（1984）のIdentification of a Nucl
ear Protein Component of Interchromatin Granules U
sing a Monoclonal Antibody and Immunogold Electron
Microscopy;およびシー．クレベンジャーおよびエイ．
エプスタインのHistochem.and Cytochem.、第32巻、第7
57〜765（1984）のUse of Immunogold Electron Micros
copy and Monoclonal Antibodies in the Identificati
on of Nuclear Substructures,を参照されたい。このよ
うな抗体は、ラベリングされており、かつ核種内での構
造を同定するのに用いられてきている。同じ文献を参照
されたい。 心臓の蛋白質ミオシンが周知である。この蛋白質は、
心臓細胞内においては見られるが細胞壁上では見られな
い、細胞内筋肉蛋白質である。ミオシン−特異性抗体が
開発されてきており、かつ心筋梗塞により損傷を受けた
心臓組織をin vivoにおいて映像化するためにラベリン
グされている。ジー．ベラー、ビー．コー、イー、ヘイ
バーおよびティー．スミスのCirculation、第55巻、第7
4〜78頁（1977）のLocalisation of Radiolabeled Card
iac Myosin−specific Antibody in Myocardial Infarc
ts,を参照されたい。 II.この発明の詳細な記述 この発明は、関連する抗原もまた正常な細胞中に存在
するという公知の事実にも関わらず、in vivoにおいて
腫瘍細胞に対する選択的な局在化を示すように、細胞の
不溶性細胞内成分に対する抗体が投与され得ることを観
察することを利用するものである。このような局在化
は、この抗体の特異性および特徴のみならず、ある割合
の癌細胞の示す異常透過性に基づくものである。 この発明の一局面によれば、哺乳類においてin vivo
で悪性腫瘍細胞を殺すように仕向けられた治療法の有効
性を測定するための方法が提供され、該方法は、哺乳類
の腫瘍細胞および正常細胞の細胞内成分に対して特異的
であるが細胞外成分に対しては特異的でないモノクロー
ナル抗体を得るステップを備え、このモノクローナル抗
体はラベリングされる。さらに、in vivoで腫瘍細胞を
殺すための治療法を受けた哺乳類の組織に、該ラベリン
グされた抗体を接触させるステップと、ラベリングされ
た抗体の変成腫瘍細胞の細胞内成分との結合を測定する
ことにより、この治療法の有効性を決定するステップと
を備える。 ある好ましい実施例では、この抗体は、不溶性の細胞
内抗原についてのものであり、かつ接触ステップは、好
ましくは、ラベリングされた抗体をin vivoで哺乳類に
投与するステップを備える。好ましいラベルは、放射性
核種、磁気共鳴促進剤および放射線不透性材料であり、
抗体の抗原への結合を測定するための好ましい方法に
は、シンチグラフ、磁気共鳴および放射線グラフ映像を
含む映像化技術がある。 この発明の他の実施例は、in vivoで悪性腫瘍細胞を
殺す治療法の有効性を哺乳動物で促進する方法を備えて
おり、該方法は、生存細胞の外側に存在しておらず、血
清中を循環している不溶性細胞内性抗原に特異的な抗体
を得るステップを備え、ここでは抗体は医学的に活性な
試剤、好ましくは抗腫瘍性薬剤に接合され、さらにin v
ivoで悪性腫瘍細胞を殺すために哺乳動物内で治療を開
始し、それによっていくらかの悪性腫瘍細胞を損傷させ
あるいは壊死させるステップと、抗体が壊死を起こした
悪性腫瘍細胞に結合されるように哺乳動物に抗体接合体
を投与し、それによって薬理学的に活性な薬剤をこれら
の細胞の座に与えるステップとを備える。抗腫瘍剤は、
好ましくは、細胞毒性剤、毒物、生理学的応答修飾体、
放射線感受性化合物、アルファ−発光放射性核種、ベー
ター発光放射性核種または抗増殖剤である。壊死を引き
起こすのに用いる治療法は、好ましくは、化学療法、放
射線療法または免疫療法でよい。 一次腫瘍および転移体を含む悪性の腫瘍では、不溶性
細胞内抗原に対する薬理学的にラベリングされた抗体
は、腫瘍細胞を治療的に有効に殺すことを引き起こすの
に十分な癌病巣に対する選択的局在化を示す。この発明
のこの実施例では、細胞内抗原に対する薬理学的にラベ
リングされた抗体は、一次的な治療様相として働き、か
つ結像用アイソトープに結合された同様の抗体を用いる
腫瘍の前映像とともに、あるいはこの前映像なしに用い
ることができる。 従って、この発明の他の実施例では、in vivoで腫瘍
細胞を殺すために、一次腫瘍および転移体の双方を含む
広範囲の種類の腫瘍についての基本的なまたは新しい治
療法を与えるための方法を備えており、該方法は、不溶
性細胞内抗原についての抗体を得るステップを備え、こ
こでは抗体は、不溶性細胞内抗原に対して生成された一
連の抗体をスクリーニングし、かつ腫瘍細胞および正常
細胞の双方に存在する不溶性細胞内抗原に対して特異的
であるが、細胞の死により一般的な循環系に放出された
抗原または生存細胞の外部の抗原に対しては特異的では
ない抗体を選択することにより選択され、ここでは、こ
の抗体は抗腫瘍剤に接合され、さらに腫瘍を有する哺乳
動物に抗体−抗腫瘍剤接合体を投与し、それによって抗
体接合体が一次癌または転移癌内に存在する透過性細胞
に選択的に結合されその結果抗腫瘍剤を周囲の腫瘍細胞
に与えることにより、直接的に哺乳動物内の腫瘍に対す
る治療を開始するステップを備える。 この発明のさらに他の実施例は、不溶性細胞内抗原に
対するモノクローナル抗体を備えており、ここでは抗体
はアルファ−発光放射性核種もしくはベーター発光放射
性核種、または化学療法剤もしくは免疫療法剤または生
物学的応答修飾体に結合されている。 また、この発明は、抗体接合体を調製するための方法
も含み、該方法は、腫瘍細胞および正常細胞内に存在す
るが生存細胞の外部には存在しない不溶性細胞内抗原に
ついてのモノクローナル抗体を得るステップを備え、こ
のような抗体は壊死を起こした組織に特異的であるが生
存している組織には特異的ではなく、さらにこの抗体
を、アルファ−発光放射性核種、ベーター発光放射性核
種、放射線不透性材料、抗腫瘍剤、免疫療法剤または生
物学的応答修飾体から選択された材料に接合するステッ
プを備える。この接合体は、注射可能な薬学的担体に組
み合わせてもよい。 また、この発明は、哺乳動物における腫瘍細胞を殺す
ように仕向けられた治療法を受ける哺乳動物においての
in vivoで腫瘍性組織を映像化するために、並びにこの
目的のための薬剤を調製するのに、この発明の接合体を
用いることをも意図するものである。さらに、この発明
は、悪性腫瘍疾患を治療するため、あるいは抗腫瘍療法
の効果を促進するために薬品を調製するために、この接
合体を用いることをも含む。 III.好ましい実施例の詳細な説明 動物では細胞死および細胞の溶解により主として細胞
質から細胞の可溶性成分が放出される。壊死を起こして
いる細胞の残りの部分は、組織内において、そのまま
「固定されて」残存している種々のほぼ不溶性の材料か
ら構成される「細胞ゴースト」を含む。不溶性細胞ゴー
ストは、食作用および酵素の減成によって次第に破壊さ
れる。少なくともある量の細胞ゴーストが、数週間の間
そのまま残存する。ある細胞内性細胞ゴースト成分は抗
原性であることが発見された。これらの抗原は、核抗
原、構造要素および機能質を含む。 この発明は、それぞれ、診断および治療のために不溶
性細胞内抗原を用いる。この発明による診断テストは、
不溶性細胞内抗原に対してポリクローナルまたはモノク
ローナル抗体を用いる。この抗体は、一般的な方法によ
りラベリングされている。大半の場合、不溶性抗原につ
いての抗体は、in vivoで局在化された抗体の映像化を
可能とするために、一般的な放射線不透性材料またはガ
ンマー発光放射性核種によりラベリングされるであろ
う。薬理学的に活性な試剤に結合された同一の抗体を、
治療目的のために用いてもよい。 A.抗体の調製 この発明において用いる抗体は、従来のポリクローナ
ルまたはモノクローナル抗体調製技術により得ることが
できる。抗原は、この抗体が向けられた種の細胞から得
ることができる。人の細胞内抗原に向けられた抗体につ
いては、悪性腫瘍細胞系が抗原の一般的な源泉である。 不溶性抗原は、好ましくは、遠心分離技術により分離
されてもよい。細胞膜は、凍結および解凍により、機械
的技術により、または他の適当な方法によって破壊す
る。1000xgにおいて数分間の遠心分離が、ほぼ不溶性の
構造要素および核から可溶性の細胞質部分を分離するの
にほぼ十分である。次に、所望の免疫応答を生じさせる
ために受け入れられる手順に従って、実験動物が定期的
に免疫化されてもよい。 モノクローナル抗体を発生させるために、免疫化され
た動物からのネズミの脾臓細胞を、適当な骨髄種細胞系
と融合する。融合した細胞を、選択的な成長培地で培養
し、かつ活性細胞培養体の上澄みについて抗体活性をテ
ストする。陽性の培養体を同定し、かつ拡張する。 生存細胞にほとんどあるいは全く結合せず、細胞ゴー
ストに特異的に結合するモノクローナル抗体をスクリー
ニングするために、等量部の正常生存細胞および腫瘍生
存細胞を用意する。細胞ゴーストを得るために腫瘍性細
胞および正常細胞の各々一部を、数回の急速凍結−乾燥
サイクルにかけ、次に緩衝液で洗浄し、可溶性成分を除
去する。テストされた培養物からのモノクローナル抗体
の、それぞれ、細胞ゴーストおよび無傷の細胞への結合
能を定量した。１つの適切な測定技術は放射線免疫分析
法である。従って、ネズミのモノクローナル抗体を用い
る場合には、放射性元素でラベリングされた抗−マウス
IgGを、結合されたマウスの抗体の量を定量するのに用
いてもよい。直接的または間接的な免疫蛍光スクリーニ
ング技術を用いてもよい。細胞ゴーストに結合された抗
体の量を、無傷の細胞に結合された量と比較することに
より、不溶性細胞内抗原に対する特異性を決定すること
ができる。 次に、上記のようにして同定した細胞内抗原に対する
抗体の、壊死を起こしている培養物からの上澄みに対す
る結合を測定することにより、正常細胞および腫瘍細胞
の壊死を起こしている培養体から得た可溶性抗原に結合
しないことを確保するために、問題の抗体をスクリーニ
ングする。一般的な放射線免疫分析技術を用いてもよ
い。 B.抗体用のラベル （１）放射性元素によるラベリング 映像化のために、周知の医薬用放射性核種のいずれか
を用いることができる。適切な放射性核種には、TC−99
m、Ｉ−123、Ｉ−125、In−111、In−113m、Ga−67また
は他の適当なガンマ発光体がある。 （２）放射線不透性材料 放射線不透性材料も抗体のラベリングに用いることが
できる。好ましい放射線不透性材料は周知であり、かつ
これには、ヨウ素化合物、バリウム化合物、ガリウム化
合物、タリウム化合物などがある。放射線不透性材料の
具体的な例には、バリウム、ジアトリゾエート、エチオ
ダイズドオイル、酒石酸ガリウム、ヨーカルミン酸（io
carmic acid）、ヨーセタミン酸（iocetamic acid）、
ヨードアミド、ヨージパミド、ヨードキサミン酸（iodo
xamic acid）、ヨーグルアミド（iogulamide）、ヨーヘ
キソール（iohexol）、ヨーパミドール（iopamidol）、
ヨーパノ酸、ヨープロセミン酸、ヨーセファミン酸、ヨ
ーセリン酸、ヨースルアミド、メグルミン、ヨースメテ
ィン酸（iosumetic acid）、ヨータスル（iotasul）、
ヨーテトリン酸（iotetric acid）、ヨーサラミン酸（i
othalamic acid）、ヨートロキシン酸（iotroxic aci
d）、ヨーキサグリン酸（ioxaglic acid）、ヨーキソト
リゾイン酸（ioxotrizoic acid），イポデート（ipodat
e）、メグルミン、メトリズアミド（metrizamide）、メ
トリゾエート、プロピリドンおよび塩化タリウムがあ
る。 （３）磁気共鳴−増大材料 磁気共鳴映像装置により検出することができ、あるい
はこの効果を高める材料も、抗体に接合してもよい。適
当な従来の磁気共鳴−増大化合物には、ガドリニウム、
銅、鉄およびクロムがある。これらの金属原子は、一般
的な有機金属キレートの形態で調製し、次に抗体に結合
することが好ましい。 C.治療例 多数の抗腫瘍剤が知られており、これらの多くは公知
の技術を用いてこの発明の抗体に接合することができ
る。これらの抗腫瘍剤には、葉酸塩インヒビター、ピリ
ミジン類、プリン類、アルキル化剤、抗生物質、および
放射線感受性化合物があり得る。このような抗腫瘍剤の
具体的な例には、アシビシン（acivicin）、アクラルビ
シン（aclarubicin）、アコダゾール（acoda−zole）、
アドリアマイシン、アメタントロン（ametantrone）、
アミノグルテチミド、アンスラマイシン、アスパラギナ
ーゼ、アザシチジン（azacitidine）、アゼテパ（azete
pa）、ビサントレン（bisantrene）、ブレオマイシン、
ブスルファン（busulfan）、カクチノマイシン、カルス
テロン、カラセミド（caracemide）、カルボプラチン
（carboplatin）、カルムスチン（carmustine）、カル
ビシン（carubicin）、クロランブシル（chlorambuci
l）、シスプラチン（cisplatin）、シクロフォスホアミ
ド、シタラビン（cytarabine）、デカルバジン（decarb
azine）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デザグ
アニン、ジアジクオン（diaziquone）、ドキソルビシ
ン、エピプロピジン（epipropidine）、エトポシド（et
oposide）、エトプリン（etoprine）、フロキスリジン
（floxuridine）、フルダラビン（fludarabine）、フル
オロウラシル（fluorouracil）、フルオロシタビン（fl
uorocitabine）、ヒドロキシ尿素、イプロプラチン（ip
roplatin）、酢酸ロイプロリド、ロムスチン（lomustin
e）、メクロルエタミン（mechlorethamine）、酢酸メゲ
ストロール（megestrol）、酢酸メレンゲストロール、
メルカプトプリン、メトトリキサーテ（methotrexat
e）、メトプリン、ミトクロミン、ミトジリン（mitogil
lin）、ミトマイシン、ミトスパー（mitosper），ミト
キサントロン（mitoxantrone）、マイコフェノール酸、
ノコダゾール、ノガラマイシン、オキシスラン（oxisur
an）、ペリオマイシン、ペンタムスチン、ポルフィロマ
イシン、プレドニムスチン（prednimustine）、プロカ
ルバジン、塩化水素、プロマイシン（promycin）、ピラ
ゾフリン、リボプリン、セムスチン（semustine）、ス
パルソマイシン（sparsomycin）、スピロゲルマニウ
ム、スピロムスチン、スピロプラチン、ストレプトゾシ
ン、タリソマイシン、、デガファー（tegafur）、テニ
ポシド（teniposide）、テロキシロン（teroxirone）、
チアミプリン（thiamiprine）、チオグアニン、隣酸ト
リシリビン（triciribine）、トリエチレンメラミン、
トリメトリキサーテ（trimetrexate）、ウラシルムスタ
ード、ウレデパ（uredepa）、ビンブラスチン（vinblas
tine）、ビンクリスチン（vincristine）、ビンデシン
（vindesine）、ビンエピジン（vinepidin）、ビンロシ
ジン（vinrosidine）、ビンゾリジン（vinzolidine）、
ジノスタチン（zinostatin）、およびゾルビシン（zoru
bicin）がある。 さらに、アルファ発光およびベーター発光放射性核種
を用いてもよい。これらの化合物には、Ｉ−131、Yt−9
9、Cu−67、Au−198、Ｐ−32および他の細胞毒性放射性
核種がある。 また、この発明の抗体を、インターロイキン−２、血
管拡張剤、いずれかのインターフェロン、腫瘍壊死因子
などを含む、生物学的応答修飾体に接合してもよい。 この発明の抗体に結合され得る他の種類の他の化合物
は、リシン、テタヌス菌毒素、ジフテリア菌毒素、アブ
リン、ゲロニン、ヤドリギ（mistletoe）毒素および局
在化された壊死を引き起こし得る他の材料のような毒物
である。 D.標識体および治療化合物の抗体への接合 さまざまな分子を抗体に結合するのに好ましい多くの
技術が確立されてきている。例えば、エス．ミルズたち
のHybridoma、第５巻、第265〜第275頁（1986）の123 I
−Radiolabeling of Monoclonal Antibodies for in Vi
vo Procedures,により述べられているクロラミン−Ｔ法
を用いた、ヨウ化法が確立されている。抗体を放射線不
透性にするために、またはＩ−125もしくはＩ−131のよ
うに放射性核種を結合するために、ヨウ化を果たすのに
この技術を用いてもよい。 ベンジルEDTAまたはDPTA接合法によるキレート化によ
り、問題の抗体に他の放射性核種を結合してもよい。さ
らに他の好ましい技術には、エム．ピムたちのInt.J.Ca
ncer、第30巻、第75頁（1982）のIn Vivo Localisation
of Anti−Ostsogenio Sarcoma 791T Monoclonal Antib
odyによって開示されているヨウ素法、並びに放射線活
性ヨウ化ナトリウムによる直接的なヨウ化法がある。 さまざまの分子、酵素および蛋白質を抗体に結合する
に際し、多くの技術を用いることができる。例えば、
（メソトレキセートのような）大半のカルボン酸含有化
合物を、たとえば該化合物をＮ−ヒドロキシ琥珀酸アミ
ドおよびジシクロヘキシルカルボジイミドと反応させて
形成された活性エステル中間体により免疫グロブリンに
接合することができる。ティー．デグチたちのCancer R
es.、第46巻、第3751〜3755頁（1986）のEffect of Met
hotrexate−Monoclonal Anti−Prostatic Acid Phospho
tase Antibody Conjugate on Human Prostate Tumorを
参照されたい。クローラルアンブシル（chlorambucil）
のような他の物質は、低pHにおいて抗体に直接結合する
であろう。たとえば、ティー．ゴースたちのEurop.J.Ca
ncer、第11巻、第321〜第326pH（1975）の Immunochemotherapy of Human Malignant Melanoma wit
h Chloroambucil−Carrying Antibodyを参照されたい。 アドリアマイシン（adriamycin）およびダウノマイシ
ン（daunomycin）のようなアミノ糖含有医薬を、該医薬
を過ヨウ素酸塩によって酸化し、次に酸化された医薬を
免疫グロブリンに結合し、さらに生成物を水素化ホウ素
ナトリウムにより還元することによって抗体に共有結合
してもよい。 イー．フルビッツたちのCancer Res.、第35巻、第117
5〜1181頁（1975）のThe Covalent Binding of Daunomy
cin and Adriamycin to Antibodiesを参照されたい。 生物学的免疫修飾体または他の蛋白質を抗体に結合す
るための一般的技術も存在する。遊離チオール基を、抗
体とＮ−サクシニミジル−３−（２−ピリジルジチオ）
プロピオネイト（SPDP）とを反応させて２−ピリジル
ジスルファイド基を導入することにより、抗体内に導入
してもよく、上記２−ピリジル ジスルファイド基はジ
チオトレイトール（dithiotreitol）で還元されて遊離
チオール基を放出する。抗体に結合されるべき蛋白質
は、SPDPとともにインキュベ−トされる。SPDPで修飾さ
れた蛋白質を、遊離チオール基を含有する抗体と混合す
ることにより、２種の材料が結合されることになる。 抗体分子に結合される医薬成分の数を増大させるため
に、デキストランＴ−10スペーサーを用いるような他の
公知技術を、医薬接合体の混合された無水物法のよう
に、用いることができる。この化合物１−エチル−３−
（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド ヒド
ロクロライド（ECDI）を、アミノ含有医薬を抗体のカル
ボキシル基に結合するのに用いてもよい。代わりに、抗
体の遊離アミノ基と、それに接合されるべき化合物中の
アミノ基とを架橋するために、グルタールアルデヒドを
用いてもよい。 E.不溶性細胞内抗原に対する抗体を用いたモニタリング
および診断方法 この発明の一つの診断あるいはモニタリング方法は、
不溶性細胞内抗原に対するラベリングされた抗体を用
い、そこではラベルが、先に議論した形式のガンマ発光
−放射性核種である。このラベリングされた抗体を、化
学療法、放射線療法またはこれらの双方を受けてきた患
者に（好ましくは静脈注射により）注入する。結果とし
て生じている腫瘍組織の壊死が妥当な数の細胞ゴースト
が存在するのに十分な点に達することを可能とするため
に、好ましくは、この方法は治療開始後少なくとも１ま
たは２日後に行う。ラベリングされた抗体を投与して30
分ないし３日の間に適切なシンチグラフ映像技術を用い
て壊死を起こしている組織内で局在されたラベルを映像
化する。好ましい映像技術には、ガンマ・カメラおよび
SPECD（単一フォトン発光のコンピュータ化されたトモ
グラフィ）技術がある。 映像技術の一つは、ラジオグラフ映像技術である。こ
の技術では、放射線不透性材料でラベリングされた不溶
性細胞内抗原についての抗体を、化学療法または放射線
療法の開始後、適切な時間に注入する。抗体を壊死を起
こしている組織の領域に局在させた後、ラジオグラフ映
像を写し出す。他の適当な技術には、CAT（コンピュー
タ アクシャル・トモグラフィ）スキャン、蛍光コピー
および従来のＸ線映像技術がある。 F.水不溶性細胞内抗原に対する抗体を用いる治療方法 この発明の抗体を治療に用いる抗腫瘍化合物に接合す
ることにより、これらの治療剤は、腫瘍に直接的に与え
られ、全身性の作用は非常に低減される２個の方法を用
いることができる。第１は、腫瘍のすべてもしくは一部
を殺し得る現存の治療様相法の次に用いる促進治療であ
り、第２は治療剤としての抗体に対してある程度の異常
な透過性をすでに示す腫瘍細胞に焦点を合わせる一次的
な新たな治療方法である。 促進治療では、腫瘍の壊死は、化学療法、免疫療法、
放射線療法などのいずれかの従来技術により開始され
る。このような治療法の開始後に、壊死が始まり、細胞
ゴーストが腫瘍塊内に現れる。この時点において（通常
は一次療法の開始後少なくとも２日後）不溶性細胞内抗
原に対する抗体と治療剤化合物、好ましくは抗腫瘍剤と
の接合体を、患者に投与する。腫瘍の近傍に直接注入す
ることも考えられるが、静脈内投与が好ましい。 抗腫瘍剤−抗体接合体の投与により、抗体は腫瘍塊内
の細胞ゴーストに結合し、該塊に抗腫瘍剤を導入する。 致死量の免疫接合体が壊死を起こしている領域に与え
られたならば、この領域の周囲の健康な活力のある腫瘍
細胞が壊死を起こす状態にされ、余分な量の免疫接合体
が新たに壊死を引き起こす領域を貫通することを可能と
する。この方法では、壊疽のような効果が生じ得、腫瘍
細胞の破壊は壊死を起こしている腫瘍組織から健康な腫
瘍組織へ急速に進行する。この壊疽のような効果を達成
するために、ベータ発光またはアルファ発光放射性核種
のような細胞毒性試剤を用いてもよい。 第２の方法（一次治療）は、（壊死を起こしている初
期数の細胞を作り出すための）他の様相による前処理の
必要性がない点を除いては、上述した方法と同様であ
る。 患者に投与された抗腫瘍剤−抗体接合体の量は、用い
る抗腫瘍剤の種類によって、並びに腫瘍の大きさによっ
て変動するであろう。しかしながら、一般的には、投与
量は、選択した特定の薬剤の従来療法における投与量と
等しいか、あるいはそれより少ない抗腫瘍剤の総投与量
を投与するように選ばれる。好ましくは、総投与量は、
従来療法の投与量の１％ないし50％の間であり、最も好
ましくは、該化合物の従来の療法における投与量の２％
〜25％の間である。しかしながら、すべての癌治療法と
同様に、最適の投与量は、その治療法およびそこから生
じる副作用に対する個々の患者の応答状況に応じて担当
医師により決定されるであろう。 実施例１ 核抗原に対するモノクローナル抗体を製造するハイブ
リドーマを生成するために、抗原源として８個の人の悪
性腫瘍リンパ腫細胞および白血病細胞系を用いた。これ
らは、EBV−陽性の非生産体Rajiおよび生産体AG876アフ
リカンブルキットのリンパ腫細胞系、Ｔ−細胞急性リン
パ芽球白血病CEM細胞系、IgE分泌多発性骨髄腫Ｕ−266
細胞系、赤血白血病K562細胞系、並びに組織球型のSU−
DHL−１およびＵ−937並びにＢ細胞型のSU−DHL−４拡
散組織球リンパ腫細胞系を含む。これらの培養体に加え
て、いくつかの固体から集められ、かつフィコール−ハ
イパーク（hypaque）技術により分離された正常な抹消
血液リンパ球を、単独で、かつ5ug/mlのアメリカヤマゴ
ボウミトゲン（Pokeweed mitogen）で４日間刺激した後
に用いた。モノクローナル抗体を特徴付けかつスクリー
ニングするのを救けるために、HeLa細胞、および皮膚穿
刺生検法により確立された正常なニ倍体ヒト線維芽細胞
株を、免疫蛍光法および免疫電子顕微鏡実験において用
いた。すべての培養体は、15％の子牛の胎児血清、100
単位/mlのペニシリン−Ｇおよび100ug/mlの硫酸ストレ
プトマイシンを補給されたRPMI−1640培地（GIBCO）で
成長した。大量の細胞を生産するために、約４×108の
細胞を種付けした後に３リットルの懸垂式バー・スピナ
ーフラスコを用いた。この細胞を４ないし５日後に集
め、リン酸塩で緩衝された食塩水（PBS）内で二度洗浄
し、10％のグリセロールを含む10mlの緩衝液Ａ（150mM
のNaCl、20mMのトリス−HCl,pH＝8.0、1mMのEDTA、1mM
の２−メルカプトエタノール、0.5mMのフェニルメチル
スルフォニルフルオライドおよび１％のアプロチニン）
内に再懸濁し、次に用いるために−85℃で凍結した。大
まかには、３リットルの細胞は、１収穫当たり2.5mlの
充填細胞を与えた。 人の悪性腫瘍リンパ腫および白血病系並びに抹消血液
リンパ球から核抽出物を得るために、2.5mlの充填細胞
を解凍し、50mlの遠心分離管内においてCa/PIPES緩衝液
（0.01MのCaCl2、２×10-3Ｍのピペラジン−N,N′−ビ
ス（２−エタンスルホン酸））で一度洗浄した。すべて
の手順は４℃で行い、かつ遠心分離は1000×ｇで10分間
行った。次に、ペレットを、40mlのCa/PIPES緩衝液に再
懸濁し、かつ膨張した細胞を破壊するためにモーターで
駆動されたポリテトラフルオロエチレンからなる乳棒を
用いて徹底的にホモジナイズした。次に、細胞質性フラ
クションとしての曇った上澄みを残したまま核をペレッ
ト化し、さらに１％のNP−40（ガラード−シュレジンガ
ー）を含むCa/PIPES緩衝液内で再懸濁した。次に、この
核を再度ホモジナイズして核膜を除去し、かつ位相差顕
微鏡により、細胞質性および膜性のくずによる汚染がな
いことを確認した。次に、Ca/PIPES緩衝液で核を２度洗
浄して洗浄剤を除去し、8mlのりん酸塩で緩衝された食
塩水に再懸濁し、より均一な懸濁液を得るために、30秒
の期間をおいて15秒間の超音波処理を３度行った。主要
な細胞質性蛋白質の存在しない、得られた核抽出物を、
次に、免疫化処理において用いるために、−85℃におい
て1ml単位で凍結した。 ８個のヒトリンパ腫および白血病細胞系並びに抹消血
液リンパ球の各々から得られた1ml量の核抽出物を解凍
し、再度超音波処理して粘度を低め、２本のガラスシリ
ンジおよび20−ゲージの微小乳化針を用いて、1.5mlの
完全フロイント・アジュバント内で乳化した。サンプル
あたり８週のBALB/cの雌のねずみ３匹に、22−ゲージの
注射針およびガラスシリンジを用いて多数の箇所におい
て皮下注射した。核抽出物を不完全なアジュバント内で
調製したことを除いて上記と同様にして、２週間後にこ
のマウスに再接種した。 このマウスは10日後に第３回目の抗原の接種を受け、
この時にはアジュバントを用いず、かつ腹腔内に接種し
た。４日後にこのマウスの首を脱臼させて殺し、ハイブ
リドーマ実験のために無菌技術を用いて脾臓を取り出し
た。 分子量1540の40％のポリエチレングリコール（PEG）
を用いて、生贄にされたBALB/cマウスから得られた脾臓
細胞を、それぞれ、比率が5:1になるように、８−アザ
グアニン抵抗性マウス骨髄種NS−１細胞と融合した。融
合後、ウエルあたりの細胞数２×10-5の濃度で96−ウエ
ルミクロタイタープレート内において、10-4Ｍのヒポキ
サンチン、４×10-7Ｍのアミノプテリンおよび1.5×10
-5Ｍのチミジン（thymidine）を含む選択的HAT培地内で
培養した。この培地を３日毎に代え、１週間後にアミノ
プテリンを中止した。活性な細胞成長を示すウエルから
得られた培養上澄み物を、その抗体活性について、間接
免疫蛍光法により試験した。上澄み液の収穫を助けるた
めに、マルチチャンネルピペットを用いて、この上澄み
液を他の96−ウエルプレートに移した。ウエルからウエ
ルへの相互汚染を防止するために、新しい滅菌ピペット
・チップを各上澄み液に対して用いた。陽性の培養液を
拡張のために24−ウエルのクラスター・プレートに移
し、RPMI−1640培地、20％の牛胎児血清および抗生物質
を含む0.5％ノーブル寒天上で一単位量の細胞をクロー
ニングした。クローニングするに先立って60×15mmの組
織培養ペトリ皿内で寒天プレートを調製しておき、使用
まで４℃で保存した。適当数のコロニーの成長を確保す
るために、プレートには50ulの容量で、500または1000
個の細胞を植え付けた。次に、この細胞を90°に曲げら
れたガラス棒を用いて寒天の表面に拡げ、このプレート
を37℃で十分に湿気を与えられた５％のCO2インキュベ
ータ内で10ないし12日間インキュベートした。このと
き、ハイブリドーマあたり最大24コロニーを、パスツー
ル・ピペットで取り出し、持続成長のために96−ウエル
・プレートに移した。次に、培地が酸性になったとき
に、これらの培養物の上澄みを４ないし５日後に再度試
験した。次に、陽性の培地をゆっくりと拡張し、組織培
養フラスコ内で活発に成長した時に、20％の牛胎児血
清、抗生物質および10％のジメチルスルフォキサイド
（DMSO）を含むRPMI−1640培地内でmlあたり５×106細
胞数の濃度で安全貯蔵のために液体窒素中で凍結した。 実施例２ スクリーニング用の抗体を、実施例１のハイブリドー
マにより生産された抗体を含む細胞内抗原についての一
連のモノクローナル抗体から選択した。選択した抗体
を、以下のようにスクリーニングした。 大型細胞リンパ腫細胞（SU−DHL−２）およびアデノ
カルシノーマ肺癌細胞（A549）を２種の等しい単位に分
割した。一方の単位を1mg/mlのウシ血清アルブミンおよ
び0.02％のアジドナトリウムを含むPBS（洗浄用緩衝
液）により２度洗浄し、１×106細胞数／管の濃度とな
るように4mlの試験管に入れた。他方の単位について
は、急速に３回凍結−解凍を行い、洗浄用緩衝液を用い
て３度洗浄して可溶性成分を除去した。次に、細胞ゴー
ストを、第１の単位と同様に4mlの同数の試験管に分割
した。次に、各組からの１本の試験管を、室温にて連続
的に振とうしつつ、１時間の間、モノクローナル抗体上
澄み1mlとともにインキュベートした。この細胞を洗浄
用緩衝液で２度洗浄して結合されていない抗体を除去
し、さらに100000cpmのＩ−125ヤギ抗−マウスIgG放射
性元素でラベリングされたプローブとともにインキュベ
ートして、結合されたマウスの免疫グロブリン量を定量
した。室温で連続振とうしつつ、１時間インキュベート
した後、洗浄用緩衝液で３度洗浄し、１分間の期間の間
ガンマ・カウンタでカウントした。 この放射線免疫分析法の目的は、サブセットの抗核性
モノクローナル抗体の中で、死細胞に特異的に結合して
いるが生細胞にはほとんどあるいはまったく結合してい
ないこれらの反応物を同定することにあった。死細胞を
結合しかつ同定するために、ある抗体を広範な人の腫瘍
に対して用いることできることを示すために、リンパ腫
細胞系および肺癌細胞系を選択した。３種の候補となる
抗体、すなわち877−8,898−９および899−４をこの限
定されたスクリーニング法により同定した。この方法の
結果を第１表に示す。 第１表中のデータの重要性を理解するためには、「生
存している」in vivoの培養物でさえ、in vivoにおける
同様の細胞数に比べて、比較的多数の壊死を起こしてい
る細胞を含んでいるであろうことを認識することが重要
である。従って、不溶性細胞内抗原にのみ特異的である
抗体を用いた場合でさえ、「生存している」細胞培養物
に対するいくらかの結合を予期することができる。ま
た、抗体がスクリーニング法において用いた細胞系のい
ずれかの表面蛋白質または抗原に特異的でないかも知れ
ないとしても、（組織球細胞系のような）ある種の腫瘍
細胞系は免疫グロブリンに対して一般的な結合を示す表
面成分を有することを認識すべきである。 動物実験を進めるに先立って、抗体を用いることを予
定している哺乳動物内のすべての細胞内で見られる不溶
性細胞内抗原に対して、該抗体が特異的であることを確
認するために、前述したスクリーニング法により同定さ
れた候補となる抗体を、正常な生存細胞および死細胞に
対してさらにスクリーニングする。また、抗体が可溶性
の細胞内抗原に結合しないことを確認するために、壊死
を起こしている細胞の上澄みに対して抗体をスクリーニ
ングする。 実施例３ 正常なまたは悪性腫瘍の細胞の細胞表面に存在しない
不溶性細胞内抗原に対して特異的な抗体を、実施例２の
方法に従って同定する。 結果として得られる抗体接合物の大きさを小さくする
ために、精製したモノクローナル抗体を37℃で20時間ペ
プシンにより消化し、（Fab′）２断片を調製する。次
に、これらの（Fab′）２断片を、セファデックスＧ−1
00（90×2.5cm）カラム・クロマトグラフィにより無傷
の抗体および蛋白質の凝集体から分離する。溶離された
第１の蛋白質のピークは、この抗体の（Fab′）２成分
を含んでいる。 この抗体を、前述したエス・ミルズ（S.Mills）の方
法によってＩ−131でラベリングする。このヨウ素化法
を用いて、平均で少なくとも１あるいはそれ以上のＩ−
131の元素を、モノクローナル抗体の各分子に接合す
る。 一般的な化学療法を、固体腫瘍で苦しんでいる患者に
開始する。適当な化学療法剤を静脈内に投与する。24時
間後、10miCiのＩ−131によりラベリングした1mgのモノ
クローナル抗体を10mlの滅菌食塩水懸濁液中に混ぜたも
のを静脈内に投与する。６時間後、この患者をガンマ・
カメラで映像化したところ、腫瘍位置に放射性元素でラ
ベリングされた抗体が強く局在化されて結合しているこ
とを示す。使用に先立ち、同一条件下で得た映像と比較
すると、腫瘍映像の強度は、化学療法による腫瘍細胞の
死をもたらす程度の指標となる。さらに、一次腫瘍の視
覚化およびかなり大きな転移体の局在化を可能とする。 化学療法の開始後48時間後に、（（Fab′）２断片を
用いた）不溶性細胞内抗原に対するクロルアンブシル
（chlorambucil）−抗体接合体を静脈内投与する。この
抗体−薬品接合体は、腫瘍の細胞ゴーストに対して局在
化し、治療効果とともに腫瘍の位置に化学療法アルキル
化剤を与える。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ１２Ｐ 21/00 Ｇ０１Ｎ 33/574 Ｄ Ｇ０１Ｎ 33/574 33/577 Ｂ 33/577 Ａ６１Ｋ 49/02 Ａ

Claims (1)

  1. (57)【特許請求の範囲】 １．腫瘍細胞および正常細胞内には存在するが生細胞の
    外部には存在しない不溶性細胞内抗原に対するモノクロ
    ーナル抗体を得るステップと、 壊死を起こしている組織には特異的であるが生組織には
    特異的でない抗体を選択するステップと、 選択した抗体を、アルファ発光放射性核種、ベータ発光
    放射性核種、放射線不透性材料、抗腫瘍剤、免疫療法剤
    または生物学的応答修飾体から選択した材料に接合する
    ステップとを備える、抗体接合体の調製方法。 ２．前記材料が抗腫瘍剤である、特許請求の範囲第１項
    記載の抗体接合体の調製方法。 ３．前記材料が放射性核種である、特許請求の範囲第１
    項記載の抗体接合体の調製方法。 ４．前記接合体を注射可能な薬学的担体に組合せるステ
    ップをさらに備える、特許請求の範囲第１項〜第３項の
    いずれかに記載の抗体接合体の調製方法。 ５．腫瘍細胞および正常細胞内には存在するが生細胞の
    外部には存在しない不溶性細胞内抗原に対するモノクロ
    ーナル抗体の部分と、 前記モノクローナル抗体の部分に接合された、アルファ
    発光放射性核種、ベータ発光放射性核種、放射線不透性
    材料、抗腫瘍剤、免疫治療剤または生物学的応答修飾体
    から選択された材料の部分とを備え、 前記モノクローナル抗体の部分は壊死を起こしている組
    織には特異的であるが生組織には特異的でない、モノク
    ローナル抗体接合体。 ６．前記抗体の部分が、放射性核種に接合されている、
    特許請求の範囲第５項記載の抗体接合体。 ７．前記抗体の部分が、放射線不透性材料に接合されて
    いる、特許請求の範囲第５項記載の抗体接合体。 ８．前記抗体の部分が、抗腫瘍剤、免疫療法剤または生
    物学的応答修飾体に接合されている、特許請求の範囲第
    ５項記載の抗体接合体。 ９．注射可能な薬学的担体に組み合わされた、特許請求
    の範囲第５項〜第８項のいずれかに記載の抗体接合体。 １０．その内部の悪性腫瘍細胞を殺すための治療を受け
    た哺乳動物において、インビボで腫瘍組織を映像化する
    ために用いられるものである、特許請求の範囲第６項ま
    たは第７項記載の抗体接合体。 １１．その内部の悪性腫瘍細胞を殺すように仕向けられ
    た治療を受けた哺乳動物においてインビボで腫瘍組織を
    映像化するための薬品の調製に際して用いられるもので
    ある、特許請求の範囲第６項または第７項に記載の抗体
    接合体。 １２．腫瘍疾患を治療するために用いられるものであ
    る、特許請求の範囲第８項記載の抗体接合体。 １３．哺乳動物においてインビボで悪性腫瘍細胞を殺す
    治療法の効果を拡大するための薬品の調製に際して用い
    られるものである、特許請求の範囲第８項記載の抗体接
    合体。 １４．前記抗腫瘍剤が、細胞毒性剤、毒物、生物学的応
    答修飾体、放射線感受性化合物、アルファ発光放射性核
    種、ベータ発光放射性核種および抗増殖剤の少なくとも
    一種を含む特許請求の範囲第12項または第13項記載の抗
    体接合体。 １５．哺乳動物においてインビボで悪性腫瘍細胞を殺す
    ように仕向けられた治療法の有効性を測定するためのモ
    ノクローナル抗体接合体であって、 腫瘍細胞および正常細胞内には存在するが生細胞の外部
    には存在しない不溶性細胞内抗原に対するモノクローナ
    ル抗体の部分と、 前記モノクローナル抗体の部分に接合されたラベル部分
    とを備え、 前記モノクローナル抗体の部分は壊死を起こしている組
    織には特異的であるが生組織には特異的でない、抗体接
    合体。 １６．前記ラベル部分が放射性核種である、特許請求の
    範囲第15項記載の抗体接合体。 １７．前記ラベル部分が放射線不透性材料である、特許
    請求の範囲第15項記載の抗体接合体。
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