JP2785025B2 - 診断と選択的組織壊死を与える装置 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 関係出願の前後参照事項 この出願は、1985年３月19日と1986年４月７日に出願
された私の共に継続中の番号第713,448号と番号第849,0
46号の一部継続出願である。

発明の分野 本発明は、診断ならびに治療目的のためにメスバウア
ー効果を手段とする薬剤と装置に関するものである。

発明の背景 イオン化照射による腫瘍の治療において、典型的に
は、Ｘ線またはガンマ光線が使用される。悪性疾患の放
射治療における理想は、腫瘍が完全に根絶され、処置ボ
リュームにおける周囲のノーマルな組織が構造的または
機能的な損傷の証拠が略無いか、または、全く無いこと
を示す時に達成される。成功の処置における重要な要素
は、新生細胞とノーマルな細胞の放射線敏感度における
差である。ノーマルならびに新生のすべての組織は、放
射線により影響を受け、その結果、放射線敏感度が相対
項である。放射線治療の基礎的考察は、アクチブに増殖
する細胞または初生タイプの細胞がノーマルな組織より
も敏感で、新生細胞とノーマルな細胞とにダメージを与
える照射の間にはっきりした境界が通常存在することに
ある。患者の場合、多く分けた照射スケジュールは、照
射の間にノーマルな組織への回復の時間を許す時間をか
けて腫瘍のサイズを小さくする。腫瘍細胞のコンスタン
トな断片は、治療ごとに殺され、充分な回数の治療によ
り、腫瘍は、完全に無くなる。しかしながら、ノーマル
な組織は、患者の履歴にわたり得られた全照射に対する
スレショールド（閾値）のような蓄積された放射線のメ
モリーを有している。この閾値（スレショールド）を越
えることは、許容できない副作用を結果する。したがっ
て、腫瘍ボリュームは、閾値（スレショールド）に達す
る前または癌がこの物理療法により治癒できなくなる前
に充分に減少させなければならない。

発明の要約 この発明は、メスバウアー効果と称される放射線の高
度の選択的吸収を使用して、診断、治療ならびに他のバ
イオロジカルな効果を与える薬品、装置ならびにプロセ
スである。この発明により診断と治療に利用されるメス
バウアー吸収は、光学的吸収に完全に類似している。こ
の発明の目的のため、メスバウアー共振は、関係式 により互換できるエネルギーと周波数として同義的に定
義される。

光学的吸収には、照射線の究極的源は、基底状態へ崩
壊する励起された原子または分子からなる。放射線は、
プリズムまたは回析格子により適当に単色化された後で
試料に投射され、試料（吸収体）ビームの強度は、電
子、振動、回転そして並進遷移と均等のエネルギ光子が
吸収されるにつれての周波数のファンクションとして変
化する。メスバウアー吸収において、源（ソース）は、
適当に高度の結合環境にある励起された原子核をもつ。
原子核は、基底状態へ崩壊しながら、高度に単色のガン
マ線を放射する。実際に、ガンマ光線は、細くすること
ができ、モデレートな速度で振動するマスドライバーに
ソースまたは吸収体をインコーポレートすることによっ
て顕著にシフトでき、ドップラー効果を発生する。ドッ
プラーシフトをガンマ線光子に与えるマスドライバーの
速度は、光学的吸収における分散装置と同義的に機能す
る。ドライビング速度を変化させることによって、共振
システムは、試料（吸収体）の原子核エネルギ遷移に関
し、放射されたガンマ光子によりドライブされる。

この発明の一部として、生存組織におけるメスバウア
ー効果の有用な利用は、吸収体としてメスバウアーアイ
ソトープを含む投薬された薬剤により与えられる。該薬
剤は、装置により与えられるガンマ光子により共振的に
励起され、該装置においては、ガンマ線エネルギー、偏
光、伝播方向が標的（ターゲット）組織のアイソトープ
の原子核遷移と共振、周囲の標的でない組織が共振状態
を大いに異にすることから、向上した治療、診断機能、
ならびにノンターゲット（非標的）でない組織に対する
最小の作用を達成する。

この発明の他のアスペクトとして、標的組織における
投与されたアイソトープの核によるガンマ線の共振（メ
ウバウワー）吸収は、治療プロセスの一部としての標的
組織のDNAのような感染しやすいバイオロジカルターゲ
ットへエネルギーの特定の致死的リリーズを与える。さ
もなくば、この発明は、以下に詳記するように、非致死
的なエネルギーのリリーズをモニターすることによるダ
イヤグラムを与える。メスバウアー・アイソトピック・
リソナント・アブソープション・オブ・ガンマ・エミッ
ション（Mossbauer Isotopic Resonant Absorption of
Gamma Emission）の頭文字をとり、以下、MIRAGE（ミラ
ージ）とし、対応する治療と薬剤をMIRAGE（ミラージ）
治療ならびにMIRAGE（ミラージ）薬剤として記載する。

MIRAGE薬剤は、メスバウアー吸収体アイソトープを含
み、ターゲット組織に結合して、不動化させ、ターゲッ
ト組織付近におけるガンマ放射線のメスバウアー原子核
共振吸収を許容する。励起は、投薬された薬剤を受けた
選択された組織の対応する共振メスバウアー吸収周波数
における放射線源、この発明の装置によるもので、励起
により、原子核遷移が選択されたターゲット組織での選
択的エネルギー吸収を惹起する。診断目的のためには、
アイソトープの非励起蛍光をガンマ線スキャンニング装
置でモニターする。治療目的のためには、エネルギー
は、ターゲット組織におけるメスバウアーアイソトープ
により粒子放射へ転換され、オージェー縦属によりフォ
ローされる内部転換により、ターゲット組織のDNA分子
における致命的ダブルストランドブレークとなるDNAの
放射線分解のように、許容バイオロジカル組織へのダメ
ージとなる。

組織選択度は、選択されたターゲット組織におけるメ
スバウアー効果をターゲットでない組織におけるよりも
大にすることによって達成される。選択度を与える本発
明の一つのアスペクトは、選択された組織により吸収さ
れる薬剤の投薬による。この発明の他の実施例は、ガマ
線エネルギー、偏光ならびに伝播方向に対するコンディ
ションのコントロールによりメスバウアー共振吸収を選
択的にコントロールするもので、薬剤は、選択対非選択
組織の付近にあるとき、そのようなコンディションの一
つまたはそれ以上の微分を有する。そのようなコンディ
ションは、印加される磁界または超音波パワーにより差
別化され、選択対非選択の組織へ吸収微分させる。ター
ゲット組織におけるメスバウアー吸収は、ターゲット組
織の付近において、ソース周波数をMIRAGEアイソトープ
のそれに適合させるようにシフトすることにより与えら
れる。また別に、MIRAGEアイソトープの吸収特性は、タ
ーゲット組織のサイトへ分与された放射線にマッチする
ようコントロールされる。

選択的にシフトされる放射を与える装置は、マスドラ
イブまたは超音波トランスデューサドライブにより支持
されたメスバウアーソースを備え、該ドライブは、それ
ぞれドップラー周波数シフトを分与することにより、ま
たは、放射サイドバンドのエネルギーをシフトすること
により、放射された放射線を適当なメスバウアー吸収周
波数へ適当にチューンすることができる。さらに、該装
置は、放射線を偏光する手段および外部磁界と超音波ビ
ームを発生し、ガンマ線エネルギー及び／あるいは偏光
と伝播方向条件を変化させて、吸収体薬剤の共振を選択
的に達成することによって選択的吸収を行なう手段を有
している。

さらに、本発明は、放射線と吸収体薬剤との両者をタ
ーゲット組織に選択的及び制御的に偏光し、所望のコン
トロールされた吸収を達成する装置を含む。本発明によ
る装置の択一的実施例は、ターゲット組織において選択
的にコントロールされた外部磁界を与え、ガンマ線エネ
ルギー及び／あるいは偏光ならびに伝播方向条件を変え
てMIRAGE吸収体薬剤における共振を達成する。装置、シ
ステム、化合物、方法および使用の明細は、以下に詳述
する。

図面の簡単な説明 本発明の、これら及び他の特徴は、図面と共に次の詳
細な記述を読むことにより、よりよく理解されるであろ
う。図において： 第１図は、本発明のシステム装置の一例である； 第２図は、本発明のシステム装置の他の一例である； 第３図は、表面コイルの位置を示す、第１図または第
２図のシステムの部分の他の例である； 第3A図は、第３図に配置されたコイルにより発生さた
磁界のプロットである。

第４図は、ヘルムホルツコイルと表面コイルの配置の
他の例である； 第4A図は、第４図のコイルにより発生した磁界のプロ
ットである； 第５図と第5A図は、表面コイルの図面である； 第5B図は、第５図のコイルにより発生した磁界のプロ
ットである； 第６図は、第１図と第２図のシステム装置に使用のコ
イルの配列の他の例の等距離図である； 第７図は、ガンマ線ソースの超音波変調とターゲット
組織におけるメスバウアー原子を示す本発明によるシス
テムの等距離図である； 第８図と第９図は、放射線治療に関連するデータのグ
ラフィカルプロットである； 第10A,B,C図は、MIRAGE薬剤12/29/Wを図式したもので
ある； 第11図は、⁵⁷COの崩壊図式である； 第12図は、¹¹⁹Snの崩壊図式である； 第13図は、^121mSmの崩壊図式である； 第14図は、¹²⁵Iの崩壊図式である； 第15A図は、エネルギーレベル図式で、第15B図は、Ig
＝1/2→Ie＝3/2遷移のマグネチック超微細スプリッチン
グの合成スペクトルであり、ここで関係スプリッチング
は、¹¹⁹Sn；μ_ｇ＝1.04μ_Ｎとμ_ｅ＋0.67μ_Ｎ′の磁界
モーメントによりスケールされ、3:2:1:1:2:3のライン
強度レシオは、多結晶吸収体に適当なものである； 第16AとＢ図は、マグネチック超微細スプリッチング
と、ユニークな主軸システムをもつ配向された吸収体に
おける3/2→1/2の四極子スプリッチングの相対ライン強
度を示す図面である；そして 第17AとＢ図は、111にそうガンマ線方向をもつ底面に
平行に切断されたα−Fe₂O₃の単結晶からのスペクトル
であり、第17A図は、80゜Kにおける第17図のスペクトル
で、第17B図は、300゜Kにおける第17図のスペクトルであ
る。

発明の詳細な説明 本発明は、メスバウアー現象をターゲット組織内で選
択的に遂げる物理的ならびに化学的特性を有するような
所望のメスバウアー原子核パラメータを有する薬剤の製
造プロセスを含む。このアプリケーションは、薬剤の投
与と、ターゲット組織における選択的共振吸収を惹起さ
せる、放射線源をもつ固有の偏光、伝播方向、エネルギ
ーのガンマ放射線の発生とを含む。本発明は、また、放
射線源をもち、選択された強度と方向両者をもつ磁界ま
たは超音波ビームを発生し、メスバウアー効果を介して
ターゲット組織における選択的ガンマ線吸収を行なうこ
とを含む。

本発明の薬剤と、薬剤製造プロセスは、まず第１に論
議され、これに続いてのものは、治療または診断機能を
与える発明のプロセスとして、バイオロジカルターゲッ
トにメスバウアー効果を果たす、選択された薬剤との組
合わせで使用される装置である。後者の装置は、薬剤に
一緒にされた一つ、または、それ以上のメスバウアー原
子の核転移において、または、その付近での放射周波数
またはエネルギーを有するガンマ線の多色源（またはメ
スバウアー吸収が照射された組織内で生ずる周波数範囲
にわたる実質的に単色な）を与える。続いて論議される
ものは、本発明の特徴であり、そこでは、核転移を励起
するエネルギーは、診断目的のために記録できる光とし
てリリーズされるか、または、エネルギーは、荷電され
た粒子にコンバートされるか、反応スペシーズにコンバ
ートされるかして、バイオロジカルターゲットに逆転で
きないダメージを与え、治療機能を果たすものである。

治療または診断における選択度は、ガンマ線吸収をし
て、ターゲット組織における薬剤のメスバウアー吸収体
原子と共にノンターゲット組織よりも大となることによ
り得られるもので、これは、薬剤の差別的吸収またはエ
ネルギーにおける相違及び／または薬剤における吸収体
メスバウアー原子のマグネチックまたは四極子モーメン
トの方向に関連する偏光とガンマ線伝播方向における相
異を含む吸収体による共振吸収を達成するに必要なソー
スガンマ線の条件における微分による。差別的吸収は、
細胞により吸収に影響する薬剤の物理的、化学的ならび
にバイオロジカルな特性を含む。

ガンマ線エネルギー及び／あるいは偏光と伝播方向の
微分共振コンディションは、薬剤のメスバウアー原子
と、それらがターゲット対ノンターゲット組織に存在す
る環境との異なる化学的及び／または物理的相互作用に
より与えられる。さらに、磁界または超音波ビームは、
異なるロケーションに、これらの共振条件の微分を生ず
るようにターゲット領域にアプライされる。それが故
に、治療は、ターゲットの選択された組織に存在する薬
剤分子のメスバウアー吸収体アイソトープによる共振吸
収の条件にマッチするように、固有のエネルギーと偏光
ならびにガンマ線伝播方向のガンマ放射線を選択された
組織に照射して行なわれる。

MIRAGE薬剤を作るプロセスの実行は、コンビニエント
な周波数でメスバウアー効果に反応する原子を選択する
こと、メスバウアー反応原子（メスバウアー原子）に付
着する分子構造を選択すること、薬剤のメスバウアー原
子と残余のものと、メスバウアー原子が付着するポジシ
ョンとの間で形成されるボンドのタイプを選択すること
を含む。メスバウアー原子核パラメータ（即ち、表８、
吸収ライン幅、リコイルエネルギー、原子核磁気モーメ
ント、内部転換係数、Ｘ線エネルギー、基底状態と励起
状態の磁気量子数を含む）は、下記の理論セクションに
示されているように、計算に用いられ、薬剤のデザイン
の次のようなステップを構成する： 1.メスバウアー原子は、下記３の性質の結合を形成する
化学反応性、治療と診断結像それぞれの目的の粒子製造
または蛍光によるプリミナリーの非励起をもつ共振ガン
マ線の吸収のための大断面、メスバウアー原子と薬剤分
子の残余のものとの間の結合の振動エネルギーよりも小
さい低リコイルエネルギー、押し当てられた磁界に作用
して存在磁界の副殻の退化をメスバウアー効果発生に関
する空間的な弁別が磁界方向とマグニチュードを変えて
ガンマ線エネルギー及び／あるいは偏向と伝播方向を変
えるようにすることによって実現できる程度まで上昇さ
せるラージな核モーメント、そして、前記弁別が小さな
空間的ディメンジョンにわたり実現でき、その結果、理
論セクションに記載されているようなメスバウアー吸収
エネルギーをシフトする弁別の超音波手段が実現される
小さな吸収ライン幅をもつように選択される。

2.メスバウアー原子が結合されるべき分子構造は、メス
バウアー原子を不動化して薬剤分子のトランスレーショ
ナルモードの励起によるメスバウアー効果の衰退を防ぐ
ように、選択されたバイオロジカルターゲットに結合す
る能力をもつように、ある場合には、選択された組織に
より選択的に吸収されるようなもの、そして、ある場合
には、非選択の組織に微分的に関連の選択組織の環境と
相互作用して異なる条件を惹起し、これらの組織の間に
共振を達成するように選択される。

3.薬剤分子のメスバウアー原子と残余のものとの間の結
合は、吸収されたガンマ線の反跳（リコイル）エネルギ
ーにより励起されない振動モードを有するように；した
がって、メスバウアー効果がこのメカニズムにより退歩
されないようなものとして選択される。

4.メスバウアー原子の結合位置または薬剤分子の残余の
官能性は、バイオロジカルターゲットへの後者の結合親
和力に影響しない。

有効な治療に必要な光子フラックスが計算され、そこ
では、前記のデザインパラメータのそれぞれへの変数が
計算に含まれ、インポーズされた磁界の強度と方向もま
た計算される。計算の両者のタイプは、理論セクション
の項に示されている。

薬剤は、広範囲にわたるバイオロジカルターゲットへ
充分強固に結合可能とする物理的および／または化学的
特性を有し、その結果、薬剤にインコーポレートされる
メスバウアー原子の有効なマスは、バイオロジカルター
ゲットのマスである。有効なマスは、吸収されたガンマ
線のリコイルエネルギーによるメスバウアー原子の並進
モードの励起を妨げるに充分なものである。さらに、薬
剤のメスバウアー原子と残余のものとの間の化学結合
は、吸収されたガンマ線のリコイルエネルギーによる結
合の振動モードの励起を妨げる結合エネルギーを有す
る。薬剤は、吸収のためのラージな断面をもつ少なくと
も一つのメスバウアー原子を含み、該原子は、結像薬剤
の場合、蛍光により最初に非励起し、そして、該原子
は、励起エネルギーを、治療薬剤の場合、チャージされ
た粒子と反応核種に一次的にコンバートする。また、薬
剤は、選択された細胞に吸収される物理特性と化学特性
を有するか、または、メスバウアー原子の核が、インポ
ーズされれた磁界と相互作用させるメスバウアー核パラ
メータを有し、この相互作用において、ターゲット対ノ
ンターゲット組織の選択性を相互作用により達成できる
充分な程度へのガンマ線エネルギー及び／または偏光と
伝播方向の共振条件における合成変化を伴なう。

本発明の他の特徴は、メスバウアー効果を選択された
組織の治療に応用することを組合わせての、ここに記載
された選択された薬剤と装置の使用である。治療は、タ
ーゲット組織による特定薬剤の選択的吸収の付与と、一
つの例の装置により選択されたエネルギー（周波数）放
射線によるターゲット組織の照射を含む。該装置は、ま
た、磁界により、吸収体に核転移を生じさせるに必要な
ガンマ線エネルギーと偏光と伝播方向の共振条件を惹起
させ、固定ソース（ノンドップラーシフトされ、ノンウ
ルトラソニックにドライブされている）の場合に、ソー
スにより発生されたガンマ線のこれらの条件にマッチさ
せる。そして、投与された薬剤が非選択の組織に存在し
ている場合、治療の選択度が装置による磁界の賦課によ
り与えられ、ターゲット組織のメスバウアー吸収体原子
による共振核吸収のためのガンマ線エネルギー及び／あ
るいは偏光とガンマ線伝播方向の微分共振条件をして、
組織の選択された領域またはボリュームへの治療を行な
わせる。

磁界は、磁界マグニチュードと方向が、磁界により浸
透された空間のポジションのファンクションとして、す
みやかに変化する身体に加えられる。ソースのガンマ線
は、ターゲット組織に存在する薬剤のメスバウアー原子
による共振核吸収にガンマ線エネルギー、偏光と伝播方
向条件をマッチさせるようにされている。このケースに
おける治療の選択度は、達成されており、理由は、ガン
マ線が選択された組織へトラベルする途中の非選択組織
における核共振吸収の条件が選択された組織のそれらと
異なるからである。

選択されたアイソトープと共振し、固有の偏光と伝播
方向のエネルギーの放射は、シンクロトロンソースのよ
うな、または、選択されたアイソトープ（表７にある薬
剤へ加えられるべき選択された吸収体アイソトープへの
対応ソース）に対応するメスバウアーソースのような選
択可能なエネルギーソースを含む装置により発生され
る。メスバウアーソースは、放射された放射線をドップ
ラーシフトさせることにより固有のメスバウアー吸収周
波数へ適当にチューンさせることができるマスドライブ
に組込めることができるか、または、メスバウアーソー
スは、理論セクションにおいて記載したように超音波駆
動周波数にしたがい選択できるエネルギーの放射サイド
バンドを創造する超音波ドライブに固執させることがで
きるか、または、磁界をターゲット組織に加え、その結
果、薬剤の選択された吸収体アイソトープによる共振吸
収のエネルギー条件を強制的に固定ソースのそれらにマ
ッチさせる。さらに、装置は、放射線を偏光させる偏光
要素を含む。偏光されたガンマ線は、三つの方法により
得られる。磁気化された強磁性ソース、四極子スプリッ
トソース、または、フィルター技術である。さらに、装
置は、外部磁界と超音波ビームを発生し、ガンマ線エネ
ルギー及び／あるいは偏光と伝播方向条件を変えて、薬
剤の吸収体原子に共振吸収を行なわせ、この発明による
組織選択性を伝える手段を有する。磁界と超音波ビーム
は、磁気共振結像及びピエゾエレクトリック・トランス
デューサのような強力な表面コイルならびに超音波結像
に用いられているようなトランスデューサアレイそれぞ
れにより発生される。このような磁界発生手段と超音波
発生手段は、装置セクションにおいて後記されている。

装置に磁界を与えることによる選択性の供与プロセス
は、選択された組織を含む空間に磁界を付与することを
含む。かくして、メスバウアー効果の発生に関しての空
間的弁別が磁界方向と強度を選択的に変化させ、組織の
特定領域またはボリュームにおけるガンマ線エネルギー
及び／あるいは偏光と伝播方向の共振条件を変えること
により実現できる。薬剤のメスバウアー原子は、与えら
れた磁界と相互作用して退化しない磁気副殻の創造と組
織共振の附随正合をもつ磁界ラインの方向にそう各モー
メントの正合との効果を惹起する。磁気副殻退化のリフ
ティングは、メスバウアー原子による共振吸収のエネル
ギーを変化させ、加えられた磁界強度と特殊吸収体原子
の磁気モーメントである。強度と時間（パルスされた磁
界）においてすみやかに変化する磁界は、エネルギーま
たは共振が磁界変化度にそって速やかに変化する選択的
シチュエーションを作るのに用いられる；かくして、該
ソースのエネルギーは、共振条件が選択されたサイトの
ボリューム全体にのみ満足されるような選択された組織
サイトにおいての吸収体による共振吸収エネルギーに適
合させることができる。正合効果は、吸収体原子の各モ
ーメントの正合方向と発生する吸収体による共振吸収の
ためのガンマ線の伝播方向と偏光特性との間の角度への
依存状態に帰する。空間と時間（パルスされた磁界のた
めの）におけるベクトル方向において速やかに変化する
フィールドは、異なる方向に正合された磁気モーメント
により原子の固体群の空間的分布の速やかな変化を作る
のに用いられる。かくして、磁界は、与えられ、該磁界
において、ガマ線が通過する非選択組織におけるメスバ
ウアー原子のすべての磁気モーメントは、非共振の方位
にあり、そして、選択された組織におけるメスバウアー
原子は、共振方向にある。かくして、選択性が非選択組
織のガンマ線透過性と選択された組織による吸収によ
る、この正合効果で達成される。

治療のプロセスは、薬剤と装置を組合わせ使用し、非
選択組織内よりも選択組織において、より大きな度合に
メスバウアー効果を発生させることを含む。組織は、選
択された組織の核転移を伴なうエネルギーと偏光と伝播
共振のガンマ放射に照射される。選択性は、達成され、
理由は、薬剤がガンマ線が伝播する介在の非選択組織よ
りも大なる程度に選択組織により吸収されるからであ
る。または、速やかに発散する強度と方向の磁界が供給
されるか、または、超音波ビームが供給される。超音波
の場合、超音波ビームを選択組織サイトにおいて投射さ
れたガンマ線ビームに交叉させ選択性を出すプロセス
は、ガンマ線ビームの方向における選択組織のメスバウ
アー吸収体核の超音波モーションのコンポーネントを作
り、選択された側波帯に共振するガンマ線が伝播する非
選択組織のそれらと異なるエネルギーの吸収側波帯を作
る。超音波周波数のドライビングによる吸収体側波帯の
製造は、理論セクションに記載されている。磁気の場合
は、核転移の磁気副殻の退化の上昇の磁界強度依存の現
象と、磁界ラインと核磁気モーメントとガンマ線伝播方
向とガンマ線の偏光との間の角度に対する共振吸収の附
随依存度とに対する核磁気モーメント整合性は、ソース
と選択組織の薬剤におけるメスバウアー吸収体原子との
間で装置にマッチした条件セットとして使用できる。こ
の結果を達成するよう変化されるパラメータは、ソース
ガンマ線のエネルギー（例えば、マスドライブの速度を
変えることにより）、ソースガンマ線の偏光（例えば、
強磁性ソースの場合におけるソース偏光磁界の方向を変
えることにより）、磁界強度変化度（例えば、磁界に上
昇を与える表面コイルの電流と処置ボリュームまわりの
コイルの分布を変えることにより）、ならびに磁界のソ
ースとガンマ線のソースの相対位置を変えることによる
ガンマ線の伝播方向である。

選択組織で共振を選択的にするパラメータのセットが
知られている（例えば、理論セクションに示したような
計算から、または、従来の実験から）ものであれば、治
療は、オープンループ態様で行なわれる。例えば、薬剤
が選択組織により選択的に吸収されるか、または、選択
組織における吸収のユニークなエネルギーを有する場合
には、ソースの共振エネルギーと吸収体は、薬剤の吸収
体の核転移のエネルギーにマッチするようにソースのエ
ネルギーを変化させることにより互いにマッチさせられ
るか、または、吸収体の転移のエネルギウーは、ソース
のそれにマッチするように変化される。前者の場合、マ
スドライブの速度または超音波トランスデューサの周波
数は、調節でき、後者の場合、磁界は、吸収体核転移の
エネルギーを変化させるのに使用できる。選択性は、薬
剤が強い磁界変化度の磁界の使用により非選択組織に分
布されて、その結果、共振エネルギーが小さな空間的領
域において合致するのみである場合に達成される。この
ような磁界が加えられることができ、そして、ソースの
エネルギーは、選択組織における共振に要求されるもの
に調節できる。選択性を達成するこのモードは、選択組
織の薬剤のメスバウアー核がガンマ線伝播方向と偏光と
に関連する共振方向におけるインポーズされた磁界に正
合する偏光モードと共に使用されることもでき、そし
て、核を非共振方向へ配向することにより介在の組織を
透明なものにする。選択性を達成する付加的モードは、
投射されたガンマ線ビームと交叉する狭い超音波ビーム
を加えて選択組織サイトにおけるメスバウアー吸収体核
の超音波モーションのコンポーネントを誘導して、装置
と理論セクションにおいて記載されているような投射ガ
ンマ線のエネルギーに等しいユニークなエネルギーの吸
収側波帯を作ることである。

装置と吸収体の間の共振を達成するパラメータが不知
であれば、処置の前記モードは、ガンマ線蛍光を使用す
るクローズドループ態様で行なわれる。すべてのメスバ
ウアー核は、共振吸収ガンマ線にならって、ある程度、
蛍光を発射する。この現象は、共振が達成されている場
所を検知するのに使用される。蛍光は、角度が連続して
発生し、処置ボリュームを囲む検知器の列は、下記のよ
うに、蛍光のソースの検知に用いられる。かくして、蛍
光のソースの位置は、磁界強度と方向；超音波ビームの
周波数、方向とパワー；及び、蛍光のソースが選択組織
であるまでのガンマ線エネルギー、偏光、伝播方向を変
化させる制御システムにフィードされるフィードバック
ループにおいて使用される。治療は、計算または従来の
実験から知られている吸収された投与のレベルまで行な
われる。壊死ならびに関連した投与への治療に対する有
効な光子フラックスの代表的計算は、記述したモードに
よる選択性の達成の理論におけると同様に、理論セクシ
ョンに示されている。（診断のプロセスは、励起に関す
る処置のそれと同じものであることを含む。検知は、当
業者による、存在する放射性核種スキャンニング装置の
モディフィケーションにより得られるガンマ線スキャン
ニング装置で行なわれる。） 実験例 A.12/29/Wの合成 ミラージ（MIRAGE）薬剤、即ち12/29/Wを、ブレオマ
イシン（Bleomycin）と⁵⁷Feとの配位結合を形成するこ
とにより合成した。ブレオマイシンの構造については第
10図を参照のこと。

12/29/Wを以下のようにして合成した。⁵⁷Feの金属を
ニュー・イングランド・ナクラー・デュポン社から入手
して濃塩酸中に溶解した。この鉄の酸溶液を水酸化ナト
リウムにより中和した。12/29/Wを、ブレノキサン（Ble
noxane）の中性水溶液と前述の⁵⁷Feの中和した溶液とを
1:2のモル比で混合することにより調製した。

B.MIRAGE薬剤12/29/Wを用いたミラージ処置の細胞培養
テスト 人の結腸癌細胞線（ライン）及び乳癌細胞線、HT29及
びMCF7のそれぞれをケンブリッジ・リサーチ研究所社か
ら入手し、マイコプラズマ（mycoplasma）或いはバクテ
リア汚染を減少させた。これらについてのテストはカン
ドシン（Kundsin）研究社により行なった。バクテリア
及びマイコプラズマの無いマッコイ（McCoy）細胞線を
カンドシン研究社から入手した。カンドシン研究社がこ
れらの細菌についてのテストを行なった。人の乳癌細胞
線及び肺癌細胞線、HTB26及びA549をそれぞれ、アメリ
カン・タイプ・カルチャー・コレクションから入手し
た。これらの細胞を成長用培養基中で成長させた。この
成長用培養基は、10％の牛の胎児の血清、50μg/mlのス
トレプトマイシン（streptomycin）、100μg/mlのバン
コマイシン（vancomycin）、2nMのグルタミンを加えて
調整したドゥベッコ（Dubecco）のイーグル培養基であ
る。これらの細胞をT25フラスコ内で単一層が得られる
まで成長させた。各フラスコ内の単一層を鉄の無い成長
用培養基により２度洗浄し、これらの細胞を鉄の無い培
養基で培養して薬剤12/29/Wを添加した。

同一の露出時間及び汚染条件についての前記薬剤を加
えない場合と加えた場合の対照実験を行なった。ミラー
ジ治療をした実験については、細胞単一層を、12/29/W
を含む鉄の無い成長用培養基内で培養し、これに14.4eV
のガンマ線を照射した。このガンマ線は、ロジウムのマ
トリクスを有するニュー・イングランド・ナクラー・デ
ュポンの⁵⁷Coメスバウアー・ソースから放射させた。こ
の際、前記ソースを、オースチン・サイエンスのS-700
ドライブ・モジュールにより制御されるオースチン・サ
イエンスのK4リニア・モータにより＋1.5mm/secの速度
で駆動した。このときの一定速度モードはデューティー
・サイクルの85％であった。実験時間の経過の後、単一
層を鉄の無い成長用培養基により２度、燐酸塩緩衝液
（phosphate buffered saline）により１度洗浄して前
記薬剤を取り除いた。５％トリプシンEDTAにより、これ
らの細胞の抗トリプシン性を破壊し、各実験例からの計
数済の細胞を成長用培養基を含む新しいT25フラスコ内
に移した。ここで、計数はメチレン・ブルー染料とヘモ
シトメーター（hemocytometer）とを用いて行なった。

細胞を一定期間単一層として成長させた後、細胞の抗
トリプシン性を破壊し、メチレン・ブルー染料とヘモシ
トメーター（hemocytometer）とを用いて再び計数を行
なった。こうした２度の計数の間の細胞の増加割合を対
照実験例の場合と比較した。

実験結果 MIRAGE薬剤12/29/Wを用いてのMIRAGE治療を行なった
癌細胞線MCF 7.McCoy,HT29,HTB26,及びA 549への1m rad
のレベルのメスバウアー放射線吸収の影響を以下の表１
から表５にそれぞれ示す。

検討 ミリ・ラド・レベルの放射により統計的に有意な影響
を観察することができた。前述の研究結果により、少な
くとも500radの通常のＸ線或いはガンマ線が同様の結果
を確保するために必要であることが判る。500radはこれ
らのMIRAGE療法実験例で用いられた放射レベルの５×10
⁵倍である。更に、1m radの放射線は有害な量よりも遥
かに低く、年間のバックグラウンド・ドーズ量である20
0m radと比較しても低い。更に、MIRAGEの製薬について
は毒性のある化学的或いは生化学的反応を行なう必要が
なく、製薬学的及び放射線学的に無毒性であることは、
病理学的細胞汚染の排除のための無毒性の人間治療法に
なりうることを示している。細胞内の高い撲滅効能を示
した前述の実験例の結果は、ガンマ線エネルギーの内部
変換により創られる２次粒子によるものであり、前記内
部変換に続いて細胞の遺伝物質の放射線分解を招くオー
ジェ・カスケード（Auger cascade）が生じる。本実験
例は無毒レベルの放射線を用いてこのような根絶機構に
影響を与えることが可能なことを示しており、この無毒
レベルの放射線の強さは、メスバウアー効果が治療とし
て用いられるような通常の放射線療法の場合よりも６桁
小さいものである。共鳴条件の操作によりメスバウアー
効果の発生を制御する能力は、人を含む動物の選択的細
胞根絶療法の基礎となる。

構造部 MIRAGE薬剤の１つのグループは、表６の物質と表７の
メスバウア吸収アイソトープのDNA結合の誘導により形
成され、ここで、この誘導により（１）１つ或いは複数
のメスバウア原子或いは１つ或いは複数のメスバウア原
子が結合する機能基と（２）DNA結合機能基との間の結
合の形成が組織される。MIRAGE化合物はDNA結合分子のD
NA結合性質を維持し、メスバウア現象が起きるような形
で少なくとも１つのメスバウアー原子を含んでいる。

例えば、エチジウム・ブロマイド（ethidium bromid
e）（表６参照）のフェニル基は、アルキル、メチル、
及び、結合上のDNA分子の溝内に置換基が配置され得る
ので介在容量の損失の無いフェニルのごとき多数の有機
官能基により置換される。各ミラージの製薬はメスバウ
ア・アイソトープを用いて誘導したエチジウム・ブロマ
イドであり、ここでメスバウアー原子と分子の残り部分
との間の結合はメスバウアー現象を発生させるのに十分
に高いエネルギーである。

表６中の分子のようなDNA結合分子は、表７中に示さ
れるようなメスバウア・アイソトープを用いて誘導さ
れ、ミラージ製薬となる。幾つかの代表的構造が以下の
ような合成経路とともに示されている。

１）模範的物質の化合物16のための合成経路によって調
整されるような、メスバウア原子とDNA結合分子との間
の直接的な共有結合。

２）DNA結合分子に共有的に結合されたキレート化機能
基、及び、模範的物質の化合物153のための合成経路に
よって調製されるような、キレート化官能基とメスバウ
アー原子との間のキレート結合。

３）模範的物質の化合物10及び25のそれぞれのための合
成経路によって調製されるような、DNA結合分子とメス
バウアー有機金属分子との間共有結合或いは有機金属結
合。ここで共有結合の場合は結合は有機金属分子の有機
部分について行なわれ、有機金属結合の場合は有機金属
分子のメスバウア金属原子部分について行なわれる。

４）模範的物質の化合物38のための合成経路によって調
製されるような、DNA結合分子に共有的に結合されたメ
スバウアー非金属原子に共有的に結合された有機分子。

５）模範的物質の化合物45のための合成経路によって調
製されるようなDNA結合分子に共有的に結合された有機
分子に共有的に結合された非金属メスバウアー原子。

６）模範的物質の化合物89のための合成経路によって調
製されるような、DNA結合分子と、有機分子に共有的に
結合されたキレートによるキレート化によりメスバウア
ー原子が結合した有機分子と、の間の共有結合。

７）模範的物質の化合物90及び60のそれぞれのための合
成経路によって調製されるような、メスバウアー原子に
直接結合する有機金属結合或いは配位子を有するDNA結
合分子。

表 ６ DNA 結合分子 模範的物質 以下に掲げる物質は、「構造部」内に与えられた代表
的構造を得るような、表６及び７の既知のDNA結合物質
及び既知のメスバウアー吸収剤アイソトープの誘導によ
って合成され得るミラージ薬剤の代表的例である。以下
の反応経路の例は模範例のためのものであり、当業者な
らそれから他の反応経路を容易に見つけることができ
る。更に、ミラージの製薬の代表的番号だけが示されて
おり、当業者ならここに開示する以下のガイドラインか
ら他のミラージの製薬を知ることができる。

また、開示したミラージ製薬及び代表的構造から、当
業者なら、細胞の浸透性、溶解性、官能基の添加による
選択性の増強のような性質を改良するために他のミラー
ジの製薬を工夫できる。

代表的官能基は、アルキル、環状アルキル、アルコキ
シカルボニル、シアノ、カーボモイルを含むヘテロ環状
リング、サルフォ、サルフォモイル、アルコキシサルフ
ォニル、フォスフオノ、ハイドロキシル、ハロゲン、ア
ルコキシ、アルキルチオール、アシロキシ、アリル、ア
ルケニル、アリファティック、アシル、カルボキシル、
アミノ、シアノアルコキシ、ジアゾニウム、カルボキシ
アルカルボキシアミド、アルケニルチオ、シアノアルコ
キシカルボニル、カルバモイルアルコキシカルボニル、
アルコキシ・カルボニルアミノ、シアノアルキルアミ
ノ、アルコキシ・カルボニルアルキルアミノ、サルフォ
アルキルアミノ、アルキルカルボニルオキシ、シアノア
ルキル、カルボニルオキシ、カルボオキシアルキルチ
オ、アリルアミノ、ヘテロアリルアミノ、アルコキシカ
ルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルボキシアル
コキシ、シアノアルコキシ、アルコキシカルボニルアル
コキシ、カルバモイルアルコキシ、コルバモイルアルキ
ル、カルボニルオキシ、サルフォアルコキシ、ニトロ、
アルコキシアリル、ハロゲンアリル、アミノアリル、ア
ルキルアミノアリル、トリル、アルケニルアリル、アリ
ルアリル（allylaryl）、アルケニルオキシアリル、ア
リルオキシアリル（allyloxyaryl）、アリルオキシアリ
ル（allyloxyaryl）、シアノアリル、カルバモイルアリ
ル、カルボキシアリル、アルコキシサルフォアリル、サ
ルファモイルアリル及びニトロアリルを含む。

主たる合成経路 以下の合成反応は、表７の内の１つのようなメスバウ
アー吸収剤原子を表６の内の１つのようなDNA結合分子
に結びつけるために用いられる主たる合成反応の模範例
である。

ウィティグ（Wittig）反応、求核的置換反応、トシル
化反応、フリーデルークラフト反応及びアシル化反応等
のような一般的有機反応を含むような、主たる合成反応
は模範的物質内に現われており、当業者によく知られて
いる。これらと同様なタイプの反応は、同業者により、
表６のDNA結合分子を誘導して模範的物質中に広く示さ
れる出発物質の生成のために利用され得る。

模範的物内に例証される幾つかの場合において、グリ
ニャード試薬がDNA結合分子或はメスバウアー原子を含
む有機或は有機金属分子の誘導のために調製される。グ
リニャード試薬は、ハロゲン・ガス及び開始剤或はハロ
ゲン・ガス及び触媒FeX（Ｘはハロゲン）を用いたハロ
ゲン化により調製され得る。その後、マグネシウムを用
いた以下の反応が続く。

上記合成経路により形成される他の化合物と同様にグ
リニャード試薬については、模範的物質内に見られる物
質の複数生成物は利用可能であり、しばしば好ましい。
しかしながら、ここに示す反応はほんの１つの例であ
り、限定的なものではない。

（コンプレヘンシブ・オルガノメタリック・ケミスト
リ、サー・ゲオフレイ・ウイルキンソン編、（1982）、
Vol.12、チャプチャー11を参照のこと。） アンチモンの主たる反応 （オルガノメタリック・コンパウンズ・メソッド・オブ
・シンセシス・フィジカル・コンスタンツ・アンド・ケ
ミカル・リアクション、ミナイルダッブ、エディター、
２版、Vol.III、（1968）、PP.653-925を参照のこ
と。） （シーバック、ピー.;ベック、エイ．エル．、ケミスト
リー．ベル．、108、（1975）、314-321を参照のこ
と。） ゲルマニウムの主たる反応 R₃GeLi＋Ｒ′Cl→R₃GeR′ （コンプレヘンシブ・オルガノメタリック・ケミストリ
ー、サー・ゲオフレイ・ウイルキンソン、エディター、
（1982）、Vol.2、チャプター10を参照のこと。） 水銀の主たる反応 （コンプレヘンシブ・オルガノメタリック・ケミストリ
ー、サー・ゲオフレイ・ウィルキンソン、エディター、
（1982）、Vol.2,チャプター17を参照のこと。） イオジの主たる反応 （オルガニック・ケミストリー、フェセンデン、アール
・ジェイ．、フェセンデン、ジェイ・エス．、（1979）
p.728を参照のこと。） DNA結合ミラージ調合薬を得るための反応の代表的例
は以下の例の中に与えられている。これらの例は限定的
なものではなく本発明の単なる一例に過ぎない。

例１ 化合物５は以下のようにして調製される。

トリメチルスタニルクロライド（Trimethylstannylch
loride）１がイミン２と反応され、アミンチン化合物３
が生成される。このアミノチン３はプロサレン４と反応
して、すず誘導体プロサレン生成物５が生成される。化
合物３と４との反応は、コンプレヘンシブ・オルガノメ
タリック・ケミストリ、サー・ゲオフレイ・ウイルキン
ソン編、（1982）、Vol.2,p.601を参照のこと。他のア
リル・サイトにおける置換も同様であり、それらの生成
物も同様にして利用可能である。

例２ 化合物８は以下のようにして調製される。

グリニャール試薬６（８−アミノクイノライン誘導
体）がトリメチルスタニルクロライド７と反応され、す
ず誘導体クイノライン生成物８が生成される。化合物６
と７との反応は、コンプレヘンシブ・オルガノメタリッ
ク・ケミストリ、サー・ゲオフレイ・ウィルキンソン
編、（1982）、Vol.2,pp530-532を参照のこと。

例３ 化合物11は以下のようにして調製される。

アンチノマイシンＤ、９はテトラアルキルすず化合物
10と反応され、すず誘導アクチノマイシンＤ生成物11が
生成される。

例４ 化合物13は以下のようにして調製される。

トリメチルスタニルクロライドがイレジアミンＡのす
ず誘導グリニャード試薬と反応されて生成物13を得る。

例５ 化合物16は以下のようにして調製される。

フェノサフラニンのグニャード試薬がトリメチルスタ
ニルクロライドと反応されて生成物16を得る。

例６ 化合物19は以下のようにして調製される。

プロフラビン17がHC1とNaNO₂の存在下でアンチモニ・
トリクロライドと反応される。生成物は加水分解され、
NaOHとコパー・ブロンズとの反応により分解されたジア
ソニウム塩アンチモニ誘導体アクリジン19が得られる。
オダニエル、ジー、ジェイ、アイオワ州大学、ジャーナ
ル、サイエンス、20、34-6（1945）、CA 40及びアイオ
ワ州大学、ジャーナル、サイエンス、No.760、８月、2
3、1944を参照のこと。

例７ 化合物23は以下のようにして調製される。

1,2−ハイドロオキシベンゼンがHC1の存在下でアンチ
モニ・トリクロライドと反応されて２−クロロ−1,3,2
−ベンゾジオキサスチボル21を得る。この化合物21とエ
チジアム・ブロマイド22の水酸基誘導体の求核的濃縮体
からアンチモニ誘導体エチジアム・ブロマイド23が得ら
れる。アミノ基における置換生成物の利用も可能であ
る。

生成物23の一般的合成経路については、フォスフォラ
ス、アルセニック、及びビスマックのヘテロ環誘導体と
題する文献、フレデリック、マン、２版、1970、pp615-
619を参照のこと。

例７続き 例８ 化合物25は、以下のようにして調製される： ２−クロロ−1,3,2−ベンゾジオキサチボル21をアン
トラシクリン、ドクソルビシン24と反応させ、アンチモ
ニ誘導化ドクソルビシン・プロダクト25を作る。糖ハイ
ドキシル基の置換物が予想され、これらの副産物が期待
される。

例９ 化合物28が以下のようにして調製される： 化合物26,2,2′−ビフェニルジリチウムがベンゼン内
でアリルジハロスチビン27で濃縮され、プロダクト28を
作る。

例10 化合物31が以下のようにして調製される N,N′−ジメチル−4,4′−ジアミノ−2,2′−オキシ
ビス（フェニレンマグネシウムブロマイド）がエーテ
ル、ベンゼン、ヂオキサンまたは、これらの混合物内
で、第一級ジハロスチビン27により濃縮し、プロダクト
31を得る。

例11 化合物34が以下のようにして調製される： ルテオスカイリン32を２−クロロ−1,3,2−ベンゾ−
ジオキサチボル21と反応させ、プロダクト34を作る。他
のハイドロキシル基の置換物が期待でき、これらプロダ
クトの多くについて、有用性が期待される。

例12 化合物38が以下のようにして調製される： フェニルリチウムをテルリウムと反応させ、フェナト
リジンと反応する付加物36を得、参考文献とする、A.L.
Beck著、Chem.Ber.108（1975）pp.314〜321のD.Seebach
の反応によりテルリウム誘導化プロダクト38を得る。

例13 化合物40が以下のようにして調製される： 1,8−ジリチウム ナフタレン39をテルリウムと反応
させ、参考文献とする、ジャーナル・オブ・ザ・アメリ
カン・ケミカル・ソサエティ、99，（1977）pp.255-25
6、A.Marfat他の方法によりプロダクト40を得る。

例14 化合物42が以下のようにして調製される： 3,6−ジクロロアクリジン41をリチウムと反応させ、
テルリウムと塩化メチルを加え、アルキル・テルリウム
・誘導化アクリジン・プロダクト42を得る。

例15 化合物45が以下のようにして調製される： カンカノマイシン43をジアルキル・テルライド44と反
応させ、プロダクト45を得る。ハイドロキシル基におい
て置換される付加的プロダクトが予測され、これらプロ
ダクトの有用性が期待される。

例16 化合物47が以下のようにして調製される： ジアクリジン46をリチウムと反応させ、テルリウムと
塩化メチルを加え、メチルテルリウム誘導化ビアクリジ
ン・プロダクト47を得る。

例17 化合物50が以下のようにして調製される： ハイカントン48をテルリウム誘導化ホスニウムライド
49と反応させ、アルキル・テリリウム誘導化チオキサン
テノン・プロダクト50を得る。

例18 化合物52が以下のようにして調製される： トリメチルリチウム・ゲルマナイド15を1,2−ジクロ
ロエタン30と２−クロロエチルトリメチルゲルマニウム
33と反応させ、ネプロシンと反応する混合物から隔離
し、プロダクト52を得る。他の置換プロダクトが予想さ
れ、これらは、有用性をもつものと期待される。

例19 化合物55が以下のようにして調製される： エリプチシン53のハリゲン化誘導体を、参考文献とす
る、サー・ゼオフィリー・ウイリアムズ編の（1982）Vo
l.2,Ch.10、コンプレヘンシブ・オルガンズ・メタリッ
ク・ケミストリーに記載の方法により、トリメチルリチ
ウム・ゲルマナイド15と反応させ、プロダクト55を得
る。

例20 化合物58が以下のようにして調製される： プラチニウム化合物56を、参考文献とするJ.Chem.So
c.（Ａ）,1966,207のK.KiteとM.R.Truterにより記載さ
れた反応により、酢酸内で９−ハイドロキシキノリンと
反応させ、プロダクト58を得る。

例21 化合物59,シス−ジアミンジクロロ−プラチニウム（I
I）は、DNAに直接結合する化合物である。

これは、参考文献とするIndianJ.Chem.（1970）p.193
にS.C.Dharaが記載したように¹⁹⁵Ptを用いて合成する。

例22 化合物60,2−ハイドロキシエタンチオレート（2,2′,
2″テルピリジンｅ）プラチニウム（II）DNAに直接介在
させる。

これは、参考文献とする（1974）,Proc.Nat.Acad.Sc
i.USA,71,3839-3843のL.W.Jeannette,S.J.Lippard,G.A.
Vassiliadesが記載したように¹⁹⁵Ptを用いて合成する。

例23 化合物64が以下のようにして調製される： 金化合物61を、参考文献とするInorganica Chimica A
cta,13（1975）79-83のH.SchmidbaurとR.Frankeが記載
したようにトリメチルホスホニウライド94とジメチルク
ロロホスホニウムライド54と反応させ、プロダクト62を
得るが、例外として、ジメチルクロロメチルホスホニウ
ムメチルライドがトリメチルホスホニウムメチライドと
共に存在し、所望のプロダクトが反応混合物から分離さ
れる。62をフェナントリジン63と反応させ、プロダクト
64を得、アニリン窒素で置換されるプロダクトは、有用
性をもつものと期待される。

例24 化合物67が以下のようにして調製される： ゴールドylid化合物65を窒素マスタード66と反応さ
せ、プロダクト67を得る。

例25 化合物72が以下のようにして調製される： ピロール・アダクト68を、参考文献とする、編者サー
・ゼオフィリー・ウイルキンソン、（1982）,Vo1.2,p.8
71“包括有機金属化学”に記載の反応により水銀塩処理
され、オキサリル塩化物と反応して、酸塩化物70を得る
アダクト69を得る。酸塩化物は、アミン71と反応し、ジ
スタマイシンA72の水銀化合誘導体を得る。

例26 化合物74が以下のようにして調製される： ミラクル73を水銀塩処理されてプロダクト74を得る。
水銀化プロダクトの混合物が予想され、これらのプロダ
クトは、有用性をもつものと期待される。

例27 化合物76が以下のようにして調製される： Ｎ−アセチルアミノフルオレン75が水銀塩処理され、
プロダクト76を得る。水銀化合プロダクトの混合物が予
想され、これらのプロダクトは、有用性あるものと期待
される。

例28 化合物82が以下のようにして調製される： ルテニウムトリクロライドをシクロペンタジエンと反
応させ、ルテノセン77を得、これは、アシル化されてケ
トン78を得る。両反応は、参考文献とする、編者サー・
ゼオフィリー・ウイルキンソン、（1982）,Vol.4,pp.75
4-773“包括有機金属化学”に記載されている。アダク
ト78は、リチニウム・アルミニウム水素化物により還元
されて、アルコール79を得、これは、ｐ−トルエンスル
ホニルクロライド123と反応し、トシレート80を得る。
アダクト80は、アドリアマイシン81と反応し、プロダク
ト82を得る。アドリアマイシンの他のヌクレオフィリッ
ク・サイトの置換物が予想され、これらプロダクトは、
有用なものと期待される。

例29 化合物85が以下のようにして調製される： 三塩化亜リンルで処理されて79から得られたルテノセ
ン83のアルキル・ハロゲン誘導体をシビロマイシン84に
反応させ、プロダクト85を得、これは、好ましい置換プ
ロダクトである。

例30 ルテニウムとフェナトロリンの配位化合物がDNAに直接
介在する化合物86。

これは、参考文献とする、編者サー・ゼオフィリー・
ウイルキンソン、（1982）,Vol.4,pp.704-705“包括有
機金属化学”に記載されている⁹⁹Ruを用いて合成され
る。

例31 化合物89が以下のようにして調製される： キナクリン誘導体をジエチレントリアミンペンタ酢酸
88のクロロメチル誘導体と反応させ、プロダクト89を
得、これは、他のヌクレオフィリック・サイトの置換物
を含むポッシブル混合物の好ましいプロダクトである。

例32 化合物90は、DNAに直接介在するアクチナイドと８−ハ
イドロキシキノリンの配位化合物である。

90は、参考文献とするザ・アクチナイド・エレメン
ツ、K.W.Bagnall著、（1972）pp.211-229に記載されて
いる指示のメスバウアーアイソトープを用いて合成され
る。

例33 化合物93が以下のようにして調製される： アルキル・ハロゲン誘導化ビス（アレン）タングステ
ン化合物91、これは、参考文献とする、編物ゼオフィリ
ー・ウイルキンソン、（1982）,Vol.3,pp.1356-1359
“包含有機金属化学”に記載されているように合成さ
れ、これをベンゼンとメチル置換ベンゼンを用いて変性
し、ついで、前記文献に記載されている合成ルートを後
続させた。モノメチルプロダクトがプロダクト混合体か
ら分離され、塩素化されて91を得るか、または、前記文
献の合成にクロロメチルベンゼンを使用して91を分離す
るもので、これは、８−アミノキノリン92のアルコール
誘導体と反応し、プロダクト93を得、他の置換プロダク
トが洋装され、有用性が期待される。

例34 化合物96が以下のようにして調製される： アルキル・ハロゲン誘導化ビス（アレン）タングステ
ン化合物91をカルボキシレート誘導化アントラマイシン
95と反応させ、プロダクト96を得、これは、ハイドロキ
シル基においての置換物から結果する混合体の好ましい
プロダクトである。

例35 化合物100が以下のようにして調製される： オスモセンが、参考文献とする、編者ゼオフィリー・
ウイルキンソン、（1982）,Vol.4,p.1018“包括有機金
属化学”に記載されているようにオスミウムテトラクロ
ライドとソジウム・ペンタジエナイドから調製される。
オスモセンは、アシル化されて、前記文献に記載されて
いるように、ケトン98を得る。98は、アクリダイン99の
ylid誘導体と反応し、プロダクト100を得る。

例36 化合物103が以下のようにして調製される： 参考文献とする、編者ゼオフィリー・ウイルキンソ
ン、“包括有機金属化学”（1982）,Vol.4,p.1018に記
載されている方法により調製されるメチルアルコール誘
導化オスモセンをミトマイシンのトシレート誘導体C102
に反応させ、プロダクト103を得る。

例37 化合物106が以下のようにして調製される： アミノ誘導体104を亜硝酸で処理して調製されるミト
マイシン105のジアゾニウム誘導体。ジアゾニウム誘導
体は、水溶性ヨウ素化カリウムと反応し、プロダクト10
6を得る。

例38 化合物108が以下のようにして調製される： ベンゾピレン107のアミノ誘導体が亜硝酸、ついで水
性ヨウ素化カリウムで処理されてヨウ化される。

例39 化合物110が以下のようにして調製される： アミノ誘導体キノリン抗生物質109が亜硝酸と水性ヨ
ウ素化カリウムで処理されてプロダクト110を与える。
反応は、冷たい状態で実施され、抗生物質の加水分解を
防ぐ。

例40 化合物112が以下のようにして調製される： アミノ誘導化ナフトチオフェンエタノールアミン111
が亜硝酸と水性ヨウ素化カリウムで処理されてプロダク
ト112を与える。

例41 化合物115が以下のようにして調製される： ハフニウム付加物113を、編者ゼオフィリー・ウイル
キンソン、“包括有機金属化学”（1982）,Vol.3,p.565
に記載されているように、８−ハイドロキシキノリン11
4と反応させ、プロダクト115を与え、113は、同文献p.5
69に記載されているように調製する。

例42 化合物118が以下のようにして調製される： 編者ゼオフィリー・ウイルキンソン、“包括有機金属
化学”（1982）,Vol.3,pp.569-570に記載されているよ
うに、メチル置換ビス（シクロ−ペンジエニル）ハフニ
ウム・ジクロライドの調製により調製されたアルキル・
クロライド・ハフニウム化合物116、これは、塩素化さ
れ、116は、プロダクト混合体から分離され、プロフラ
ビン17と反応して、ジサブスチチュートされたプロダク
トが予想され、有用性が期待されるプロダクト118が与
えられる。

例43 化合物121が以下のようにして調製される： アルキル・クロライド・ハフニウム化合物116をヘキ
スト33258 120と反応させ、プロダクト121を与える。

例44 化合物126が以下のようにして調製される： 参考文献とする、ジューナル・オブ・アメリカン・ケ
ミカル・ソサエティ（1954）Vol.76,pp.4281-4284のG.W
ilkinsonとJ.M.Birminghamの合成ルートを用いて調製し
たタンタル・アルコール付加物122。これは、以下の例
外をもつ：シクロペンタジエンに加えて、メチル置換シ
クロペンタジエンを出発材料として使用し、タンタルの
メチル−ビス−シクロペンタジエニル・クロライドを調
製。このアウコールは、ｐ−トルエンスルホニルクロラ
イド123と反応し、psoralen 125のヒドロキシ基と反応
するトシレート124を形成し、プロダクト125を与える。

例45 化合物129が以下のようにして調製される： Berenil 128と反応して、プロダクト129を与えるアル
キル・クロライド付加物。他の置換プロダクトが期待さ
れ、有用性が期待される。

例46 化合物132が以下のようにして調製される： 参考文献とするジャーナル・オブ・オルガノメタリッ
ク・ケミストリ60（1973）179-188にS.A.Gardner他が記
載した方法により、イリジウム付加物131と反応し、プ
ロダクト132を与えるジフェニルジリチウム化合物130。

例47 化合物137が以下のようにして調製される： 参考文献とするジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソ
サエティ、Dalton,Trans.,1977,2124にN.Farrell他が記
載した方法により、イリジウム付加物133をジアゾニウ
ム付加物134と反応させ、ｏ−メタレート付加物135を与
える。135は、フェナトリジン136と反応し、プロダクト
137を与え、そこでは、他の置換プロダクトが予想さ
れ、有用性が期待される。

例48 化合物142が以下のようにして調製される： 参考文献とする、“無機化学"Vol.13,No.1,1974,pp.1
1-13のM.D.RauschとG.A.Moserの方法により、イリジウ
ム化合物138をグリニヤール試薬139と反応させ、塩化物
付加物144を与える。140は、反応混合物から分離され、
psoralen 141のアルキル・アミン誘導体と反応して、プ
ロダクト142を与える。

例49 化合物145が以下のようにして調製される： 編者ゼオフィリー・ウイルキンソン、“包含有機金属
化学”（1982）,Vol.5,p.587に記載されているように、
ナトリウム・ヘキサクロロイリジウム（III）をベンゾ
［ｈ］キノリン143と反応させ、トリブチルホスフィン1
19と反応するプロダクト144を与える。

例50 化合物150が以下のようにして調製される： 編者ゼオフィリー・ウイルキンソン、“包含有機金属
化学”（1982）,Vol.5,pp.578-587に記載されているよ
うに、イリジウム付加物146をホスフィン化合物147と反
応させ、ｏ−メタレート付加物148を与える。148は、ア
クリジン149の酸塩化物誘導体でアシル化され、プロダ
クト150を与える。他の芳香族サイトのいずれにおいて
も置換が起り、等しく有用性を有する。

例51 化合物153が以下のようにして調製される： クラウンエーテル18-crown-6 151をチロロン誘導体15
2と反応させ、プロダクト153を与える。

例52 化合物158が以下のようにして調製される： 酸塩化物誘導化フェロセン154がフェロセンカルボン
酸の処理により調製、この合成は、編者ゼオフィリー・
ウイルキンソン、“包括有機金属化学”（1982）,Vol.
4,p.476に記載されている。154は、1,3,4−ブタントリ
オール155と反応し、ついで、反応混合物から156が分離
される。化合物156は、メチルスルフォニル・クロライ
ド157と反応し、Bulsulfanの誘導体であるプロダクト15
8を与える。

MIRAGE像形成化合物は、一般に核利用療法で利用され
反跳感知における大きな化合物を含んでいる。メスバウ
アー吸収剤原子が大型化合物に結合すると、原子の有効
量が化合物の大きさになる。そのため、原子の反跳エネ
ルギーはメスバウアー原子に移されず、メスバウアー現
象である共鳴無反跳吸収が生じる。この効果は、本明細
書の理論部でさらに検討される。大容積像形成化合物の
例はコロイドを含み、このコロイドについてはイメージ
走査部で述べられる。放射性原子は、内部変換係数の低
いメスバウアー吸収剤原子或は内部変換係数の低いメス
バウアー吸収剤原子を有する無機或は有機分子により置
き換えられる。ここで置換原子或は分子は置換された放
射性原子と同様のタイプの結合を形成する。メスバウア
ー化合物、¹⁹⁷Auコロイド状金及びアンチモン121サルフ
ァイド・コロイドはこの種の像形成化合物の例である。

更に、診断及び治療用のMIRAGE化合部は、構造部及び
模範的物質部で述べた化合物に加えて、メスバウアー吸
収剤原子を含む化合物であり、反跳感度が大きく、或
は、タンパク質或は骨のごとき結晶構造体のような高分
子を含む塊状の化合物の一部としての生物学的媒体内に
取り込まれることになるメスバウアー吸収剤原子を含む
化合物である。

塊状化合物は、有機或は無機の高分子、コロイド、ゼ
ラチン、デキストリンで保護されたコロイド、水に不溶
解の塊状凝集体或は結晶体或はこれらの組み合わせであ
り、メスバウアー吸収剤原子を含み、メスバウアー吸収
剤原子はキャリア分子に共有的或はイオン結合的に結合
され、或は、キャリア分子内に含まれたり含まれないよ
うにして金属、無機、或は、有機の形で存在する。高分
子MIRAGE薬剤は、⁵⁷Feヘモクロビン、¹²⁷I、及び¹²⁹Iと
示標されたチロチン、¹¹⁹Sn、¹²¹Sb、¹²⁵Te、⁷³Ge、¹²⁷
I、¹²⁹I、及び²⁰¹Hgと示標されたアルブミン、及びメス
バウアー吸収剤原子キレート、共有、或は電気的作用に
より共有的に結合された約５から約50nmの範囲の大きさ
の有機或は無機の高分子である。

例には、ジブチルチン（119）・ジメチルアクリレー
ト、ルテニウム（99）・ビスビピリジン・ポリ・４−ビ
ニル−ピリジン、ポリ［ビス・ビピリジン・オスミウム
（189）・ビス・ビニルピリジンコ、⁵⁷Fe・ポリビニル
−フェロセン、サルフォネイト・ポリスチレン及びナフ
ィオン及びエチレンジアミンテトラ・アセテートを含む
ポリマー及びランセナイド、アクチナイド及び遷移金属
のカチオンを含むメスバウアー吸収剤原子の捕捉された
カチオンを含む有機シラン−スチレン・サルフォネイト
・コポリマーが含まれる。

コロイドは、カルボキシル、サルフェイト、フォスフ
ェイト、ハイドロオキサイド、及び適宜の反対イオンを
有するメスバウアー吸収剤原子を含むサルファイド、コ
ロイドを含む。例は、アンチモン121・サルファイド・
コロイド及び¹⁹⁷Au凝集金である。或は、コロイドは、
メスバウアー吸収剤原子を封入体及び吸蔵体として金
属、無機或は有機体の形で含む。この種のキャリア・コ
ロイドは、カルボキシル、サルファイト、フォスファイ
ト、ブキストリンで保護されたコロイド及びミセルを含
む。特別の例は、Tcサルファ・コロイド、クロミック・
サルファイト・コロイド、アンチモン、サルファイド・
コロイド、及びデキストラン及びゼラチンで保護された
コロイド、イットリウム・ハイドロオキサイド及びコロ
イド状金であり、これらは、ラサナイド、アクチナイ
ド、及び遷移金属のカチオンを含むメスバウアー吸収剤
原子のカチオンの封入体或いは吸蔵体を含んである。ミ
セルは、セッケン及び¹²⁵Teあるいは¹¹⁹Snと示標される
ベンゼンのようなメスバウアー吸収原子を含むキャリア
有機化合物を含む。

水に難溶の巨大凝集体は、⁵⁷Feフェリック・ハイドロ
オキサイド及び前述のカチオンを含む吸蔵体及び封入体
を含むフェリック・ハイドロオキサイド巨大凝集体を含
む。結晶は、¹²⁵I^-及び¹²⁹I^-のようなメスバウアー吸収
原子のカチオン或はアニオンの約５から約50nmの範囲の
大きさの水に難溶の微小沈澱物質、前述のランサナイ
ド、アクチナイド、及び遷移金属の全てのカチオンを結
晶中に封入体或いは吸蔵体として金属、無機、或は有機
の形でメスバウアー吸収原子含むAgI或はシルバー・ハ
イドライドの微小沈澱体、及び、これらのアイソトープ
の金属及び無機形態を含む。

高分子化合物は、メスバウアー吸収原子或はメスバウ
アー吸収原子を含む有機官能体を、主たる合成経路及び
模範的物質の部で述べたようなタイプの反応を用いて、
有機高分子キャリアに結合させることにより調製され
る。即ち、これらのタイプの反応は、メスバウアー吸収
原子を単量体に結合させるために用いられ、単量体は当
業者には一般的に知られている反応により約５から約50
nmの範囲の大きさの粒子を形成するように高分子化され
る。メスバウアー吸収原子にキレート化、共有結合化、
あるい電気的作用による結合化が施される場合には、原
子は当業者には一般的に知られている反応により高分子
骨格中に交換される。

無機高分子或はコロイド、或はミセル或は水に難溶の
巨大凝集体或は結晶体或はこれらの組み合わせであるMI
RAGE化合物は、メスバウアー吸収剤或は原子メスバウア
ー吸収剤原子及び反対イオンを含み或はメスバウアー吸
収剤原子を封入体或は吸蔵体として含む官能体から成
り、メスバウアー原子或はメスバウアー吸収剤原子を含
む官能体及び適当な物理的形でキャリア化合物の他の出
発試薬を調製することにより、そして、これらが濃縮核
形成して溶液中に成長することにより、そして、当業者
に一般的に知られた反応及び方法を用いて溶媒の蒸発の
濾過により生成物を分離することにより調製される。

例えば、ソデアム・チオサルファイトにHCIおよびテ
クニシウム・ハーテクニテイトが作用されてTcサルファ
・コロイドが得られる。そして、金コロイドが金クロラ
イドのアスコルビン酸溶液の還元により、或は、ゼラチ
ンの存在下でアルカリン・グリコース溶液中の金クロラ
イドを加熱することにより調製される。各場合の生成物
は真空蒸留により溶媒を除去することにより得られる。

診断及び治療用のその他のMIRAGE化合物は、後に化合
物に投与される大きな反跳感度の生体分子に取り込まれ
るメスバウアー吸収原子を含むような化合物を含む。タ
ンパク質内に取り込まれるような形でメスバウアー吸収
剤原子を含むようなこのような化合物は水溶性イオン化
合物を含み、このイオン化合物は溶解して水中に、ヘメ
プロテインに取り込まれる⁵⁷Fe³⁺及びチロイド化合物に
取り込まれる¹²⁷I^-及び¹²⁹I^-を放出する。封入体或は吸
蔵体として骨に取り込まるメスバウアー原子は、無機及
び⁴⁰K、¹⁵³Gd、¹⁵⁵Gd、¹⁵⁷Gd、¹⁶¹Dy、¹⁶³Dy及び¹⁴⁹Sm
の金属の形態を含む。対応するミラージ調合剤は水溶性
のイオン化合物、コロイド、結晶、或はイオンの形で骨
を求めるメスバウアー吸収剤原子を含む巨大凝集体であ
る。即ち、ミラージ調合剤は、コロイド、結晶、或はイ
オンの形で骨を求めるメスバウアー吸収剤原子を含む巨
大凝集体のようなキャリア化合物である。これらの化合
物は前述のようにして調製さる。

投与の準備及び方法 MIRAGE調合剤を単独或はキャリア分子と組合せて経口
により、噴霧剤として、鼻孔から、静脈から、或は、皮
下から、関節から、或は動脈からの注射により投与する
ことが出来る。

１つ或は複数の活性化合物としてのミラージ化合物を
含む製薬剤としての構成は、ミラージ調合剤を１つ或は
複数の薬学的に許容される希釈剤或は賦形剤、例えば、
充填剤、乳剤、潤滑剤、試薬を調整する調製剤、染料、
緩衝物質と混合し、その混合体を適当な形態、例えば、
錠剤、糖衣剤、カプセル、液剤、親が扱いやすいように
サスペンジョンにしてもよい。希釈剤或は賦形剤の例
は、トラガカント、ラクトース、タルク、アガルーアガ
ル、ポリグリコール、エタノール、及び水である。水、
デキストリン、サリン、或は、ジメチル・スルホキシド
内のサスペンジョン或は溶液は好ましくは親による投与
のために用いられる。

また、MIRAGE調合剤は、水或はジメチルサルフォキシ
ドのような無菌溶媒が添加された無菌の親水性の粉末と
して調製され得る。また、MIRAGE調合剤は、デオキコレ
イトを含むことにより難溶性のMIRAGE調合剤をコロイド
状に分散させるような無菌の親水性の粉末として調製さ
れ得る。これらの調合剤は鼻孔及び静脈投与を含む注射
投与が可能である。

典型的なミラージ調合剤はクリーム、ローション、ゲ
ル、軟膏、及び噴霧として調製され得る。

活性化合物を希釈剤或は賦形剤を用いることなく、例
えば、カプセルのような適宜な形態で投与することも可
能である。

ミラージ調合剤は通常の薬剤師が見ることのあるよう
な通常の形式の調合剤形態にパッケージされ得る。例え
ば、調合剤は軽い保護薬品瓶に詰めてもよいし、必要な
らば冷蔵してもよい。

装置 このシステムの全体の動作は以下のようにCo⁵⁷／Fe⁵⁷
メスバウアーペアにより例証できる。即ち、ステンレス
スチールや銅、パラジウム当の放射性ソースをフィルム
状に形成したので、そこに放射性Co-57を拡散させるこ
とができ、高度に均一化され、平均14.4KeVのエネルギ
を有するフォトンビームを提供するものである。

この均一性又は線幅ΔＥは、4.5×10^-9eVであるか
ら、ΔE/Eは10^-12以下になる、フィルタは14.4KeVフォ
トンを他の異なるエネルギを有する２つのフォトンから
選択する。

該ソースは、精密に制御されたマスドライブ上に設置
されている。マスドライブ（mass drive）はフォトンの
エネルギ又は周波数をドップラ効果により変換する。

市販されている様々な種類の速度ドライブ（Velacity
drive）が存在する。1mm/seeの速度は4.8×10^-8eVのエ
ネルギ変換に相当し、また10線幅以上に相当する。第１
図において装置100内にはソース50がスピーカ60のコー
ン62上に設置されている。このスピーカはそのスピーカ
コイルの相対位置が5KHZで時間に応じて線形に増減する
（対称的な３角波）。スピーカコイルの位置変動は入力
電圧に極めて近接して比例的であるため、線形速度を創
出するために傾斜電圧を供給する必要がある。これは三
角波（のこぎり波）により達成できる。関数発生器54は
精密な、三角低周波電圧を発生するために設けられてい
る。この電圧はパワーアンプ56を開してスピーカ60に供
給される。実際には、適宜の負帰還を採用し、精密な線
形速度を創出する必要がある。これは、第２のスピーカ
66（又は２重音声コイル64を用いる）をリジッドロッド
52により）ドライブスピーカ60に結合し、第１図に概略
示すように第２のスピーカ（オシロスコープ58によりモ
ニタされる）からのエラー信号を積分器68を介してアン
プ56に供給することにより達成される。ソース50は２個
のスピーカを連結するロッド上に設置されている。

該ソースは２つの速度の偏位を実行するため（一つは
正、他方は負速度）、同期シャッタ70は非共振偏位の
間、放射をブロックするために用いることができる。

ドップラーシフトによるエネルギのチューニングに加
えて、メスバウアーソースのエネルギ放射は、それを超
音波により駆動することにより連続的にチューニングで
きる。メスバウアーソースはクオーツ又はバリウム−チ
タン変換器等のピエゾー電子変換器に付着可能であり、
また超音波周波数で駆動し、発せられた放射における無
限数の側帯の創出できる。該側帯は中央のシフトしない
ラインから超音波周波数の積分並列回路により動かさ
れ、該側帯の相対振幅は変換器供給する電源を変化させ
ることにより可変である。超音波メスバウアー側帯は周
波数可変エネルギ源として動作する。超音波パワーは、
基本的に第１側帯のみ感知可能な強さを持つように選択
されており、また超音波駆動周波数は放射側帯が所望の
エネルギになるように選ばれる。この方針に基づく、可
変周波数超音波メスバウアースペクトロメータは、J.Mi
shoryとD.I.Bolefにより「メスバウアー効果方法論」
（Irwin J.Gruverman、発行人、Vol.4、（1968）PP.13-
35）に記載されている。

一実施例において、ガンマ線ソース202の超音波チュ
ーニングが第７図に示されている。ここでは超音波エネ
ルギのソース204がガンマ線ソース202を音響結合媒体を
介して付勢し、超音波駆動周波数を変更することにより
チューニング可能なエネルギ側帯の放射を創出する。

該ソース、又は放射の発生は、線幅の縮少又は不要な
メスバウアー線の吸収のメスバウアースペクトクスコピ
イとして知られる技術を含むことも可能である。加え
て、粒子放射等の不要な放射はフィルタにより吸収可能
であり、また必要な電磁放射は第２図に示す単一の周波
数ファルタ80を加えることにより不要な電磁放射と分離
可能である。フィルタ80は、入力コリメータ82を介して
ソース50の放射を受け、回折のクリスタル84に入力す
る。回折角度は計算可能であるため（ブラッグの式ｎλ
＝2d sinθ）、第２の出力コリメータ86の設置及び適正
な核内レイヤ距離（ｄ）を有するクリスタルを選択する
ことにより、所望の周波数を選択できる。

上記したフォトンソースに加えて、表７のフォトン発
生物が薬剤として対応してリストされている吸収体と共
同して使用できる。

メスバウアー周波数において存在する組織構成体の螢
光または核放射が、目標エリアから観察可能である。ダ
イナミックレンジ（シグナル−ノイズ）は第１図に示す
対象物90のソースからの入射放射からの軸ずれを観るこ
とにより高めることができ、これによりソースからのバ
ックグラインドレベルを除去する。軸ずれの観察はメス
バウアー周波数における目標組織体の螢光放射の角度の
連続体故に可能である。更に、螢光周波数はメスバウア
ー共振の狭スペトラムのためにソースの周波数と一致す
る。また励起状態の無限の半減期のために、螢光は信号
の到着とタイミングを合せて励起放射からディスクリミ
ネートされることができる。

更に螢光は第１図の92のようなセンサにより連続的に
モニタ可能であり、処理効果の性状プロットを送出でき
る。比例カウンタやシンチレーションデテクタ或はリチ
ウムドリフトシリコン、ゲルマニウムデテクタ等各デテ
クタがフォトンの入力に対する入口においてコリメータ
を有するマルチプルデテクタの空間分配システムは螢光
ソースを所定の位置に配置できる。フォトンは直線上を
往復しなければならず、各コリメータはその軸線に平行
に伝播するフォトンがそのデテクタに入力するのを許容
するだけである。したがって各デテクタのコリメータの
処理フィールドに関する軸の方向はレイパス（ray pat
h）と呼ばれるソースガンマ線の伝播方向を決定する。
ガンマ線が与えられる方向は他を決定し、他の方向のマ
ルチプルデテクタからの信号は他のレイパスを決定す
る。２またはそれ以上のレイパスの交点はガンマ線の螢
光ソースの位置を与える。処理の位置である螢光ソース
の位置に加えて、デテクタにおける強さが処理の強さを
与える。制御信号は螢光から得ることができ、また信号
の方向を記録し、記録された信号の強さを記録して連続
的に螢光ソースを制御し、処理を効果的にするデテクタ
の向きに関する第１図のプロセッサ94により結合又は処
理可能である。また装置はコンピュータトモグラフィ、
磁気共振イメージング、超音響イメーシング等選択され
た組織の空間位置を決定するために用いられ、螢光信号
と処理位置を制御するために用いられる座標を提供する
ものと結合しても良い。

他のデザインにおいては、負荷された磁界をガンマソ
ースのドップラシフトの必要なしで放射吸収するための
エネルギ変換を創出するために用いても良い。第２図の
電流調整器108により与えられる所定値の磁界及び方向
の要求はヘルムホルツ（Helmholty）コイル102,104又は
下記する表面コイルを用いることにより達成できる。第
２図に例としてあげた装置はヘルムホルツコイル102,10
4を使用しており、ここでは患者90がコイルのＺ軸方向
を向いている。特定の空間ディメンジョンの均一なフィ
ールドが、半径ａとコイル間の距離Ｚを調整することに
より得られる。該フィールドはサドル形状をなしてお
り、均一で強固に均一から拡散し直ちにサドルポイント
（鞍点）に近接するサドルポイントにおけるフィールド
を有している。同一方向電磁のコイルのフィールドに関
する 式は次の通りである。

ヘルムホルツコイルは第２図に示すように患者に対し
て長手方向に配設可能であり、また患者に対して斜めに
しても良い。このようなヘルムホルツコイルのシステム
は下記に示すように用いて、既述の磁気的ハイパーファ
イン、スプリッティング、ポラライゼーション効果によ
り、所望の位置においてメスバウアー放射の選択的吸収
を行わせる必要があり、フィールド仕様を効果的にする
ようにすることも可能である。

処理における選択性は十分な傾斜を有する磁界勾配を
負荷することにより得られる。これはフィールド強度に
おける共振エネルギの独立性を促進し、そのため共振吸
収は特定のディメンジョン（たとえば腫瘍）に限定され
る。一方、非共振は維持され、組織に与えられガンマ線
のエネルギにおける周辺の非選択的組織内の非吸収条件
は維持される。この状況を達成するためにフィールド勾
配（フィールド強さの差）は、特定の空間の間の誘起共
振エネルギ差が励起ガンマ線の一線幅であるようになら
なければならない。

このパラメータと計算は「理論セクション」で検討す
る。

一実施例において、勾配フィールドは第２図のヘルム
ホルツコイルにより形成され、ここでは各コイルからの
誘導フィールドが他のものと反対の時に最も急勾配が形
成される。ヘルムホルツコイルの構成により創出される
フィールド勾配は次の通りである。

ここで、Zoは標準化されたソースの座標である。式
（３）と所望のフィールド勾配を得るための電流分配の
式は米国特許4,617,516及びその引用例に表われてい
る。

更に、高いフィールド強度勾配の磁界及び／又は90°
の角度で狭い空間位置をリニアからリニアに変換するフ
ィールドラインを備えた磁界は、第３図、第４図に表わ
れる磁気共振イメージングに用いられる110,112,114,13
2,133のようなヘルムホルツ表面コイルにより得られ
る。また、これは「Nature」Vol.287（1980）p.736に表
わされている。このような表面コイルは2000ガウス/cm
のフィールド強度勾配を典型的に達成する。対応する磁
気フィールドラインが第3A、4A図に示されており、サド
ルポイントが122で示されている。

更に勾配は実質的に非常に大きなコイル電流がコイル
に対する熱損傷を防止するために限定された時間内に維
持された場合に増大できる。表面コイルは単独でもまた
所望のフィールドの構成と勾配を得るために組合せても
用いることができる。

コイルのディメンジョン、巻き数、各コイル電流、コ
イルの相対位置は所望のフィールドを得るために調整可
能である。第3,4,5,6図の構成は、第1,2図の装置と共に
使用可能であり、これにより分極における／又は磁界の
存在により並んだメスバウアー吸収核に対するガンマ線
の伝播方向における共振の独立性を促進することによ
り、メスバウアー効果の集中を達成できる。

このことは下記の理論セクションで述べる。

例えば、ガンマ線は体内で半径方向のフィールドライ
ンを追従可能であり、体内深くの目標組織位置の軸フィ
ールドラインをカットできる。理論セクションで説明さ
れている通りガンマ線が正しいエネルギを持つ時、分極
と伝播方向又、並行フィールドライン存在下でのメスバ
ウアー原子の核変換は与えられたガンマ線と非共振であ
り、一方これらは直角フィールドラインの存在下では
Δｍ＝０ 変換に対して共振する。

ヘルムホルツコイルペアの組合せは、ガンマ線エネル
ギ、分極と伝播方向の共振のための条件を促進すること
により選択性を達成できる。例えば、第２回のヘルムホ
ルツコイル102,104,のペアは、サドル形状フィールドを
創出するのに用いることができる。ここでは、体軸に平
行な均一フィールドがサドルポイントにおいて形成され
る。

コイル152,154,156,158,160,162を有する第６図の構
成において説明したように、フィールドサドルポイント
のボリューム164は1mm³以下に作ることができる。更
に、表面コイルの磁界のトランスバースコンポーネント
は、その軸に沿って０であり、また相対する電流が流れ
る２つのマッチしたヘルムホルツ表面コイルの等距離平
面における軸フィールドも０である。等距離平面を有す
るコイルの軸の交点は、これらコイルのサドルポイント
を構成する。

空間処理選択は、1mm³ボリュームレベルにおいて、第
２図の構成の表面コイルを次のように適用することによ
り達成できる。即ち表面コイルの平面は互に平行であ
り、またヘルムホルツコイル102,104の平面に直交し、
また前者のサドルポイントが後者のサドルポイントに重
なるように適用する。処理はガンマ線が２つのコイル11
2,114の軸に沿って、又は２つのコイル116,118の等距離
平面内の半径方向フィールドラインに沿って伝播するよ
うに実行される。２つのケースにおいて、ガンマ線はサ
ドルポイントの切片における場合を除いて平行に配設さ
れた核に出会う。そこでは、ガンマ線はガンマ線の伝播
方向に対して横切るように配設された核に出会い、また
選択吸収が Δｍ＝０ ラインに対して理論セクション
で述べたプロセスにより生じる。

このテーマの変りの他のテーマにおいては、第２図に
示すような２つのペアのヘルムホルツコイルを用いる。
各ペアはマッチされ、また電流は一つのペアに対して反
対方向であり、他のペアに対して同一方向である。前者
のペアにより形成されるフィールドは後者により形成さ
れるものより大きい。処理はガンマ線を等距離平面にお
いてラジアル方向にすべての４コイルに対して供給する
ことにより達成される。選択は分極と、理論セクション
で説明する Δｍ＝０ 変換に対するエネルギメカニズ
ムにより達成される。何故ならば、フィールドが軸方向
に優勢である場合にガンマ線がコイル軸を交差する場合
を除いて、フィールドはラジアル方向に優勢であるから
である。これはこの点において、相対するコイルにより
与えられるフィールドが縦方向成分が０でラジアルであ
るためである。一方、同一方向電流のコイルのフィール
ドは該点において大きな縦方向成分を創出する。

これまで述べた磁界を創出するために用いる軸コイル
は患者を通る軸と一致する。勾配フィールドを作るため
のコイルの他の構成は２つの外部コイルであり、この共
通軸は体と交差せず、勾配軸として選択された体内の軸
に平行に沿っている。第３図に示されるこのようなコイ
ル配置により、共振条件が生じる深さが、２つのコイル
の電流比を制御することにより選択される。

これまで述べてきたコイルは第4A図に示すフィールド
を形成する第４図に示すヘルムホルツコイルである。

第4A図において、表面コイル132のフラックスパター
ンはライン134で指示されており、またフィールドプロ
フィル（即ちコンスタント インテンシティのライン）
はライン136,138,140で示されている。

このフィールドはコイル132の軸を軸として回転方向
に対称であるが、コイルの軸に対して直交する方向のフ
ィールドの成分は同一の回転対称を示さない。軸を外れ
た全ての点に対し、ゼロでない交差成分が存在する。

したがって一定の横断フィールド（第4A図の平面にお
ける136,140のようなラインに対応するトレース）は、
幾分ゆがんだ球状をしている。選択された組織の位置は
ライン142と144の間である。実際には無限に薄いレイヤ
に関する動作は一つの線幅のフィールドで勾配に沿った
共振条件に対応すると考えるのが適当である。この２つ
のレイヤは第4A図において146,148で示される。

第５図に示す表面コイルはヘルムホルツコイルのそれ
から逸脱する形状、形態に巻かれており、前者により形
成されるフィールド（第5A図）は後者のものと著しく異
なる。第５図において表面コイルは複数巻き182,183を
有するように表わされている。該巻き182,183は少なく
とも部分的に互を含んでおり、これらは異なる地点に配
設されている。各巻きは実質的に単一のコンダクタセク
ション又はグループ単位に近接する巻きにおいて互に電
流の向きが逆のように配設されたコンダクタセクション
を有するのが望ましい。このコイルにより形成されたフ
ィールドを第5A図に示す。第5A図において、フィールド
はコイルの軸であるＹ軸を含むコイル平面に直交する平
面に表わされている。位置座標は任意単位であり、一定
のフィールド強度のラインは夫々のカーブに沿って記録
される関係強度比と共に与えられる。このようなコイル
は表面からの所定深さにおいて強さと方向において急傾
斜のフィールド勾配を形成する。これは、理論セクショ
ンで検討する分極とエネルギメカニズムにより選択の実
現に有益である。

フィールドが選択を達成するのに用いられる望ましい
方法において、処理は次のように実行される。即ち、ガ
ンマ線の伝播方向が強度及び／又は方向に関してのフィ
ールド勾配の傾斜部分に、線道に沿った選択組織を含ま
ない部分が選択された組織に与えられるガンマ線の吸収
のための共振条件を満さないように、沿っている。

加えて、該装置は選択された組織のメスバウアー吸収
核の側帯吸収を選択的に実現する手段を有している。メ
スバウアー吸収核の吸収側帯は、入射共振ガンマ線の方
向に沿って、核の超音波動作を形成することにより創出
できる。エネルギにおける側帯のシフトと増幅は、超音
波駆動周波数と超音波パワーの夫々を制御することによ
り制御可能である。これは、J.MishoryとD.I.Bolefによ
る「Mossbauer Effect Methodology」（Irwin,J.Gruver
man編集、Vol.4（1968）13〜35頁）に示されている。

選択は、選択された組織の位置における与えられたガ
ンマ線ビームを交差する狭い超音波ビームを生ずること
により達成される。

狭い超音波ビームは、照準され又は絞られる。

超音波トランスデューサからのビームはD²／λの深さ
に照準される。そこで、Ｄはトランスデューサの幅、λ
は超音波の波長である。したがって深さＺにおいて側帯
吸収を形成するために照準された超音波でビームを創出
するには、トランデューサのサイズは下式（４）で与え
られる。

絞られたビームは、音響レンズか又は電子的に制御さ
れたトランスデューサアレイを通したダイナミックフォ
ーカシングにより実現される。音響レンズは通常水より
も音響伝播速度の大きなプラスティック材から作られ
る。したがって、反射インデックスは１以下であり、レ
ンズは正収束である。

このような球曲面のレンズに対して、フィールド振幅
は深さＺ＝ｆ（焦点距離）におけるソース分散のフーリ
ェ変換である。これはλf/Dの焦点面における効果的の
側ビーム幅に帰する。軟い組織における音速は1.5×10⁵
cm/secであり、速度Ｖと波長λ、周波数Ｗの関係は次式
（次頁）の通りである。

Ｖ＝λＷ （５） したがって1cm幅のトランスデューサにより形成され
る10MHZビームの10cmの焦点距離深さにおける幅は0.15c
mである。同一のビーム幅の関係がトランスデューサア
レイを電子的に制御することにより達成される。出力深
さとアレイ電素の音響発生の時間関係は制御されて、絞
られた超音波ビームを形成するためのインタフェアレン
ス効果を創出する。レクタンギュラな（Rectan gular）
円形リング、同心リング、そして音響レンズと狭い超音
波ビームを発生するための照準化されたトランスデュー
サに加えて電子的に絞られた超音波ビームの形成に対す
るシータアレイは「Medical Imaging Systems」Albert
Macousik、（1983）、173〜223頁に記載されている。

選択された組織内の超音波ビームを横切る供給された
ガンマ線のビーム方向におけるメスバウアー吸収核の超
音波動作の成分を励起するために、超音波ビームを選択
された組織に送る処理がなされる。

超音波ビームは吸収側帯をメスバウアー核に対して、
超音波駆動周波数と同一のエネルギシフトの選択された
組織において形成する。選択を実現するために、駆動周
波数を変化させ、側帯をエネルギに対してシフトさせ
る。該エネルギは非選択組織について非共振であり、該
組織を通してエネルギのガンマ線は選択組織位置に対す
る側帯移動に共振する。そして選択組織のメスバウアー
吸収核の励起された吸収側体の振幅は、超音波ビームを
コントロールすることにより最大となる。

一実施例において、ガンマ線ソース202の超音波チュ
ーニングが第７図に示される。超音波エネルギのソース
204は音響カップリング媒体を通してガンマ線ソース202
を励起する。かわりに、又は組合せて、音響エネルギの
ビーム206がソース208により提供され、メスバウアー吸
収アトムを生じさせて、音響エネルギーのビーム206と
ガンマ線のパス212の両方に共通の目標エリアにおける
ガンマ線を吸収する。

処理はマイクロプロセッサにより制御することが可能
である。マイクロプロセッサは周辺センサからのデジタ
ル入力を受ける。該センサは患者の動き、移動、マスド
ライブの速度、加速、シャッタの位置、磁界の強さ、勾
配、ソース超音波トランスデューサの電圧振幅と周波
数、超音波ビームの方向、周波数、強さを形成する吸収
側帯そしてメスバウアー螢光を追跡する。10³ciオータ
のソースアクティビティは可能であり、そのため処理は
マイクロセカンド以上で生じる。したがって高速コント
ロールシステムの処理回数の何倍も生じる患者の動きの
存在下で、精密な処理が可能である。

付加的利用 MIRAGE薬剤と療法は、癌治療の加えて、沢山の分れた
用途を有する。例えば、MIRAGE化合物は、結像に用いる
ことができ、さらに、心身不調に含まれる細胞の絶滅を
含む不全の治療に用いられる。後者の不調には、関節
炎、自己免疫性症、組織移殖拒否症、アテローム性動脈
硬化症そしてエイズが含まれる。

イメージスキャンニング 時間のオーダーである短い半減期をもち、ガンマ線放
射アイソトープである放射性ヌクレオチドは、シンチレ
ーションスキャンに用いられて、病理学プロセスの生理
特性に基ずく診断情報を得ることができる。これらの特
性には、正常な組織と患らっている組織とにより相違す
る放射性ヌクレオチドの吸収、集中または排出を含む。
例えば、肝臓シンチスキャンは、肝臓により選択的に排
出されるガンマ線放射アイソトープにより行なわれ、続
いて上腹部に対し外部から放射線スキャンニングが行な
われる。肝臓のスキャンには、基礎的には、三通りのタ
イプがあり、^198Auコロイド状ゴールドまたは^99mTcサル
ファーコロイドが主に使用されるクップェル細胞により
レベルされたコロイドの吸収に基づくコロイドスキャ
ン；ヘパトサイトにより色素が吸収、排出されるHIDAま
たはPIPIDAスキャン（^99mTc−レベルされたＮ−置換イ
ミノ酢酸）；そして、放射性核種⁶⁷Gaがヘパトサイトよ
りも新生細胞またはまたは炎症細胞に、より多く集中す
るガリウムスキャンである。故に、コロイドスキャン、
HIDAまたはPIPIDAスキャンを用いると、肝癌または肝臓
膿瘍が減少した吸収または“ホール”領域を作るが、ガ
リウムスキャンでは、増加した吸収または“ホットスポ
ット”領域となる。ガリウムスキャンは、また、硬変の
患者の新生浸潤を診断するのに役立つ。何故ならば、腫
瘍は、増加した吸収を示し、線維帯は、低下した吸収を
示す。HIDAまたはPIPIDA肝臓スキャンの他の主な利用
は、胆嚢へ核種が入れないことが嚢管または胆管閉塞が
原因とされる急性胆嚢炎の診断である。生理学的にいう
と、ヘパトサイトにこれらの化合物が吸収されると、続
いて、胆嚢細管へ排出され、胆嚢に集中する。

すべてのメスバウアーアイソトープは、同じエネルギ
ーのガンマ線光子を吸収するガンマ線放出体であり、そ
の大部分は、安定したアイソトープである。したがっ
て、それらは、シンチスキャンに用いることができる。
MIRAGE結像化合物は、巨大分子MIRAGE薬剤セクションの
項において記載されている。放射性ヌクレオチドの場合
のように、病理学プロセスの生理学の結論としての吸
収、排出または集中の差違に基づいて情報が得られる。
しかしながら、メスバウアーシンチスキャンは、また、
疾患プロセスを診断する能力と、理論セクションの項に
おける選択性で論議したメカニズムを介しての異なる組
織環境における吸収体アイソトープの互いに異なる共振
周波数の現象に基づき異なる組織を選択的に結像する能
力とを与える。一つの軸にそうソースからの選択された
エネルギー放射による吸収体アイソトープと、前記の軸
と異なる軸にそう、コンベンショナルなシンチスキャン
装置による同時のスキャンニングとにより、ガンマ線放
射のメスバウアーアイソトープ共振吸収（Mossbauer Is
otopic Resonance Absorption of Gamma Emission）シ
ンチスキャンが行なわれる。ソース軸にそう距離の関数
である励起ビームの減衰により、補正アルゴリズムが用
いられて、データを処理し、組織におけるメスバウアー
アイソトープの実際の分布が結像される。

関節炎、自己免疫性疾患、及び移植拒否疾患 リューマチ様関節炎の有効治療は、痛められている関
節の骨液細胞に壊死を導入することである。例えば、塊
状不活性担体、水酸化鉄マクロアグリゲートと結合した
放射性ヌクレオチド¹⁶⁵Dyを用いる関節内放射線シノベ
クトミーがリューマチ様関節炎の患者の炎症、浸出と痛
みを和らげるのに有効な手段であることが、スレッジ他
（Sledge et al）により示されている（クレメント・ビ
ー・スレッジ、クリニカル・オルソペヂックス・アンド
・リレーテッド・リサーチ、No.182、1984 1月〜２月
号、37〜40頁、参考として）。

MIRAGE治療により、選択的細胞壊死と関節内MIRAGE滑
膜切除術が関節内放射線滑膜切除術に代って同じ治療効
果を与えることができ、そして、安定なメスバウアー吸
収アイソトープを滑膜切除治療における放射性¹⁶⁵Dyに
代えることによって、漏洩による生組織放射線被曝を排
除できる。

水酸化鉄巨大凝集体（マクロアグリゲート）は反跳セ
ンスでマッシブ（塊状）であり、又前に記載した10⁸ダ
ルトンまたは以上の他のマッシブ不活性担体は、メスバ
ウアー吸収を生じさせる点で有効である。MIRAGE治療
は、このケースにおいては、関節内注射によって投与さ
れる、金属、無機または有機形態の安定なメスバウアー
原子を含む前記したマッシブな不活性担体分子により遂
行され、共振メスバウアー放射線は、関節に投射され
る。

特定の細胞系の壊死を起すことによって治癒できる他
の疾患は、自己免疫性疾患と、移植細胞対被移植体及び
被移植体対移植細胞を含む移植拒否疾患を含む。これら
疾患の両者の細胞規定能は、リンパ球である。反応する
細胞系は、プロテインとMIRAGE薬剤からなるハイブリッ
ド薬剤を合成することにより撲滅でき、この場合におい
ては、MIRAGE薬剤は、ゼネラル・シンセチック・パスウ
エイとエクゼンプラリー・マテリアル・セクションにお
いて記載したような表７のメスバウアー吸収体原子によ
り表６のDNA結合分子を誘導体化して形成されるものの
一つを含み、プロテインは、モノクロナル抗体を含み、
プロテインとMIRAGE薬剤は、二硫化物、アミド、エステ
ル、エーテル、アミン、または存在する官能基を用いる
か、またはカルボキシル基、アミノ、硫化物、ハロゲ
ン、またはカルボニルのようなプロテインとMIRAGE薬剤
とに官能基を置くかして形成され、そして、二つの実在
物を当業者に概ね知られている方法により凝縮すること
によるカーボン−カーボン結合のように、電子対結合に
より付着されている。細胞表面の接受体に結合する細胞
表面のアンチゲンまたはホルモンへのモノクロナル抗体
は、プロテインデリバリー分子として作用することがで
きる。結合プロテインとアッタチされた薬剤は、共に内
在化され、プロテインは、細胞のDNAのような細胞ター
ゲットに結合するMIRAGE薬剤を釈放して縮退する。組織
は、細胞ターゲットに結合した薬剤分子の共振周波数で
照射される。引続きリリーズされるオージェ電子が細胞
に逆転できない損傷を与え、細胞がなくなり、この無く
なることが治療機能となる。

アテローム性動脈硬化の閉塞動脈に対するMIRAGE薬剤 MIRAGE薬剤は、動脈アテロームの原因となり、アテロ
ーム性動脈硬化症に含まれる細胞を無くすのに用いるこ
とができる。

動脈の閉塞は、次の段階、１）内皮細胞の脈管を剥ぎ
取る損傷の反復、２）血小板、フィビリンおよび脂質の
堆積、３）平滑筋細胞の内部移動、そして４）脈管再疎
通を含むアテローム性動脈硬化プロセスの最終結果であ
る。このようなサイクルは、脈管閉塞が発生するまで反
復される。このポイントにおける脈管再疎通または閉塞
に先立つ段階での管腔拡大は、脈管壁を作る同じタイプ
の細胞を傷付けることのない平滑筋と繊維芽球細胞の除
去を必要とする。しかしながら、これは、健康に何の脅
威にもならない放射線レベルを用いることにより、薬剤
に一緒になっている細胞を殺すMIRAGE薬剤により可能で
ある。このケースにおける選択性は、除去しなければな
らない平滑筋細胞と繊維芽球が血液と直接インターフェ
ースしている事実に基づく。内皮細胞をクロスせず、ス
ムーズな筋肉の表面と繊維芽球に結合し、内皮細胞でな
いプロテインMIRAGE結合分子は、結合が血液と直接イン
ターフェースする細胞に発生するのみであることから、
選択的薬剤となる。特殊の結合プロテインは、血小板誘
導化成長要素（PDGF）接受体に対するモノクロナル抗体
を含む。結合には、DNAのような感染しやすいバイオロ
ジカル標的に結合する薬剤の内在化、縮退および放出が
続く。ついで、結合した薬剤の共振メスバウアー吸収エ
ネルギー（周波数）における放射線が閉塞細胞を無く
し、脈管が広がるようになる。

MIRAGEエイズ薬剤 MIRAGE治療は、冒されたＴ細胞が根絶される疾患エイ
ズに対し、治療要素として選択的なものとされることが
できる。

後天性免疫不全症候群（エイズAIDS）は、指数関数的
に広がり、伝染病比率に達することが予想されている。
米国のビールス抗体陽性の人工の内輪の見積りは、10⁶
であり、この数字に基づく近い将来の米国の死亡率は、
毎年54,000の死亡であり、これは、肺癌による毎年30,0
00の死亡と比較できる。エイズは、特殊な治療をもたな
い不治の病であり、ワクチンの開発が1990年前では成功
の望みすらない驚異的な挑戦となっている。さらに、エ
イズ治療の実験的薬剤の開発が、ヘルペスのようなウイ
ルスに対する抗ウイルス病薬剤の開発に匹敵するような
戦術を介して進められている。エイズの病原体であるHI
Vは、人間の他の病源ウイルスととは全く異なった挙動
のものであり、これは、ノーマルには、ウイルス攻撃の
滅失を制御するようになっている免疫組織のＴ細胞を破
壊するからである。実際にHIVは、食細胞性である点
で、レトロウイルスとしてユニークである。また、ウイ
ルスの生態は、潜伏期間中、免疫組織から逃れることが
でき、宿主細胞が死ぬ前に、驚異的な率でウイルス生産
を活発に行なう。このライフサイクルは、トランスアク
チベーティング因子であるtatIII、及びHIVにとりユニ
ークな遺伝子産物であるtrsの結果である。後のプロテ
インは、ウイルスのライフサイクルにおける種々のポイ
ントで、ウイルス病の使命を差動的につなげることをコ
ントロールする。人間宿主における持続的な感染を特徴
とするHIVの活発な挙動における複合性は、ウイルス病
のRNA（リボ核酸）のスプライシングとトランスレーシ
ョンの規定的コントロールに依存する。ウイルス規制を
表わす能力をもつ、構造プロテインでなく、HIVに冒さ
れた細胞は、宿主免疫反応を除くことができるが、ウイ
ルス生殖を活発化し、速やかに付加的なウイルスまたは
細胞の徴候が続く。実際に、ウイルス感染にみられる潜
伏であることがあきらかになる一つは、その後のウイル
スアッセンブリーがないウイルスRNA合成により特徴さ
れている。同様に、HIVに感染した表現されない人間Ｔ
細胞は、長期培養で生存でき、ウイルス生殖が免疫刺激
により誘発されるときに死ぬ。

HIVの食細胞効果は、感染した細胞で合成されるウイ
ルス外皮プロテインの量と直接に互いに関連する。かく
して、ウイルス放出と細胞の死との間のレースにおい
て、効率的なHIV生殖が急速なウイルスプロテイン合成
とアッセンブリーを要求する。trs媒介のスプライシン
グパターンがゲノムおよびエンベロープmRNAsの合成へ
スイッチする時に、tatIIIが沢山の量で存在すると、食
細胞ウイルスの生殖を容易にする。

HIV酵素を抑制する抗新陳代謝物と分子は、Ｔ細胞の
食細胞ライフサイクルにより宿主免疫システムを破壊す
るこの疾患の非情な進展を遅くすることができるのみで
ある。ウイルスメッセージは、宿主RNAに存在し、宿主D
NAで写しとられる。感染した細胞は、固有の細胞または
ウイルス徴候が続く伝染性のウイルス粒子を放出するこ
ととバランスのとれた無言の前兆を示す。感染した人の
エイズを治癒するリーゾナブルな方法は、宿主の免疫組
織にウイルスが充満し、逆転できない危険にさらされる
前に、そのような細胞すべてを破滅することである。MI
RAGE薬剤は、HIV感染の細胞を潜伏期間内に弁別し、破
滅させることができるものであることを示す。

MIRAGE薬剤は、選択的吸収から、ユニークな異性体シ
フト、超微細分裂及び／あるいは活性化をして、メスバ
ウアー現象を発生させる大きな標的へ結合させるように
選択的に誘導できる。ウイルスのライフサイクルに含ま
れる酵素は、ウイルスを隠まう細胞においてのみ薬剤を
活性化するのに用いることができる。前記メカニズムを
用いて、活性化により、メスバウアー放射エネルギーを
HIV感染細胞に選択的に沈着する。HIVの生化学の現在の
知識に基づいて、ユニークな化学的シフトの活性化の開
発は容易である。該メカニズムは、理論セクションの部
において説明してある。

介在のMIRAGE薬剤のメスバウアー原子における化学的
環境における変化を包含する活性化は、潜伏期における
HIV感染細胞を選択的に絶滅する方法として開発するこ
とができる。毒素抗毒素III（TatIII）は、HIV潜伏期に
おいて表現すべきものと知られている唯一のプロテイン
である。このプロテインは、細胞質および約14kdの核プ
ロテインの両方である。エイズを治癒するMIRAGE薬剤
は、毒素抗毒素IIIに介在し、また、結合するものであ
る。後の相互反応は、メスバウアー核における電子環境
を変更してユニークな化学シフトを作らなければならな
い。作られた異性体シフトの周波数における全身系放射
が後続する薬剤の静脈およイントラシカル（intratheca
l）投与により、潜伏している感染細胞を殺し、感染プ
ロセスを中断させる。

理論セクション放射線治療の原理 イオン化放射線は、人間の腫瘍の成長を減少させるこ
とができる発見された後間もなく見出された。不幸に
も、この治療実施法は、患者が災変後遺合併症になった
ため限界が発見された。放射線治療技術者は、腫瘍剥離
のために、相反する結果のバランスをとりながら治療し
なければならない。細胞機構のトータルなストーリー
は、つかみどころのないものであるが、原理の多くは、
生存曲線と、細胞への放射と損傷に対する細胞反応の効
果の基礎的理解とから理解できる。

放射線療法は、粒子と電磁放射線を含み、ノーマル細
胞と癌組織の両者を損傷させる。ゴールは、正常な組織
を保ちながら腫瘍を剥離することである。原理は、細胞
生存曲線に表明されている。第８図において、異なる傾
斜の生存曲線αが図示されている。第９図には、7Do＝
投射量限界；正常組織の回復時間＝。α１に対し殺した
ログ不変分数＝^-2.3；α２に対し＝^-1.3、及びα１とα
２に対する回復ログ不変分数＝.9、ここで ＝３二乗倍。放射線を被曝した細胞は、治療閾値に達
し、ついで、指数関数的に殺され、生存数対放射量は、
指数関数曲線で、細胞の不変分数が治療により殺され
る。放射量が無限になるにつれ、すべての腫瘍は、管理
できる；しかしながら、治療のガイドは、腫瘍を管理す
る能力ではなく、正常な組織の許容限界である。かくし
て、治療における顕著な因子は、第１順位のレート定数
α、第１順位の下記式にみられる最初の条件N₀である： Ｎ＝Ｎ。ｅ^−αDose （６） 限界は、腫瘍負担Ｎが身体の自然な防御に最早抵抗で
きないレベルまでの減少である。

放射線治療は、診断に充分な大きさ以下である腫瘍に
よる悪性細胞の剥離にもかかわらず、離れた微小転移に
効果がない部分的な治療法であるとしても、治癒の結果
になることができる。現在のデータは、この矛盾に対す
る三つの説明を支持している。

（１）転移する主能力の保持におけるクローン遺伝子細
胞の一部のみと非クローン遺伝子細胞は、成長を続け
ず、離れた部位においては、侵略しない。

（２）宿主が生存能力のある転移細胞の限定された数を
殺す能力を有する証拠がある。

（３）腫瘍のマスは、それ自身の転移ポテンシャルに影
響する。放射線療法は、該マスを減少させて、クローン
遺伝子転移を減少し、宿主の能力を増加させて、宿主免
疫組織に対する腫瘍の逆効果をなくすことにより、残余
の微小転移を処理する。

悪性疾患の放射線療法の理想は、腫瘍が完全に撲滅さ
れ、治療したボリュームの周囲の正常な組織が構造的に
も機能的にも損なわれていないときに達成される。成功
の治療における重要な原因は、新生物発生細胞と正常細
胞の放射線感受性、式６の傾斜αの差である。この差
は、DNA損傷に対する差のある感受性、差のある修復能
力、及び回復できない損傷への差のある許容性、さらに
は、器官が部分的に損傷を受けただけであれば、良好に
機能を継続する正常な器官の能力に依存する。一般に、
周囲の組織が腫瘍への放射量の二倍のものに耐えること
ができれば、腫瘍は、放射線感受性である。さもなけれ
ば、両肺を包含し、3000radsの放射量で治癒できる腫瘍
は、周囲の肺組織の方が放射線感受性が強いから、放射
線療法により有効に治療できない。

すべての腫瘍は、充分な放射線の治療で撲滅すること
ができる。しかしながら、正常な組織への損傷は、放射
線療法の急性な効果及び遅れての効果による投射制限で
ある。急性な効果は、食道炎、肺炎、下痢である。これ
らは、治療後間もなく発生し、与えられる投射のサイズ
を制限する。しかしながら、組織は、患者の履歴にわた
り蓄積された投射総計に対する閾値の記憶を有し、それ
を越えると、許容できない遅れた効果が発生する。遅れ
て発生する効果は、放射線投射の総計を制限する。これ
らは、しばしば時間と共に進み、通常は、逆転できな
い。これらは、線維症、壊死、痔構造、不治の潰瘍形成
および脊髄横断面のような特殊器官への損傷または失明
を含む。正常な組織と器官の放射線感受性は、相違す
る。合併症の危険が投射と共に増大し、通常のフラクシ
ョンにおいて、投射がメガボルトで行なわれ、投射が次
のものを越えると合併症が生じる：両肺1500ラド；両腎
臓2400ラド；肝臓1500ラド；心臓3500ラド；脊髄4000ラ
ド；腸管5500ラド；脳6000ラド；骨7500ラド。毒性のメ
カニズムは、明らかでないが、細胞再生組織の急速な増
殖に主としてよるものとは考えられない。臨床的にみれ
ば、全投射量と投射フラクションのサイズにより多く依
存するものとみられる。急性な反応は、長時間効果への
ガイドとして、間違えである。放射線療法では、全投射
量が増加し、投射フラクションのサイズも増大し、また
は、同じを維持している数多くの例があるが、持続した
インターフラクションピリオッドは、急性効果を減じて
いる。このような技術は、許容できない遅れた合併症を
結果している。

遅発の放射線効果のメカニズムには、二つの仮説があ
る。その一つは、結合組織間質の破壊に対する遅発効果
に貢献するものである。肝硬変の病源学は、線維症が器
官の細胞の再生ポテンシャルにもかかわらず、器官死滅
に導くことができる証拠である。この仮説のバリエーシ
ョンは、血管結合組織が究極的に遅発効果を作る内皮細
胞損傷により破壊されるというものである。他の仮説
は、放射線の急性と遅発効果の両者は、幹細胞溜めの枯
渇によるというものである。急性効果は、幹細胞と増殖
室両者の細胞殺傷と補償実施の間のバランスに依存す
る。遅延効果の発展は、幹細胞が増殖キャパシティを制
限されたのみであることを要求する。大規模な、また
は、反復される細胞の死の補償は、このキャパシティを
消費し、結果として器官不全となる。この現象は、マウ
スの造血系でデモンストレートできる。幹細胞は、マウ
スが、受容体の骨髄を再構成する能力を失うまで、限定
回数、放射されたマウスを通過することができる。

成功の放射線療法は、放射線に対する細胞反応の機構
から理解できる。機構上の観点からみて、身体の正常な
再生組織と、腫瘍との間の相違は、正常な組織では、細
胞生産と細胞損失との間に有効なバランスがとれてお
り、これに対し、腫瘍においては、細胞の増殖が細胞損
失を上回ることである。正常な再生細胞細胞の三つのタ
イプの体系とみなすことができる：幹細胞−熟成細胞−
機能細胞。

癌細胞の細胞サイクルは、概ね正常細胞のそれよりも
短い。放射線が腫瘍細胞の世代サイクルを延長させ、正
常細胞の細胞サイクルの短縮が幹細胞が組織を再構成す
るように標準である。分裂細胞は、より多くのDNAを有
するので、さらに受容性が高く、修復は、困難である。
正常細胞の放射線感受性は、再生リスポンスのマグニチ
ュードに基づいて部分的に説明でき、ポテンシャルな致
死的修復は、再生組織に生じても、急速に分裂する細胞
には生じない。また、実験データは、ポテンシャルな致
死的損傷が修復されたこと、Ｘ線投射で生存する細胞の
フラクションが、放射後の条件が成長に最適以下のもの
であれば、増加することを示している。これらメカニズ
ムの両者は、正常な細胞よりも腫瘍に味方している。

このように、治癒への主要因で、相対放射線感受性の
基礎となるものは、DNA修復能力である。生存曲線肩部
のマグニチュードにおいて証明される、この修復の現象
は、臨床放射線療法に一般に使用されているマルチフラ
クション投与養生の正常組織に対する回避効果に大きく
原因する。

正常組織においては、異なる腫瘍は、ある範囲の放射
線感受性を有し、その内のあるものは、数百ラドに応答
し、他のものは、10,000ラド程度のもので治癒し、この
バリエーションは、特殊の腫瘍タイプにおいても存在す
ることができる。さらに、放射線抵抗は、正常組織再生
能力の衰微として、腫瘍集団において選択される。かく
して、第８図と第９図に示した生存曲線から放射線治療
による必要ではあるが、不十分な条件は、細胞殺傷の第
１順位運動系が十分な癌細胞を殺し、正常組織の再生に
必要な時間、腫瘍がオリジナルなマスへ戻らないように
すべきであることが理解できる。そして、腫瘍ボリュー
ムは、投射が最終的には、許容できない遅延効果を生む
蓄積された投射量になる前に、宿主の防御により減殺で
きるレベルまで低下される。

放射線療法の物理学 イオン化放射線は、電子数の関数として、主として、
原子に効果を及ぼす。バイロジカル分子は、原子量15以
下の原子から主になるもので、一つの元素対他の元素の
イオン化のマグニチュードには、大差がない。放射線投
射において、イオン化放射線は、そのバスにおける分子
のフラクションと反応する。それが故に、プロテインの
フラクション、そして、DNAのフラクションなどは、ダ
メージを受ける。それが故に、一つの細胞におけるイオ
ン化数が、低濃度で存在する臨界種のそれに数でまさる
としても、該種のフラクションのみがタメージを受け、
プロテインを生み、反復し、十分な信頼度で分裂できる
ならば、該細胞は、生き残れる。かくして、理論的な観
点から、また、実験で確認されているものであるが、細
胞生存の臨界要素は、その発生メッセージを保護し、再
構成することであることが明らかである。DNAは、ほと
んどの損傷を急速に修復する能力を有するが、放射線療
法において致命的なことであるダブルストランドブレー
クを修復する能力に欠ける。

DNAのような特定の分子に対する放射線効果は、二つ
のプロセス、即ち、直接と間接プロセスに帰する。直接
作用によることは、エネルギーの標的（ターゲット）分
子における直接効果を意味する。間接作用によること
は、該標的にディフューズし、それに達する、周囲に形
成された反応種の効果を意味する。

稀薄水溶液におけるDNAには、放射線の間接効果は、O
H基、水和物電子、e^-aq、Ｈ原子、H₂O₂、とH₂である水
へのイオン化放射線の作用により形成される生成物によ
り惹起する。酸素飽和溶液における主たる種は、OH基で
ある。これは、二重結合とするか、C^-H結合から水素原
子を抽出してH₂Oと炭素基とするかによって、主として
有機分子と反応する。OH基は、DNA及びDNA成分と、拡散
コントロールレートにおいてエッセンシャルに反応す
る。

反応範囲の評価は、吸収エネルギー100電子ボルト（e
V）当り作られる2.7OH基の反応で、少なくとも.6（20
％）が糖類と反応してシングルストランドブレークを作
り、2.1以下（80％）が塩基類と反応して変性塩基類を
作る。根食細胞の存在下で放射された細胞は、わずかな
シングルストランドブレークを有する。照射された哺乳
動物細胞からDNAのシングルストランドブレークを沢山
測定できる。それらの多くは、ラド当り、ダルトン当り
のアルカリの１から10×10^-12ストランドブレークの範
囲にある。直接と間接効果は、ほぼ等しい。そして、OH
基の有効拡散ラジウスは、約2.3ナノメータとなるよう
計算される。

DNAダブルストランドブレークス（double strand bre
aks）は、二つの独立したことの間の一致により生成さ
れ、即ち、多分ハイLET粒子により単一集団に形成され
た二つの基による二つの糖類への攻撃であり、またはDN
A分子の内殻電子のイオン化の結果として放射されたDNA
におけるイオン化の約５％が内殻励起と関連する。一つ
のダブルストランドブレーク、致命的なものについての
実験では、20〜40シングルストランドブレークスによっ
て観察された。

DNA札付け（レベリング）及びMIRAGE治療の機構 粒子または電磁放射線によりDNAを直接損傷させるメ
カニズムとバイロジカル効果は、ベータエミッタとアル
ファエミッタそれぞれで、核酸塩成分をレベリングする
ことによって、評価できる。発生物質に組込まれている
ベータエミッターの崩壊から生ずる効果は、シングルと
ダブルストランドブレークス、塩基交代およびインター
ストランドクロスリンキングである。シングルストラン
ドブレークスは、生活細胞により効果的に修復できる
が、ダブルストランドブレークスは、あまり効果的でな
いが修復できるが、ポテンシャル的に致死的なものであ
る。レベリング経験において、致死率に責任のある顕著
なメカニズムは、１次または２次の発生した粒子による
内部放射線分解によって惹起されるダブルストランドブ
レークスであるとみられる。三重水素レベルされたDNA
については、崩壊によるダブルストランドブレークは、
一以下であり、細胞生存対崩壊のプロットは、肩部を示
す。反対に、¹²⁵Iは、以下に述べるオージェカスケード
（縦属）と称するメカニズムにより、崩壊につき、２と
12ダブルストランドブレークスを生ずる。これは、放射
されたガンマ線による原子価電子の放射を含む。細胞生
存対崩壊数のプロットは、１標的１ヒットのメカニズム
を示す肩部を示していない。核酸塩以外のレベル分子が
示すレベリング実験は、致死率が核の損傷である点で一
致している細胞核への１次または２次粒子放射線により
説明できる。致死率は、また、放射性アイソトープによ
る与えられた細胞を殺すに必要な崩壊の数と、それが生
産する放射された電子の数との間の逆の関係により示さ
れている確率を含む。例えば、ブラドレイ他は、¹²⁵I
は、三重水素よりも16倍致死的であると報じ、チャール
トンとブッズは、¹²⁵Iの崩壊を伴なう電子スペクトルを
計算して、高度のリニアのエネルギー移転の中間21電子
が電子のオージェカスケードを介して崩壊ごとに放射さ
れていることを決定した。オージェキャスケード（Auge
r cascade）は、内部転換を含む放射性崩壊の道の過程
として生じる。内部転換の結果として、転換電子と称さ
れる内殻電子が放射される。外殻電子は、空所をみた
し、エネルギーを放出する。内殻電子のイオン化エネル
ギーと外殻電子のそれとの相違が他の電子へ伝達され、
ついでオージェ電子として放射されて、あたらしい空所
を作る。該プロセスは、殻から殻へ継続され、原子価殻
が原子のマルチプルイオン化に達するまで続く。低い、
または、中間の原子番号の元素に対するそのような原子
価キャスケードに関し、オージェ電子は、１から10eV/n
mの比較的高度のリニアのエネルギー移転と共にわずか
なKeVまでアップしたエネルギーを有する。このような
電子は、10〜100nmのオーダーの距離内でユニット密度
の物質で、それらのエネルギーを消費するから、崩壊イ
ベントの近辺の分子を効率良く損傷する。

放射性レベリングDNAに関しては、放射性分解を起す
オージェキャスケードが内部転換の¹²⁵Iのような放射性
原子の一つの崩壊に後続し、ダブルストランド破損が細
胞の致死となる。放射線療法は、効率的に劣り、細胞当
り約10⁵光子吸収が同じ致死結果を得るのに必要とな
る。MIRAGE治療は、これらの治療法として、放射性原子
を使用せず、コンベンショナルな放射線治療よりも少な
い100万倍の電磁放射線投射量により、同じ目的を達成
する。このことは、電磁放射線療法と放射性原子DNAレ
ベリングに共通な現象を利用することによって達成され
る。MIRAGRE治療は、メスバウアー原子レベルされた薬
剤を用い、該薬剤は、標的細胞の発生物質と共振吸収ガ
ンマ線に結合して、核遷移を励起する。核励起によっ
て、安定な原子から放射性原子が得られ、その結果は、
¹²⁵IレベルされたDNAのケースの場合と同様である。さ
らに、このシングルイベントは、標的細胞を殺し、発生
しそうもないことが同時に多発するに違いない、ダブル
ストランドブレークを生じさせてしまう従来の放射線療
法と対照的である。MIRAGE療法のそれに対する従来の放
射線療法による10⁵光子は、標的細胞を撲滅すに必要で
ある。また、MIRAGE療法に必要な光子フラックスは、ず
っと小さい。従来の放射線療法の主標的である水への吸
収断面は、約10^-25cm²であるが、メスバウアー吸収の共
振断面は、10^-17cm²で、これは、マグニチュード改良
で、８オーダーのものを示す。この増加した効率によ
り、従来の療法の100万の放射線照射量で細胞を殺せ
る。

例として12/29/WをもつMIRAGE療法の物理と化学 放射性核の大多数の１次的崩壊は、高度に励起された
状態における子核を発生する。後者は、安定した基底状
態になるまで、一連のガンマ線光子を放射して再励起す
る。メスバウアー効果は、核状態に転位する間放出のガ
ンマ線で同じアイソトープの第２安定核を励起するとき
に発生する；かくして、共振核吸収を起す。これは、極
端に単色なものである。単色の程度は、ハイゼンバーグ
不定理論から容易に示すことができる。核の基底状態
は、無限の寿命をもち、それが故に、そのエネルギーに
は、不定性がない。励起状態の寿命における不定性は、
その平均ライフ により与えられ、そのエネルギーの不定性は、半分の高
さ における統計学的エネルギー分布の幅により与えられ
る。これらの関係式は、 による状態のより親密なハーフライフに関連する。

を電子ボルト、t_1/2を秒とすると、 t 1/2＝10^-7秒の典型的な核励起状態ハーフライフに
は、 励起状態のエネルギーが45.62KeVであれば、放射ガンマ
線は、10¹³におけるワンパートの固有溶解を有する。原
子線スペクトルにおいて得られる最大溶解に比較する
と、これは、ただ、10⁸における約１のみである。実際
に、該線の幅は、そのエネルギーがソースを中庸な速度
でドライブすることによりドップラーシフトできる程度
に、または、超音波駆動周波数の変更で継続的にチュー
ンできる放出エネルギーの側帯が超音波周波数で固定ソ
ースをドライブして得られる程度に狭い。ソースのエネ
ルギーをシフトできることによって、薬剤分子の役割と
して組入れられた吸収体原子に共振吸収を起し、この現
象によって、癌のような疾患を選択的に治療する。

メスバウアー効果は、放射され、吸収される光子の反
跳（リコイル）エネルギーにより縮退される。この制限
は、メスバウアーソースと吸収体原子を質量のある格子
または分子構造に結合させることにより、回避できる。
反跳（リコイル）エネルギーは、次式で与えられる： この式は、メスバウアー原子が組入れられている構造
の質量が無限になるにつれ、反跳エネルギーがゼロにな
ることを示す。このことを達成するには、ソース原子
は、格子またはメタルに組入れられ、メスバウアー吸収
体は、マッシブ（巨大）な分子に結合する薬剤に組入れ
られるか、バイオロジカル格子に組入れられる。前者の
ケースでは、メスバウアー原子は、電子対結合、キレー
ト化結合または配位結合により薬剤に結合し、薬剤分子
は、水素結合または電子対結合、静電作用、または、介
在作用によりDNAに結合する。

水素結合と静電相互作用によりDNAと結合して二重DNA
もつ高度に安定の錯体を作り、MIRAGE薬剤の一部として
使用される構造は、ネトロプシン、ジスタマイシンＡ
（distamycin A）とアントラムチンを含む。また、MIRA
GE薬剤を作るのに用いることができる介在（中間）構造
は、イリプチシニウム（ellipticinium）、キナクリ
ン、アクチノマイシン、ミトラマイシン（mithramyci
n）、エチニウム（ethinium）、エドリアマイシン（adr
iamycin）、橙色アクリジン、ノガラマイシン（nogalam
ycin）、プロピジウム（propidium）、アントラサイク
リン（anthracyclines）、カフェイン（psoralin）、デ
ュエナルビシン（duanarubicin）、ビチアゾール（bith
iazole）、オリボマイシン（olivomycin）、クロモマイ
シンA3（chromycin A3）、アクリジン、クロロキン、キ
ニーネ、８アミノ−キノリン、キナクリン、プロフラビ
ン、ブレオマイシン（bleomycins）、フレオマイシン
（phleomycins）メフロキーネ（mefloquine）、ミトキ
サントローネ（mitoxantrone）などであり、記載した基
礎的な分子構造の変形を示す。

DNA結合分子については、表６を、MIRAGE薬剤12/29/W
と、その介在メカニズムのダイアグラムについては、第
10A、Ｂ、Ｃ図を参照。提案されたメカニズムにおいて
は、ビチアゾール・リング・プレオマイシン（bithiazo
le rings bleomycin）について、第10B図に示すよう
に、一つの鎖がＧ−ＴまたはＧ−Ｃシーケンスを含む塩
基対の間に介在する。

原子全体の反跳によるメスバウアー効果の縮退は、該
原子をマッシブな対象に結合させることにより防ぐこと
ができる。しかしながら、核反跳エネルギーは、格子振
動音子エネルギーのマグニュチュードのオーダーを有
し、メスバウアー効果は、反跳エネルギーの量子化振動
レベルの一つを励起すれば、縮退する。放射または吸収
が振動縮退なしに生ずる可能性は、無反跳または反跳な
しフラクションとして知られているパラメータｆにより
与えられる。無反跳共振プロセスの相対力を増加するに
は、ｆは、可能な限り大であることが重要である。無反
跳フラクションＦは、結晶格子の振動特性に対し次のよ
うな関係になる： ここで、〈x²〉は、ガンマ線方向における核の平均二
乗振幅である。指数のフォームから、ｆは、平均二乗移
動の小さい緊密に結合した原子とガンマ線エネルギーの
小さい値Ｅ_γについて大であるのみである。Ｆは、ソー
スを低温的に冷却することにより、ソースについて増加
でき、薬剤の一部である吸収体原子については、原子と
薬剤分子の残余との結合強度を向上することにより、増
加できる。

前記のように、DNA結合薬剤のオージェキャスケード
により、DNAの放射線分解と標的（ターゲット）組織に
おける細胞の附随的死が惹起される。附随的オージェキ
ャスケードを伴なう内部転換の回数と各パラメータの関
係式は、以下の通りである： Ｂ＝σ_０fnΦ （11） ここでＢは、内部転換イベントの数であり、 σ_０は、オージェ断面、ｆは、反跳フラクション、ｎ
は、メスバウアー原子の数、そしてΦは、光子フラック
スである。σ_０は、核パラメータにより全体的に決定さ
れ、次式により与えられる： ここで、式12は、Ｅ＝E₀における最大断面σ_０を与
え、式13は、共振吸収についての断面である。I_eとI
_gは、励起状態と基底状態の核スピン量子数、 は、線幅、そして、αは、放出されるガンマ線光子の数
に対する転換電子の数の比率である内部転換係数であ
る。有効なMIRAGE薬剤にするには、範囲１〜10eV/nmの
ハイリニアのエネルギートランスファーのマルチプル・
オージェ電子を放出する広いオージェ断面をもつメスバ
ウアー原子が用いられる。ラージなオージェ断面をもつ
アイソトープの例は、表８により与えられ、そこでは、
⁵⁷Feの値が2.2×10^-17cm²として与えられる。

標的の数ｎは、薬剤とDNAの結合定数に依存する。ブ
レオマイシンのビチアザール（bithiazale）群は、８つ
のヌクレオチッドごとに結合されている一個のブレオマ
イシン分子となる10⁶のKdを有している。このことは、
細胞当り少なくとも10⁹の標的原子を示す。バイアクリ
ジン（biacridines）のような介在薬剤は、10¹¹のオー
ダーのKd′ｓを有し；かくして、ｎは、大きくすらでき
る。そして、異なる態様の結合を使用する薬剤も組合わ
せて使用できる。例えば、DNA分子は、介在薬剤と飽和
状態になることできるが、介在作用以外の異なる態様で
結合する薬剤を結合する能力を保留する。ネトロプシン
がその例で、静電相互作用により、DNA分子に外部的に
結合する。ｎは、結合が介在と静電相互作用それぞれに
よるアクリジンとネトロプシン同族体のような薬剤のコ
ンビネーションを用いて増加できる。

MIRAGE薬剤は、メスバウアー原子を薬剤にリンクする
結合の振動エネルギーの関数である高い無反跳フラクシ
ョンを有するように構成されていなければならない。分
子振動のエネルギーは、５〜50KJの範囲をもち；格子振
動エネルギーは、0.5〜5KJの範囲をもつ。Fe金属の振動
エネルギーと比較すると、これは、室温で、1KJであ
る。高い無反跳フラクションを達成するには、振動エネ
ルギーは、⁵⁷Feの反跳エネルギーが0.1KJよりも大きな
マグニチュードのオーダーであるべきである。例えば、
Fe金属の振動エネルギーは、反跳エネルギーよりも大き
なマグニチュードのオーダーであり、室温の⁵⁷Fe金属の
ｆは、0.7である。ｆは、⁵⁷Fe／ブレオマイシンについ
ては、高くあるべきであり、これは、鉄とブレオマイシ
ンとの配位についてのK_Dが10⁹であり、これが熱力学計
算によれば、約−50KJのΔＧと約5KJの振動エネルギー
を与えるからである。

電子対結合が高い振動エネルギーを生むから、メスバ
ウアー原子は、電子対結合で介在ファンクションと結合
すべきである。多くのメスバウアーアイソトープが有機
分子と電子対結合している。例は、すず、アンチモニ
ー、テルリウム、イオダイン、ゲラニウム、水銀などの
メスバウアーアイソトープを含む。ガドリニウム、ジス
プロシウム、サマリウム、ユーロピウムなどのようなラ
ンタニドメスバウアーアイソトープは、10²³のオーダー
のK_D′ｓを有するキレート化合物を形成する。メスバウ
アーアイソトープは、また、鉄とシクロペンタジエン及
びフェロセンとオスモセンにおけるオスミウムならびに
シクロペンタジエンの間で生ずるような有機金属結合に
含まれることもできる。これらの化合物の振動エネルギ
ーは、300KJ/モルのオーダーをもつ結合エネルギーの約
1/10である。かくして、この結合を含む薬剤についての
無反跳フラクションは、高い。MIRAGE薬剤の例は、エグ
ザンプラリ・マテリアル・セクションの項において示さ
れている。

前記した核と熱力学パラメータを使用して、治療効率
達成に必要な投与量の計算が12/29/Wに関し可能であ
り、実験セクションの項に表された実際の実験効果と比
較できる。⁵⁷Feについては、オージェ断面は、α＝10で
2.2×10^-17cm²であり、内部転換がタイムの90％より大
で起る。10転換電子とオージェ電子よりも大のものが第
11図にみられるように遷移ごとに平均して放出される。
DNAへのブレオマイシンの結合定数は、10⁶であり、10⁹
に等しい標的の数ｎに相当する。鉄をブレオマイシンに
結合する自由エネルギーは、50KJであり、これは、約１
の無反跳フラクションｆと予想される。内部転換を伴な
う１回の核励起が致死的的中を生む。このような結果と
なるに必要な光子フラックスは、次式11により計算でき
る。

この光子フラックスによる投与は、表11からの式を用
いて、⁵⁷COをソースとする14.4KeVガンマ線につき、次
のように計算できる。

ここで:A Ciは、ソース γは、アイソトープの距離cm Ｔは、アイソトープの平均寿命 ｕは、被曝の期間 Ｖは、被曝のインターバルの回数 ｎは、器官における被曝のセパレートされた回
数 Ｓは、器官の表面領域 ρは、アイソトープの減衰により放出されたグ
ラウンド放射線による器官の密度 E MeVは、放射されたガンマ線の個々のエネル
ギー μ^enは、器官組織のエネルギー吸収係数cm/グ
ラム ここで、エネルギーの70％が1cmに吸収される： これは、実験セクションの項に示された実験で有効で
あると見出されたメスバウアー放射線のｍラドと比較で
きる。

付加的薬剤 メスバウアー効果の開発により、放射線治療の急性お
よび遅延した効果を生ずるに必要なバックグラウンドレ
ベルとかなり下位のレベルに匹敵する放射線レベルを用
いて薬剤により標的細胞を撲滅することができる。さら
に、MIRAGE療法は、中庸なものであり、化学療法の副作
用をなくすことができる。MIRAGE薬剤は、DNAのように
標的に結合するように構成されており、下記のようなメ
カニズムで、メスバウアー効果が標的細胞に占領されて
いる空間に発生し、標的でない細胞部位には、その効果
がさほどには及ばないようにして治療が行なわれる。結
合は、毒性のないものである。代表的な無毒性構造体
は、乾癬の治療に用いられるカフェイン（プソラリ
ン）、寄生虫疾患に用いられるキナクリンとアクリジ
ン、マラリア治療に用いられるキノリン、住血吸虫症の
治療に用いられるチオキサンテン薬剤および抗ウイルス
性薬剤Tiloroneである（表６の構造体参照）。

他のメスバウアーアイソトープを使用する薬剤の製造
におけるパラメータは、⁵⁷Feについて述べたものと同じ
である。例えば、¹¹⁹Sn、¹²¹Sb、¹²⁵Teは、介在する分
子に電子対結合できる。結合エネルギーは、40〜50KJ/
モルの振動エネルギーを含む400〜500KJ/モルが代表的
なものである。これは、.25KJ/モル、.59KJ/モルおよ
び.52KJ/モルそれぞれである反跳エネルギーのマグニチ
ュードのオーダーである。かくして、約１の無反跳フラ
クションｆが予想される。表８からのオージェ電子断面
は、7.16×10^-18cm²、2.17×10^-18cm²及び3.61×^-18cm²
それぞれである。¹¹⁹Sn、¹²¹Sb、そして¹²⁵Teは、¹²⁵I
とほぼ同じ原子番号であり、後者の放射性アイソトープ
は、オージェカスケードがＫ殻を含む間、21電子を放出
する。これら前者のメスバウアーアイソトープは、第1
2、13、14図に示すように内部転換がＫ殻とＬ殻を含む
ことから、同数の電子を放出する。表７のメスバウアー
アイソトープ、¹¹⁹Sn、¹²¹Sb、¹²⁵Teを組入れるMIRAGE
薬剤の例としての合成方法は、イグゼンプラリー・マテ
リアル・セクションの項に示されている。

選択性 選択されていない細胞を避けて、選択された細胞を選
択的に殺すことは、数種のメカニズムで達成できる。

1.薬剤の化学的、物理的特性をバイオロジカル現象に利
用しての薬剤の使用。

2.選択された細胞と選択されていない細胞とにおいて
の、相違する異性体シフト、四極子超微細スプリッチン
グ（分解）または磁気超微細スプリッチング（分解）を
有する薬剤の使用。

3.選択されていない組織に存在しない超微細な線を選択
された組織に作るように、選択された組織により占めら
れている空間に磁場または電場を作用させること。

4.選択されていない組織ではなく、選択された組織内の
吸収体の共振成極と共に入射ガンマ線の成極（偏光）。

5.選択された組織部位にに投射されたガンマ線と交差す
るラインパスにそって平行な、または、フォーカスされ
た超音波ビームを発射し、該ビームがメスバウアー吸収
体核の超音波モーションの成分をガンマ線ビームの方向
に励起し、吸収体側帯を作り、第２ビームのガンマ線が
該側帯と共振するエネルギーを有していること。

ケース１について MIRAGE治療は、人間を含む動物の癌治療のケースにお
いて、ブレオマイシンのような化合物、ローダニン、ヘ
マトポルフィリンのような好脂質色素、モノクロナル抗
体の、癌細胞による既知の開発されている選択的吸収に
より、選択性を達成できる。これらのケースにおいて、
メスバウアーアイソトープまたはMIRAGE薬剤は、癌によ
り選択的に吸収される既知の化合物に結合される。化学
両方と対照的に、選択性は、メスバウアー放射線フィー
ルドにおける他の細胞のタイプに関してのみ必要であ
る。

MIRAGE薬剤は、表６のDNA結合分子をゼネラル・シン
セチック・パスウエイ・アンド・イグゼンプラリー・マ
テリアルズ・セクションの項に記載したような表７のメ
スバウアー吸収体原子で誘導化して形成されたものを含
む。担体とMIRAGE薬剤とは、二硫酸塩、アミド、エステ
ル、エーテル、アミンまたはカーボン−カーボン結合の
ような電子対結合により付着され、これは、カルボキシ
ル基、アミノ基、硫化物、ハロゲンまたはカルボニル基
のような存在する官能基または官能基を担体とMIRAGE薬
剤に配置することにより形成される。

ガリウムのコロイドのようなコロイドは、ある種の癌
細胞により濃縮されることが知られており、同じ現象が
巨大分子MIRAGE薬剤セクションの項に記載されたような
マッシブな不活性担体からなるメスバウアーアイソトー
プのある種のコロイドにも考えられる。10⁸ダルトンま
たは以上の担体は、メスバウアー効果を生じさせるもの
と期待できる。また、金属態様と有機態様を含む多くの
アイソトープは、骨を含むバイオロジカルなマトリック
スに結合でき、転移性骨癌の治療に有効である。例に
は、⁴⁰K、¹⁵³Gd、¹⁶¹Dy、¹⁶³Dy、¹⁴⁹Sm、¹⁵¹Eu、¹⁵⁵G
d、¹⁵⁷gd化合物が含まれ、これらは、巨大分子MIRAGE薬
剤セクションの項にすでに記載されている。そして、前
記の項で述べているように、メスバウアーアイソトープ
は、他のバイオロジカル分子に結合できる。例えば、メ
スバウアーアイソトープ¹²⁷Iと¹²⁹Iは、甲状線ホルモン
及び甲状線ホルモンの先駆分子に合体できる。すべて
は、MIRAGE療法による甲状線癌の治療の標的となること
ができる。そして、⁵⁷Feがヘムプロテインと赤血球に結
合できる。後者の標的には、デオキシヘモグロビンの周
波数で照射されることができ、該周波数は、オキシヘモ
グロビンのそれとは異なり、腫瘍の酸素相対低下を促し
てデオキシヘモグロビンをより一層濃縮する。さらに、
腫瘍の赤血球に対するダメージは、凝固に導き、腫瘍に
供給される血液を血栓し、同時に腫瘍が死ぬ。

ケース２について 核状態のエネルギーは、化学的環境に弱い影響を受け
る。環境からの影響のない核遷移のエネルギーに対す
る、これらの撹亂のエネルギーは、10¹⁰のオーダーであ
る。しかしながら、メスバウアー効果の線幅は、極端に
狭く、ワンパートの単色性は、10¹³である。これが、選
択されない組織の基礎値のものから異なる極端に小さい
効果の選択された細胞を含む空間的領域に選択的吸収を
許す。

三つの理論相互作用があり、化学的異性体シフト、磁
気超微細相互作用及び四極子超微細相互作用がそれであ
る。

化学的異性体シフト チャージされた核は、反対にチャージされたＳ電子密
度と相互作用して、核に浸透する。例えば、チャージ電
子の集積されたクーロンエネルギー−チャージ＋Zeのポ
イント核のフィールドにおけるｅ移動は、つぎにより与
えられる： ここでE₀は、真空の誘電率、γは、半径距離、−ｅΨ
^２は、ボリュームエレメントｄτにおける電子の電荷密
度である。核が遷移状態になるとき、核のサイズは、変
化して、電子電荷と核電荷との間で、電気モノポールま
たはクーロン相互作用に変化が生ずる。

共振吸収を発生する放射線のエネルギーは、吸収核に
ける有効電子密度のファンクションである；したがっ
て、それは、核Ｓ電子密度にける変化の結果としてシフ
トする。このことは、吸収ラインのシフトがゼロ速度か
ら離れるにしたがい分り、化学的異性体シフトまたはセ
ンターシフトとして知られ、記号δが付されている。メ
スバウアー実験は、ソースと吸収体における核遷移間の
エネルギーの相違を比較し、観察された化学的異性体シ
フトは、つぎのうように与えられる： ここでＲは、核ラジウス、ｅは、電子の荷電、ｚは、
原子番号であり、｜Ψｓ（Ｏ）｜^２は、γ＝０における
非相対論的シュレーディンガーの波動関数である。これ
は、次式により、測定されたドップラー速度ユニットｖ
に関係させることができる： Ｖ＝（C/E_γ）δ （16） 式15において、｜Ψｓ（Ｏ）｜^２は、核におけるｓ電
子密度であり、正式な化学的センスにおけるｓ電子占有
ではない。δR/Rがポジティブであれば、化学的異性体
シフトのポジティブ値δは、ソースにおけるものより
も、吸収体における核のｓ電子密度がより大きいことを
意味する。｜Ψｓ（Ｏ）｜^２は、原子において占有され
たｓ電子オービタルズすべてからの寄与を含むが、普通
には、価電子殻において生ずる変化に一層敏感である。
p,d,f電子についての値｜Ψｓ（Ｏ）｜^２は、ゼロであ
るが、コこれらのオービタルズは、それにもかかわら
ず、ｓ電子のシールドを浸透することによおて、核と顕
著な間接的相互作用をなすものである。例えば、3d⁵4s¹
原子配列は、3d⁶4s¹よりもラージな｜Ψｓ（Ｏ）｜^２の
値をもつもので、これは、エキストラｄ電子が核から4s
電子をシールドするからである。

磁気超微細相互作用 核は、スピン量子数Ｉがゼロより大であるとき、磁気
モーメントμを有する。そのエネルギーは、磁場の存在
により影響され、磁気フラックス密度Ｂとのμの相互作
用は、ハミルトン方程式により正式に表現される： Ｈ＝−μ・Ｂ＝−ｇμ_ＮＩ・Ｂ （17） ここで、μ_Ｎは、核マグネトロン （eh/4mp＝5.049×10^-27.Am²またはJ/T）そして、ｇ
は、核ｇファクタ［ｇ＝u/（Ｉμ_η）］。このハミルト
ン方程式を解くことにより、磁場の核のエネルギーレベ
ルは、次のとおり： ここでm_zは、磁気量子数で、I,I−１、………−Ｉの
値をとることができる。結果において、磁場は、エネル
ギーレベルをμB/Iの分離と共に2I＋１の縮退しない等
間隔の副殻へスプリットする。メスバウアー核は、スピ
ン量子数Igと磁気モーメントμｇを有する基底状態か
ら、スピンIeと磁気モーメントμｇとをもつ励起状態へ
遷移する。磁場において、両状態は、式17、18により、
スプリットする。NMRにおいて、放射線周波数遷移は、
基底の無縮退レベル内で発生するが、メスバウアー効果
ガンマ線遷移は、選別ルールΔm_z＝0,±１に従うとすれ
ば［これは、卓越した遷移である磁気双極子（MI）遷移
と称される］、基底状態と励起された核状態との無縮退
磁気副殻の間で行なわれる。核における電子スピン密度
の不均衡を誘導できる原子環境における対でない電子に
より、または、外部から与えられた磁場により、発生さ
れる内部磁場の存在の結果として、基底の励起された核
レベルの縮退は、リフトされる。合成メスバウアースペ
クトルは、複数の共振線を有するが、質量中心に対し対
称である。磁気超微細分離の典型的例は、第15A、15B図
に示してあり、¹¹⁹Snについては、適当なスケールで描
いてある。このアイソトープIg＝1/2、I_e＝3/2、μｇ＝
−1.041μ_Ｎ、μ_ｅ＝＋0.67μ_Ｎ。磁場モーメントのサ
インにおける変化は、多重線の相対逆転となる。６の線
が許されたΔm_z＝0,1遷移であり、合成スペクトルは、
棒グラフで示されている。該線は、等しい強度ではない
が、ここに示されている3:2:1:1:2:3のレシオは、例え
ば、方向性がランダムな多結晶試料における⁵⁷Feと¹¹⁹S
nにしばしばみられる。相対強度のさらに詳細なアカウ
ントは、ガンマ線の偏光のヂスカアションにおいて与え
られる。

四極子超微細相互作用 I 1/2の核状態をもつメスバウアー核は、核四極子モ
ーメントを有する。核四極子モーメントと核におけるロ
ーカルな電場傾斜テンソルとの間の電気四極子相互作用
は、磁気超微細分解（スプリッチング）のケースと同
様、多重線スペクトルを生ずる。メスバウアー分光にお
ける電気四極子相互作用は、核四極子共振分光における
ものと酷似している。主な相違は、後者が、基底状態核
の超微細多重度内の放射周波数遷移に関連し、前者が、
基底状態ならびに励起状態における核の超微細多重度の
間のガンマ線遷移の点である。電場傾斜は、原子オービ
タルの電子的占有により決定され、他の原子への結合に
より影響される。ある化合物においては、メスバウアー
原子は、本質的に高度の対称性（例えば、Fe³⁺d⁵イオン
は、半分充満の殻で、球形なｓ−ステートイオン）をも
つが、依然として四極子スプリッチングを示す。後者
は、他のイオンと同様に、原子への外部荷電から発生
し、球形殻を分極し、核に広大な電場グラディエントを
誘導できる。

選択されていない細胞の分裂がアイソマーシフト、磁
気超微細または四極子超微細相互作用における変化で達
成できる一方、選択された微細の根絶における選択性
は、選択されていない細胞のそれとは異なる選択された
細胞において実現される。例えば、癌細胞は、ノーマル
な細胞に対し、イオン濃度とpHにおいて相違することが
知られている。陽子のようなイオンまたは分子の結合
（MIRAGE薬剤がpKaまたはpKbをもつ弱酸性または弱塩基
性それぞれであり、投射されたガンマ線の線路にそう選
択組織または非選択組織における有機媒体のpHにほぼ等
しいような場合）メスバウアー核において電子相互作用
に変化を生じさせることができる。また、薬剤と結合し
てスペクトルを発生させる標的細胞におけるプロテイン
の存在は、弁別を与えることができる。このメカニズム
は、さらに詳細にMIRAGEエイズ薬剤の項で論議される。

ケース３について メスバウアーアイソトープの核スピンモーメントは、
加えられた磁場において整列されるようになる。磁場の
存在は、量子ステートの縮退をリフトし、核は、これら
量子ステートの一つを占有しなければならない。共振吸
収の間、核ステーツの磁気副順位の間における多重線ス
ペクトルを結果する。遷移のエネルギー、そして、線の
位置は、磁場強度に正比例する。したがって、外部磁場
強度をうまく取扱うことにより、基底核状態と励起核状
態との磁気副順位の間の遷移が、選択された組織の空間
的領域にクリエートされることができ、共振を達成する
エネルギーは、周囲の非選択組織における共振を達成す
るエネルギーとは、明白に相違する。これは、選択組織
が非選択組織の共振エネルギーからワンライン幅だけシ
フトされたときに達成される。¹¹⁹Snについての、エネ
ルギーとディメンジョンは、つぎのように計算される：
¹¹⁹Snの線幅は、2.57×10^-8eV、磁気モーメントは、−
1.046μ_Ｎで、これは、2T磁場に対し32MHzで共振する。
これは、1.32×10^-7eVのエネルギーを表す。このエネル
ギーは、磁気フラックス密度に正比例し、実際的なフラ
ックス密度グラディエントは、cm当りフラックス密度の
2000ガウス/cmまたは10％である。線幅が磁気エネルギ
ーの20％であるから、フラックス密度における20％変化
がワンライン幅だけ共振エネルギーをシフトするに必要
である。この関係は、選択組織に共振吸収されえる放射
線に対するメスバウアー効果に関して非選択周囲組織が
透明になる空間的移動として2cmを与える。

ケース４について 空間の所定領域における選択吸収が、ソースガンマ線
を偏光することにより、そして、選択吸収体核のスピン
モーメントを、入射偏光ガンマ線に関連のベクトルオリ
エンテーションにおいて外部磁界に正合させ、適当なス
ピンモーメント正合のみをメカニカルに許容する量子で
ある磁気副順位の間での核遷移を与えることにより、達
成できる。偏光されたガンマ線は、U.GonserとH.Fische
rの“カレント・トピックス・イン・ザ・フィジックス
・オブ・メスバウアー・スペクトロスコピー、ザ・エキ
ゾチック・サイド・オブ・ザ・メソード：共振ガンマ線
偏光測定、99〜135参考文献に示されているように、磁
気化された強磁性ソース、四極子スプリットソース、フ
ィルター技術の三つの方法により得ることができる。

ソースと吸収体核の偏光による選択性は、超微細量子
副殻の間の遷移の分極と角度依存により可能である。放
射された、または、吸収された放射線の強度と、方向へ
の依存度は、核正ガンマ線のシステム（量子選択ルー
ル）における角度モーメントの保存により決定され、そ
こでは、電磁放射線の量子−メカニカル処置が消滅する
残余のマスのボソンと量子化角度モーメントである光子
の導入にむすびつく。量子化副殻の間の特定の超微細遷
移は、二つの核角度モーメント状態の結合により決定さ
れる。それは、それぞれ角度依存と角度非依存という二
つの用語の産物として表現できる。

前者は、核の磁気軸のすべての方向が等しくなりそう
なとき、吸収体核によるソースからの放出と吸収のケー
スについての統一をなす。このようなケースは、内部磁
場が存在するランダムな方位の多結晶パウダー試料につ
いて存在する。この場合の強度は、適当なグレプシュ−
ゴーダン（Glebsch-Gordan）係数の二乗により与えられ
る： Intensityα〈I₁J-m₁m｜I₂m₂〉^２ （19） ここで二つの核スピン状態I₁とI₂は、m₁とm₂のI_z値を
有し、これらの結合は、ベクトル計Ｊ＝I₁＋I₂とｍ＝m₁
−m₂にしたがう。Ｊは、遷移の多極性を言うものであ
り、強度は、Ｊが小さければ、より大である:J＝１であ
れば、双極子遷移として言い、Ｊ＝２の場合、四極子遷
移である。メスバウアー遷移の大部分は、変化なしに同
位で行なわれる結果、放射線は、磁気双極子（M1））遷
移または電気四極子（E2）遷移として分類される。M1ま
たはE2遷移の選択ルールは、Δm_z＝0,±１で、E2遷移に
ついては、Δm_z＝0,±１、±２である。

最も多用されている係数は、1/2−3/2 M1遷移につい
てのものであり、これらは、表９により与えられる。I₁
は、基底状態スピンまたは励起状態スピンのいずれかで
ある。公称８遷移とされているが、⁺3/2−^-1/2と^-3/2−
⁺1/2遷移は、ゼロの確率（禁止されている）を有する。
角度非依存強度を表す６の固有係数C²は、ユニット強度
のトータルな可能性を有し、第16図に示すように、磁気
超微細スプリッチングに3:2:1:1:2:3強度レシオを与え
る。四極子スペクトルの対応する条件は、合計で得ら
れ、1:1のレシオを与える。

角度依存条件σ（J,M）は、量子化軸（即ち、磁場軸
または理論電場軸：後者のケースにおける値が理論軸に
ついての電場グラディエントが対称であれば、正しいこ
とに注意）に対する角度σにおける方向の放射線確率と
して表現される。多結晶試料に対する強度は、つぎのよ
うにして、σ（J,M）を得るために、全体の集積σによ
り得られる： そして、放射された放射線の合計は、σに関係なく、
標準化され、統一される。即ち、 表９に示したような係数は、単結晶または方向性のあ
る吸収体からスペクトルの角度依存度を説明するのに必
要である。例えば、磁気的に整列された金属合金吸収体
または酸化物吸収体は、小さな外部磁場においての磁気
化により、しばしば偏光されて内部磁場のユニークな方
向を与える。期待される線の強度は、表９から、3:x:1:
1:x:3、ここで、ｘ＝4sin²σ／（１＋cos²σ）；特に、
Δｍ＝０遷移が磁場の方向（σ＝０°）にそい観察され
たときゼロの強度を有し、最大強度は、磁場（σ＝90
°）に対し垂直のときである。これは、第16、Ｂ図に略
図的に示されている。

四極子スペクトルにおける等価的挙動は、理論電場グ
ラディエント軸の方向に平行なガンマ線軸について1:3
のレシオであり、理論軸に垂直なときは、5:3レシオで
ある。

偏光吸収現象の角度依存性は、第17A、Ｂ図に要約し
て、実験的に示されている。第17図のスペクトルは、α
−Fe₂O₃（ヘマタイト）の単結晶で得られた。該結晶
は、基面に対し平行にカットされ、（ａ）80゜K、（ｂ）
室温で測定された。相対的な線強度における変化は、ス
ピンの再定位（モリンMorin遷移）を示す。モリン温度
（Tm＝260゜K）以下であると、スピンは、斜方六面体構
造の基底面に垂直に向き、ガンマ線に平行かつ非平行で
ある。かくして、Δ＝０線は、消える。モリン温度以上
であると、スピンは、ぴくっと動き、基底面に正合し、
Δ＝０線は、強くなる。

癌細胞のような選択細胞線の選択的根絶は、周囲のノ
ーマルな組織と異なるオリエンテーションで癌組織を偏
光し、対応する遷移を励起する放射線の放射により達成
できる。例えば、第17A、Ｂ図を参照すると、癌組織に
存在するMIRAGE薬剤の核は、ガンマ線の伝播方向に垂直
に整列させることができる；これに反し、ノーマルな組
織に存在するメスバウアー核は、ガンマ線の伝播方向に
平行に整列し、これら両者のケースで、整列は、外部磁
場で達成される。Δ＝０遷移に共振するガンマ線の照射
により、癌組織のみが放射線を吸収する。

ケース５について 吸収または放射メスバウアー線いずれの線形状は、つ
ぎのように与えられる： ここで相関関数は、 ▲▼＝〈n|e^-iK・X(t)e^iK・X(o)|n〉 （23） ここでX₀は、釣合い位置からの核の移動； は、ガンマ線のモーメント；横棒は、熱平均； で、ここで、E₊は、最初と最後の核状態の間におけるエ
ネルギーの差、 は、核励起状態の自然な線幅；そして、1m＞は、吸収体
またはソースの音子の状態を表す。調和された音子の状
態の場合については、ファクター▲▼は、ソー
スまたは吸収体における熱音子の分布によるメスバウア
ー線への広範なバックグラウンドを予測する。しかしな
がら、ソースまたは吸収体が単一周波数W₀の超音波によ
り励起されると、挙動▲▼、そして、線形状
は、ドラスチックに変更される。調和のとれた音子の理
想的な結晶の線形状は、二つのケースを述べ、そこにお
いては、音子の緩和時間、即ち、最初に単色な超音波ビ
ームをkTにより特徴ずけられているウエーブパケットに
拡散される、極めて長いか、極めて短いかのものが、そ
れぞれ、つぎのように与えられる。

ここでInは、第１の種類の修正されたベッセル関数で
あり；e^-ζは、デバイ−ウォーラー因子； ζ_０＝〈(K・X₀)²〉 ここで、X₀は、0thノーマルモードにおける平衡から
の核の移動である。

ここで、Jnは、第１の種類の修正されたベッセル関数
である。

第１のケースに関し、短い音子緩和時間は、式24のメ
スバウアー線形状を作る超音波音子状態のボルツマン分
布を結果し、該状態では、周波数 におけるオリジナルな単一線が部分的に側帯の無限数に
スプリットアップされ、側帯それぞれの相対強度は、 であり、中央のシフトされない線から超音波周波数のnw
o整数倍数のインターバルをおいて離れている。

長い音子緩和時間の第２のケースに関しては、格子音
子は、熱的に平衡であるが、超音波音子は、熱音子とと
相互作用できない。したがって、超音波モードは、重畳
されて、式25のメスバウアー線形状を作り、ここでは、
式24と同様に、スペクトルは、側帯の無限数にスプリッ
トし、このケースの相対強度は、 であり、前記ケースと同じく、中央のシフトされない線
から超音波周波数のnwo整数倍数のインターバルをおい
て離れている。

スペースの所定領域における選択的メスバウアー吸収
は、フォーカスされた、または、平行の超音波ビーム
と、ガンマ線ビームとを、これらのビームが標的組織に
おいて交差するように同時に照射されることによって達
成できる。超音波ビームによって、ガンマ線ビームの方
向におけるメスバウアー吸収体核の超音波モーションの
成分を励起して、中央のシフトされない線から超音波周
波数の整数倍数で離れている吸収側帯を作ることは、J.
MishoryとD.I.Bolef著、編集者Irwin J.Gruverman、
“メスバウアー・イフェクト・メソドロジー"Vol.4,（1
968）13〜35頁に記載され、これを参考文献とする。投
射されたガンマ線は、ガンマ線投射線にそう非選択組織
におけるメスバウアー吸収体核のいずれとも共振しない
エネルギーの側帯と共振し、かくして、選択性が達成さ
れる。

エネルギー選択療法 メスバウアー核による共振放射線吸収に対する断面
は、水の10⁸倍であるが、しかしながら、特定しない散
乱と吸収とがすべてのガンマ線放射に生ずる。顕著なメ
カニズムは、光電子効果とコンプトン散乱である。

光電子断面とコンプトン断面は、表10に要約されてお
り、メスバウアー効果が存在しないときのマスエネルギ
ー吸収係数を含む。ガンマ線治療の投与量のトータルと
光子の浸透深さを決定する式は、表11に表示されてい
る。表11と表10は、より高いエネルギーの光子が組織へ
より深く浸透する関係を示している。相違するメスバウ
アーソースは、光子エネルギーの広範囲を示し、療法
は、この現象を利用して、放射線エネルギーを選択した
深さまで供給する。深くは浸透しない低いエネルギーの
ガンマ線のメスバウアーソースは、深い組織を避けての
浅い深さの治療に使用できる。例えば、⁵⁷Coは、14.4Ke
Vのメスバウアーガンマ線のソースであり、1.32cm²/gm
のマスエネルギー組織吸収体係数をもち、小形化された
ソースとマスドライブまたは超音波ドライブを使用する
内部作用の放射線ならびに内視鏡放射線に適している。
乳癌、腸癌ならびに膵臓癌は、前者の候補であり、肺癌
は、後者の候補である。深く浸透する高いエネルギーの
メスバウアーソースは、表面に存在しない腫瘍の治療に
使用できる。^155Gdは、60KeVのメスバウアーガンマ線の
ソースであり、マスエネルギー骨吸収係数は、.03cm²で
あり、初期の転移性骨癌と深層固形腫瘍の治療の適当な
ソースである。

下表12は、前記した第11図の付加的情報と説明であ
る。

表13は、前記した第12図の付加的情報と説明である。

表14は、前記した第13図の付加的情報と説明である。

表15は、前記した第14図の付加的情報と説明である。

当業者によりなされる化合物、薬剤、装置、方法、シ
ステムおよびプロセスステップの変更と置換は、本発明
の範囲内にある。さらに、メスバウアー吸収体は、ガン
マ線の吸収を含むものであるが、本発明の範囲は、メス
バウアー吸収において、選択されたマテリアルによる狭
い吸収線または領域における電磁エネルギーの吸収を含
む。さらに、ここで使用されている波長、エネルギーお
よび周波数の用語は、本発明によれば、次式による関係
を示している。

Ｅ＝hv＝hc/λ （26） このように、本発明の範囲は、次の請求の範囲による
ものを除いて制限されない。

Claims (49)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】メスバウアー吸収体原子；及び 少なくとも一つの： − DNAに結合可能な化学的種；および − 以下の群の塊状粒子 ポリマー コロイド マクロアグリゲート、及び クリスタル を包含する化合物。
2. 【請求項２】前記メスバウアー吸収体原子が表７からの
   原子からなる請求の範囲１の化合物。
3. 【請求項３】前記分子が表６からの分子からなる請求の
   範囲１の化合物。
4. 【請求項４】ポリマーが、¹²⁷ I甲状腺ホルモン；¹²⁹ I甲状腺ホルモン；¹¹⁹ Snアルブミン；¹²¹ Sbアルブミン；¹²⁵ Teアルブミン；⁷³ Geアルブミン；¹²⁷ Iアルブミン；¹²⁹ Iアルブミン；²⁰¹ Hgアルブミン； からなる群から選ばれ、そしてサイズ範囲が5-50ナノメ
   ータの有機、無機ポリマーである請求の範囲１の化合
   物。
5. 【請求項５】ポリマーが、 ジメチルアクリレート； ビスビピリジン ポリ ４−ビニル ピリジン； ポリ［ビスビピリジン ビスビニルピリジン］； ポリビニル フェロセン； スルフォン化ポリスチレン； ナフィオン； エチレン ジアミンテトラ アセテート ポリマー； 有機シラン−スチレンスルフォネート ポリマー； からなる群から選ばれた請求の範囲１の化合物。
6. 【請求項６】コロイドが、 カルボキシル基コロイド； 硫酸塩コロイド； 燐酸塩コロイド； 水酸化物コロイド； 硫化物コロイド；及び 金コロイド からなる群から選ばれたものである請求の範囲１の化合
   物。
7. 【請求項７】マクロアグリゲートが、⁵⁷ Fe水酸化第２鉄； ランタニド、アクチニドまたは遷移金属の一つを含む⁵⁷
   Fe水酸化第２鉄； からなる群の一つから選ばれたものである請求の範囲１
   の化合物。
8. 【請求項８】クリスタルが、¹²⁷ I^-；¹²⁹ I^-； AgI;及び ハロゲン化銀沈澱物 のメスバウアー吸収体原子を含む、 サイズ範囲が５から50ナノメータの 水不溶性微細沈澱物 からなる群の一つから選ばれたものである請求の範囲１
   の化合物。
9. 【請求項９】前記メスバウアー吸収体原子が包有物及び
   収蔵物の一つとして、前記塊状粒子に付着しているもの
   である請求の範囲１の化合物。
10. 【請求項１０】前記化合物は、弱酸ならびに弱塩基の一
    つであり、付加的陽子を含むものである請求の範囲１の
    化合物。
11. 【請求項１１】前記分子結合がガンマ線の流入に応答し
    て並進エネルギーモードを実質的になくしてしまう請求
    の範囲１の化合物。
12. 【請求項１２】前記メスバウアー吸収体原子結合がガン
    マ線の流入に応答して並進エネルギーモードを実質的に
    なくしてしまう請求の範囲１の化合物。
13. 【請求項１３】前記メスバウアー吸収体原子が磁気モー
    メント特性を有している請求の範囲１の化合物。
14. 【請求項１４】前記メスバウアー吸収体原子磁気モーメ
    ントが外部的にインポーズされた磁界である請求の範囲
    13の化合物。
15. 【請求項１５】前記磁界の相互作用が磁気モーメントの
    選択的正合を起させる請求の範囲14の化合物。
16. 【請求項１６】磁気モーメントの前記正合がガンマ線の
    偏光により選択的吸収を与える請求の範囲15の化合物。
17. 【請求項１７】メスバウアー吸収体原子が縮退磁気副殻
    を有し、相互作用が磁気副殻のエネルギーの縮退をリフ
    トさせる請求の範囲15の化合物。
18. 【請求項１８】前記メスバウアー吸収体原子がオージェ
    縦続により後続されるガンマ線の吸収により内部転換す
    る請求の範囲１の化合物。
19. 【請求項１９】前記メスバウアー吸収体原子がガンマ線
    を吸収すると、蛍光性となる請求の範囲１の化合物。
20. 【請求項２０】前記メスバウアー吸収体原子は、前記原
    子とこれに結合した前記分子の一つと共同して共振吸収
    エネルギーと共振周波数を有する請求の範囲１の化合
    物。
21. 【請求項２１】異性体シフト、磁気超微細相互作用、及
    び四極子超微細相互作用の一つにより、前記メスバウア
    ー吸収体原子の共振の変化を与える請求の範囲12の化合
    物。
22. 【請求項２２】メスバウアー吸収体原子が中間介在、水
    素結合、静電結合及び電子対結合を含むバイオロジカル
    ターゲットに結合している請求の範囲１の化合物。
23. 【請求項２３】前記バイオロジカルターゲットがバイオ
    ロジカル格子を含む請求の範囲12の化合物。
24. 【請求項２４】バイオロジカル格子がボーンマトリック
    スを含む請求の範囲23の化合物。
25. 【請求項２５】⁴⁰K、¹⁵³Gd、¹⁵⁵Gd、¹⁵⁷Gd、¹⁶¹Dy、¹⁶³
    Dy、および¹⁴⁹Smの一つからなる請求の範囲24の化合
    物。
26. 【請求項２６】前記塊状粒子がリコイルセンスで、少な
    くとも10⁸ダルトンの塊状不活性坦体からなる請求の範
    囲25の化合物。
27. 【請求項２７】メスバウアー吸収体原子と、少なくとも
    下記の一つを含む化合物： カルボキシル基コロイド； 硫酸塩コロイド； 燐酸塩コロイド； 水酸化物コロイド； 硫化物コロイド； ゼラチン保護コロイド； デキストラン保護コロイド； ミセル； クローム燐酸塩コロイド； イットリウム水酸化物。
28. 【請求項２８】下記を含む薬剤： 請求の範囲１と27の化合物の少なくとも一つの有効服用
    量；及び 許容形態の薬剤坦体。
29. 【請求項２９】前記薬剤坦体は、トラガカン、タルク、
    寒天、ラクトーゼ、ポリグリコール、エタノール、水、
    ぶどう糖、塩水およびジメチルスホキシドの一つからな
    る請求の範囲28の薬剤。
30. 【請求項３０】錠剤、液体、ゲル、クリーム、軟膏、ス
    プレイおよびローションの一つの形態をもつ請求の範囲
    28の薬剤。
31. 【請求項３１】下記を含む有機媒体における局部的メス
    バウアー吸収とエネルギーの選択的リリーズを与えるシ
    ステム： 前記有機体内に選択的に配置されたメスバウアー吸収体
    原子； 前記メスバウアー吸収体原子に選択的に与えられるガン
    マ線エネルギーのソースであって、該ソースとメスバウ
    アー吸収体原子は、少なくとも一つのエネルギーレベル
    においては異なるエネルギー特性、ガンマ線エネルギー
    が選択的に加えられるメスバウアー吸収体原子核の核モ
    ーメントに関する偏光と伝播方向を有する前記ソース；
    及び 前記ソースとメスバウアー吸収体原子のメスバウアー共
    振特性を適合させ、前記ソースからのガンマ線のメスバ
    ウアー吸収をメスバウアー吸収体原子で発生する手段。
32. 【請求項３２】前記ソースが磁気化された強磁性ソー
    ス、四極子スプリットソース及び濾波されたソースの一
    つからなる請求の範囲31のシステム。
33. 【請求項３３】前記適合手段が、 選択されたフラックス変化度輪郭の傾斜磁界に、前記有
    機媒体内の選択された位置におけるメスバウアー吸収体
    原子のエネルギー特性の入射エネルギーに対する選択的
    適合性を与える手段を含むものである請求の範囲31のシ
    ステム。
34. 【請求項３４】前記磁界変化度が前記入射エネルギーに
    実質的に共リニアのフィールドラインから前記入射エネ
    ルギーに実質的に垂直なフィールドラインへ変化するフ
    ィールドラインからなる請求の範囲33のシステム。
35. 【請求項３５】前記適合手段が前記有機媒体内で、前記
    入射ガンマ線に対し平行な面で、ラジアル、トランスバ
    ースならびにラジアルオリエンテーションのフィールド
    ラインをシーケンシャルに与える請求の範囲34のシステ
    ム。
36. 【請求項３６】前記適合手段が、一対のヘルムホルツコ
    イルを含み、該コイルは、有機媒体の軸に正合する軸を
    有し、前記ヘルムホルツコイルの一方における電流の流
    れが前記ヘルムホルツコイルの他方のものと反対である
    請求の範囲35のシステム。
37. 【請求項３７】前記適合手段が以下のものを含む請求の
    範囲35のシステム： 有機媒体の軸に正合する共通軸を有し、それぞれが共通
    方向の電流の流れを有する複数のヘルムホルツコイル； 前記ヘルムホルツコイルの軸に垂直の軸を有し、少なく
    とも二つのコイルが互いに反対方向の電流の流れを有し
    ている複数のサーフェースコイル。
38. 【請求項３８】前記濾波されたソースが不要な電磁放射
    線から必要なものを分離する手段を含む請求の範囲31の
    システム。
39. 【請求項３９】前記分離手段が結晶性回折格子を含む請
    求の範囲38のシステム。
40. 【請求項４０】前記ガンマ線ソースがチューン可能なエ
    ネルギーガンマ線ソースからなる請求の範囲31のシステ
    ム。
41. 【請求項４１】ガンマ線の前記ソースがガンマ線に選択
    されたエネルギーレベルを与えるシンクロトロンソース
    からなる請求の範囲40のシステム。
42. 【請求項４２】前記適合手段が前記有機媒体と前記ソー
    スの一つにアコスチックエネルギーを与える手段からな
    る請求の範囲31のシステム。
43. 【請求項４３】アコスチックエネルギーを与える前記手
    段が超音波エネルギーを与える請求の範囲42のシステ
    ム。
44. 【請求項４４】アコスチックエネルギーを与える前記手
    段が前記有機媒体の選択されたターゲット位置におい
    て、前記アコスチックエネルギーを前記与えられたガン
    マ線に一致したパスにそわせる請求の範囲42のシステ
    ム。
45. 【請求項４５】下記のステップからなる、空間的に局所
    化されたメスバウアー吸収を付与するプロセス： メスバウアー吸収体原子を選択的に供給し； ソースからガンマ線を前記メスバウアー吸収体原子に与
    え、そこでは、前記与えられたガンマ線と前記メスバウ
    アー吸収体原子が少なくとも一つのエネルギーレベルに
    おいて異なるエネルギー特性、ガンマ線エネルギーが選
    択的に付与されるメスバウアー吸収体原子核の核モーメ
    ントに関連する偏光と伝播方向を有し； 前記メスバウアー吸収体原子のメスバウアー共振エネル
    ギー特性と前記付与のガンマ線エネルギーとを適合さ
    せ、前記選択的位置のメスバウアー吸収体原子によりメ
    スバウアー吸収を、加えられたガンマ線に与えること。
46. 【請求項４６】前記ガンマ線を付与するステップは、単
    色ラインのガンマ線を供給することからなる請求の範囲
    45のプロセス。
47. 【請求項４７】前記適合のステップが選択されたフラッ
    クス傾斜輪郭の傾斜磁界に、選択された位置でのメスバ
    ウアー吸収体原子のエネルギー特性の付与されたガンマ
    線に対する適合性を与えることを含む請求の範囲45のプ
    ロセス。
48. 【請求項４８】前記適合のステップがアコスチックエネ
    ルギーを前記メスバウアー吸収体原子の一つと前記ソー
    スに加え、メスバウアー吸収体原子のメスバウアー共振
    エネルギーを選択された位置でガンマ線エネルギーに一
    致させるようにしたステップからなる請求の範囲45のプ
    ロセス。
49. 【請求項４９】アコスチックエネルギーを与えるステッ
    プが超音波エネルギーを与えることからなる請求の範囲
    48のプロセス。