JP2711230B2 - テラゾシン塩酸塩・2水和物の製造方法及び中間体 - Google Patents
テラゾシン塩酸塩・2水和物の製造方法及び中間体Info
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、化学的方法及び該方法
における中間化合物に係る。より特定的には、本発明は
1−(4−アミノ−6,7−ジメトキシ−2−キナゾリ
ニル)−4−(2−テトラヒドロフロイル)ピペラジン
(「テラゾシン」)塩酸塩・2水和物の製造方法及び、
テラゾシン塩酸塩の「IV形」無水結晶質態種と呼称さ
れる、該方法の中間化合物に係る。
における中間化合物に係る。より特定的には、本発明は
1−(4−アミノ−6,7−ジメトキシ−2−キナゾリ
ニル)−4−(2−テトラヒドロフロイル)ピペラジン
(「テラゾシン」)塩酸塩・2水和物の製造方法及び、
テラゾシン塩酸塩の「IV形」無水結晶質態種と呼称さ
れる、該方法の中間化合物に係る。
【0002】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】1−
(4−アミノ−6,7−ジメトキシ−2−キナゾリニ
ル)−4−テトラヒドロフロイルピペラジン塩酸塩は一
般名「テラゾシン」により知られており、米国特許第
4,026,894号の主題である。
(4−アミノ−6,7−ジメトキシ−2−キナゾリニ
ル)−4−テトラヒドロフロイルピペラジン塩酸塩は一
般名「テラゾシン」により知られており、米国特許第
4,026,894号の主題である。
【0003】米国特許第4,112,097号明細書及
び特許請求の範囲にはテラゾシン又は医薬的に許容可能
なその塩を含有する医薬組成物と、高血圧症の治療のた
めの該組成物の使用が記載されている。
び特許請求の範囲にはテラゾシン又は医薬的に許容可能
なその塩を含有する医薬組成物と、高血圧症の治療のた
めの該組成物の使用が記載されている。
【0004】米国特許第4,251,532号明細書及
び特許請求の範囲にはテラゾシンの2水和物、その製
法、該2水和物を含有する医薬組成物、及び高血圧症の
治療のためのその使用が記載されている。
び特許請求の範囲にはテラゾシンの2水和物、その製
法、該2水和物を含有する医薬組成物、及び高血圧症の
治療のためのその使用が記載されている。
【0005】米国特許第5,212,176号明細書及
び特許請求の範囲には、テラゾシン塩酸塩・2水和物の
R(+)−エナンチオマー、該R(+)−エナンチオマ
ーを含有する医薬組成物、並びに高血圧症、良性前立腺
過形成、インシュリン過剰症及び鬱血性心不全の治療に
おけるその使用が記載されている。
び特許請求の範囲には、テラゾシン塩酸塩・2水和物の
R(+)−エナンチオマー、該R(+)−エナンチオマ
ーを含有する医薬組成物、並びに高血圧症、良性前立腺
過形成、インシュリン過剰症及び鬱血性心不全の治療に
おけるその使用が記載されている。
【0006】無水テラゾシン塩酸塩のII形結晶質態種
は米国特許第5,294,615号の主題であり、その
製造方法はその一部継続出願に開示されている。
は米国特許第5,294,615号の主題であり、その
製造方法はその一部継続出願に開示されている。
【0007】無水テラゾシン塩酸塩のIII形結晶質態
種及びテラゾシン塩酸塩の結晶質メタノレートは別の米
国特許出願の主題である。
種及びテラゾシン塩酸塩の結晶質メタノレートは別の米
国特許出願の主題である。
【0008】
【課題を解決するための手段】本発明はその主要な態様
によると、a)酸スカベンジャーの非添加下に無水極性
有機溶剤中で4−アミノ−2−クロロ−6,7−ジメト
キシキナゾリンをN−(2−テトラヒドロフロイル)ピ
ペラジンと反応させ、無水1−(4−アミノ−6,7−
ジメトキシ−2−キナゾリニル)−4−(2−テトラヒ
ドロフロイル)ピペラジン塩酸塩のIV形結晶質態種を
生成する段階と、b)その後、段階a)の生成物を1−
(4−アミノ−6,7−ジメトキシ−2−キナゾリニ
ル)−4−(2−テトラヒドロフロイル)ピペラジン塩
酸塩・2水和物に変換する段階とを含む、1−(4−ア
ミノ−6,7−ジメトキシ−2−キナゾリニル)−4−
(2−テトラヒドロフロイル)ピペラジン塩酸塩・2水
和物の製造方法に関する。
によると、a)酸スカベンジャーの非添加下に無水極性
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キシキナゾリンをN−(2−テトラヒドロフロイル)ピ
ペラジンと反応させ、無水1−(4−アミノ−6,7−
ジメトキシ−2−キナゾリニル)−4−(2−テトラヒ
ドロフロイル)ピペラジン塩酸塩のIV形結晶質態種を
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ル)−4−(2−テトラヒドロフロイル)ピペラジン塩
酸塩・2水和物に変換する段階とを含む、1−(4−ア
ミノ−6,7−ジメトキシ−2−キナゾリニル)−4−
(2−テトラヒドロフロイル)ピペラジン塩酸塩・2水
和物の製造方法に関する。
【0009】別の態様によると、本発明は粉末X線回折
パターンにおいて、2θが7.15±0.2°;10.
44±0.2°;14.56±0.2°;20.48±
0.2°;21.23±0.2°;22.47±0.2
°;23.70±0.2°;24.43±0.2°;及
び27.11±0.2°の値の主要ピークにより特徴付
けられる、1−(4−アミノ−6,7−ジメトキシ−2
−キナゾリニル)−4−(2−テトラヒドロフロイル)
ピペラジン塩酸塩の新規無水結晶質態種(無水テラゾシ
ン塩酸塩の「IV形」結晶質態種と呼称する)を提供す
る。
パターンにおいて、2θが7.15±0.2°;10.
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び27.11±0.2°の値の主要ピークにより特徴付
けられる、1−(4−アミノ−6,7−ジメトキシ−2
−キナゾリニル)−4−(2−テトラヒドロフロイル)
ピペラジン塩酸塩の新規無水結晶質態種(無水テラゾシ
ン塩酸塩の「IV形」結晶質態種と呼称する)を提供す
る。
【0010】本発明の方法は、米国特許第4,251,
532号に教示されているようなテラゾシンの塩基形態
でなく無水テラゾシン塩酸塩の新規「IV形」結晶質態
種を経由することにより、テラゾシン塩酸塩・2水和物
の効率的で高収率の環境にやさしい製造方法を提供す
る。該方法は、約100〜150℃、好ましくは約11
0〜130℃の温度で、酸スカベンジャーの非添加下に
無水極性有機溶剤中で、4−アミノ−2−クロロ−6,
7−ジメトキシキナゾリンを1−(2−テトラヒドロフ
ロイル)ピペラジンとカップリングすることからなる。
反応はC1−C4アルコール類、C2−C4エーテル−アル
コール類、C4−C8ジエーテル類及びC3−C6ケトン類
のような溶剤中で実施すると有効である。反応混合物を
還流下に加熱することにより反応を実施するとより好都
合であるので、100〜150℃の温度範囲の沸点を有
する無水極性有機溶剤が好適である。特に好適な溶剤は
約125℃の沸点を有するエチレングリコールのモノメ
チルエーテル(即ちメトキシエタノール)である。
532号に教示されているようなテラゾシンの塩基形態
でなく無水テラゾシン塩酸塩の新規「IV形」結晶質態
種を経由することにより、テラゾシン塩酸塩・2水和物
の効率的で高収率の環境にやさしい製造方法を提供す
る。該方法は、約100〜150℃、好ましくは約11
0〜130℃の温度で、酸スカベンジャーの非添加下に
無水極性有機溶剤中で、4−アミノ−2−クロロ−6,
7−ジメトキシキナゾリンを1−(2−テトラヒドロフ
ロイル)ピペラジンとカップリングすることからなる。
反応はC1−C4アルコール類、C2−C4エーテル−アル
コール類、C4−C8ジエーテル類及びC3−C6ケトン類
のような溶剤中で実施すると有効である。反応混合物を
還流下に加熱することにより反応を実施するとより好都
合であるので、100〜150℃の温度範囲の沸点を有
する無水極性有機溶剤が好適である。特に好適な溶剤は
約125℃の沸点を有するエチレングリコールのモノメ
チルエーテル(即ちメトキシエタノール)である。
【0011】「エーテル−アルコール」なる用語はジオ
ールのモノエーテルを意味し、例えばメトキシエタノー
ル、メトキシプロパノール、エトキシエタノール等のよ
うな化合物を含む。
ールのモノエーテルを意味し、例えばメトキシエタノー
ル、メトキシプロパノール、エトキシエタノール等のよ
うな化合物を含む。
【0012】「ジエーテル」なる用語はジオールのジエ
ーテル誘導体を意味し、例えばジメトキシメタン、ジメ
トキシエタン、ジメトキシプロパン、ジエトキシメタ
ン、ジエトキシエタン等のような化合物を含む。
ーテル誘導体を意味し、例えばジメトキシメタン、ジメ
トキシエタン、ジメトキシプロパン、ジエトキシメタ
ン、ジエトキシエタン等のような化合物を含む。
【0013】本発明の方法の第一のカップリング反応段
階は、出発物質をほぼ完全に反応させるに十分な時間、
一般に約6〜12時間、最適には約8時間実施される。
階は、出発物質をほぼ完全に反応させるに十分な時間、
一般に約6〜12時間、最適には約8時間実施される。
【0014】本発明の方法は、酸スカベンジャーの非添
加下にクロロキナゾリンと置換ピペラジン化合物のカッ
プリング反応を実施することを特徴とする。従来技術の
方法は、カップリング反応の副産物である塩化水素を掃
去するために、トリエチルアミンを使用している。従来
技術の方法ではトリエチルアミンを使用するので、トリ
エチルアンモニウムクロリドで汚染したテラゾシンの塩
基形態が第一のカップリング段階から生成される。その
結果、後記実施例1に具体的に説明するこの方法は、ト
リエチルアンモニウムクロリド反応副産物からテラゾシ
ン塩基を分離するためにpH調整及び濾過を含む多数の
後処理が必要である。これらの段階は従来技術の方法を
複雑にし、収率及び生産量を低下させると共に、廃棄物
量を増加させている。更に、従来技術の方法の第一のカ
ップリング反応の生成物はテラゾシンの塩基形態である
ため、塩基を所望の塩酸塩に変換し、更に2水和物結晶
質態種に変換する後処理段階が必要である。
加下にクロロキナゾリンと置換ピペラジン化合物のカッ
プリング反応を実施することを特徴とする。従来技術の
方法は、カップリング反応の副産物である塩化水素を掃
去するために、トリエチルアミンを使用している。従来
技術の方法ではトリエチルアミンを使用するので、トリ
エチルアンモニウムクロリドで汚染したテラゾシンの塩
基形態が第一のカップリング段階から生成される。その
結果、後記実施例1に具体的に説明するこの方法は、ト
リエチルアンモニウムクロリド反応副産物からテラゾシ
ン塩基を分離するためにpH調整及び濾過を含む多数の
後処理が必要である。これらの段階は従来技術の方法を
複雑にし、収率及び生産量を低下させると共に、廃棄物
量を増加させている。更に、従来技術の方法の第一のカ
ップリング反応の生成物はテラゾシンの塩基形態である
ため、塩基を所望の塩酸塩に変換し、更に2水和物結晶
質態種に変換する後処理段階が必要である。
【0015】従来技術の方法の複雑さを表す1例とし
て、第一のカップリング段階後に溶剤を完全に除去する
段階が必要である。特定の理論に拘泥する意図はない
が、従来技術の方法では中間塩基カップリング生成物が
部分的に損失するのを最小限にするために、第一のカッ
プリング段階からの溶剤を完全に除去することが必要で
あり、該中間生成物を単に溶液から濾過しただけではこ
のような損失は避けられないと考えられる。換言するな
らば、テラゾシン塩基を第一の反応混合物から単に濾過
するか又は濃縮反応混合物から濾過したならば、反応溶
剤中への塩基の溶解度は十分に高いので濾液中のかなり
の部分が損失する。
て、第一のカップリング段階後に溶剤を完全に除去する
段階が必要である。特定の理論に拘泥する意図はない
が、従来技術の方法では中間塩基カップリング生成物が
部分的に損失するのを最小限にするために、第一のカッ
プリング段階からの溶剤を完全に除去することが必要で
あり、該中間生成物を単に溶液から濾過しただけではこ
のような損失は避けられないと考えられる。換言するな
らば、テラゾシン塩基を第一の反応混合物から単に濾過
するか又は濃縮反応混合物から濾過したならば、反応溶
剤中への塩基の溶解度は十分に高いので濾液中のかなり
の部分が損失する。
【0016】第一のカップリング反応混合物に酸スカベ
ンジャーを加えないことにより、本発明の方法の第1段
階は円滑に進行し、高収率の無水テラゾシン塩酸塩が直
接生成される。この中間体はイオン性塩であり、対応す
る塩基よりも反応溶剤中の溶解度が著しく低いので、反
応溶剤を除去する必要なしに反応混合物から容易且つほ
ぼ完全に分離することができる。所望の最終生成物を生
成するためにはその後、本発明の方法の第2段階で無水
テラゾシン塩酸塩をその2水和物形態に変換するだけで
よい。これは、第1段階からのテラゾシン塩酸塩の無水
IV形を水性エタノールから再結晶させることにより好
都合且つ高収率で実施される。
ンジャーを加えないことにより、本発明の方法の第1段
階は円滑に進行し、高収率の無水テラゾシン塩酸塩が直
接生成される。この中間体はイオン性塩であり、対応す
る塩基よりも反応溶剤中の溶解度が著しく低いので、反
応溶剤を除去する必要なしに反応混合物から容易且つほ
ぼ完全に分離することができる。所望の最終生成物を生
成するためにはその後、本発明の方法の第2段階で無水
テラゾシン塩酸塩をその2水和物形態に変換するだけで
よい。これは、第1段階からのテラゾシン塩酸塩の無水
IV形を水性エタノールから再結晶させることにより好
都合且つ高収率で実施される。
【0017】表1のデータから明らかなように、本発明
の方法は、テラゾシン塩酸塩・2水和物の従来の製造方
法にまさる多数の利点を有する。まず第1に、収率が著
しく高い。従来技術の方法では出発4−アミノ−2−ク
ロロ−6,7−ジメトキシキナゾリンから約73%の総
収率に止まるが、本発明の方法では約92%の総収率が
得られる。
の方法は、テラゾシン塩酸塩・2水和物の従来の製造方
法にまさる多数の利点を有する。まず第1に、収率が著
しく高い。従来技術の方法では出発4−アミノ−2−ク
ロロ−6,7−ジメトキシキナゾリンから約73%の総
収率に止まるが、本発明の方法では約92%の総収率が
得られる。
【0018】第2に、従来技術の方法に比較して工程が
非常に少ないので、廃棄流の量が著しく減少し、生成物
1モル当たりに必要な酸及び有機溶剤の容量を最小限に
し、苛性試薬の必要を完全になくすことができる。実際
に、本発明の方法は潜在的に有害な空気汚染物質である
トリエチルアミンを使用しない。
非常に少ないので、廃棄流の量が著しく減少し、生成物
1モル当たりに必要な酸及び有機溶剤の容量を最小限に
し、苛性試薬の必要を完全になくすことができる。実際
に、本発明の方法は潜在的に有害な空気汚染物質である
トリエチルアミンを使用しない。
【0019】第3に、本発明の方法は高い生産性を提供
する。回分法によるとして、従来技術の方法を使用する
と約7日間要するが、本発明の方法は、約4日間でテラ
ゾシン塩酸塩・2水和物のバッチを製造することができ
る。時間を大幅に短縮できるため、テラゾシン塩酸塩・
2水和物のバッチを製造するための工場装置が「結び付
けられる」。
する。回分法によるとして、従来技術の方法を使用する
と約7日間要するが、本発明の方法は、約4日間でテラ
ゾシン塩酸塩・2水和物のバッチを製造することができ
る。時間を大幅に短縮できるため、テラゾシン塩酸塩・
2水和物のバッチを製造するための工場装置が「結び付
けられる」。
【0020】
【表1】
【0021】驚くべきことに、本発明の方法の第一のカ
ップリング段階により得られる中間無水テラゾシン塩酸
塩は従来未知の結晶質態種であることが判明した。この
材料を既知のテラゾシン塩酸塩の無水形態(即ち米国特
許第4,026,894号に記載のI形;米国特許第
5,294,615号に記載のII形;別の米国特許出
願に記載のIII形)から区別するために、本発明の方
法の第一のカップリング段階で生成される中間体を無水
テラゾシン塩酸塩の「IV形」と呼称する。
ップリング段階により得られる中間無水テラゾシン塩酸
塩は従来未知の結晶質態種であることが判明した。この
材料を既知のテラゾシン塩酸塩の無水形態(即ち米国特
許第4,026,894号に記載のI形;米国特許第
5,294,615号に記載のII形;別の米国特許出
願に記載のIII形)から区別するために、本発明の方
法の第一のカップリング段階で生成される中間体を無水
テラゾシン塩酸塩の「IV形」と呼称する。
【0022】この中間体は、図1〜4に夫々示す赤外ス
ペクトル、核磁気共鳴スペクトル、粉末X線回折パター
ン及び示差走査サーモグラムにより特徴付けられる。
ペクトル、核磁気共鳴スペクトル、粉末X線回折パター
ン及び示差走査サーモグラムにより特徴付けられる。
【0023】
【実施例】下記実施例1〜3では、従来技術の方法と本
発明の方法を比較する。実施例1では、米国特許第4,
251,532号に開示されているテラゾシン塩酸塩・
2水和物の従来技術製造方法を説明する。実施例3は、
本発明の方法を説明する。実施例2ではトリエチルアミ
ン酸スカベンジャーを使用しない以外は米国特許第4,
251,532号の方法に従った。
発明の方法を比較する。実施例1では、米国特許第4,
251,532号に開示されているテラゾシン塩酸塩・
2水和物の従来技術製造方法を説明する。実施例3は、
本発明の方法を説明する。実施例2ではトリエチルアミ
ン酸スカベンジャーを使用しない以外は米国特許第4,
251,532号の方法に従った。
【0024】実施例2を検討することにより明らかなよ
うに、本発明の方法に含まれる他の変更を加えずに酸ス
カベンジャーを従来技術の方法から省略しただけでは、
テラゾシン塩酸塩・2水和物の総収率は約65%であ
り、従来技術に開示されている73%の総収率とさほど
変わらない。実施例3に示すように本発明の方法を使用
してテラゾシン塩酸塩を製造すると、テラゾシン塩酸塩
・2水和物の総収率は約92%まで増加する。
うに、本発明の方法に含まれる他の変更を加えずに酸ス
カベンジャーを従来技術の方法から省略しただけでは、
テラゾシン塩酸塩・2水和物の総収率は約65%であ
り、従来技術に開示されている73%の総収率とさほど
変わらない。実施例3に示すように本発明の方法を使用
してテラゾシン塩酸塩を製造すると、テラゾシン塩酸塩
・2水和物の総収率は約92%まで増加する。
【0025】実施例1 従来技術の方法(米国特許第4,251,532号) ステップ1: 1−(4−アミノ−6,7−ジメトキシ
−2−キナゾリニル)−4−(2−テトラヒドロフロイ
ル)ピペラジンの製造 4−アミノ−2−クロロ−6,7−ジメトキシキナゾリ
ン60g(0.25mol)及びN−(2−テトラヒド
ロフロイル)ピペラジン56.8g(0.308mo
l)をMethyl Cellosolve(登録商
標)(エチレングリコールモノメチルエーテル)500
g及びトリエチルアミン37.9gの撹拌溶液に加え
た。反応混合物を115〜120℃まで加熱して8時間
保温した後、一晩室温まで放冷した。Methyl C
ellosolve(登録商標)を減圧蒸留により除去
し、残渣を45℃蒸留水1920mlにとり、溶液の温
度を45℃に再調整した。次いでpHを濃塩酸でpH
2.5に調整し、溶液を1時間混合した。次いで溶液を
濾過し、pHを濾過アンモニア水(28%)でpH8.
3に調整した。65℃に1時間加熱後、溶液を15℃ま
で冷却し、15〜20℃に16時間維持した。得られた
結晶生成物を濾過し、冷水(15℃)で洗浄し、65℃
で減圧乾燥し、無水塩基84g(87%)を得た。
−2−キナゾリニル)−4−(2−テトラヒドロフロイ
ル)ピペラジンの製造 4−アミノ−2−クロロ−6,7−ジメトキシキナゾリ
ン60g(0.25mol)及びN−(2−テトラヒド
ロフロイル)ピペラジン56.8g(0.308mo
l)をMethyl Cellosolve(登録商
標)(エチレングリコールモノメチルエーテル)500
g及びトリエチルアミン37.9gの撹拌溶液に加え
た。反応混合物を115〜120℃まで加熱して8時間
保温した後、一晩室温まで放冷した。Methyl C
ellosolve(登録商標)を減圧蒸留により除去
し、残渣を45℃蒸留水1920mlにとり、溶液の温
度を45℃に再調整した。次いでpHを濃塩酸でpH
2.5に調整し、溶液を1時間混合した。次いで溶液を
濾過し、pHを濾過アンモニア水(28%)でpH8.
3に調整した。65℃に1時間加熱後、溶液を15℃ま
で冷却し、15〜20℃に16時間維持した。得られた
結晶生成物を濾過し、冷水(15℃)で洗浄し、65℃
で減圧乾燥し、無水塩基84g(87%)を得た。
【0026】ステップ2: 1−(4−アミノ−6,7
−ジメトキシ−2−キナゾリニル)−4−(2−テトラ
ヒドロフロイル)ピペラジン塩酸塩・2水和物の製造 上記のように製造した1−(4−アミノ−6,7−ジメ
トキシ−2−キナゾリニル)−4−(2−テトラヒドロ
フロイル)ピペラジン10g(0.026mol)を1
90プルーフFormula 3Aアルコール150m
lでスラリー化し、スラリーを約35℃に加熱し、濃塩
酸水溶液2.5mlを加え、混合物を約70℃に加熱す
ることにより、上記ステップ1に記載したように製造し
た化合物の2水和物の塩酸塩を製造した。反応混合物を
炭素処理し、炭素を濾別し、濾液を一晩アイスボックス
で冷却した。次いで生成物を濾取し、60℃で乾燥し、
所望の生成物10g(0.022mol,84%)を得
た(m.p.271−274℃)。
−ジメトキシ−2−キナゾリニル)−4−(2−テトラ
ヒドロフロイル)ピペラジン塩酸塩・2水和物の製造 上記のように製造した1−(4−アミノ−6,7−ジメ
トキシ−2−キナゾリニル)−4−(2−テトラヒドロ
フロイル)ピペラジン10g(0.026mol)を1
90プルーフFormula 3Aアルコール150m
lでスラリー化し、スラリーを約35℃に加熱し、濃塩
酸水溶液2.5mlを加え、混合物を約70℃に加熱す
ることにより、上記ステップ1に記載したように製造し
た化合物の2水和物の塩酸塩を製造した。反応混合物を
炭素処理し、炭素を濾別し、濾液を一晩アイスボックス
で冷却した。次いで生成物を濾取し、60℃で乾燥し、
所望の生成物10g(0.022mol,84%)を得
た(m.p.271−274℃)。
【0027】出発4−アミノ−2−クロロ−6,7−ジ
メトキシキナゾリンからの総収率は73%であった。
メトキシキナゾリンからの総収率は73%であった。
【0028】実施例2 変形従来技術方法 1−(4−アミノ−6,7−ジメトキシ−2−キナゾリ
ニル)−4−(2−テトラヒドロフロイル)ピペラジン
塩酸塩・2水和物の製造 1−(4−アミノ−6,7−ジメトキシ−2−キナゾリ
ニル)−4−(2−テトラヒドロフロイル)ピペラジン
遊離塩基を形成するステップ1でトリエチルアミン酸ス
カベンジャーを省略した以外は米国特許第4,251,
532号の方法と同様に操作した。
ニル)−4−(2−テトラヒドロフロイル)ピペラジン
塩酸塩・2水和物の製造 1−(4−アミノ−6,7−ジメトキシ−2−キナゾリ
ニル)−4−(2−テトラヒドロフロイル)ピペラジン
遊離塩基を形成するステップ1でトリエチルアミン酸ス
カベンジャーを省略した以外は米国特許第4,251,
532号の方法と同様に操作した。
【0029】ステップ1: 1−(4−アミノ−6,7
−ジメトキシ−2−キナゾリニル)−4−(2−テトラ
ヒドロフロイル)ピペラジンの製造 4−アミノ−2−クロロ−6,7−ジメトキシキナゾリ
ン60g(0.25mol)及びN−(2−テトラヒド
ロフロイル)ピペラジン56.8g(0.308mo
l)をMethyl Cellosolve(登録商
標)(エチレングリコールモノメチルエーテル)500
gの撹拌溶液に加えた。反応混合物を115〜120℃
の温度に加熱して8時間保温した後、60℃に冷却し
た。Methyl Cellosolve(登録商標)
を減圧蒸留により除去し、残渣を45℃蒸留水1920
mlにとり、溶液の温度を45℃に再調整した。次いで
pHを濃塩酸でpH2.5に調整し、溶液を1時間混合
した。次いで溶液を濾過し、pHを濾過アンモニア水
(28%)でpH8.3に調整した。1時間65℃に加
熱後、溶液を15℃まで冷却し、15〜20℃に16時
間維持した。得られた結晶生成物を濾過し、冷水(15
℃)で洗浄し、65℃で減圧乾燥し、無水塩基90.8
g(94%)を得た。
−ジメトキシ−2−キナゾリニル)−4−(2−テトラ
ヒドロフロイル)ピペラジンの製造 4−アミノ−2−クロロ−6,7−ジメトキシキナゾリ
ン60g(0.25mol)及びN−(2−テトラヒド
ロフロイル)ピペラジン56.8g(0.308mo
l)をMethyl Cellosolve(登録商
標)(エチレングリコールモノメチルエーテル)500
gの撹拌溶液に加えた。反応混合物を115〜120℃
の温度に加熱して8時間保温した後、60℃に冷却し
た。Methyl Cellosolve(登録商標)
を減圧蒸留により除去し、残渣を45℃蒸留水1920
mlにとり、溶液の温度を45℃に再調整した。次いで
pHを濃塩酸でpH2.5に調整し、溶液を1時間混合
した。次いで溶液を濾過し、pHを濾過アンモニア水
(28%)でpH8.3に調整した。1時間65℃に加
熱後、溶液を15℃まで冷却し、15〜20℃に16時
間維持した。得られた結晶生成物を濾過し、冷水(15
℃)で洗浄し、65℃で減圧乾燥し、無水塩基90.8
g(94%)を得た。
【0030】ステップ2: 1−(4−アミノ−6,7
−ジメトキシ−2−キナゾリニル)−4−(2−テトラ
ヒドロフロイル)ピペラジン塩酸塩・2水和物の製造 上記のように製造した1−(4−アミノ−6,7−ジメ
トキシ−2−キナゾリニル)−4−(2−テトラヒドロ
フロイル)ピペラジン10g(0.026mol)を1
90プルーフFormula 3Aアルコール150m
lでスラリー化し、スラリーを約35℃に加熱し、濃塩
酸水溶液2.5mlを加え、混合物を約70℃に加熱す
ることにより、上記ステップ1に記載したように製造し
た化合物の2水和物の塩酸塩を調製した。反応混合物を
炭素処理し、炭素を濾去し、濾液を一晩アイスボックス
で冷却した。次いで生成物を濾取し、60℃で乾燥し、
所望の生成物8.3g(0.018mol,69%)を
得た。
−ジメトキシ−2−キナゾリニル)−4−(2−テトラ
ヒドロフロイル)ピペラジン塩酸塩・2水和物の製造 上記のように製造した1−(4−アミノ−6,7−ジメ
トキシ−2−キナゾリニル)−4−(2−テトラヒドロ
フロイル)ピペラジン10g(0.026mol)を1
90プルーフFormula 3Aアルコール150m
lでスラリー化し、スラリーを約35℃に加熱し、濃塩
酸水溶液2.5mlを加え、混合物を約70℃に加熱す
ることにより、上記ステップ1に記載したように製造し
た化合物の2水和物の塩酸塩を調製した。反応混合物を
炭素処理し、炭素を濾去し、濾液を一晩アイスボックス
で冷却した。次いで生成物を濾取し、60℃で乾燥し、
所望の生成物8.3g(0.018mol,69%)を
得た。
【0031】出発4−アミノ−2−クロロ−6,7−ジ
メトキシピペラジンからの総収率は65%であった。
メトキシピペラジンからの総収率は65%であった。
【0032】実施例3 本発明の方法 1−(4−アミノ−6,7−ジメトキシ−2−キナゾリ
ニル)−4−(2−テトラヒドロフロイル)ピペラジン
塩酸塩・2水和物の製造 ステップ1: 無水1−(4−アミノ−6,7−ジメト
キシ−2−キナゾリニル) −4−(2−テトラヒドロフ
ロイル)ピペラジン塩酸塩の製造 4−アミノ−2−クロロ−6,7−ジメトキシキナゾリ
ン60g(0.25mol)、1−(2−テトラヒドロ
フロイル)ピペラジン55.3g(0.3mol)及び
2−メトキシエタノール175gのスラリーを窒素雰囲
気下で機械的撹拌下に120〜123℃に8時間加熱し
た。次いでスラリーを70℃に冷却し、3A 200プ
ルーフエタノール140mlを加えた。得られた混合物
を60〜70℃に1時間加熱した後、0〜5℃に冷却し
た。冷却した溶液に3A 200プルーフエタノール1
2ml中の濃塩酸水溶液2.5gを加えた。この混合物
を−5〜5℃に1.5時間維持した後、沈殿固体を濾取
し、冷3A 200プルーフエタノール50mlで洗浄
し、従来未知の結晶質態種の無水1−(4−アミノ−
6,7−ジメトキシ2−キナゾリニル)−4−(2−テ
トラヒドロフロイル)ピペラジン塩酸塩98.7g
(0.233mol,93%)を得た。
ニル)−4−(2−テトラヒドロフロイル)ピペラジン
塩酸塩・2水和物の製造 ステップ1: 無水1−(4−アミノ−6,7−ジメト
キシ−2−キナゾリニル) −4−(2−テトラヒドロフ
ロイル)ピペラジン塩酸塩の製造 4−アミノ−2−クロロ−6,7−ジメトキシキナゾリ
ン60g(0.25mol)、1−(2−テトラヒドロ
フロイル)ピペラジン55.3g(0.3mol)及び
2−メトキシエタノール175gのスラリーを窒素雰囲
気下で機械的撹拌下に120〜123℃に8時間加熱し
た。次いでスラリーを70℃に冷却し、3A 200プ
ルーフエタノール140mlを加えた。得られた混合物
を60〜70℃に1時間加熱した後、0〜5℃に冷却し
た。冷却した溶液に3A 200プルーフエタノール1
2ml中の濃塩酸水溶液2.5gを加えた。この混合物
を−5〜5℃に1.5時間維持した後、沈殿固体を濾取
し、冷3A 200プルーフエタノール50mlで洗浄
し、従来未知の結晶質態種の無水1−(4−アミノ−
6,7−ジメトキシ2−キナゾリニル)−4−(2−テ
トラヒドロフロイル)ピペラジン塩酸塩98.7g
(0.233mol,93%)を得た。
【0033】赤外スペクトル、核磁気共鳴スペクトル、
粉末X線回折パターン及び示差走査サーモグラムを夫々
図1〜4に示す。
粉末X線回折パターン及び示差走査サーモグラムを夫々
図1〜4に示す。
【0034】ステップ2: 1−(4−アミノ−6,7
−ジメトキシ−2−キナゾリニル)−4−(2−テトラ
ヒドロフロイル)ピペラジン塩酸塩・2水和物の製造 55℃で蒸留水296mlと3A 200プルーフエタ
ノール166mlの混合物に上記ステップ1に記載した
ように製造した1−(4−アミノ−6,7−ジメトキシ
−2−キナゾリニル)−4−(2−テトラヒドロフロイ
ル)ピペラジン塩酸塩97.6g(0.231mol)
を加えた。
−ジメトキシ−2−キナゾリニル)−4−(2−テトラ
ヒドロフロイル)ピペラジン塩酸塩・2水和物の製造 55℃で蒸留水296mlと3A 200プルーフエタ
ノール166mlの混合物に上記ステップ1に記載した
ように製造した1−(4−アミノ−6,7−ジメトキシ
−2−キナゾリニル)−4−(2−テトラヒドロフロイ
ル)ピペラジン塩酸塩97.6g(0.231mol)
を加えた。
【0035】混合物を78℃に昇温させた後、珪藻土3
gで処理した。5分間撹拌後、混合物を濾過し、フィル
ターケーキを熱蒸留水25mlで洗浄した。濾液を冷却
し、30℃に1時間維持した。得られたスラリーに32
分間かけて3A 200プルーフエタノール148ml
を加えた。形成された混合物を10℃に冷却し、濃塩酸
水溶液3.8gを加えることによりpHを2.0に調整
した。酸性溶液を0〜5℃に冷却し、該温度範囲に16
時間維持した。
gで処理した。5分間撹拌後、混合物を濾過し、フィル
ターケーキを熱蒸留水25mlで洗浄した。濾液を冷却
し、30℃に1時間維持した。得られたスラリーに32
分間かけて3A 200プルーフエタノール148ml
を加えた。形成された混合物を10℃に冷却し、濃塩酸
水溶液3.8gを加えることによりpHを2.0に調整
した。酸性溶液を0〜5℃に冷却し、該温度範囲に16
時間維持した。
【0036】沈殿固体を濾取し、127mm Hgで5
0〜55℃の真空炉で20時間乾燥し、1−(4−アミ
ノ−6,7−ジメトキシ−2−キナゾリニル)−4−
(2−テトラヒドロフロイル)ピペラジン塩酸塩・2水
和物105g(0.229mol,99%)を得た。
0〜55℃の真空炉で20時間乾燥し、1−(4−アミ
ノ−6,7−ジメトキシ−2−キナゾリニル)−4−
(2−テトラヒドロフロイル)ピペラジン塩酸塩・2水
和物105g(0.229mol,99%)を得た。
【0037】出発4−アミノ−2−クロロ−6,7−ジ
メトキシキナゾリンからの総収率は92%であった。
メトキシキナゾリンからの総収率は92%であった。
【図1】本発明の方法で中間体として生成される無水テ
ラゾシン塩酸塩のIV形結晶質態種の赤外スペクトルで
ある。
ラゾシン塩酸塩のIV形結晶質態種の赤外スペクトルで
ある。
【図2】本発明の方法で中間体として生成される無水テ
ラゾシン塩酸塩のIV形結晶質態種の75.431MH
z核磁気共鳴スペクトルである。
ラゾシン塩酸塩のIV形結晶質態種の75.431MH
z核磁気共鳴スペクトルである。
【図3】本発明の方法で中間体として生成される無水テ
ラゾシン塩酸塩のIV形結晶質態種の粉末X線回折パタ
ーン(筆写)である。
ラゾシン塩酸塩のIV形結晶質態種の粉末X線回折パタ
ーン(筆写)である。
【図4】本発明の方法で中間体として生成される無水テ
ラゾシン塩酸塩のIV形結晶質態種の示差走査サーモグ
ラムの筆写である。
ラゾシン塩酸塩のIV形結晶質態種の示差走査サーモグ
ラムの筆写である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ロジヤー・エフ・ヘンリー アメリカ合衆国、イリノイ・60085、ワ ウケガン、、レイクハースト・ドライ ブ・555、アパートメント・1・アール (72)発明者 ウエイン・アール・ヘイトマン アメリカ合衆国、イリノイ・60046、リ ンデンハースト、ナイトンゲイル・サー クル・1627 (72)発明者 ブルース・ダブリユ・ホロム アメリカ合衆国、イリノイ・60087、ワ ウケガン、ノース・ボニー・ブルツク・ レーン・2117 (56)参考文献 特開 平5−78352(JP,A)
Claims (5)
- 【請求項1】 a)酸スカベンジャーの非添加下に無水
極性有機溶剤中で4−アミノ−2−クロロ−6,7−ジ
メトキシキナゾリンをN−(2−テトラヒドロフロイ
ル)ピペラジンと反応させ、粉末X線回折パターンにお
いて2θが7.15±0.2゜;10.44±0.2
゜;14.56±0.2゜;20.48±0.2゜;2
1.23±0.2゜;22.47±0.2゜;23.7
0±0.2゜;24.43±0.2゜;及び27.11
±0.2゜の値の主要ピークをもつ無水1−(4−アミ
ノ−6,7−ジメトキシ−2−キナゾリニル)−4−
(2−テトラヒドロフロイル)ピペラジン塩酸塩のIV
形結晶質態種を生成する段階と、b)その後、段階a)
の生成物を1−(4−アミノ−6,7−ジメトキシ−2
−キナゾリニル)−4−(2−テトラヒドロフロイル)
ピペラジン塩酸塩・2水和物に変換する段階とを含む、
1−(4−アミノ−6,7−ジメトキシ−2−キナゾリ
ニル)−4−(2−テトラヒドロフロイル)ピペラジン
塩酸塩・2水和物の製造方法。 - 【請求項2】 前記無水極性有機溶剤がC1−C4アル
コール類、C2−C4エーテル−アルコール類、C4−
C8ジエーテル類及びC3−C6ケトン類から選択され
る請求項1に記載の方法。 - 【請求項3】 前記無水極性有機溶剤がメトキシエタノ
ールである請求項2に記載の方法。 - 【請求項4】 粉末X線回折パターンにおいて2θが
7.15±0.2゜;10.44±0.2゜;14.5
6±0.2゜;20.48±0.2゜;21.23±
0.2゜;22.47±0.2゜;23.70±0.2
゜;24.43±0.2゜;及び27.11±0.2゜
の値の主要ピークにより特徴付けられる、1−(4−ア
ミノ−6,7−ジメトキシ−2−キナゾリニル)−4−
(2−テトラヒドロフロイル)ピペラジン塩酸塩の無水
IV形結晶質態種。 - 【請求項5】 酸スカベンジャーの非添加下に無水極性
有機溶剤中で4−アミノ−2−クロロ−6,7−ジメト
キシキナゾリンをN−(2−テトラヒドロフロイル)ピ
ペラジンと反応させてIV形結晶質態種を生成し、無水
極性有機溶剤からIV形結晶質態種を回収する、粉末X
線回折パターンにおいて2θが7.1 5±0.2゜;1
0.44±0.2゜;14.56±0.2゜;20.4
8±0.2゜;21.23±0.2゜;22.47±
0.2゜;23.70±0.2゜;24.43±0.2
゜;及び27.11±0.2゜の値の主要ピークにより
特徴付けられる、1−(4−アミノ−6,7−ジメトキ
シ−2−キナゾリニル)−4−(2−テトラヒドロフロ
イル)ピペラジン塩酸塩の無水IV形結晶質態種の製造
方法。
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