JP2683454B2

JP2683454B2 - 固形制酸剤及びその製造法

Info

Publication number: JP2683454B2
Application number: JP8500665A
Authority: JP
Inventors: 浩美塩沢; 佳己橋本; 恵子津島; 洋一瀬戸口
Original assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1994-06-06
Filing date: 1995-06-05
Publication date: 1997-11-26
Anticipated expiration: 2012-11-26
Also published as: EP0761227A4; KR970703156A; EP0761227A1; CN1149832A; AU2576295A; CA2191066A1; WO1995033469A1

Description

【発明の詳細な説明】技術分野本発明は、内服直後の胃内部の初期pHを必要以上に上
昇させずに胃酸を速やかに中和する作用及び胃内部のpH
を至適pHに長時間維持する作用の双方に優れている固形
制酸剤の製剤組成物並びにその製造法に関する。

背景技術制酸剤は、胃酸の中和や胃粘膜保護等の効果を有し、
単独または他の医薬品とともに胃酸過多症、急性胃炎、
慢性胃炎または消化性潰瘍等の予防，治療またはそれら
に伴う症状の改善に用いられる。更に詳細には、制酸剤
は直接作用として胃酸を中和し、pHを至適pHと考えられ
ている約３〜５程度とし、且つある程度の時間この作用
を持続させる目的で用いられる。同時にこの至適pHにお
いてはペプシンの活性も抑制されるので、胃壁への影響
は大いに緩和される。むしろ過度のpHの上昇、特に服用
直後の初期pHの必要以上の上昇は、そのリバウンドによ
る胃酸分泌が懸念される（例えばグットマン・ギルマン
薬理書、第７版、薬物治療の基礎と臨床、第1209−1219
頁、昭和63年５月25日廣川書店発行など参照）したがって、制酸剤としては、内服直後の初期pHが必要以上に上昇しない速やかな
中和作用、至適pHの持続作用、に優れた性能を有することが重要である。

先行技術に、内服液剤よりも便利で直ちに利用できる
固形制酸剤のニーズに応え、チュアブルで、水なしで嚥
下可能で、噛んだときに不快でなく、制酸活性が十分な
ツアブル錠を提供する目的で、水酸化アルミニウム、水
酸化マグネシウム、酸化マグネシウム及びケイ酸マグネ
シウム並びにこれらの混合物からなる群より選択された
水不溶性制酸薬約35−60重量％、マンニトール25−50重
量％、及び尿素約４−10重量％からなるチュアブル錠と
して発明が知られている（米国特許第3,452,138号公報
参照）。該公報には特に水酸化マグネシウム、乾燥水酸
化アルミニウムゲルを含有する制酸剤であって、更にマ
ンニトール、尿素を含有するものが、人工胃液モデルに
おいて至適pH3−５で81分持続したことが報告されてい
る。

しかしながら、該公報には内服直後の初期pHを必要以
上に上昇させずに速やかに中和する重要性の指摘は勿
論、初期pHの記載すら示されていない。また、上記の具
体的に示された持続時間は、患者の服用の簡便さを考慮
するとき必ずしも十分な持続時間とはいえず、その改善
が望まれる。また、該公報記載の発明の目的を達成する
ために添加さている尿素は、その粘膜刺激性を考慮して
潰瘍等への適用は避けるべきとされている。なお、該公
報に示された処方において、初期pHの必要以上の上昇の
原因となる水酸化マグネシウムの添加量が乾燥水酸化ア
ルミニウムゲルに対して1/3以下であるので、この系に
おいては初期pHの過度の上昇が起こらなかったとも考え
られる。しかし、さらに至適pHの持続時間を延長、改善
するためには水酸化マグネシウムの添加量を増量若しく
は全体の投与量で増加させる必要がある。従って、該公
報に示された水酸化マグネシウムの添加量や配合比の考
えから、初期pHを必要以上に上昇させることなく、これ
以上持続時間を延長、改善することは期待できないと考
えられる。

また、特開平６−56677号公報には胃内pHを３〜５前
後に持続することに優れた制酸剤を提供する目的で『マ
グネシウム系制酸剤等に有機酸、リン酸又はそれらの塩
を含有されることを特徴とする制酸剤組成物』とした発
明が、特開平３−44319号には過中和を惹起せず、持続
性のよい制酸剤を提供する目的で『酸性領域で可溶な高
分子中に制酸物質を均一に分散保持せしめた過放出抑制
型制酸剤』とした発明が各々記載されている。しかし、
いずれも胃内pHの過上昇の抑制は果しているものの、至
適pH3〜５の持続時間は30分乃至60分と不十分なもので
ある。

前記二つの性能及びを有する制酸剤については、
内服液剤は既に市販されているが、固形剤はこれまで知
られておらず、上記の性能に優れた固形剤の開発が望ま
れている。

発明の開示胃酸を中和し、胃粘膜を保護する等の作用を有する制
酸薬は種々のものが知られている。

代表的な制酸薬としては、例えば炭酸水素ナトリウム
（重曹）等のナトリウム化合物制酸薬、乾燥水酸化アル
ミニウムゲル、ケイ酸アルミニウム等のアルミニウム化
合物制酸薬、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、
炭酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム等のマグネシウ
ム化合物制酸薬、アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アル
ミン酸二マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシ
ウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウムビスマス、合成ヒ
ドロタルサイト等のアルミニウム・マグネシウム複合化
合物制酸薬、炭酸カルシウム等のカルシウム化合物制酸
薬等が挙げられる。

これら制酸薬の特徴を列挙すると、ナトリウム化合物
制酸薬は速効性であるが、作用時間が短く、炭酸水素ナ
トリウムでは塩酸との反応により発生する二酸化炭素が
刺激になり、塩酸分泌を促すことが知られている。アル
ミニウム化合物制酸薬のうち水酸化アルミニウムは、難
溶性であるので未反応のものは沈殿し、ある程度胃壁表
面に沈着して保護するのに加えて、長時間作用する。マ
グネシウム化合物制酸薬は水にほとんど溶解せず、一般
に長時間胃に滞留し持続的に作用する。アルミニウム・
マグネシウム複合化合物制酸薬はアルミニウム化合物制
酸薬とマグネシウム化合物制酸薬の両方の特徴を有す
る。カルシウム化合物制酸薬は比較的速効性を示すとと
もに持続性をも示す（薬局、40（１）、325−329,198
9）。

これら制酸薬から速効性のものと持続性のものの組合
せが通常用いられる。また、胃酸を中和する制酸力にお
いて中和能力の高低に関して分類することもできる。こ
のとき中和能力の高いものと低いものの組合せについて
も通常用いられる。

しかしながら、いずれの組合せの制酸薬においても、
通常知られている製剤工程により製造される固形製剤に
ついては、前記した二つの性能を有することはできな
い。すなわち、例えば中和能力の高低で組合せ、至適pH
の持続性を高めると内服後の初期pHが必要以上に上昇す
るものが得られる。

ここで『初期pHが必要以上に上昇する』とは、内服直
後の初期pHが上昇しすぎ、生体防衛の反射作用により胃
酸が分泌されるようなpH領域にまで上昇することを意味
する。なお、内服直後の初期pHで胃酸が分泌されるよう
なpH領域は患者によって異なるので一概に規定すること
は困難であるが一般に胃内をよく反映した臨床に近いモ
デルとされているフックス変法人工胃液モデルで試験を
行うときの初期pH、すなわち薬剤添加後10分以内におけ
るpHが６以上の領域を意味する。また、フックス変法と
は、山形ら、基礎と臨床、24（10）、1023−1028、1990
に記載された人工胃液モデルを用いた制酸力試験法であ
る（以下同じ）。

そこで、初期pHを至適pHに制御するために、中和能力
の高い制酸薬（以下高中和能制酸薬という）を減量する
方法が考えられるが、これでは至適pHの持続時間が短く
なる結果を招来する。なお、本発明において望まれる至
適pHは３−５を、その至適pHの持続時間は0.05N塩酸30m
l中におけるフックス変法人工胃液モデルで試験を行う
とき、３時間以上をそれぞれ意味する。

次に本発明者らは、フックス変法人工胃液モデルで試
験するとき、中和能力の低い制酸薬（以下低中和能制酸
薬という）を添加した後、時間を遅らせ高中和能制酸薬
を添加した結果、意外にも初期pHを必要以上に上昇させ
ずに至適pHが長時間持続することを見い出した。そこ
で、本発明者らは高中和能制酸薬の溶出を制御すること
に着目し、これを高分子基剤で被覆することにより上記
結果の再現を試みた。しかしながら、高分子基剤には水
易溶性高分子、水不溶性高分子、また別の分類では胃溶
性高分子、腸溶性高分子等のpH依存性高分子等が挙げら
れるように非常に多種類のものがある。この中で前記所
望の効果が達成されるためには、水不溶性であり、その
溶解がpHに依存しない高分子（以下、pH非依存性で水不
溶性の高分子基剤または単に高分子基剤という）を選択
することが必要であることを知見したものである。

本発明はかかる知見に基づき完成されたもので、高中
和能制酸薬及び低中和能制酸薬の組合せにおいて、高中
和能制酸薬を特定の高分子基剤で被覆してその溶出を抑
制することにより、制酸剤に前記した二つの性能を具備
させることに成功した。

すなわち、本発明は、低中和能制酸薬、及びpH非依存
性で水不溶性の高分子基剤で被覆された高中和能制酸薬
を、固形制酸剤の制酸薬成分として含有することを特徴
とする製剤組成物に関する。

また、本発明は、pH非依存性で水不溶性の高分子基剤
を溶剤に溶解又は分散した溶液又は分散液を高中和能制
酸薬に噴霧し乾燥して被覆し、次いでこの被覆物、低中
和能制酸薬及び必要な製剤化成分を配合して固形制酸剤
とすることを特徴とする製剤組成物の製造法に関する。

本発明の特徴とするところは、内服直後の初期pHを必
要以上に上昇させる原因となる高中和能制酸薬を特定の
高分子基剤で被覆し、これと低中和能制酸薬とを組み合
せることにより、内服直後の初期pHを必要以上に上昇さ
せることなく速やかに中和すると共に、至適pHを長時間
持続させた点にある。

なお、前記米国特許公報及び特開平６−56677号公報
には初期pHの必要以上の上昇の抑制、その抑制のために
溶出を制御すること、低中和能制酸薬と高中和能制酸薬
との組合せにおける高中和能制酸薬を被覆すること、被
覆に特定の高分子基剤を選択すること、初期pHを必要以
上に上昇させることなく至適pHの持続時間を３時間以上
達成できることについて記載も示唆もなされてはいな
い。

また、酸性水溶性高分子中に制酸物質を分散保持させ
た特開平３−44319号公報記載の発明と、pH非依存性で
水不溶性の高分子基剤で被覆した高中和能制酸薬とフリ
ーの低中和能制酸薬の配合から成る本発明は全く異なる
技術思想によるものである。

以下、本発明につき更に詳細に説明する。

本発明に用いられる高中和能制酸薬としては、被覆し
て配合することによって本発明の目的を達成できる胃酸
中和能の高い制御薬であり、具体的には、0.05N塩酸30m
lに制酸薬として１回投与量を添加してフックス変法で
試験するとき、初期pHが６以上となるものであればとく
に制限されない。ここに『１回投与量』とは、日本国厚
生省による医薬品製造指針（日本公定書協会編、平成４
年９月25日株式会社薬業時報社発行、1992年版）に記載
されている１日最大分量の1/3量を意味する（以下同
じ）。特に好ましい例としては、炭酸水素ナトリウム等
のナトリウム化合物制酸薬、酸化マグネシウム、水酸化
マグネシウム、炭酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム
等のマグネシウム化合物制酸薬、炭酸カルシウム等のカ
ルシウム化合物制酸薬が挙げられる。さらに好ましく
は、マグネシウム化合物制酸薬であり、なかでも経口内
服液として20年以上使用実績があり、安全性について確
認されている水酸化マグネシウムが特に好適である。

本発明に用いられる低中和能制酸薬としては、被覆さ
れた高中和能制酸薬と含有させることにより、本発明の
所期の目的を達成しうる中和能力の低い制酸薬てあり、
具体的には0.05N塩酸30mlに制酸剤として１回投与量、
すなわち前記医薬品製造指針に記載されている１日最大
分量の1/3量を添加してフックス変法で試験するとき、
初期pHが６未満となるものであればとくに制限されな
い。特に好ましい例としては、アルミン酸マグネシウ
ム、ケイ酸アルミン酸二マグネシウム、メタケイ酸アル
ミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウムビ
スマス、合成ヒドロタルサイト等のアルミニウム・マグ
ネシウム複合化合物制酸薬、乾燥水酸化アルミニウムゲ
ル、ケイ酸アルミニウム等のアルミニウム化合物制酸薬
が挙げられる。さらに好ましくは、アルミニウム化合物
制酸薬であり、中でも経口内服液として20年以上使用実
績があり、安全性について確認されている乾燥水酸化ア
ルミニウムゲルが挙げられる。

これらの高中和能制酸薬、低中和能制酸薬はそれぞれ
に含まれる制酸薬を２種以上組合せて用いることもでき
る。

高中和能制酸薬及び低中和能制酸薬の組合せについて
は、前記各々の説明で挙げたものの組合せであれば特に
制限はないが、好ましくはマグネシウム化合物制酸薬及
びアルミニウム化合物制酸薬の組合せが挙げられる。更
に好ましくは水酸化マグネシウム及び乾燥水酸化アルミ
ニウムゲルの組合せが挙げられる。

低中和能制酸薬及びpH非依存性で水不溶性の高分子基
剤で被覆した高中和能制酸薬の配合量については、内
服後の初期pHが必要以上に上昇しない速やかな中和作
用、至適pHの持続作用に優れた性能を付与しうる配合
量であればよい。

特に、低中和能制酸薬、被覆高中和能制酸薬の配合量
は、制酸薬の種類、被覆高分子基剤の種類や被覆量、被
覆未処理高中和能制酸薬の添加の有無等種々の条件によ
って異り、一慨に規定されるものではないが、添加され
る低中和能制酸薬と高中和能制酸薬そのものの含有量と
して0.2〜2:1の割合で含有させるのが本発明の目的を達
成する上で好適である。

これらの配合量について、特に好適な実施態様であっ
た高中和能制酸薬として水酸化マグネシウム、低中和能
制酸薬として乾燥水酸化アルミニウムゲルを用いた制酸
薬を例に更に詳細に説明する。

なお、乾燥水酸化アルミニウムゲルについては、日本
薬局方XIIに収載されているように、酸化アルミニウム
として50.0％以上含むものである。したがって、乾燥水
酸化アルミニウムゲルの純度として原料のロットにより
異なるため、以下、酸化アルミニウムとして説明する。

水酸化マグネシウム及び乾燥水酸化アルミニウムゲル
の配合量（服用量）については、経口内服液として20年
以上使用実績があり、安全性について確認されている
量、すなわち、水酸化マグネシウム400mg、酸化アルミ
ニウムとして225mg程度が最も好ましい。これら配合量
は、患者の症状等により適宜増減が可能である。水酸化
マグネシウム400mg、酸化アルミニウムとして225mgのと
き、pH非依存性で水不溶性の高分子基剤で被覆する高中
和能制酸薬である水酸化マグネシウムの量は300mg〜400
mg程度である。該高分子基剤で被覆しない未処理の水酸
化マグネシウムが100mgを超えるとき、初期pHの必要以
上の上昇がみられるためである（試験例２参照）。

水酸化マグネシウム及び酸化アルミニウムの配合比率
については、上記理由と同様に、水酸化マグネシウム
量：酸化アルミニウム量＝約1:0.56程度が特に好まし
い。この比率も患者の症状等により適宜増減が可能であ
る。また、この配合においては、高分子基剤で被覆する
水酸化マグネシウムの量は75％以上が好ましい。

本発明に用いられるpH非依存性で水不溶性の高分子基
剤としては、通常薬学的に許容されるものであって本発
明の目的を達成しうるpH非依存性で水不溶性の高分子基
剤であればとくに制限されない。例としては、エチルセ
ルロース、水分散型エチルセルロース（例えば商品名Aq
uacoat。FMC社製），アクリル酸エチル・メタアクリル
酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウム
エチルコポリマー（例えば商品名 Eudragit RS100,RS
30D。Ｒhn Pharma社製），アクリル酸エチル・メタ
アクリル酸メチルコポリマー乳濁液（例えば商品名 Eu
dragit NE30D。Ｒhn Pharma社製）等が挙げられ
る。これらの高分子は１種または２種以上で用いること
ができる。特に好適な高分子基剤は水分散型エチルセル
ロースとアクリル酸エチル・メタアクリル酸メチルコポ
リマー乳濁液等を組合せた高分子基剤である。また、高
分子基剤を含む被覆液には必要に応じて、可塑剤、滑沢
剤、消泡剤、色素、界面活性剤等を添加することができ
る。

本発明に用いられる溶剤としては、通常薬学的に許容
される前記高分子基剤を溶解または分散し得るものであ
ればとくに制限されない。例としては、水、あるいはメ
タノール、エタノール、イソプロパノール、塩化メチレ
ン、ヘキサン、アセトン等の有機溶剤が挙げられる。こ
れらの溶剤は、１種または２種以上で用いることができ
る。

高分子基剤を溶剤に溶解または分散させる量（割合）
としては、溶剤と高分子基剤の組合せにも依るので一概
には規定できないが、通常概ね30重量％以下である。

高分子基剤を溶剤に溶解または分散させた溶液で高中
和能制酸薬を被覆するときの被覆量としては、溶剤と高
分子基剤の組合せ、及び被覆される形態とくに粒径に依
るので一概には規定できないが、粒径が顆粒程度のもの
であれば５〜20重量％程度、更に小さいものであれば20
〜100重量％程度である。

高中和能制酸薬は、高分子基剤で被覆されているもの
の、何層にもなる被覆された被覆物同志の隙あるいは被
覆された高分子基剤の分子鎖のひずみが水の進入路また
は制酸薬の流出路となり、被覆された制酸薬は放出され
る。

高分子基剤で被覆された高中和能制酸薬は、低中和能
制酸薬と配合することにより、前記した二つの性能を有
することができる。これら高分子基剤で被覆された高中
和能制酸薬、及び被覆されない低中和能制酸薬を他の必
要な製剤化成分と配合することにより固形制酸剤とされ
る。すなわち、これらの制酸薬と、他の賦形剤または医
薬品として活性のある化合物とともに常法により、更
に、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、流動化剤、香料色素、安
定化剤、被覆剤等を必要により添加することにより、錠
剤、チュワブル錠、顆粒剤、散剤、細粒剤、丸剤あるい
はカプセル剤に製することができる。

本発明において用いられる賦形剤としては、マンニト
ール、乳糖、澱粉、キシリトール、エリスリトール、ソ
ルビトール等が挙げられる。

例としては、低中和能制酸薬（例えば乾燥水酸化アル
ミニウムゲル）とマンニトール、乳糖、澱粉等の賦形剤
と、必要ならばその他の活性成分や添加剤とをヒドロキ
シプロピルメチルセルロース等の結合剤により流動層造
粒機で造粒した造粒物に、高中和能制酸薬（例えば水酸
化マグネシウム）を高分子基剤で被覆した被覆物を混合
し、顆粒剤、細粒剤あるいは散剤とすることができる。
更に、滑沢剤を加えた後、回転式打錠機で打錠すること
により、錠剤あるいはチュワブル錠とすることができ
る。また、混合品を常法によりカプセルに充填すること
により、カプセル剤とすることもできる。

このとき、内服直後の初期pHが必要以上に上昇しない
範囲内で初期pH、至適pHの持続時間を調整するために高
分子基剤で被覆処理を行わない高中和能制酸薬を被覆処
理を行ったものに加えるか、または一部置き換えること
もできる。

更に、本発明製剤組成物は他の医薬品として活性のあ
る化合物と配合することもできる。例としては、ヒスタ
ミンH₂受容体拮抗薬（H₂ブロッカー）、オメプラゾー
ル、ランソプラゾール等のプロトンポンプ阻害剤、アモ
キシシリン、ミノサイクリン、エリスロマイシン、オフ
ロキサシン等のヘリコバクター・ピロリに抗菌活性を有
するもの、マレイン酸トリメブチン、シサプリド、ドン
ペリドン等の消化管運動調整剤、ブロスタグランジン、
スクラルファード、ゲファルナート、セトラキサート、
テプレノン等が挙げられる。

また、センブリ、ケイヒ、１−メントール、d1−メン
トール等の健胃生薬成分、塩化カルニチン、塩化ベタネ
コール等の胃腸機能調整剤、乾燥酵母等の健胃剤；アミ
ノ酢酸、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート等
のアミノ酸剤、ロートエキス等の胃酸分泌抑制剤；でん
ぷん消化酵素、たん白消化酵素、脂肪消化酵素、繊維素
消化酵素等の消化酵素、ウルソデスオキシコール酸、オ
キシコーラン酸塩類、コール酸、胆汁末、胆汁エキス
（末）、デヒドロコール酸、動物胆（ユウタンを含む）
等の利胆剤等の消化剤；整腸生菌成分等の整腸剤；カオ
リン、天然ケイ酸アルミニウム、ヒドロキシナフトエ酸
アルミニウム等の吸着剤、沈降炭酸カルシウム、乳酸カ
ルシウム等の被覆剤等の止潟剤；アズレンスルホン酸ナ
トリウム、アルジオキサ、グリチルリチン酸及びその塩
類並びに甘草抽出物、Ｌ−グルタミン、銅クロロフィリ
ンカリウム、塩酸ヒスチジン、ブタ胃壁ペプシン分解
物、メチルメチオニンスルホニウムクロライド、赤芽
柏、エンゴサク等の粘膜修復剤；ジメチルポリシロキサ
ン等の消泡剤も例として挙げられる。

次に、製造法について詳細に説明するが、本発明はこ
れらに限定されるものではない。

被覆方法は一般的に行なわれる方法を用いればよい。
高中和能制酸薬（例えば、水酸化マグネシウム）を単独
で、あるいは乳糖等の賦形剤とともにヒドロキシプロピ
ルセルロースの水溶液を結合剤として、撹拌造粒機で練
合し、粗砕、乾燥した後、篩過し（例えば24メッシュ）
顆粒とする。この顆粒を流動層被覆機に仕込み、被覆液
を噴霧し希望とする被覆量まで被覆を行なう。

あるいは、水酸化マグネシウムと結晶セルロースおよ
びポリビニルピロリドンを高速撹拌造粒機に仕込み、精
製水を加えて球形になるまで造粒を行ない、乾燥して粒
を得る。得られた粒を流動層被覆機に仕込み、被覆液を
噴霧し希望とする被覆量まで被覆を行う。

更に別の方法として、水酸化マグネシウムと乳糖、澱
粉を撹拌造粒機に仕込み、ポリビニルピロリドン水溶液
を結合剤として練合した後、押し出し造粒機で円柱状顆
粒を製し、遠心流動造粒機でマルメ処理を行ない、乾燥
して顆粒を得る。得られた顆粒を遠心流動造粒機を用い
て前述したように被覆する。

その他にも、水酸化マグネシウムを結合剤溶液中に分
散したペーストをスプレードライヤーを用い、アトマイ
ザーで滴下し、球形粒を得、その粒に被覆を行なう方法
や、流動層造粒機を用いて、水酸化マグネシウム単独
で、あるいは賦形剤とともに被覆液で造粒し、引き続き
被覆を行う方法によっても製することができる。

また、結晶セルロース粒や蔗糖粒を核とし、水酸化マ
グネシウム粉末あるいは分散液を結合剤溶液とともに遠
心流動造粒機で被覆し、得られた粒に被覆を行う方法に
よっても製することができる。

このように被覆方法は種々あるが、作業性、コストの
面から最適な方法を選択すればよいのであって、本発明
はこれらに限定されるものではない。以上、記載してき
た被覆方法により得られる被覆物と、低中和能制酸薬
を、前記した常法に従い混合し、前記二つの性能を有す
る本発明製剤組成物を得ることができる。

図面の簡単な説明図１は比較例１で得られたチュワブル錠及び同組成の
市販内服液剤の、フックス変法による人工胃液モデルに
おける制酸力持続試験の試験結果を示す図である。

図２は実施例１−（ａ）で得られた被覆品のフックス
変法による人工胃液モデルにおける制酸力持続性試験の
試験結果を示す図である。

図３は実施例２−（ｂ）及び実施例４−（ｂ）で得ら
れたチュワブル錠のフックス変法による人工胃液モデル
における制酸力持続性試験の試験結果を示す図である。

発明を実施するための最良の形態以下に本発明製剤組成物の実施例を掲記し、本発明を
更に詳細に説明するが、本発明はこれら実施例のみに限
定されるものではない。

実施例１（ａ）水酸化マグネシウム500部を流動層造粒機FLO−１
（フロイント社製。以下同じ）にとり、エチルセルロー
ス150部をエタノール1350部に溶解した液を被覆液とし
て、送風温50℃、噴霧空気圧2.0kg/cm²,液量9g/minの条
件で造粒に引き続き、被覆を行ない、固形分として10,1
5及び20％を被覆された水酸化マグネシウムを得た。

（ｂ）乾燥水酸化アルミニウムゲル137.3部、マンニト
ール180部を混合後、28メッシュの篩いで篩過し、乳糖4
9.5部、澱粉45.6部とともに流動層造粒機FLO−１に仕込
み、7.5％ヒドロキシプロピルセルロース（以下HPCとい
う）水溶液177.3部で造粒した。得られた造粒物の354.7
部、実施例１−（ａ）で得られた20％被覆品133.3部、
フレーバー0.5部、軽質無水ケイ酸1.5部及びステアリン
酸マグネシウム10部を混合機で15分間混合した後、回転
式打錠機により、１錠1.8g、直径18mmで打錠し、１錠
中、水酸化マグネシウム400mg、乾燥水酸化アルミニウ
ムゲル412mg（酸化アルミニウムとして225mg）を含有す
るチュワブル錠を得た。

実施例２（ａ）水酸化マグネシウム400部を流動層造粒機FLO−１
にとり、エチルセルロースの水分散液（商品名 Aquaco
at.FMC社製。以下同じ）1000部、クエン酸トリエチル75
部からなる被覆液を用いて、送風温90℃、噴霧空気圧1.
5kg/cm²,液量8g/minの条件で造粒に引き続き被覆を行な
い、固形分として40％及び60％被覆された水酸化マグネ
シウムを得た。

（ｂ）実施例２−（ａ）で得られた40％被覆品を用いた
他は実施例１−（ｂ）と同様にして、１錠中水酸化マグ
ネシウム400mg、乾燥水酸化アルミニウムゲル412mg（酸
化アルミニウムとして225mg）を含有するチュワブル錠
を製した。被覆重量増加分はマンニトール、乳糖を減量
して調整した。

実施例３（ａ）被覆液をアクリル酸エチル・メタアクリル酸メチ
ルコポリマー乳濁液（商品名 Eudragit NE30D。Ｒh
n Pharma社製。以下同じ）560.1部、エチルセルロース
水分散液240部の混合液にした他は実施例２−（ａ）と
同様にして、被覆を行ない、固形分として40％及び60％
被覆された水酸化マグネシウムを得た。

（ｂ）乾燥水酸化アルミニウムゲル137.3部、マンニト
ール141.7部を混合後、28メッシュの篩いで篩過し、乳
糖49.5部、澱粉45.6部とともに流動層造粒機FLO−１に
仕込み、7.5％HPC水溶液177.3部で造粒した。得られた
造粒物の322.8部、実施例２−（ｂ）で得られた60％被
覆品144.4部及び未処理の水酸化マグネシウム20.8部の
他、フレーバー0.5部、軟質無水ケイ酸1.5部及びステア
リン酸マグネシウム10部を混合機で15分間混合した後、
回転式打錠機により、１錠1.8g、直径18mmで打錠し、１
錠中60％被覆品520mg（水酸化マグネシウムとして325m
g）、未処理の水酸化マグネシウム75mg、乾燥水酸化ア
ルミニウムゲル412mg（酸化アルミニウムとして225mg）
を含有するチュワブル錠を得た。

実施例４（ａ）被覆液をエチルセルロース水分散液560.1部、ア
クリル酸エチル・メタアクリル酸メチルコポリマー乳濁
液240部の混合液にした他は実施例２−（ａ）と同様に
して、被覆を行ない、固形分として40％及び60％被覆さ
れた水酸化マグネシウムを得た。

（ｂ）実施例４−（ａ）で得られた60％被覆品を用いた
他は実施例１−（ｂ）と同様にして、１錠中水酸化マグ
ネシウム400mg、乾燥水酸化アルミニウムゲル412mg（酸
化アルミニウムとして225mg）を含有するチュワブル錠
を製した。被覆重量増加分はマンニトール、乳糖を減量
して調整した。

実施例５乾燥水酸化アルミニウムゲル137.3部、マンニトール1
36.6部を混合後、28メッシュの篩いで篩過し、乳糖49.5
部、澱粉45.6部とともに流動層造粒機FLO−１に仕込
み、7.5％HPC水溶液177.3部で造粒した。得られた造粒
物の318.5部、実施例２−（ａ）で得られた60％被覆品1
55.6部及び未処理の水酸化マグネシウム13.9部の他、フ
レーバー0.5部、軽質無水ケイ酸1.5部及びステアリン酸
マグネシウム10部を混合機で15分間混合した後、回転式
打錠機により、１錠1.8g、直径18mmで打錠し、１錠中60
％被覆品560mg（水酸化マグネシウムとして350mg）、未
処理の水酸化マグネシウム50mg、乾燥水酸化アルミニウ
ムゲル412mg（酸化アルミニウムとして225mg）を含有す
るチュワブル錠を得た。

実施例６乾燥水酸化アルミニウムゲル175.9部、乳糖173.7部、
澱粉43.4部を混合後、28メッシュの篩いで篩過し、流動
層造粒機FLO−１に仕込み、7.0％HPC水溶液100部で造粒
した。得られた造粒物を32メッシュで篩過した後、312.
3部をとり、実施例３−（ａ）で得られた40％被覆品の3
2メッシュ篩過品186.7部及び軽質無水ケイ酸1.0部とと
もに混合機で15分間混合し、1.5g中、水酸化マグネシウ
ム400mg、乾燥水酸化アルミニウムゲル412mg（酸化アル
ミニウムとして225mg）を含有する散剤を得た。

実施例７水酸化マグネシウム400部、乳糖150部、澱粉50部を撹
拌造粒機にとり、15％HPC水溶液120部を加え、練合した
後、孔径0.8mmの押し出し造粒機で造粒し、更に遠心流
動造粒機でマルメ処理した後、乾燥して円柱状顆粒を製
した。この顆粒500部を流動層造粒機FLO−１に仕込みエ
チルセルロース30部をエタノール270部に溶解した液を
被覆液とし、固形分として７％被覆した。

別に、乾燥水酸化アルミニウムゲル412部、乳糖281.9
部、澱粉120.8部を撹拌造粒機にとり、15％HPC水溶液16
0部で練合した後、押し出し造粒機で造粒し、円柱状顆
粒を得た。水酸化マグネシウムを含む顆粒132.3部及び
乾燥水酸化アルミニウムを含む顆粒166.7部を混合機で1
0分間混合し、1.5g中水酸化マグネシウム400mg、乾燥水
酸化アルミニウムゲル412mg（酸化アルミニウムとして2
25mg）を含有する顆粒剤を得た。

実施例８水酸化マグネシウム500部を流動層造粒機FLO−１にと
り、エチルセルロース150部をエタノール1350部に溶解
した液を被覆液として、送風温50℃、噴霧空気圧2.0kg/
cm²、液量9g/minの条件で造粒に引き続き、被覆を行
い、固形分として20％被覆された水酸化マグネシウムを
得た。別に、乾燥水酸化アルミニウムゲム500部を流動
層造粒機FLO−１にとり、10％HPC水溶液150部を結合剤
として造粒した。水酸化マグネシウム被覆品480部、乾
燥水酸化アルミニウムゲル造粒品424.4部及びステアリ
ン酸マグネシウム4.5部を混合し、ヘブリガーカプセル
充填機により、１号カプセルに303mg充填し、１カプセ
ル中水酸化マグネシウム133.3mg及び乾燥水酸化アルミ
ニウムゲル137.3mgを含有するカプセル剤を得た。

実施例９乾燥水酸化アルミニウムゲル400部を流動層造粒機FLO
−１にとり、10％HPC水溶液124.5部を結合剤として造粒
した。この造粒品86.6部、実施例４−（ａ）で得られた
60％被覆品130.6部、結晶セルロース63.3部、部分アル
ファー化澱粉15部、タルク３部、ステアリン酸マグネシ
ウム1.5部を混合機で10分間混合した後、打錠機で１錠
0.49g、長径16mm、短径7mm、１錠中水酸化マグネシウム
133.3mg、乾燥水酸化アルミニウムゲル137.3mgを含有す
る楕円形錠を得た。

実施例10 被覆液をエチルセルロース水分散液240部、アクリル
酸エチル・メタアクリル酸メチルコポリマー乳濁液160
部及び精製水200部の混合液にした他は実施例２−
（ａ）と同様にして被覆を行い、固形分として30％被覆
された水酸化マグネシウムを得た。

実施例11 被覆液をエチルセルロース水分散液200部、アクリル
酸エチル・メタアクリル酸メチルコポリマー乳濁液200
部及び精製水200部の混合液にした他は実施例２−
（ａ）と同様にして被覆を行い、固形分として30％被覆
された水酸化マグネシウムを得た。

実施例12 水酸化マグネシウム500部を流動層造粒機FLO−１にと
り、ポリビニルピロリドン37.5部を精製水112.5部に溶
解した液を結合剤として造粒した。この造粒品にエチル
セルロース水分散液270部、アクリル酸エチル・メタア
クリル酸メチルコポリマー乳濁液180部の混合液を被覆
液として、実施例２−（ａ）と同様にして被覆を行い、
固形分として25％被覆された水酸化マグネシウム造粒品
を得た。

実施例13 被覆液をエチルセルロース水分散液315部、アクリル
酸エチル・メタアクリル酸メチルコポリマー乳濁液135
部の混合液にした他は実施例12と同様にして被覆を行
い、固形分として25％被覆された水酸化マグネシウム造
粒品を得た。

実施例14 被覆液をアクリル酸エチル・メタアクリル酸メチルコ
ポリマー乳濁液180部、エチルセルロース水分散液180部
及び精製水360部の混合液にした他は実施例12と同様に
して被覆を行い、固形分として20％被覆された水酸化マ
グネシウム造粒品を得た。

実施例15 乾燥水酸化アルミニウムゲル265.85部、キシリトール
粉末468.0部を混合後、28メッシュの篩いで篩過し、流
動層造粒機FLO−１に仕込み、7.5％HPC水溶液386.53部
で造粒した。得られた造粒物の704.16部、実施例12で得
られた25％被覆品322.8部、フレーバー1.08部、軽質無
水ケイ酸3.24部及びステアリン酸マグネシウム21.6部を
混合機で15分間混合し、錠剤用混合末を得た。

実施例16 実施例15で得られた錠剤用混合末500部をとり、回転
式打錠機により、１錠1.755g、直径18mmで打錠し、１錠
中、水酸化マグネシウム40mg、乾燥水酸化アルミニウム
ゲル409mg（酸化アルミニウムとして225mg）を含有する
チュワブル錠を得た。

実施例17 実施例15で得られた錠剤用混合末500部をとり、回転
式打錠機により、１錠0.8774g、直径15mmで打錠し、１
錠中、水酸化マグネシウム200mg、乾燥水酸化アルミニ
ウムゲル204.5mg（酸化アルミニウムとして112.5mg）を
含有する、１回服用量が２錠のチュワブル錠を得た。

実施例18 乾燥水酸化アルミニウムゲル224.95部、粉砕したエリ
スリトール396.0部を混合後、28メッシュの篩いで篩過
し、流動層造粒機FLO−１に仕込み、7.5％HPC水溶液32
7.1部で造粒した。得られた造粒物の586.8部、実施例12
で得られた25％被覆品269.0部、フレーバー0.9部、軽質
無水ケイ酸2.7部及びステアリン酸マグネシウム18.0部
を混合機で15分間混合し、錠剤用混合末を得た。

実施例19 実施例18で得られた錠剤用混合末400部をとり、回転
式打錠機により、１錠1.755g、直径18mmで打錠し、１錠
中、水酸化マグネシウム400mg、乾燥水酸化アルミニウ
ムゲル409mg（酸化アルミニウムとして225mg）を含有す
るチュワブル錠を得た。

実施例20 実施例18で得られた錠剤用混合末400部をとり、回転
式打錠機により、１錠0.8774g、直径15mmで打錠し、１
錠中、水酸化マグネシウム200mg、乾燥水酸化アルミニ
ウムゲル204.5mg（酸化アルミニウムとして112.5mg）を
含有する、１回服用量が２錠のチュワブル錠を得た。

実施例21 乾燥水酸化アルミニウムゲル224.95部、粉砕したエリ
スリトール198.0部及びキシリトール粉末198.0部を混合
後、28メッシュの篩いで篩過し、流動層造粒機FLO−１
に仕込み、7.5％HPC水溶液327.1部で造粒した。得られ
た造粒物の586.8部、実施例13で得られた25％被覆品26
9.0部、フレーバー0.9部、軽質無水ケイ酸2.7部及びス
テアリン酸マグネシウム18.0部を混合機で15分間混合
し、回転式打錠機により、１錠1.755g、直径18mmで打錠
し、１錠中、水酸化マグネシウム400mg、乾燥水酸化ア
ルミニウムゲル409mg（酸化アルミニウムとして225mg）
を含有するチュワブル錠を得た。

実施例22 乾燥水酸化アルミニウムゲル224.95部、粉砕したエリ
スリトール198.0部及びソルビトール粉末198.0部を混合
後、28メッシュの篩いで篩過し、流動層造粒機FLO−１
に仕込み、7.5％HPC水溶液327.1部で造粒した。得られ
た造粒物の586.8部、実施例13で得られた25％被覆品26
9.0部、フレーバー0.9部、軽質無水ケイ酸2.7部及びス
テアリン酸マグネシウム18.0部を混合機で15分間混合
し、回転式打錠機により、１錠1.755g、直径18mmで打錠
し、１錠中、水酸化マグネシウム400mg、乾燥水酸化ア
ルミニウムゲル409mg（酸化アルミニウムとして225mg）
を含有するチュワブル錠を得た。

産業上の利用可能性本発明の製剤組成物は、内服直後の初期pHを必要以上
に上昇させずに速やかに中和する作用及び至適pHの持続
作用に優れ、これらの作用により良好な制酸効果を発揮
する固形の制酸剤を提供するものとして有用である。

本発明製剤組成物のこの優れた制酸効果は、以下の試
験により確認された。なお、対照とした高中和能制酸薬
を被覆しないチュワブル錠の製造例を比較例１に示す。

比較例１水酸化マグネシウム100部、乾燥水酸化アルミニウム
ゲル103部、マンニトール120部、乳糖50部、澱粉47.3部
を流動層造部機FLO−１にとり、7.5％HPC水溶液180部を
結合剤として造粒し、顆粒を得た。この顆粒に軽質無水
ケイ酸2.25部、フレーバー0.45部、ステアリン酸マグネ
シウム13.5部を加え混合した後、回転打錠機により、１
錠1.8g、直径18mmで打錠し、１錠中、水酸化マグネシウ
ム400mg、乾燥水酸化アルミニウムゲル412mg（酸化アル
ミニウムとして225mg）を含有するチュワブル錠を得
た。

試験例１比較例１で得られたチュワブル錠及び同組成の市販内
服液剤につき、次のフックスの変法により、人工胃液モ
デルにおける制酸力持続性試験を行った。37℃、300rpm
で撹拌中の0.05N塩酸30mlに錠剤は１錠を、内服液剤は
１回服用量を加え、10分後より0.05N塩酸を毎分2mlの速
度で注加し、試験液のpHを連続的に記録した。なお、錠
剤は粗粉砕して試験に供した。試験の結果、図１に示す
ように内服固形剤であるチュワブル錠は、初期のpHが高
く、至適pHを越えていた。

試験例２ 412mgの乾燥水酸化アルミニウムゲルに種々の量の水
酸化マグネシウムを加え、試験例１と同様に制酸力持続
性試験を行った。なお、試験時間は初期pHが必要以上に
上昇しない中和能力の高い制酸剤の添加量を確認する範
囲内（10分程度）で行うとともに、75mg及び400mgにつ
いては至適pHの持続時間について確認した。水酸化マグ
ネシウムを100mg以下にすると、初期のpHは抑えられ
る。しかし、至適pHの持続時間は短かった。

試験例３実施例１−（ａ）で得られた被覆品及び実施例１−
（ｂ）で得られたチュワブル錠につき、試験例１と同様
に制酸力持続性試験を行った。ただし、試験例１に記載
した試験条件より更に苛酷な条件（低酸モデル）となる
よう、10分後より0.2N塩酸を毎分1mlの速度で注加し
た。被覆品は水酸化マグネシウムとして400mg相当をと
り、乾燥水酸化アルミニウムゲル412mg（酸化アルミニ
ウムとして225mg）とともに試験に供した。チュワブル
錠は粗粉砕した後、試験に供した。図２に示すように被
覆量10％では、初期pHが高かったが、15％以上の被覆量
で初期pHの立ち上がりが抑さえられ、至適pHに制御でき
たうえ、長い持続時間にも影響を与えなかった。また、
打錠後もpHプロフィールは殆ど変化せず、至適pHを維
持，持続していた。

試験例４実施例１−（ａ），実施例２−（ａ），実施例３−
（ａ）及び実施例４−（ａ）で得られた被覆品を篩別
し、60〜80メッシュの粒度のものについて37℃,3008rpm
で撹拌中の0.05N塩酸30ml中におけるpH制御能を測定
し、pHの立ち上がりをどの程度抑制できるか試験した。
試験には乾燥水酸化アルミニウムゲルは用いず、被覆品
のみで行った。なお、試験時間は初期pHが必要以上に上
昇することが懸念される範囲内（10分程度）で行った。
ただし、初期pHが必要以上の上昇がみられないものにつ
いては、みられる時間まで測定した。いずれの試料も初
期pHの立ち上がりを抑制した。

試験例５実施例２−（ｂ）及び実施例４−（ｂ）で得られた錠
剤につき、試験例１と同様にして制酸力持続性試験を行
った。図３に示すように、いずれの錠剤も初期pHの立ち
上がりを抑制し、至適pH持続時間は長かった。

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】低中和能制酸薬、及びpH非依存性で水不溶
性の高分子基剤で被覆された高中和能制酸薬を、固形制
酸剤の制酸薬成分として含有することを特徴とする製剤
組成物。
【請求項２】0.05N塩酸30mlと１回投与量を用いてフッ
クス変法で試験するとき、初期pHが６未満となる低中和
能制酸薬と、pH非依存性で水不溶性の高分子基剤で被覆
されたその初期pHが６以上となる高中和能制酸薬とを、
固形制酸剤の制酸薬成分として含有することを特徴とす
る請求の範囲１記載の製剤組成物。
【請求項３】0.05N塩酸30mlと１回投与量を用いてフッ
クス変法で試験するとき、初期pHが６未満となる低中和
能制酸薬と、pH非依存性で水不溶性の高分子基剤で被覆
されたその初期pHが６以上となる高中和能制酸薬とを、
低中和能制酸薬と高中和能制酸薬そのものの含量として
0.2〜2:1の割合で固形制酸剤の制酸薬成分として含有
し、かつ該高中和能制酸薬がpH非依存性で水不溶性の高
分子基剤で、制酸薬１に対し基剤５乃至100重量％の割
合で、被覆されていることを特徴とする請求の範囲第２
記載の製剤組成物。
【請求項４】pH非依存性で水不溶性の高分子基剤が、エ
チルセルロース、水分散型メチルセルロース、アクリル
酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化
トリメチルアンモニウムエチルコポリマー及びアクリル
酸エチル・メタアクリル酸メチルコポリマー乳濁液から
なる群より選択された１種又はそれ以上の基剤である請
求の範囲３記載の製剤組成物。
【請求項５】高中和能制酸薬が、炭酸水素ナトリウム、
酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシ
ウム、ケイ酸マグネシウム及び炭酸カルシウムからなる
群より選択された１種又はそれ以上の制酸薬である請求
の範囲３記載の製剤組成物。
【請求項６】低中和能制酸薬が、アルミン酸マグネシウ
ム、ケイ酸アルミン酸二マグネシウム、メタケイ酸アル
ミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウムビ
スマス、合成ヒドロタルサイト、乾燥水酸化アルミニウ
ムゲル及びケイ酸アルミニウムからなる群より選択され
た１種又はそれ以上の制酸薬である請求の範囲３記載の
製剤組成物。
【請求項７】低中和能制酸薬が乾燥水酸化アルミニウム
ゲル、高中和能制酸薬が水酸化マグネシウムである請求
の範囲３記載の製剤組成物。