JP7291797B2 - ヒト化抗体およびその使用方法 - Google Patents
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Description
[1]
ムチンサブタイプ5ACとの結合能を有するヒト化抗体であって、
(1)配列番号1で示されるアミノ酸配列、配列番号1で示されるアミノ酸配列と90%以上もしくは95%以上の配列同一性を有するアミノ酸配列、もしくは配列番号1で示されるアミノ酸配列において10個以下もしくは5個以下のアミノ酸が欠失、置換もしくは付加したアミノ酸配列、
(2)配列番号2で示されるアミノ酸配列、配列番号2で示されるアミノ酸配列と90%以上もしくは95%以上の配列同一性を有するアミノ酸配列、もしくは配列番号2で示されるアミノ酸配列において10個以下もしくは5個以下のアミノ酸が欠失、置換もしくは付加したアミノ酸配列、
(3)配列番号3で示されるアミノ酸配列、配列番号3で示されるアミノ酸配列と90%以上もしくは95%以上の配列同一性を有するアミノ酸配列、もしくは配列番号3で示されるアミノ酸配列において10個以下もしくは5個以下のアミノ酸が欠失、置換もしくは付加したアミノ酸配列、もしくは
(4)配列番号4で示されるアミノ酸配列、配列番号4で示されるアミノ酸配列と90%以上もしくは95%以上の配列同一性を有するアミノ酸配列、もしくは配列番号4で示されるアミノ酸配列において10個以下もしくは5個以下のアミノ酸が欠失、置換もしくは付加したアミノ酸配列、
からなる重鎖可変領域と、
(5)配列番号5で示されるアミノ酸配列、配列番号5で示されるアミノ酸配列と90%以上もしくは95%以上の配列同一性を有するアミノ酸配列、もしくは配列番号5で示されるアミノ酸配列において10個以下もしくは5個以下のアミノ酸が欠失、置換もしくは付加したアミノ酸配列、
(6)配列番号6で示されるアミノ酸配列、配列番号6で示されるアミノ酸配列と90%以上もしくは95%以上の配列同一性を有するアミノ酸配列、もしくは配列番号6で示されるアミノ酸配列において10個以下もしくは5個以下のアミノ酸が欠失、置換もしくは付加したアミノ酸配列、
(7)配列番号7で示されるアミノ酸配列、配列番号7で示されるアミノ酸配列と90%以上もしくは95%以上の配列同一性を有するアミノ酸配列、もしくは配列番号7で示されるアミノ酸配列において10個以下もしくは5個以下のアミノ酸が欠失、置換もしくは付加したアミノ酸配列、もしくは、
(8)配列番号8で示されるアミノ酸配列、配列番号8で示されるアミノ酸配列と90%以上もしくは95%以上の配列同一性を有するアミノ酸配列、もしくは配列番号8で示されるアミノ酸配列において10個以下もしくは5個以下のアミノ酸が欠失、置換もしくは付加したアミノ酸配列、
からなる軽鎖可変領域と、
を有するもしくはからなるヒト化抗体、またはその抗原結合断片。
前記重鎖可変領域が、
(1)配列番号1で示されるアミノ酸配列、配列番号1で示されるアミノ酸配列と90%以上もしくは95%以上の配列同一性を有するアミノ酸配列、もしくは配列番号1で示されるアミノ酸配列において10個以下もしくは5個以下のアミノ酸が欠失、置換もしくは付加したアミノ酸配列、
(3)配列番号3で示されるアミノ酸配列、配列番号3で示されるアミノ酸配列と90%以上もしくは95%以上の配列同一性を有するアミノ酸配列、もしくは配列番号3で示されるアミノ酸配列において10個以下もしくは5個以下のアミノ酸が欠失、置換もしくは付加したアミノ酸配列、もしくは
(4)配列番号4で示されるアミノ酸配列、配列番号4で示されるアミノ酸配列と90%以上もしくは95%以上の配列同一性を有するアミノ酸配列、もしくは配列番号4で示されるアミノ酸配列において10個以下もしくは5個以下のアミノ酸が欠失、置換もしくは付加したアミノ酸配列、
からなる[1]に記載のヒト化抗体、またはその抗原結合断片。
(1)配列番号1で示されるアミノ酸配列、配列番号1で示されるアミノ酸配列と90%以上もしくは95%以上の配列同一性を有するアミノ酸配列、もしくは配列番号1で示されるアミノ酸配列において10個以下もしくは5個以下のアミノ酸が欠失、置換もしくは付加したアミノ酸配列、からなる重鎖可変領域、および
(7)配列番号7で示されるアミノ酸配列、配列番号7で示されるアミノ酸配列と90%以上もしくは95%以上の配列同一性を有するアミノ酸配列、もしくは配列番号7で示されるアミノ酸配列において10個以下もしくは5個以下のアミノ酸が欠失、置換もしくは付加したアミノ酸配列、からなる軽鎖可変領域、を有するもしくはからなる[1]もしくは[2]に記載のヒト化抗体、またはその抗原結合断片。
配列番号1で示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域、および、配列番号5で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を有するもしくはからなる[1]又は[2]に記載のヒト化抗体、またはその抗原結合断片。
配列番号1で示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域、および、配列番号6で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を有するもしくはからなる[1]又は[2]に記載のヒト化抗体、またはその抗原結合断片。
配列番号1で示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域、および、配列番号7で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を有するもしくはからなる[1]から[3]のいずれか1つに記載のヒト化抗体、またはその抗原結合断片。
配列番号1で示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域、および、配列番号8で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を有するもしくはからなる[1]又は[2]に記載のヒト化抗体、またはその抗原結合断片。
配列番号3で示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域、および、配列番号5で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を有するもしくはからなる[1]又は[2]に記載のヒト化抗体、またはその抗原結合断片。
配列番号3で示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域、および、配列番号6で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を有するもしくはからなる[1]又は[2]に記載のヒト化抗体、またはその抗原結合断片。
配列番号3で示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域、および、配列番号7で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を有するもしくはからなる[1]又は[2]に記載のヒト化抗体、またはその抗原結合断片。
配列番号3で示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域、および、配列番号8で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を有するもしくはからなる[1]又は[2]に記載のヒト化抗体、またはその抗原結合断片。
配列番号4で示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域、および、配列番号5で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を有するもしくはからなる[1]又は[2]に記載のヒト化抗体、またはその抗原結合断片。
配列番号4で示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域、および、配列番号6で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を有するもしくはからなる[1]又は[2]に記載のヒト化抗体、またはその抗原結合断片。
配列番号4で示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域、および、配列番号7で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を有するもしくはからなる[1]又は[2]に記載のヒト化抗体、またはその抗原結合断片。
配列番号4で示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域、および、配列番号8で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を有するもしくはからなる[1]又は[2]に記載のヒト化抗体、またはその抗原結合断片。
前記抗体または抗原結合断片が、単離抗体または単離抗原結合断片である、[1]から[15]のいずれか1つに記載のヒト化抗体、またはその抗原結合断片。
前記抗体が、ポリクローナル抗体またはモノクローナル抗体である、[1]から[16]のいずれか1つに記載のヒト化抗体、またはその抗原結合断片。
前記抗体の最頻出粒子径(Pk1 Mode Dia.)が、20nm以下、15nm以下、12nm以下、11nm以下または10nm以下である、[1]から[17]のいずれか1つに記載のヒト化抗体。
前記抗体の変性中点温度(Tm1)が、50℃以上、55℃以上、56℃以上、57℃以上、58℃以上、59℃以上または60℃以上である、[1]から[18]のいずれか1つに記載のヒト化抗体。
前記抗体の凝集開始温度(Tagg)が、50℃以上、55℃以上、60℃以上、61℃以上、62℃以上、63℃以上、64℃以上または65℃以上である、[1]から[19]のいずれか1つに記載のヒト化抗体。
前記抗体のムチンサブタイプ5ACへのインビトロ結合活性が、キメラ抗体と同程度またはそれ以上である、[1]から[20]のいずれか1つに記載のヒト化抗体。
前記抗体の投与7日後における、肝臓組織への集積性に対する、ムチンサブタイプ5ACが発現している腫瘍組織への集積性が、10倍以上、11倍以上、12倍以上、13倍以上、14倍以上、15倍以上、16倍以上、17倍以上、18倍以上、19倍以上または20倍以上である、[1]から[21]のいずれか1つに記載のヒト化抗体。
前記抗体の投与7日後における、腎臓組織への集積性に対する、ムチンサブタイプ5ACが発現している腫瘍組織への集積性が、10倍以上、11倍以上、12倍以上、13倍以上、14倍以上、15倍以上、16倍以上または17倍以上である、[1]から[22]のいずれか1つに記載のヒト化抗体。
[1]から[23]のいずれか1つに記載のヒト化抗体またはその抗原結合断片を含む組成物。
[1]から[23]のいずれか1つに記載のヒト化抗体またはその抗原結合断片、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
[1]から[23]のいずれか1つに記載のヒト化抗体またはその抗原結合断片、および薬学的に許容される担体を含む、ムチンサブタイプ5ACが過剰発現しているがんを治療するための医薬組成物。
前記がんが、膵がん、甲状腺がん、肝臓がん、大腸がん、胃がん、尿路上皮がん、乳がん、子宮頸がん、卵巣がん、子宮内膜がん、または胆管がんである[26]に記載の医薬組成物。
前記がんが膵がんである[27]に記載の医薬組成物。
[1]から[23]のいずれか1つに記載のヒト化抗体またはその抗原結合断片に診断および/または治療に用いる薬剤が連結している、抗体-薬剤連結体。
前記薬剤が、毒素、蛍光標識用物質、核酸医薬、ウイルスベクター、ナノパーティクル、低分子薬剤またはサイトカインである、[29]に記載の抗体-薬剤連結体。
前記ヒト化抗体または抗原結合断片と薬剤がリンカーにより連結している、[29]または[30]に記載の抗体-薬剤連結体。
前記リンカーが、PEGリンカー、マレイミドリンカー、PAS化(PASylation)リンカー、HES化(HESylation)リンカー、ビス(スルホスクシンイミジル)スベラートリンカー、核酸リンカー、ペプチドリンカー、シランリンカー、多糖リンカー、温度感受性もしくは照射(IR, 近IR, UV)感受性の結合であるリンカー、pH感受性の結合であるリンカー、加水分解性リンカー、ならびに共有結合、アミド結合、炭素-炭素多重結合への付加、アジドアルキンへのヒュスゲン環化付加、ディールス・アルダー反応、ジスルフィド結合、マイケル付加、シラン結合、ウレタン、エポキシドの求核開環反応、非アルドールカルボニル化学作用、および1,3-双極子付加反応もしくはトシル化等の環化付加反応により作成されるリンカー、からなる群より選択される1個から数個のリンカーである[31]に記載の抗体-薬剤連結体。
[29]から[32]のいずれか1つに記載の抗体-薬剤連結体、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
[1]から[23]のいずれか1つに記載のヒト化抗体をコードする核酸。
[34]に記載の核酸を含む発現ベクター。
[35]に記載の発現ベクターを含む宿主細胞。
[1]から[23]のいずれか1つに記載のヒト化抗体またはその抗原結合断片の製造方法であって、
(1)前記ヒト化抗体またはその抗原結合断片をコードする核酸を発現ベクターに挿入する工程、
(2)前記核酸を含む発現ベクターにより宿主細胞に上記核酸を導入する工程、
(3)前記発現ベクターを含む宿主細胞を培養する工程、および
(4)前記宿主細胞の培養上清から前記ヒト化抗体またはその抗原結合断片を、クロマトグラフィーで精製することにより単離する工程
を含む、ヒト化抗体またはその抗原結合断片の製造方法。
[24]に記載の組成物、[25]から[28]および[33]のいずれか1つに記載の医薬組成物、または[29]から[32]のいずれか1つに記載の抗体-薬剤連結体の製造のための[1]から[23]のいずれか1つに記載のヒト化抗体またはその抗原結合断片の使用。
細胞または組織におけるムチンサブタイプ5ACの発現量を評価する方法であって、
(1)[1]から[23]のいずれか一つに記載のヒト化抗体またはその抗原結断片にそれの検出を可能とする標識を付し、標識を付したヒト化抗体またはその抗原結合断片を得る工程、
(2)前記細胞または組織を、前記標識を付したヒト化抗体またはその抗原結合断片と接触させる工程、および
(3)前記細胞または組織に結合した前記標識の量を測定し、それによって該細胞または組織中に発現しているムチンサブタイプ5ACの発現量を評価する工程、を含む方法。
[1]から[23]のいずれか1つに記載のヒト化抗体もしくはその抗原結合断片、または[29]から[32]のいずれか1つに記載の抗体-薬剤連結体、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物の有効量を含有する、ムチンサブタイプ5ACが過剰発現しているがんの治療薬。
がん細胞の数を減少させる、および/または、腫瘍の大きさを縮小させる、[40]に記載のがんの治療薬。
対象におけるムチンサブタイプ5ACが過剰発現しているがんの体積を測定する方法であって、
(1)[1]から[23]のいずれか1つに記載のヒト化抗体またはその抗原結合断片にそれの検出を可能とする標識を付し、標識を付したヒト化抗体またはその抗原結合断片を得る工程、
(2)対象の組織および正常な組織を、前記標識を付したヒト化抗体またはその抗原結合断片と接触させる工程、
(3)前記対象の組織および正常な組織における前記標識の量を測定する工程、および
(4)前記対象の組織において測定された前記標識の量と、前記正常な組織において測定された前記標識の量である基準量とを比較する工程を含み、前記対象の組織で測定された量が前記基準量よりも多い部分が、がん組織であるとしてその体積を測定する工程。
対象が、ムチンサブタイプ5ACが過剰発現しているがんに罹患しているか否かを診断する方法であって、
(1)[1]から[23]のいずれか1つに記載のヒト化抗体またはその抗原結合断片にそれの検出を可能とする標識を付し、標識を付したヒト化抗体またはその抗原結合断片を得る工程、
(2)対象の細胞または組織、および正常な細胞または組織を、前記標識を付したヒト化抗体またはその抗原結合断片と接触させる工程、
(3)前記対象の細胞または組織、および前記正常な細胞または組織における前記標識の量を測定する工程、および
(4)前記対象の細胞または組織において測定された前記標識の量と、前記正常な細胞または組織において測定された前記標識の量である基準量とを比較し、前記対象の細胞または組織で測定された量が前記基準量よりも有意に多い場合には、前記対象はムチンサブタイプ5ACが過剰発現しているがんに罹患していると診断する工程、
を含む方法。
前記接触させる工程をインビトロで行う、[42]または[43]に記載の方法。
対象におけるムチンサブタイプ5ACが過剰発現しているがんの体積を測定する方法であって、
(1)[1]から[23]のいずれか1つに記載のヒト化抗体またはその抗原結合断片にそれの検出を可能とする標識を付し、標識を付したヒト化抗体またはその抗原結合断片を得る工程、
(2)前記標識を付したヒト化抗体またはその抗原結合断片が投与された前記対象の組織において前記標識を検出する工程、および
(3)上記(2)の工程で、標識を付したヒト化抗体またはその抗原結合断片の集積が認められる部分の体積を測定する工程、
を含む方法。
対象が、ムチンサブタイプ5ACが過剰発現しているがんに罹患しているか否かを診断する方法であって、
(1)[1]から[23]のいずれか1つに記載のヒト化抗体またはその抗原結合断片にそれの検出を可能とする標識を付し、標識を付したヒト化抗体またはその抗原結合断片を得る工程、
(2)前記標識を付したヒト化抗体またはその抗原結合断片が投与された前記対象の組織において前記標識を検出する工程、および
(3)上記(2)の工程で、標識を付したヒト化抗体またはその抗原結合断片の集積が、前記対象の組織において認められた場合には、前記対象はムチンサブタイプ5ACが過剰発現しているがんに罹患していると診断する工程、
を含む方法。
前記検出する工程をインビトロで行う、[45]または[46]に記載の方法。
[1]から[23]のいずれか1つに記載のヒト化抗体またはその抗原結合断片および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物の有効量を、がんに罹患している対象に投与することを含む、ムチンサブタイプ5ACが過剰発現しているがんを治療する方法。
がん細胞の数を減少させる、および/または、腫瘍の大きさを縮小させる、[48]に記載の方法。
対象が、ムチンサブタイプ5ACが過剰発現しているがんに罹患しているか否かを診断する方法であって、
(1)[1]から[23]のいずれか1つに記載のヒト化抗体またはその抗原結合断片にそれの検出を可能とする標識を付し、標識を付したヒト化抗体またはその抗原結合断片を得る工程、
(2)前記対象および健常な対象から細胞または組織を採取する工程、
(3)前記細胞または組織を、前記標識を付したヒト化抗体またはその抗原結合断片と接触させる工程、
(4)前記細胞または組織における前記標識の量を測定する工程、および
(5)前記対象から採取された前記細胞または組織において測定された前記標識の量が、前記健常な対象から採取された前記細胞または組織において測定された前記標識の量よりも有意に多い場合には、前記対象はムチンサブタイプ5ACが過剰発現しているがんに罹患していると診断する工程、
を含む方法。
対象が、ムチンサブタイプ5ACが過剰発現しているがんに罹患しているか否かを診断する方法であって、
(1)[1]から[23]のいずれか1つに記載のヒト化抗体またはその抗原結合断片にそれの検出を可能とする標識を付し、標識を付したヒト化抗体またはその抗原結合断片を得る工程、
(2)前記対象に、前記標識を付したヒト化抗体またはその抗原結合断片を投与する工程、
(3)前記対象の組織において前記標識を検出する工程、および
(4)上記(3)の工程で、標識を付したヒト化抗体またはその抗原結合断片の集積が、前記対象の組織において認められた場合には、前記対象はムチンサブタイプ5ACが過剰発現しているがんに罹患していると診断する工程、
を含む方法。
[50]または[51]に記載の方法において、ムチンサブタイプ5ACが過剰発現しているがんに罹患していると診断された対象に対して、[1]から[23]のいずれか1つに記載のヒト化抗体またはその抗原結合断片および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物の有効量を投与する工程を含む、前記対象のがんを治療する方法。
抗体またはその抗原結合抗体断片の検出を可能とする標識を付した、[1]から[23]のいずれか1つに記載のヒト化抗体またはその抗原結合断片を含む、ムチンサブタイプ5ACが過剰発現しているがんの治療および/または診断をするためのキット。
本発明は、特定の重鎖可変領域と軽鎖可変領域とを有し、ムチンサブタイプ5ACとの結合能を有するヒト化抗体、またはその抗原結合断片を提供する。本発明のヒト化抗体は安定な物性を有し、かつ、腫瘍集積性に優れていることを特徴とする。なお本発明のヒト化抗体は更に、特定の重鎖可変領域と軽鎖可変領域に加えて、適切な重鎖定常領域と軽鎖定常領域を有することができる。
本発明は、(1)で述べた本発明のヒト化抗体またはその抗原結合断片を含む組成物を提供する。本発明のヒト化抗体を含む組成物は、ムチンサブタイプ5ACが過剰発現しているがんの治療および/または診断に有用である。
本発明は(1)で述べたヒト化抗体またはその抗原結合断片に、診断および/または治療に用いる薬剤が連結している、抗体-薬剤連結体を提供する。その薬剤の具体例として、毒素、蛍光標識用物質、核酸医薬、ウイルスベクター、ナノパーティクル、低分子薬剤またはサイトカインを挙げることができる。本発明のヒト化抗体またはその抗原結合断片はムチンサブタイプ5ACに結合するので、薬剤との連結体とすることにより、ムチンサブタイプ5ACを過剰発現しているがんの診断や治療に資することができる。
本発明は(1)で述べたヒト化抗体またはその抗原結合断片をコードする核酸を提供する。本発明のヒト化抗体の重鎖可変領域と軽鎖可変領域のアミノ酸配列が配列番号1から配列番号8に開示されているので、それらのアミノ酸配列を有するヒト化抗体をコードする核酸を当業者は得ることができる。後に述べるように宿主細胞を用いて本発明のヒト化抗体を発現させることを意図する場合には、それをコードする核酸のコドンは、上記宿主において発現させるのに最適化したものを選択することが好ましい。
本発明は、(1)で述べたヒト化抗体またはその抗原結合断片の製造方法も提供する。この製造方法は上記(4)で述べた本発明のヒト化抗体またはその抗原結合断片をコードする核酸を発現ベクターに挿入し、その核酸を含む発現ベクターにより宿主細胞にその核酸を導入し、核酸が導入された宿主細胞を培養し、その培養上清から、クロマトグラフィーなどの精製手段により、本発明のヒト化抗体を得ることを含む。
本発明は、(1)で述べたヒト化抗体もしくはその抗原結合断片、または抗体-薬剤連結体を用いて、がんを治療する方法を提供する。すなわち本発明のヒト化抗体またはその抗原結合断片および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物の有効量を、ムチンサブタイプ5ACが過剰発現しているがんに罹患している対象に投与することにより、がんを治療することができる。本発明のヒト化抗体もしくはその抗原結合断片、または抗体-薬剤連結体は、ムチンサブタイプ5ACと結合し、ムチンサブタイプ5ACが過剰発現しているがん細胞の増殖を抑制するので、がんの治療を期待することができる。ここで投与される医薬組成物の剤形や投与経路は、(2)の医薬組成物の項で述べた通りである。
本発明は(1)で述べたヒト化抗体もしくはその抗原結合断片、または抗体-薬剤連結体を用いて、がんを診断する方法を提供する。
本発明は(1)で述べたヒト化抗体またはその抗原結合断片を用いて、対象におけるムチンサブタイプ5ACが過剰発現しているがんの体積を測定する方法を提供する。本明細書においてがんの体積とは、対象の組織においてがん化している細胞により構成されている部分の体積をいうものであり、がん化していない正常な細胞により構成されている部分の体積を除外するものである。
抗体1: H01L01
抗体2: H01L02
抗体3: H01L03
抗体4: H01L04
抗体5: H02L01
抗体6: H02L02
抗体7: H02L03
抗体8: H02L04
抗体9: H03L01
抗体10:H03L02
抗体11:H03L03
抗体12:H03L04
抗体13:H04L01
抗体14:H04L02
抗体15:H04L03
抗体16:H04L04
抗体17:H05L05
抗体18:H06L06
抗体19:H05L07
抗体20:H07L08
調製した各種抗体を、抗体濃度が約1mg/mLになるように150mM酢酸緩衝液(pH4.7)で希釈した。ただし、比較例1-2の抗体濃度は約0.5mg/mLであったため希釈せずにそのまま用いた。これらの各種抗体溶液について、タンパク質物性評価装置であるUNcle(UNchained Labs株式会社製)を用いて変性中点温度、凝集開始温度、粒度分布を求めた。具体的には、変性中点温度および凝集開始温度の測定では、各種抗体を室温付近から75℃まで1分毎に1℃昇温させて30秒保持し、蛍光スペクトル測定と静的光散乱測定を経時的に同時に行った。蛍光スペクトル測定の結果から、抗体が変性すると抗体内在アミノ酸の蛍光スペクトルのピーク重心がシフトする現象を利用し、ピーク重心のシフトの中点温度、すなわち変性中点温度を求めた。また、静的光散乱測定の結果から、凝集すると散乱強度が強くなることを利用し、266nmの散乱光の強くなり始める温度、すなわち凝集開始温度を求めた。粒度分布は、室温付近での各種抗体の動的光散乱測定により求めた。
各種抗原をコートした96穴プレートに各種抗体を加え、1時間室温で放置した。プレートを洗浄後、ブロッキング溶液を加え、30分間室温で放置した。プレートを洗浄後、HRP結合抗ヒトIgGを加え、さらに1時間以上室温で放置した。プレートを洗浄後、発色試薬(Bethyl Laboratories, Inc.)を加え、発色の程度をマイクロプレートリーダー(VersaMax, モレキュラーデバイスジャパン(株))にて測定した。
ヒト膵臓がん細胞株SW1990を1×107個を、Balb/cヌードマウスの脇腹から背部にかけて皮下投与した。SW1990を移植13-16日後の、腫瘍の大きさがおよそ100-200mm2となった時点で、蛍光標識した各種抗体2mg/kgをマウス尾静脈より投与した(n=2)。CF(商標) Dye SE Protein Labeling Kits(Biotium社製)を用いて抗体を蛍光標識した。腫瘍の体積は以下の計算式より算出した。
腫瘍の体積=(腫瘍の短径2×腫瘍の長径)/2
In vivo腫瘍集積性の経時的な評価として、各種蛍光標識抗体の投与前、投与1日後、2日後、3日後、7日後にIVIS LuminaIII(Perkin Elmer Inc.)を用いて、抗体を投与されたマウスが発する蛍光を撮影した。
また、各種蛍光標識抗体投与7日後に腫瘍、肝臓、腎臓を摘出し、IVIS LuminaIII(Perkin Elmer Inc.)を用いて撮影した。解析用コンピュータ(Living Imageソフトウェア)を用いて撮影したイメージデータを解析し、数値データを取得した。数値はイメージ内で指定した領域内における平均輝度([p/s/cm2/sr]/[μW/cm2])として算出した。
腫瘍肝臓比=蛍光標識抗体投与7日後の腫瘍集積量/蛍光標識抗体投与7日後の肝臓集積量
腫瘍腎臓比=蛍光標識抗体投与7日後の腫瘍集積量/蛍光標識抗体投与7日後の腎臓集積量
Claims (23)
- ムチンサブタイプ5ACとの結合能を有するヒト化抗体であって、
(1)配列番号1で示されるアミノ酸配列と95%以上の配列同一性を有するアミノ酸配列
からなる重鎖可変領域と、
(7)配列番号7で示されるアミノ酸配列と95%以上の配列同一性を有するアミノ酸配列
からなる軽鎖可変領域と、
を有し、安定な物性および腫瘍集積性を有するヒト化抗体、またはその抗原結合断片。 - ムチンサブタイプ5ACとの結合能を有するヒト化抗体であって、
(1)配列番号1で示されるアミノ酸配列と98%以上の配列同一性を有するアミノ酸配列、
(3)配列番号3で示されるアミノ酸配列と98%以上の配列同一性を有するアミノ酸配列、もしくは
(4)配列番号4で示されるアミノ酸配列と98%以上の配列同一性を有するアミノ酸配列、
からなる重鎖可変領域と、
(5)配列番号5で示されるアミノ酸配列と98%以上の配列同一性を有するアミノ酸配列、
(6)配列番号6で示されるアミノ酸配列と98%以上の配列同一性を有するアミノ酸配列、
(7)配列番号7で示されるアミノ酸配列と98%以上の配列同一性を有するアミノ酸配列、もしくは、
(8)配列番号8で示されるアミノ酸配列と98%以上の配列同一性を有するアミノ酸配列、
からなる軽鎖可変領域と、
を有し、安定な物性および腫瘍集積性を有するヒト化抗体、またはその抗原結合断片。 - (1)配列番号1で示されるアミノ酸配列と99%以上の配列同一性を有するアミノ酸配列、
(3)配列番号3で示されるアミノ酸配列と99%以上の配列同一性を有するアミノ酸配列、もしくは
(4)配列番号4で示されるアミノ酸配列と99%以上の配列同一性を有するアミノ酸配列、
からなる重鎖可変領域と、
(5)配列番号5で示されるアミノ酸配列と99%以上の配列同一性を有するアミノ酸配列、
(6)配列番号6で示されるアミノ酸配列と99%以上の配列同一性を有するアミノ酸配列、
(7)配列番号7で示されるアミノ酸配列と99%以上の配列同一性を有するアミノ酸配列、もしくは、
(8)配列番号8で示されるアミノ酸配列と99%以上の配列同一性を有するアミノ酸配列、
からなる軽鎖可変領域と、
を有する請求項2に記載のヒト化抗体、またはその抗原結合断片。 - (1)配列番号1で示されるアミノ酸配列、
(3)配列番号3で示されるアミノ酸配列、もしくは
(4)配列番号4で示されるアミノ酸配列、
からなる重鎖可変領域と、
(5)配列番号5で示されるアミノ酸配列、
(6)配列番号6で示されるアミノ酸配列、
(7)配列番号7で示されるアミノ酸配列、もしくは、
(8)配列番号8で示されるアミノ酸配列、
からなる軽鎖可変領域と、
を有する請求項2または3に記載のヒト化抗体、またはその抗原結合断片。 - 配列番号1で示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域、および配列番号7で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を有する請求項1から4のいずれか1項に記載のヒト化抗体、またはその抗原結合断片。
- ムチンサブタイプ5ACとの結合能を有するヒト化抗体であって、
(1)配列番号1で示されるアミノ酸配列、
(3)配列番号3で示されるアミノ酸配列、もしくは
(4)配列番号4で示されるアミノ酸配列、
からなる重鎖可変領域と、
(5)配列番号5で示されるアミノ酸配列、
(6)配列番号6で示されるアミノ酸配列、
(7)配列番号7で示されるアミノ酸配列、もしくは、
(8)配列番号8で示されるアミノ酸配列、
からなる軽鎖可変領域と、
を有するヒト化抗体、またはその抗原結合断片。 - ムチンサブタイプ5ACとの結合能を有するヒト化抗体であって、
配列番号1で示されるアミノ酸配列からなる重鎖可変領域、および配列番号7で示されるアミノ酸配列からなる軽鎖可変領域を有するヒト化抗体、またはその抗原結合断片。 - モノクローナル抗体である、請求項1から7のいずれか1項に記載のヒト化抗体、またはその抗原結合断片。
- 前記安定な物性が、
(1)変性中点温度が50℃以上、および
(2)凝集開始温度が50℃以上
から選択される1以上からなる請求項1から5および8のいずれか1項に記載のヒト化抗体、またはその抗原結合断片。 - 前記抗体のインビトロ結合活性が、キメラ抗体と同程度またはそれ以上である、請求項1から9のいずれか1項に記載のヒト化抗体。
- 請求項1から10のいずれか1項に記載のヒト化抗体またはその抗原結合断片を含む組成物。
- 請求項1から10のいずれか1項に記載のヒト化抗体またはその抗原結合断片、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 請求項1から10のいずれか1項に記載のヒト化抗体またはその抗原結合断片、および薬学的に許容される担体を含む、ムチンサブタイプ5ACが過剰発現しているがんを治療するための医薬組成物。
- 前記がんが、膵がん、甲状腺がん、肝臓がん、大腸がん、胃がん、尿路上皮がん、乳がん、子宮頸がん、卵巣がん、子宮内膜がん、または胆管がんである請求項13に記載の医薬組成物。
- 請求項1から10のいずれか1項に記載のヒト化抗体をコードする核酸。
- 請求項15に記載の核酸を含む発現ベクター。
- 請求項16に記載の発現ベクターを含む宿主細胞。
- 請求項17に記載の宿主細胞におけるヒト化抗体またはその抗原結合断片の製造方法であって、
(1)請求項1から10のいずれか1項に記載のヒト化抗体またはその抗原結合断片をコードする核酸を発現ベクターに挿入する工程、
(2)前記核酸を含む発現ベクターにより宿主細胞に上記核酸を導入する工程、
(3)前記発現ベクターを含む宿主細胞を培養する工程、および
(4)前記宿主細胞の培養上清から前記ヒト化抗体またはその抗原結合断片を、クロマトグラフィーで精製することにより単離する工程
を含む、ヒト化抗体またはその抗原結合断片の製造方法。 - 請求項11に記載の組成物、または請求項12から14のいずれか1項に記載の医薬組成物の製造のための請求項1から10のいずれか1項に記載のヒト化抗体またはその抗原結合断片の使用。
- インビトロにおいて細胞または組織におけるムチンサブタイプ5ACの発現量を評価する方法であって、
(1)請求項1から10のいずれか1項に記載のヒト化抗体またはその抗原結合断片にそれの検出を可能とする標識を付し、標識を付したヒト化抗体またはその抗原結合断片を得る工程、
(2)前記細胞または組織を、前記標識を付したヒト化抗体またはその抗原結合断片と接触させる工程、および
(3)前記細胞または組織に結合した前記標識の量を測定し、それによって該細胞または組織中に発現しているムチンサブタイプ5ACの発現量を評価する工程、を含む方法。 - 請求項1から10のいずれか1項に記載のヒト化抗体またはその抗原結合断片および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物の有効量を含有する、ムチンサブタイプ5ACが過剰発現しているがんの治療薬。
- インビトロにおいて対象におけるムチンサブタイプ5ACが過剰発現しているがんの体積を測定する方法であって、
(1)請求項1から10のいずれか1項に記載のヒト化抗体またはその抗原結合断片にそれの検出を可能とする標識を付し、標識を付したヒト化抗体またはその抗原結合断片を得る工程、
(2)対象の組織および健常な対象の組織を、前記標識を付したヒト化抗体またはその抗原結合断片と接触させる工程、
(3)前記対象の組織および健常な対象の組織における前記標識の量を測定する工程、および
(4)前記対象の組織において測定された前記標識の量と、前記健常な対象の組織において測定された前記標識の量である基準量とを比較する工程を含み、前記対象で測定された量が前記基準量よりも多い部分が、がん組織であるとしてその体積を測定する工程。 - 抗体またはその抗原結合抗体断片の検出を可能とする標識を付した、請求項1から10のいずれか1項に記載のヒト化抗体またはその抗原結合断片を含む、ムチンサブタイプ5ACが過剰発現しているがんの治療および/または診断をするためのキット。
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