WO1995033469A1 - Antiacide solide et procede de production de ce compose - Google Patents
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- A61K9/5005—Wall or coating material
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- A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
Definitions
- the present invention has both an action of rapidly neutralizing gastric acid without increasing the initial pH inside the stomach immediately after oral administration, and an action of maintaining the pH inside the stomach at an optimum pH for a long time.
- the present invention relates to a pharmaceutical composition of a solid antacid which is superior to a pharmaceutical composition and a method for producing the same. Background art
- Antacids have effects such as neutralization of succinic acid and protection of gastric mucosa.Prevention, treatment or associated with hyperacidity, acute gastritis, chronic gastritis or peptic ulcer, alone or with other drugs. Used to improve symptoms. More specifically, antacids have the direct effect of neutralizing stomach acid, adjusting the pH to about 3 to 5 which is considered to be the optimal pH, and maintaining this action for a certain period of time. Used. At the same time, the activity of pepsin is also suppressed at this optimum pH, so that the effect on the stomach wall is greatly reduced.
- An invention which is a chewable tablet comprising about 35 to 60% by weight of a water-insoluble antacid selected from the group consisting of about 25 to 50% by weight of mannitol and about 4 to 10% by weight of urea (US Japanese Patent No. 3,452,138).
- the gazette particularly discloses antacids containing magnesium hydroxide and dried aluminum hydroxide gel, and further containing mannitol and urea, with the optimal pH 3-5 at an artificial gastric fluid model. It is reported to last for one minute.
- the publication does not point out the importance of promptly neutralizing the initial pH immediately after oral administration without unnecessarily increasing the initial pH, and does not even describe the initial pH.
- the duration specified above is not always sufficient when considering the simplicity of taking the patient, and its improvement is desired. Urea added to achieve the object of the invention described in this publication should not be applied to ulcers or the like in consideration of its mucosal irritation.
- the amount of magnesium hydroxide, which causes the initial pH to rise more than necessary is 13 or less with respect to the dry aluminum hydroxide gel. It is considered that no excessive increase in the initial pH occurred.
- Japanese Patent Application Laid-Open No. 6-56667 discloses a method for providing an antacid excellent in maintaining gastric pH around 3 to 5 by adding “an organic acid such as a magnesium-based antacid, An antacid composition characterized by containing phosphoric acid or a salt thereof ”is disclosed in JP-A-3-44419, which does not cause over-neutralization and has sustainability.
- each invention is described as "an over-release-suppressing antacid in which an antacid is uniformly dispersed and held in a polymer soluble in an acidic region". In both cases, the increase in intragastric pH was suppressed, but the optimal duration of pH 3 to 5 was insufficient from 30 minutes to 60 minutes.
- Representative antacids are, for example, sodium compound antacids such as sodium hydrogen carbonate (baking soda), dried aluminum hydroxide gel, aluminum compound antacids such as aluminum gayate, magnesium oxide, magnesium hydroxide
- sodium compound antacids such as sodium hydrogen carbonate (baking soda), dried aluminum hydroxide gel
- aluminum compound antacids such as aluminum gayate, magnesium oxide, magnesium hydroxide
- Magnesium compound antacids such as magnesium carbonate, magnesium carbonate and magnesium, magnesium aluminate, dimagnesium aluminate magnesium, magnesium aluminate metasilicate, magnesium bismuth aluminate, aluminum magnesium complex such as synthetic hydrotalcite Compound antacids and calcium compound antacids such as carbonated calcium.
- sodium compound antacids are quick-acting, but have a short action time, and sodium bicarbonate stimulates carbon dioxide generated by the reaction with hydrochloric acid to stimulate hydrochloric acid secretion. It is known.
- aluminum hydroxide is sparingly soluble, so that unreacted one precipitates and, to a certain extent, deposits and protects on the stomach wall surface, and acts for a long time.
- Magnesium compound antacids are hardly soluble in water and generally stay in the stomach for a long time to act continuously.
- Aluminum-magnesium complex compound antacids have the characteristics of both aluminum compound antacids and magnesium compound antacids.
- Calcium compound antacids show relatively fast-acting and long-lasting (pharmacies, £ (1), 325-329, 18989)
- Combinations of fast-acting and long-acting antacids are usually used.
- the antacid ability to neutralize stomach acid can be classified according to the level of neutralization ability. At this time, a combination of one having a high neutralization ability and one having a low neutralization ability is usually used.
- the commonly known formulation In the case of a solid preparation produced by the above process, the above two properties cannot be obtained. That is, for example, when the combination of the neutralization ability is high and low and the sustainability of the optimum pH is increased, the initial PH after oral administration is increased more than necessary.
- the initial pH rises more than necessary means that the initial pH immediately after oral administration is too high, and rises to the pH region where gastric acid is secreted by the reflex action of the body defense. Since the pH range in which gastric acid is secreted at the initial pH immediately after oral administration varies from patient to patient, it is difficult to unambiguously define the pH range.
- the initial pH when testing with the modified Fuchs artificial gastric juice model that is, the pH range of 6 or more within 10 minutes after drug addition.
- the modified Fuchs method is an antacid test using an artificial gastric juice model described in Yamagata et al., Basic and Clinical, 24 (10), 1023- 1028, 1990 (the same applies hereinafter).
- antacids with high neutralizing ability results in shorter lengths.
- the optimum pH desired in the present invention is 3-5, and the duration of the optimum pH means 3 hours or more when a test is performed using the Fuchs modified artificial gastric juice model in 30 ml of 0.05N hydrochloric acid.
- an antacid having a low neutralizing ability (hereinafter referred to as an antacid having a low neutralizing ability) when testing with the modified Fuchs artificial gastric juice model, and then delayed the time to increase the neutralizing ability.
- an acid drug it was surprisingly found that the optimum pH was maintained for a long time without unnecessarily increasing the initial pH. Therefore, the present inventors focused on controlling the elution of the highly neutralizing antacid, and tried to reproduce the above results by coating this with a polymer base.
- a polymer that is water-insoluble and whose dissolution does not depend on pH hereinafter referred to as a pH-independent and water-insoluble polymer base or simply a polymer
- a base a polymer that is water-insoluble and whose dissolution does not depend on pH
- the present invention provides a low neutralizing antacid and a high neutralizing antacid coated with a pH-independent and water-insoluble polymer base as antacid components of a solid antacid. It relates to a pharmaceutical composition characterized by containing.
- the present invention also provides a solution or dispersion in which a pH-independent and water-insoluble polymer base is dissolved or dispersed in a solvent, sprayed onto a highly neutralizing antacid, dried, and coated.
- the present invention relates to a method for producing a pharmaceutical composition, characterized in that a solid antacid is prepared by blending the coating, a low neutralizing antacid and a necessary formulation ingredient.
- the feature of the present invention is that a high-neutralizing antacid that causes an unnecessarily high initial pH immediately after oral administration is coated with a specific polymer base, and this is coated with a low-neutralizing antacid.
- the high neutralizing antacid used in the present invention is an antacid having a high gastric acid neutralizing ability that can achieve the object of the present invention by coating and blending, specifically, 0.05 N Addition of a single dose as an antacid to 30 ml of hydrochloric acid and testing by the modified Fuchs method If the initial pH is 6 or more, there is no particular limitation.
- single dose is described in the Pharmaceutical Manufacturing Guidelines by the Ministry of Health and Welfare of Japan (edited by the Japanese Official Standards Association, published on September 25, 1992, Pharmaceutical Times Co., Ltd., 1992 edition) That means 1/3 of the maximum daily dose (the same shall apply hereinafter).
- Particularly preferred examples include sodium compound antacids such as sodium hydrogen carbonate, magnesium compound antacids such as magnesium oxide, magnesium hydroxide, magnesium carbonate and magnesium gayate, and calcium compound antacids such as carbonated calcium. Is mentioned. Magnesium compound antacids are more preferred, and magnesium hydroxide, which has been used as an oral liquid for 20 years or more and whose safety has been confirmed, is particularly preferred.
- the low-neutralizing antacid used in the present invention includes a coated high-neutralizing antacid, which has a low neutralizing ability and can achieve the intended object of the present invention. It is an acid drug. Specifically, a single dose of antacid is added to 30 ml of 0.05 N hydrochloric acid, that is, the maximum amount of 13 per day described in the above pharmaceutical manufacturing guidelines is added. When testing by the modified Fuchs method, the initial pH is not particularly limited as long as it is less than 6.
- Aluminum-magnesium composite compound antacids such as magnesium aluminate, dimagnesium aluminate magnesium, magnesium aluminate metasilicate, magnesium bismuth aluminate, and synthetic hydrotalcite, and dry water.
- Aluminum compounds such as aluminum oxide gel and aluminum gayate. Antacids. More preferably, it is an aluminum compound antacid, among which dry aluminum hydroxide gel, which has been used for oral administration for more than 20 years and whose safety has been confirmed, can be mentioned.
- high neutralizing antacids and low neutralizing antacids can be used in combination of two or more antacids contained in each.
- the combination of the high neutralizing antacid and the low neutralizing antacid is not particularly limited as long as it is a combination of those described in the above descriptions, but it is preferably a magnesium compound antacid and an aluminum compound antacid. Combinations. More preferably, a combination of magnesium hydroxide and dried aluminum hydroxide gel is used.
- High neutralizing ability coated with low neutralizing antacid and PH-independent, water-insoluble polymer base The amount of the antacid should be 1) a quick neutralization action without increasing the initial pH more than necessary after oral administration, and 2) a compounding rate that can provide excellent performance for optimal PH sustaining action. .
- the compounding amount of the low neutralizing antacid and the coated high neutralizing antacid depends on the type of the antacid, the type and coating amount of the coated polymer base, and the addition of the uncoated high neutralizing antacid.
- the content of the low neutralizing antacid and the high neutralizing antacid to be added is 0.2 to 2: It is preferable that the content is 1 in order to achieve the object of the present invention.
- magnesium hydroxide is used as a high neutralizing ability antacid which is a particularly preferred embodiment, and an antacid using dry aluminum hydroxide gel as a low neutralizing ability antacid is used as an example. Will be described.
- dried aluminum hydroxide gel contains at least 50.0% of aluminum oxide. Therefore, since the purity of the dried aluminum hydroxide gel varies depending on the lot of the raw material, it will be described below as magnesium oxide.
- the amount of 7_K magnesium oxide and dried aluminum hydroxide gel (dosage) has been used as an oral liquid for more than 20 years and its safety has been confirmed, that is, magnesium hydroxide 40 Most preferably, it is about 0 mg and about 25 mg as aluminum oxide. These amounts can be adjusted as appropriate according to the patient's condition.
- magnesium hydroxide 400 mg and aluminum oxide is 250 mg
- the amount of magnesium hydroxide, which is a highly neutralizing antacid coated with a pH-independent and water-insoluble polymer base is 30 It is about 0 mg to 40 O mg. This is because when the untreated magnesium hydroxide not coated with the polymer base exceeds 10 O mg, the initial pH is unnecessarily increased (see Test Example 2).
- the amount of magnesium hydroxide and the amount of aluminum oxide are preferably about 1: 0.56, as described above, for the mixing ratio of magnesium hydroxide and aluminum oxide. This ratio can also be increased or decreased as appropriate depending on the patient's symptoms and the like.
- the amount of magnesium hydroxide coated with the polymer base was 75% or more. preferable.
- the PH-independent and water-insoluble polymer base used in the present invention is a pH-independent and water-insoluble polymer which is generally pharmaceutically acceptable and can achieve the object of the present invention. It is not particularly limited as long as it is a base. Examples include ethylcellulose, water-dispersed ethylcellulose (for example, trade name Aqu acoat; manufactured by FMC), ethyl acrylate / methyl methacrylate / trimethylammonium methacrylate-modified copolymer (for example, Trade name Eudr ag it RS100, RS 30D .: RO hn Pharma), ethyl acrylate 'methyl methacrylate mono-emulsion (eg trade name Eudr ag it NE30D. Ro hn
- a particularly preferred polymer base is a polymer base obtained by combining an aqueous dispersion type ethyl cellulose and an emulsion of ethyl acrylate / methyl methacrylate copolymer. Further, a plasticizer, a lubricant, a defoaming agent, a coloring matter, a surfactant and the like can be added to the coating liquid containing the polymer base, if necessary.
- the solvent used in the present invention is not particularly limited as long as it can dissolve or disperse the above-mentioned pharmaceutically acceptable polymer base.
- examples include water or organic solvents such as methanol, ethanol, isopropanol, methylene chloride, hexane, acetone, and the like. One or more of these solvents can be used.
- the amount (proportion) of dissolving or dispersing the polymer base in the solvent cannot be specified unconditionally because it depends on the combination of the solvent and the polymer base, but it is generally limited to about 30% by weight or less.
- the amount of the antacid to be coated with a solution prepared by dissolving or dispersing the polymer base in a solvent depends on the combination of the solvent and the polymer base and the form to be coated, especially the particle size. Although it cannot be unconditionally specified, it is about 5 to 20% by weight if the particle size is about granules, and about 20 to 100% by weight if it is smaller.
- the high neutralizing ability antacid coated with the polymer base can have the above-mentioned two performances by blending with the low neutralizing ability antacid.
- a solid antacid is prepared by mixing the high neutralizing antacid coated with these polymer bases and the low neutralizing antacid that is not coated with other necessary formulation components. That is, these antacids and other excipients or pharmaceutically active compounds are used together with disintegrants, binders, lubricants, glidants, fragrance pigments, stabilizers, and coatings in a conventional manner. Tablets, chewable tablets, granules, powders, fine granules, pills and capsules can be prepared by adding agents and the like as needed.
- Excipients used in the present invention include mannitol, lactose, starch, xylitol, erythritol, sorbitol and the like.
- a low neutralizing antacid eg, dried aluminum hydroxide gel
- excipients such as mannitol, lactose, starch, and, if necessary, other active ingredients and additives
- a granulated product obtained by coating with a polymer base a high neutralizing antacid eg, magnesium hydroxide
- a binder such as Agent or powder.
- the tablet or tablet can be obtained by tableting with a rotary tableting machine.
- a capsule can be prepared by filling the mixture with capsules in a conventional manner.
- a high neutralizing acid drug that is not coated with a polymer base in order to adjust the duration of the initial pH and the optimal pH within a range where the initial pH immediately after oral administration does not rise more than necessary. Can be added to or partially replaced by the coating. Further, the pharmaceutical composition of the present invention can be blended with other pharmaceutically active compounds.
- H 2 blockers histamine H 2 receptor antagonist (H 2 blockers), having a tail bud Burazoru, proton pump inhibitors such as lansoprazole, Amokishishi Li down, Mi Bruno cyclin, erythromycin, antibacterial activity Rikopakuta 'pylori to the like ofloxacin Gastrointestinal motility regulators such as trimebutine maleate, cisapride, domperidone, brostaglandins, sucralfate, gefarnate, Setluxone, Teprenone and the like.
- H 2 blockers histamine H 2 receptor antagonist
- proton pump inhibitors such as lansoprazole, Amokishishi Li down, Mi Bruno cyclin, erythromycin, antibacterial activity Rikopakuta 'pylori to the like ofloxacin Gastrointestinal motility regulators such as trimebutine maleate, cisapride, domperidone, brostaglandins, sucralfate,
- stomach herbal components such as sempuri, Geich, 1-menthol, d1-menthol, etc., gastrointestinal function regulators such as carnitine chloride and bethanechol chloride, stomach agents such as dried yeast, etc .
- Stomach acid secretion inhibitors such as amino acid preparations and funnel extract
- digestive enzymes such as starch digestive enzymes, protein digestive enzymes, fat digestive enzymes, and fibrous digestive enzymes, ursodesoxycholic acid, and oxycotyl Lanates, cholic acid, bile powder, bile extract (powder), dehydrocholic acid, animal bile
- Digestives such as bile agents such as (including urethane); Intestinals such as viable intestinal bacteria; Adsorbents such as natural olin, natural aluminum gateate and aluminum hydroxynaphthoate; precipitated calcium carbonate and calcium lactate Stopper agents such as coating agents; sodium azulene sulfonate, aldioxa, glycyrrhizic acid and its salts and licorice extract, L-glutamine, copper chlorophyllin potassium, histidine hydrochloride, hydrolyzed pepsin hydrolyzate, methylmethionine sulfonium Mucous membrane repairing agents such as chloride, red buds and engosak; defoaming agents such as dimethylpolysiloxane.
- the coating method may be a commonly used method. Highly neutralizing antacids (eg, magnesium hydroxide) alone or together with excipients such as lactose, using an aqueous solution of hydroxypropyl cellulose as a binder, kneading with a stirring granulator, crushing and drying Then, sieved (for example, 24 mesh) granules. The granules are charged into a fluidized bed coating machine, and the coating liquid is sprayed to coat to a desired coating amount.
- antacids eg, magnesium hydroxide
- excipients such as lactose
- magnesium hydroxide, crystalline cellulose, and polyvinylpyrrolidone are charged into a high-speed stirring granulator, purified water is added, granulated until spherical, and dried to obtain granules.
- the obtained granules are charged into a fluidized bed coating machine, and the coating liquid is sprayed to perform coating to a desired coating amount.
- magnesium hydroxide, lactose, and starch are charged in a stirring granulator, kneaded with an aqueous solution of polyvinylpyrrolidone as a binder, and then columnar granules are produced by an extrusion granulator, followed by centrifugal flow granulation.
- the granules are processed with a machine and dried to obtain granules. Profit The granules obtained are coated using a centrifugal flow granulator as described above.
- a method in which a paste in which magnesium hydroxide is dispersed in a binder solution is dropped with an atomizer using a spray dryer to obtain spherical particles, and the particles are coated, or a fluidized bed granulator is used. It can also be produced by granulating magnesium hydroxide alone or with a coating solution together with excipients using a coating solution followed by coating.
- it can be produced by a method in which 7j magnesium oxide powder or a dispersion is coated with a binder solution and a centrifugal fluidized granulator using crystalline cellulose particles or sucrose particles as cores, and the obtained particles are coated.
- FIG. 1 is a view showing the test results of the antacid sustainability test of the tubeble tablet obtained in Comparative Example 1 and a commercially available oral liquid preparation of the same composition in an artificial gastric juice model by the modified Houx's method.
- FIG. 2 is a view showing the test results of an antacid sustainability test on an artificial gastric juice model of the coated product obtained in Example 1- (a) by the modified Fuchs method.
- FIG. 3 is a view showing the test results of the antacid sustainability test of the tuber tablets obtained in Examples 2- (b) and Example 4- (b) in an artificial gastric juice model by a modified Fox method.
- Example 1 Take 500 parts of magnesium hydroxide into a fluidized bed granulator FLO-1 (Freund Co., Ltd .; same hereafter), and use a solution obtained by dissolving 150 parts of ethylcellulose in 1350 parts of ethanol as a coating solution. After granulation under the conditions of 50 ° C, spray air pressure of 2.0 kcm 2 and liquid volume of 9 g / min, coating was performed to obtain magnesium hydroxide coated with 10, 15 and 20% solids.
- FLO-1 Fluidized bed granulator FLO-1
- one tablet is tableted with a rotary tableting machine at 1.8 g and 18 mm in diameter, and in one tablet, magnesium hydroxide 400 mg, dried aluminum hydroxide gel 412 mg (225 mg as aluminum oxide) ) was obtained.
- Example 2- (b) In addition to 322.8 parts of the obtained granules, 44.4 parts of the 60% coated product obtained in Example 2- (b) and 20.8 parts of untreated magnesium hydroxide, 0.5 part of flavor, light anhydrous cake After mixing 1.5 parts of acid and 10 parts of magnesium stearate with a mixer for 15 minutes, the mixture is tabletted with a rotary tableting machine at 1.8 g / tablet, 18 mm in diameter, and 60% of the coated tablet is 52%. Tube tablets containing Omg (325 mg as magnesium hydroxide), untreated magnesium hydroxide (75 mg), and dry aluminum hydroxide gel (412 mg (225 mg as aluminum oxide)) were obtained.
- Omg 325 mg as magnesium hydroxide
- untreated magnesium hydroxide 75 mg
- dry aluminum hydroxide gel 412 mg (225 mg as aluminum oxide)
- Example 2 was repeated except that the coating solution was a mixed solution of 560.1 parts of an aqueous dispersion of ethyl cellulose and 240 parts of an emulsion of ethyl acrylate / methyl methacrylate copolymer.
- Coating was performed in the same manner as in (a) to obtain magnesium hydroxide coated with 40% and 60% solids.
- Example 4 In the same manner as in Example 1- (b) except that the 60% coated product obtained in (a) was used, 400 mg of magnesium hydroxide in one tablet, Tubular tablets containing 412 mg of aluminum gel (225 mg as aluminum oxide) were produced. The increase in coating weight was adjusted by reducing the amount of mannitol and lactose.
- Example 2 (a) In addition to 318.5 parts of the obtained granules, 155.6 parts of the 60% coated product obtained in Example 2 (a) and 13.9 parts of untreated magnesium hydroxide, 0.5 part of flavor, light anhydrous gay Mix 1.5 parts of acid and 10 parts of magnesium stearate with a mixer for 15 minutes, then rotate Each tablet is tableted with 1.8 g and a diameter of 18 mm using a tableting machine.60% of the tablets are coated with 56 Omg (350 mg as magnesium hydroxide), 50 mg of untreated magnesium hydroxide, A tubable tablet containing 412 mg of dried aluminum hydroxide gel (225 mg as aluminum oxide) was obtained.
- 500 parts of magnesium hydroxide was placed in a fluidized bed granulator FLO-1 and 150 parts of ethyl cell mouth was dissolved in 1350 parts of ethanol. After granulation under the conditions of ° C, a spray air pressure of 2.0 kg / cm 2 , and a liquid volume of 9 gZmin, coating was performed to obtain a 20% solid-coated magnesium hydroxide.
- 500 parts of dried aluminum hydroxide gel was placed in a fluidized bed granulator FLO-1 and granulated using 150 parts of a 10% aqueous solution of HPC as a binder.
- Example 4a 400 parts of the dried aluminum hydroxide gel was placed in a fluidized bed granulator FLO-1 and granulated using 124.5 parts of a 10% aqueous HPC solution as a binder. 86.6 parts of the granulated product, 30.6 parts of the 60 coated product obtained in Example 4a (a), 63.3 parts of crystalline cellulose, 15 parts of alpha-monostarch, 3 parts of talc, 1.5 parts of magnesium stearate After mixing for 10 minutes with a blender, an oval tablet containing 0.49 g of a tablet, 16 mm long, 7 mm short, 133.3 mg of magnesium hydroxide in a tablet, and 137.3 mg of dried aluminum hydroxide gel in a tableting machine I got a tablet.
- Example 2- (a) The same procedure as in Example 2- (a) was carried out except that the coating solution was a mixture of 240 parts of an aqueous dispersion of ethyl cellulose, 160 parts of an emulsion of ethyl acrylate / methyl methacrylate copolymer and 200 parts of purified water. To give magnesium hydroxide coated with 30% solids.
- Example 2- (a) The same procedure as in Example 2- (a) was carried out except that the coating liquid was a mixture of 200 parts of an aqueous dispersion of ethyl cellulose, 200 parts of an ethyl acrylate 'methyl methacrylate copolymer emulsion and 200 parts of purified water. Coating was performed to obtain magnesium hydroxide coated with 30% as a solid content.
- Example 14 Coating was performed in the same manner as in Example 12 except that the coating liquid was a mixture of ethyl cellulose aqueous dispersion 3 15 parts and ethyl acrylate ′ methyl methacrylate copolymer emulsion 135. As a result, a 25% coated magnesium hydroxide granule was obtained.
- the coating liquid was a mixture of ethyl cellulose aqueous dispersion 3 15 parts and ethyl acrylate ′ methyl methacrylate copolymer emulsion 135. As a result, a 25% coated magnesium hydroxide granule was obtained.
- Example 14 Example 14
- Example 12 Same as Example 12 except that the coating liquid was a mixture of 180 parts of ethyl acrylate 'methyl methacrylate copolymer emulsion, 180 parts of ethyl cellulose aqueous dispersion and 360 parts of purified water. Then, a magnesium hydroxide granule coated with 20% solids was obtained.
- Example 15 Take 500 parts of the mixed powder for tablets obtained in Example 15 and tablet them with a rotary tableting machine at 1.75 5 g / tablet with a diameter of 18 mm. A tubable tablet containing 0 mg and dried aluminum hydroxide gel 409 mg (225 mg as aluminum oxide) was obtained.
- Example 15 Take 500 parts of the mixed powder for tablets obtained in Example 15 and use a rotary tableting machine to give 1 Tablets 0.8 774 g, tableted with a diameter of 15 mm, each tablet containing 200 mg of magnesium hydroxide and 204.5 mg of dry aluminum hydroxide gel (112.5 mg as aluminum oxide), 1 dose Obtained two tablet tablets.
- Example 18 Take 400 parts of the mixed powder for tablets obtained in Example 18 and tablet with a rotary tableting machine at 1.75 5 g / tablet and diameter of 18 mm. A tubable tablet containing 0 mg and dried aluminum hydroxide gel 409 mg (225 mg as aluminum oxide) was obtained.
- Example 18 Take 400 parts of the mixed powder for tablets obtained in Example 18 and tablet them with a rotary tableting machine at 0.8 774 g per tablet and 15 mm in diameter, with 200 m of magnesium hydroxide in one tablet. g, containing 24.5 mg of dried aluminum hydroxide gel (11.25 mg as aluminum oxide), to give two tablet tablets each of which was taken in a single dose.
- the pharmaceutical composition of the present invention is excellent in the action of quickly neutralizing the initial pH immediately after oral administration without unnecessarily increasing it and maintaining the optimum pH, and exerts a good antacid effect by these actions. It is useful as providing a solid antacid.
- Comparative Example 1 shows a production example of a control-tabletable tablet not coated with a high neutralizing antacid.
- the tubule tablets obtained in Comparative Example 1 and the commercially available oral liquid preparations having the same composition were subjected to an antacidity persistence test in an artificial gastric juice model by the following modified method of Fuchs.
- One tablet is added to 0.05 ⁇ hydrochloric acid 3 Oml while stirring at 37 ° C and 300 rpm, and a single dose is added to the internal solution, and after 10 minutes, 0.05 N hydrochloric acid is added at 2 ml per minute.
- the pH of the test solution was continuously recorded.
- the tablets were roughly pulverized and used for the test.
- the internal tablet, Tubul Tablets had a high initial pH and exceeded the optimum pH.
- Example 1- (a) and the tablet obtained in Example 11- (b) were subjected to the antacidity test in the same manner as in Test Example 1. However, after 10 minutes, 0.2N hydrochloric acid was added at a rate of 1 ml per minute from 10 minutes so as to be more severe than the test conditions described in Test Example 1 (low acid model). Coated product as magnesium hydroxide
- Example 11 The coated articles obtained in (a), (2)-(a), (3-) and (4-1) were sieved to obtain a particle size of 60 to 80 mesh.
- the test was performed using only the coated product without using dried aluminum hydroxide gel. The test time was set within a range (about 10 minutes) where the initial pH may be increased more than necessary. However, when the initial pH did not increase more than necessary, the measurement was performed until the time when it was observed. Samples with deviation and deviation also suppressed the rise of the initial pH.
- Example 2 (b) and Example 4
- the tablets obtained in Example 1 (b) were subjected to the antacidity test in the same manner as in Test Example 1. As shown in FIG. 3, all tablets suppressed the rise of the initial pH, and the optimal pH duration was long.
Landscapes
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Description
明 細 書 固形制酸剤及びその製造法 技術分野
本発明は、 内服直後の胃内部の初期 p Hを必要以上に上昇させずに胃酸を速や かに中和する作用及び胃内部の p Hを至適 p Hに長時間維持する作用の双方に優 れている固形制酸剤の製剤組成物並びにその製造法に関する。 背景技術
制酸剤は、 肩酸の中和や胃粘膜保護等の効果を有し、 単独または他の医薬品と ともに胃酸過多症、 急性胃炎、 慢性胃炎または消化性潰瘍等の予防， 治療または それらに伴う症状の改善に用いられる。 更に詳細には、 制酸剤は直接作用として 胃酸を中和し、 p Hを至適 p Hと考えられている約 3〜5程度とし、 且つある程 度の時間この作用を持続させる目的で用いられる。 同時にこの至適 p Hにおいて はペプシンの活性も抑制されるので、 胃壁への影響は大いに緩和される。 むしろ 過度の p Hの上昇、 特に服用直後の初期 p Hの必要以上の上昇は、 そのリバゥン ドによる胃酸分泌が懸念される （例えばグットマン ·ギルマン薬理書、 第 7版、 薬物治療の基礎と臨床、 第 1 2 0 9— 1 2 1 9頁、 昭和 6 3年 5月 2 5日廣川書 店発行など参照）
したがって、 制酸剤としては、
① 内服直後の初期 p Hが必要以上に上昇しない速やかな中和作用、
② 至適 p Hの持続作用、
に優れた性能を有することが重要である。
先行技術に、 内服液剤よりも便利で直ちに利用できる固形制酸剤のニーズに応 え、 チユアブルで、 水なしで嚥下可能で、 嚙んだときに不快でなく、 制酸活性が 十分なチユアブル錠を提供する目的で、 水酸化アルミニウム、 水酸化マグネシゥ 厶、 酸化マグネシゥ厶及びゲイ酸マグネシゥム並びにこれらの混合物からなる群
より選択された水不溶性制酸薬約 3 5 - 6 0重量 、 マンニトール 2 5— 5 0重 量％、 及び尿素約 4一 1 0重量％からなるチユアブル錠とした発明が知られてい る （米国特許第 3， 4 5 2， 1 3 8号公報参照） 。 該公報には特に水酸化マグネ シゥム、 乾燥水酸化アルミニウムゲルを含有する制酸剤であって、 更にマンニト —ル、 尿素を含有するものが、 人工胃液モデルにおいて至適 p H 3— 5で 8 1分 持続したことが報告されている。
しかしながら、 該公報には内服直後の初期 p Hを必要以上に上昇させずに速や かに中和する重要性の指摘は勿論、 初期 p Hの記載すら示されていない。 また、 上記の具体的に示された持続時間は、 患者の服用の簡便さを考慮するとき必ずし も十分な持続時間とはいえず、 その改善が望まれる。 また、 該公報記載の発明の 目的を達成するために添加されている尿素は、 その粘膜刺激性を考慮して潰瘍等 への適用は避けるべきとされている。 なお、 該公報に示された処方において、 初 期 p Hの必要以上の上昇の原因となる水酸化マグネシゥムの添加量が乾燥水酸化 アルミニウムゲルに対して 1 3以下であるので、 この系においては初期 p Hの 過度の上昇が起こらなかったとも考えられる。 しかし、 さらに至適 p Hの持続時 間を延長、 改善するためには水酸化マグネシウムの添加量を増量若しくは全体の 投与量で増加させる必要がある。 従って、 該公報に示された水酸化マグネシウム の添加量や配合比の考えから、 初期 p Hを必要以上に上昇させることなく、 これ 以上持続時間を延長、 改善することは期待できないと考えられる。
また、 特開平 6— 5 6 6 7 7号公報には胃内 p Hを 3〜 5前後に持続すること に優れた制酸剤を提供する目的で 『マグネシウム系制酸剤等に有機酸、 リン酸又 はそれらの塩を含有されることを特徵とする制酸剤組成物』 とした発明が、 特開 平 3— 4 4 3 1 9号には過中和を惹起せず、 持続性のよい制酸剤を提供する目的 で 『酸性領域で可溶な高分子中に制酸物質を均一に分散保持せしめた過放出抑制 型制酸剤』 とした発明が各々記載されている。 し力、し、 いずれも胃内 p Hの過上 昇の抑制は果しているものの、 至適 p H 3〜5の持続時間は 3 0分乃至 6 0分と 不十分なものである。
前記二つの性能①及び②を有する制酸剤については、 内服液剤は既に市販され
ているが、 固形剤はこれまで知られておらず、 上記の性能に優れた固形剤の開発 が望まれている。 発明の開示
胃酸を中和し、 胃粘膜を保護する等の作用を有する制酸薬は種々のものが知ら れている。
代表的な制酸薬としては、 例えば炭酸水素ナトリウム （重曹） 等のナトリウム 化合物制酸薬、 乾燥水酸化アルミニウムゲル、 ゲイ酸アルミニウム等のアルミ二 ゥ厶化合物制酸薬、 酸化マグネシウム、 水酸化マグネシウム、 炭酸マグネシウム、 ゲイ酸マグネシウム等のマグネシウム化合物制酸薬、 アルミン酸マグネシウム、 ゲイ酸アルミン酸二マグネシウム、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、 ゲイ酸 アルミン酸マグネシウムビスマス、 合成ヒドロタルサイト等のアルミニウム ·マ グネシゥム複合化合物制酸薬、 炭酸力ルシゥム等のカルシウム化合物制酸薬等が 挙げられる。
これら制酸薬の特徵を列挙すると、 ナトリゥム化合物制酸薬は速効性であるが、 作用時間が短く、 炭酸水素ナトリゥムでは塩酸との反応により発生する二酸化炭 素が刺激になり、 塩酸分泌を促すことが知られている。 アルミニウム化合物制酸 薬のうち水酸化アルミニウムは、 難溶性であるので未反応のものは沈殿し、 ある 程度胃壁表面に沈着して保護するのに加えて、 長時間作用する。 マグネシウム化 合物制酸薬は水にほとんど溶解せず、 一般に長時間胃に滞留し持続的に作用する。 アルミニゥム ·マグネシゥム複合化合物制酸薬はアルミニゥム化合物制酸薬とマ グネシゥム化合物制酸薬の両方の特徴を有する。 カルシウム化合物制酸薬は比較 的速効性を示すとともに持続性をも示す （薬局、 £ ( 1 ) 、 3 2 5 - 3 2 9 ， 1 9 8 9 )
これら制酸薬から速効性のものと持続性のものの組合せが通常用いられる。 ま た、 胃酸を中和する制酸力において中和能力の高低に関して分類することもでき る。 このとき中和能力の高いものと低いものの組合せについても通常用いられる。 しかしながら、 いずれの組合せの制酸薬においても、 通常知られている製剤ェ
程により製造される固形製剤にっレ、ては、 前記した二つの性能を有することはで きない。 すなわち、 例えば中和能力の高低で組合せ、 至適 pHの持続性を高める と内服後の初期 P Hが必要以上に上昇するものが得られる。
ここで 『初期 pHが必要以上に上昇する』 とは、 内服直後の初期 pHが上昇し すぎ、 生体防衛の反射作用により胃酸が分泌されるような P H領域にまで上昇す ることを意味する。 なお、 内服直後の初期 pHで胃酸が分泌されるような pH領 域は患者によって異なるので一概に規定することは困難であるが一般に胃内をよ く反映した臨床に近レ、モデルとされているフックス変法人工胃液モデルで試験を 行うときの初期 pH、 すなわち薬剤添加後 10分以内における pHが 6以上の領 域を意味する。 また、 フックス変法とは、 山形ら、 基礎と臨床、 24 (10) 、 1 023— 1 028、 1 990に記載された人工胃液モデルを用いた制酸力試験 法である （以下同じ） 。
そこで、 初期 pHを至適 pHに制御するために、 中和能力の高い制酸薬 （以下 高中和能制酸薬という） を減量する方法が考えられるが、 これでは至適 pHの持 続時間が短くなる結果を招来する。 なお、 本発明において望まれる至適 pHは 3 —5を、 その至適 pHの持続時間は 0.05N塩酸 30ml中におけるフックス変 法人工胃液モデルで試験を行うとき、 3時間以上をそれぞれ意味する。
次に本発明者らは、 フックス変法人工胃液モデルで試験するとき、 中和能力の 低い制酸薬 （以下低中和能制酸薬という） を添加した後、 時間を遅らせ高中和能 制酸薬を添加した結果、 意外にも初期 p Hを必要以上に上昇させずに至適 p Hが 長時間持続することを見い出した。 そこで、 本発明者らは高中和能制酸薬の溶出 を制御することに着目し、 これを高分子基剤で被覆することにより上記結果の再 現を試みた。 しかしながら、 高分子基剤には水易溶性高分子、 水不溶性高分子、 また別の分類では胃溶性高分子、 腸溶性高分子等の p H依存性高分子等が挙げら れるように非常に多種類のものがある。 この中で前記所望の効果が達成されるた めには、 水不溶性であり、 その溶解が pHに依存しない高分子（以下、 pH非依 存性で水不溶性の高分子基剤または単に高分子基剤という） を選択することが必 要であることを知見したものである。
本発明はかかる知見に基づき完成されたもので、 高中和能制酸薬及び低中和能 制酸薬の組合せにおいて、 高中和能制酸薬を特定の高分子基剤で被覆してその溶 出を抑制することにより、 制酸剤に前記した二つの性能を具備させることに成功 した。
すなわち、 本発明は、 低中和能制酸薬、 及び p H非依存性で水不溶性の高分子 基剤で被覆された高中和能制酸薬を、 固形制酸剤の制酸薬成分として含有するこ とを特徴とする製剤組成物に関する。
また、 本発明は、 p H非依存性で水不溶性の高分子基剤を溶剤に溶解又は分散 した溶液又は分散液を高中和能制酸薬に噴霧し乾燥して被覆し、 次レ、でこの被覆 物、 低中和能制酸薬及び必要な製剤化成分を配合して固形制酸剤とすることを特 徴とする製剤組成物の製造法に関する。
本発明の特徴とするところは、 内服直後の初期 p Hを必要以上に上昇させる原 因となる高中和能制酸薬を特定の高分子基剤で被覆し、 これと低中和能制酸薬と を組み合せることにより、 内服直後の初期 p Hを必要以上に上昇させることなく 速やかに中和すると共に、 至適 p Hを長時間持続させた点にある。
なお、 前記米国特許公報及び特開平 6 - 5 6 6 7 7号公報には初期 p Hの必要 以上の上昇の抑制、 その抑制のために溶出を制御すること、 低中和能制酸薬と高 中和能制酸薬との組合せにおける高中和能制酸薬を被覆すること、 被覆に特定の 高分子基剤を選択すること、 初期 P Hを必要以上に上昇させることなく至適 p H の持続時間を 3時間以上達成できることにっ 、て記載も示唆もなされてはいなレ、。 また、 酸性水溶性高分子中に制酸物質を分散保持させた特開平 3— 4 4 3 1 9 号公報記載の発明と、 p H非依存性で水不溶性の高分子基剤で被覆した高中和能 制酸薬とフリ一の低中和能制酸薬の配合から成る本発明は全く異なる技術思想に よるものである。
以下、 本発明につき更に詳細に説明する。
本発明に用いられる高中和能制酸薬としては、 被覆して配合することによって 本発明の目的を達成できる胃酸中和能の高い制酸薬であり、 具体的には、 0. 0 5 N塩酸 3 0 m lに制酸薬として 1回投与量を添加してフックス変法で試験すると
き、 初期 p Hが 6以上となるものであればとくに制限されない。 ここに 『 1回投 与量』 とは、 日本国厚生省による医薬品製造指針 （日本公定書協会編、 平成 4年 9月 2 5日株式会社薬業時報社発行、 1 9 9 2年版） に記載されている 1 日最大 分量の 1 / 3量を意味する （以下同じ） 。 特に好ましい例としては、 炭酸水素ナ トリウム等のナトリウム化合物制酸薬、 酸化マグネシウム、 水酸化マグネシウム、 炭酸マグネシウム、 ゲイ酸マグネシウム等のマグネシウム化合物制酸薬、 炭酸力 ルシゥ厶等のカルシウム化合物制酸薬が挙げられる。 さらに好ましくは、 マグネ シゥム化合物制酸薬であり、 なかでも経口内服液として 2 0年以上使用実績があ り、 安全性について確認されている水酸化マグネシウムが特に好適である。
本発明に用いられる低中和能制酸薬としては、 被覆された高中和能制酸薬と含 有させることにより、 本発明の所期の目的を達成しうる中和能力の低レ、制酸薬て あり、 具体的には 0. 0 5 N塩酸 3 0 m lに制酸剤として 1回投与量、 すなわち前 記医薬品製造指針に記載されている 1日最大分量の 1 3量を添加してフックス 変法で試験するとき、 初期 p Hが 6未満となるものであればとくに制限されない。 特に好ましい例としては、 アルミン酸マグネシウム、 ゲイ酸アルミン酸二マグネ シゥ厶、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、 ゲイ酸アルミン酸マグネシウムビ スマス、 合成ヒドロタルサイト等のアルミニウム ·マグネシウム複合化合物制酸 薬、 乾燥水酸化アルミニウムゲル、 ゲイ酸アルミニウム等のアルミニウム化合物 制酸薬が挙げられる。 さらに好ましくは、 アルミニウム化合物制酸薬であり、 中 でも経口内服液として 2 0年以上使用実績があり、 安全性について確認されてい る乾燥水酸化アルミニゥムゲルが挙げられる。
これらの高中和能制酸薬、 低中和能制酸薬はそれぞれに含まれる制酸薬を 2種 以上組合せて用いることもできる。
高中和能制酸薬及び低中和能制酸薬の組合せについては、 前記各々の説明で挙 げたものの組合せであれば特に制限はないが、 好ましくはマグネシウム化合物制 酸薬及びアルミニウム化合物制酸薬の組合せが挙げられる。 更に好ましくは水酸 化マグネシウム及び乾燥水酸化アルミニウムゲルの組合せが挙げられる。
低中和能制酸薬及び P H非依存性で水不溶性の高分子基剤で被覆した高中和能
制酸薬の配合量については、 ①内服後の初期 p Hが必要以上に上昇しない速やか な中和作用、 ②至適 P Hの持続作用に優れた性能を付与しうる配合量であればよ い。
特に、 低中和能制酸薬、 被覆高中和能制酸薬の配合量は、 制酸薬の種類、 被覆 高分子基剤の種類や被覆量、 被覆未処理高中和能制酸薬の添加の有無等種々の条 件によって異り、 ー慨に規定されるものではないが、 添加される低中和能制酸薬 と高中和能制酸薬そのものの含有量として 0 . 2〜2 ： 1の割合で含有させるの が本発明の目的を達成する上で好適である。
これらの配合量について、 特に好適な実施態様であった高中和能制酸薬として 水酸化マグネシウム、 低中和能制酸薬として乾燥水酸化アルミニゥ厶ゲルを用い た制酸薬を例に更に詳細に説明する。
なお、 乾燥水酸化アルミニウムゲルについては、 日本薬局方 X I I に収載 されているように、 酸化アルミニウムとして 5 0 . 0 %以上含むものである。 し たがって、 乾燥水酸化アルミニウムゲルの純度として原料のロットにより異なる ため、 以下、 酸化マグネシウムとして説明する。
7_K酸化マグネシウム及び乾燥水酸化アルミニウムゲルの配合量 （服用量） につ いては、 経口内服液として 2 0年以上使用実績があり、 安全性について確認され ている量、 すなわち、 水酸化マグネシウム 4 0 0 m g、 酸化アルミニウムとして 2 2 5 m g程度が最も好ましい。 これら配合量は、 患者の症状等により適宜増減 が可能である。 水酸化マグネシウム 4 0 0 m g、 酸化アルミニウムとして 2 2 5 m gのとき、 p H非依存性で水不溶性の高分子基剤で被覆する高中和能制酸薬で ある水酸化マグネシウムの量は 3 0 0 m g〜4 0 O m g程度である。 該高分子基 剤で被覆しない未処理の水酸化マグネシウムが 1 0 O m gを超えるとき、 初期 p Hの必要以上の上昇がみられるためである （試験例 2参照） 。
水酸化マグネシゥ厶及び酸化アルミ二ゥムの配合比率にっレ、ては、 上記理由と 同様に、 水酸化マグネシウム量：酸化アルミニウム量 =約 1 ： 0 . 5 6程度が特 に好ましい。 この比率も患者の症状等により適宜増減が可能である。 また、 この 配合においては、 高分子基剤で被覆する水酸化マグネシウムの量は 7 5 %以上が
好ましい。
本発明に用いられる P H非依存性で水不溶性の高分子基剤としては、 通常薬学 的に許容されるものであつて本発明の目的を達成しうる p H非依存性で水不溶性 の高分子基剤であればとくに制限されない。 例としては、 ェチルセルロース、 水 分散型ェチルセルロース （例えば商品名 Aqu a c o a t。 FMC社製） ， ァク リル酸ェチル · メタアクリル酸メチル · メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニ ゥ厶ェチルコポリマー （例えば商品名 Eudr ag i t RS 1 00, RS 3 0D。 ： RO hn Pha rma社製） ， アクリル酸ェチル ' メタアクリル酸メチ ルコポリマ一乳濁液 （例えば商品名 Eudr ag i t NE30D。 Ro hn
Pha rma社製） 等が挙げられる。 これらの高分子は 1種または 2種以上で 用いることができる。 特に好適な高分子基剤は水分散型ェチルセルロースとァク リル酸ェチル · メタアクリル酸メチルコポリマー乳濁液等を組合せた高分子基剤 である。 また、 高分子基剤を含む被覆液には必要に応じて、 可塑剤、 滑沢剤、 消 泡剤、 色素、 界面活性剤等を添加することができる。
本発明に用いられる溶剤としては、 通常薬学的に許容される前記高分子基剤を 溶解または分散し得るものであればとくに制限されない。 例としては、 水、 ある いはメタノール、 エタノール、 イソプロパノール、 塩化メチレン、 へキサン、 ァ セトン等の有機溶剤が挙げられる。 これらの溶剤は、 1種または 2種以上で用い ることができる。
高分子基剤を溶剤に溶解または分散させる量 （割合） としては、 溶剤と高分子 基剤の組合せにも依るので一概には規定できないが、 通常概ね 30重量％以下で める。
高分子基剤を溶剤に溶解または分散させた溶液で高中和能制酸薬を被覆すると きの被覆量としては、 溶剤と高分子基剤の組合せ、 及び被覆される形態とくに粒 径に依るので一概には規定できないが、 粒径が顆粒程度のものであれば 5〜20 重量％程度、 更に小さいものであれば 20〜1 00重量％程度である。
高中和能制酸薬は、 高分子基剤で被覆されているものの、 何層にもなる被覆さ れた被覆物同志の隙あるレ、は被覆された高分子基剤の分子鎖のひずみが水の進入
路または制酸薬の流出路となり、 被覆された制酸薬は放出される。
高分子基剤で被覆された高中和能制酸薬は、 低中和能制酸薬と配合することに より、 前記した二つの性能を有することができる。 これら高分子基剤で被覆され た高中和能制酸薬、 及び被覆されない低中和能制酸薬を他の必要な製剤化成分と 配合することにより固形制酸剤とされる。 すなわち、 これらの制酸薬と、 他の賦 形剤または医薬品として活性のある化合物とともに常法により、 更に、 崩壊剤、 結合剤、 滑沢剤、 流動化剤、 香料色素、 安定化剤、 被覆剤等を必要により添加す ることにより、 錠剤、 チュヮブル錠、 顆粒剤、 散剤、 細粒剤、 丸剤あるいはカブ セル剤に製することができる。
本発明において用いられる賦形剤としては、 マンニトール、 乳糖、 澱粉、 キシ リ トール、 エリスリ トール、 ソルビトール等が挙げられる。
例としては、 低中和能制酸薬 （例えば乾燥水酸化アルミニウムゲル） とマンニ トール、 乳糖、 澱粉等の賦形剤と、 必要ならばその他の活性成分や添加剤とをヒ ドロキシプロピルメチルセルロース等の結合剤により流動層造粒機で造粒した造 粒物に、 高中和能制酸薬 （例えば水酸化マグネシウム） を高分子基剤で被覆した 被覆物を混合し、 顆粒剤、 細粒剤あるいは散剤とすることができる。 更に、 滑沢 剤を加えた後、 回転式打錠機で打錠することにより、 錠剤あるいはチュヮブル錠 とすることができる。 また、 混合品を常法によりカプセルに充塡することにより、 カプセル剤とすることもできる。
このとき、 内服直後の初期 p Hが必要以上に上昇しない範囲内で初期 p H、 至 適 p Hの持続時間を調整するために高分子基剤で被覆処理を行わない高中和能制 酸薬を被覆処理を行つたものに加えるか、 または一部置き換えることもできる。 更に、 本発明製剤組成物は他の医薬品として活性のある化合物と配合すること もできる。 例としては、 ヒスタミン H2 受容体拮抗薬 （H2 ブロッカー） 、 オメ ブラゾール、 ランソプラゾール等のプロトンポンプ阻害剤、ァモキシシ リ ン、 ミ ノ サイクリン、 エリスロマイシン、 オフロキサシン等のへリコパクター ' ピロリに 抗菌活性を有するもの、 マレイン酸トリメブチン、 シサプリ ド、 ドンペリ ドン等 の消化管運動調整剤、 ブロスタグランジン、 スクラルフアート、 ゲファルナート、
セトラキサ一ト、 テプレノン等が挙げられる。
また、 センプリ、 ゲイヒ、 1—メントール、 d 1—メントール等の健胃生薬成 分、 塩化カルニチン、 塩化べタネコール等の胃腸機能調整剤、 乾燥酵母等の健胃 剤；ァミノ酢酸、 ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテ一ト等のァミノ酸剤、 ロートエキス等の胃酸分泌抑制剤；でんぷん消化酵素、 たん白消化酵素、 脂肪消 化酵素、 織維素消化酵素等の消化酵素、 ウルソデスォキシコール酸、 ォキシコ一 ラン酸塩類、 コール酸、 胆汁末、 胆汁エキス （末） 、 デヒドロコール酸、 動物胆
(ユウタンを含む） 等の利胆剤等の消化剤；整腸生菌成分等の整腸剤；力オリン、 天然ゲイ酸アルミニウム、 ヒドロキシナフトェ酸アルミニウム等の吸着剤、 沈降 炭酸カルシウム、 乳酸カルシウム等の被覆剤等の止潟剤；ァズレンスルホン酸ナ トリウム、 アルジォキサ、 グリチルリチン酸及びその塩類並びに甘草抽出物、 L —グルタミン、 銅クロロフィリンカリウム、 塩酸ヒスチジン、 ブ夕胃壁ペプシン 分解物、 メチルメチォニンスルホニゥ厶クロライド、 赤芽柏、 ェンゴサク等の粘 膜修復剤； ジメチルポリシロキサン等の消泡剤も例として挙げられる。
次に、 製造法について詳細に説明するが、 本発明はこれらに限定されるもので はない。
被覆方法は一般的に行なわれる方法を用いればよい。 高中和能制酸薬 （例えば、 水酸化マグネシウム） を単独で、 あるいは乳糖等の賦形剤とともにヒドロキシプ 口ピルセルロースの水溶液を結合剤として、 攪拌造粒機で練合し、 粗砕、 乾燥し た後、 篩過し （例えば 2 4メッシュ） 顆粒とする。 この顆粒を流動層被覆機に仕 込み、 被覆液を噴霧し希望とする被覆量まで被覆を行なう。
あるいは、 水酸化マグネシウムと結晶セルロースおよびポリビニルピロリ ドン を高速攪拌造粒機に仕込み、 精製水を加えて球形になるまで造粒を行ない、 乾燥 して粒を得る。 得られた粒を流動層被覆機に仕込み、 被覆液を噴霧し希望とする 被覆量まで被覆を行う。
更に別の方法として、 水酸化マグネシウムと乳糖、 澱粉を攪拌造粒機に仕込み、 ポリビニルピロリ ドン水溶液を結合剤として練合した後、 押し出し造粒機で円柱 状顆粒を製し、 遠心流動造粒機でマルメ処理を行ない、 乾燥して顆粒を得る。 得
られた顆粒を遠心流動造粒機を用レ、て前述したように被覆する。
その他にも、 水酸化マグネシウムを結合剤溶液中に分散したペーストをスプレ 一ドライヤーを用い、 アトマイザ一で滴下し、 球形粒を得、 その粒に被覆を行な う方法や、 流動層造粒機を用いて、 水酸化マグネシウム単独で、 あるいは賦形剤 とともに被覆液で造粒し、 引き続き被覆を行う方法によっても製することができ る。
また、 結晶セルロース粒や蔗糖粒を核とし、 7j酸化マグネシウム粉末あるいは 分散液を結合剤溶液とともに遠心流動造粒機で被覆し、 得られた粒に被覆を行う 方法によっても製することができる。
このように被覆方法は種々あるが、 作業性、 コストの面から最適な方法を選択 すればよいのであって、 本発明はこれらに限定されるものではない。 以上、 記載 してきた被覆方法により得られる被覆物と、 低中和能制酸薬を、 前記した常法に 従い混合し、 前記二つの性能を有する本発明製剤組成物を得ることができる。 図面の簡単な説明
図 1は比較例 1で得られたチュヮブル錠及び同組成の市販内服液剤の、 フック ス変法による人工胃液モデルにおける制酸力持続性試験の試験結果を示す図であ る。
図 2は実施例 1— ( a ) で得られた被覆品のフックス変法による人工胃液モデ ルにおける制酸力持続性試験の試験結果を示す図である。
図 3は実施例 2— ( b ) 及び実施例 4一 ( b ) で得られたチュヮブル錠のフッ クス変法による人工胃液モデルにおける制酸力持続性試験の試験結果を示す図で ある。 発明を実施するための最良の形態
以下に本発明製剤組成物の実施例を掲記し、 本発明を更に詳細に説明するが、 本発明はこれら実施例のみに限定されるものではなレ、。
実施例 1
(a) 水酸化マグネシウム 500部を流動層造粒機 FLO— 1 (フロイント社 製。 以下同じ） にとり、 ェチルセルロース 1 50部をエタノール 1 350部に溶 解した液を被覆液として、 送風温 50°C、 噴霧空気圧 2.0 k cm2 ， 液量 9 g/m i nの条件で造粒に引き続き、 被覆を行ない、 固形分として 1 0， 1 5及 び 20%を被覆された水酸化マグネシウムを得た。
(b) 乾燥水酸化アルミニウムゲル 1 37.3部、 マンニトール 1 80部を混合 後、 28メッシュの篩いで篩過し、 乳糖 49.5部、 澱粉 45.6部とともに流動層 造粒機 FLO— 1に仕込み、 7.5%ヒドロキシプロピルセルロース （以下 HPC という） 水溶液 1 77.3部で造粒した。 得られた造粒物の 354.7部、 実施例 1 一 (a) で得られた 20 被覆品 1 33.3部、 フレーバー 0.5部、 軽質無水ゲイ 酸 1.5部及びステアリン酸マグネシウム 1 0部を混合機で 1 5分間混合した後、 回転式打錠機により、 1錠 1.8 g、 直径 1 8mmで打錠し、 1錠中、 水酸化マグ ネシゥム 400mg、 乾燥水酸化アルミニウムゲル 4 1 2mg (酸化アルミニゥ ムとして 225mg) を含有するチュヮブル錠を得た。
実施例 2
(a) 水酸化マグネシウム 400部を流動層造粒機 FLO— 1にとり、 ェチル セルロースの水分散液 （商品名 Aqu a c oa t. FMC社製。 以下同じ） 1 000部、 クェン酸トリェチル 75部からなる被覆液を用いて、 送風温 90°C、 噴霧空気圧 1.5 k gZ cm2 , 液量 8 g/m i ηの条件で造粒に引き続き被覆を 行ない、 固形分として 40%及び 60%被覆された水酸化マグネシウムを得た。
(b) 実施例 2— (a) で得られた 40%被覆品を用いた他は実施例 1一 （b) と同様にして、 1錠中水酸化マグネシウム 400mg、 乾燥水酸化アルミニウム ゲル 4 1 2mg (酸化アルミニウムとして 225mg) を含有するチュヮブル錠 を製した。 被覆重量増加分はマンニトール、 乳糖を減量して調整した。
実施例 3
(a) 被覆液をアクリル酸ェチル ·メタアクリル酸メチルコポリマー乳濁液 (商品名 Eu d r a g i t NE 30D。 ： Ro hn Pha rma社製。 以下 同じ） 560.1部、 ェチルセルロース水分散液 240部の混合液にした他は実施
例 2— (a) と同様にして、 被覆を行ない、 固形分として 4 0%及び 6 0%被覆 された水酸化マグネシゥムを得た。
(b) 乾燥水酸化アルミニウムゲル 1 37.3部、 マンニトール 1 41.7部を混 合後、 28メッシュの篩いで篩過し、 乳糖 49.5部、 澱粉 45.6部とともに流動 層造粒機 FLO— 1に仕込み、 7.5%HPC水溶液 1 77.3部で造粒した。 得ら れた造粒物の 322.8部、 実施例 2— (b) で得られた 6 0 %被覆品 1 44.4部 及び未処理の水酸化マグネシウム 20.8部の他、 フレーバー 0.5部、 軽質無水ケ ィ酸 1.5部及びステアリン酸マグネシウム 1 0部を混合機で 1 5分間混合した後、 回転式打錠機により、 1錠 1.8 g、 直径 1 8mmで打錠し、 1錠中 6 0 %被覆品 52 Omg (水酸化マグネシウムとして 325mg) 、 未処理の水酸化マグネシ ゥム 75mg、 乾燥水酸化アルミニウムゲル 4 1 2mg (酸化アルミニウムとし て 225mg) を含有するチュヮブル錠を得た。
実施例 4
(a) 被覆液をェチルセルロース水分散液 5 60.1部、 アクリル酸ェチル ·メ 夕アクリル酸メチルコポリマー乳濁液 24 0部の混合液にした他は実施例 2—
(a) と同様にして、 被覆を行ない、 固形分として 4 0%及び 6 0%被覆された 水酸化マグネシゥムを得た。
(b) 実施例 4一 (a) で得られた 6 0%被覆品を用いた他は実施例 1— (b) と同様にして、 1錠中水酸化マグネシウム 4 0 0 mg、 乾燥水酸化アルミニウム ゲル 4 1 2mg (酸化アルミニウムとして 225mg) を含有するチュヮブル錠 を製した。 被覆重量増加分はマンニトール、 乳糖を減量して調整した。
実施例 5
乾燥水酸化アルミニウムゲル 1 37.3部、 マンニトール 1 36.6部を混合後、 28メッシュの篩いで篩過し、 乳糖 49, 5部、 澱粉 45.6部とともに流動層造粒 機 FLO— 1に仕込み、 7.5%HPC水溶液 1 77.3部で造粒した。 得られた造 粒物の 3 1 8.5部、 実施例 2— （ a ) で得られた 6 0 %被覆品 1 55.6部及び未 処理の水酸化マグネシウム 13.9部の他、 フレーバー 0.5部、 軽質無水ゲイ酸 1. 5部及びステアリン酸マグネシウム 1 0部を混合機で 1 5分間混合した後、 回転
式打錠機により、 1錠 1.8 g、 直径 1 8 mmで打錠し、 1錠中 6 0%被覆品 5 6 Omg (水酸化マグネシゥ厶として 350 m g ) 、 未処理の水酸化マグネシゥム 5 0mg、 乾燥水酸化アルミニウムゲル 4 1 2mg (酸化アルミニウムとして 2 25mg) を含有するチュヮブル錠を得た。
実施例 6
乾燥水酸化アルミニウムゲル 1 75.9部、 乳糖 1 73.7部、 澱粉 43.4部を混 合後、 28メッシュの篩いで篩過し、 流動層造粒機 FLO— 1に仕込み、 7.0% HPC水溶液 1 00部で造粒した。 得られた造粒物を 32メッシュで篩過した後、 3 12.3部をとり、 実施例 3— (a) で得られた 4 0 %被覆品の 32メッシュ篩 過品 1 86.7部及び軽質無水ゲイ酸 1.0部とともに混合機で 1 5分間混合し、 1.5 g中、 水酸化マグネシウム 4 0 0 mg、 乾燥水酸化アルミニウムゲル 4 1 2 mg (酸化アルミニウムとして 225mg) を含有する散剤を得た。
実施例 7
水酸化マグネシウム 4 0 0部、 乳糖 1 5 0部、 澱粉 5 0部を攪拌造粒機にとり、 1 590HPC水溶液 1 20部を加え、 練合した後、 孔径 0.8 mmの押し出し造粒 機で造粒し、 更に遠心流動造粒機でマルメ処理した後、 乾燥して円柱状顆粒を製 した。 この顆粒 5 0 0部を流動層造粒機 FLO— 1に仕込みェチルセルロース 3 0部をエタノール 270部に溶解した液を被覆液とし、 固形分として 7%被覆し た。
別に、 乾燥水酸化アルミニウムゲル 4 1 2部、 乳糖 281.9部、 澱粉 1 20.8 部を攪拌造粒機にとり、 1 5%HPC水溶液 1 6 0部で練合した後、 押し出し造 粒機で造粒し、 円柱状顆粒を得た。 水酸化マグネシウムを含む顆粒 1 32.3部及 び乾燥水酸化アルミニウムを含む顆粒 1 66.7部を混合機で 1 0分間混合し、 1. 5 g中水酸化マグネシウム 4 0 Omg. 乾燥水酸化アルミニウムゲル 4 1 2mg (酸化アルミニウムとして 225 mg) を含有する顆粒剤を得た。
実施例 8
水酸化マグネシウム 5 0 0部を流動層造粒機 FLO— 1にとり、 ェチルセル口 ース 1 5 0部をエタノール 1 350部に溶解した液を被覆液として、 送風温 5 0
°C、 噴霧空気圧 2.0 kg/cm2 、 液量 9 gZm i nの条件で造粒に引き続き、 被覆を行い、 固形分として 20%被覆された水酸化マグネシウムを得た。 別に、 乾燥水酸化アルミニウムゲル 500部を流動層造粒機 FLO— 1にとり、 1 0% HPC水溶液 1 50部を結合剤として造粒した。 水酸化マグネシウム被覆品 48 0部、 乾燥水酸化アルミニゥムゲル造粒品 424.4部及びステアリン酸マグネシ ゥム 4.5部を混合し、 ヘプリガ一カプセル充塡機により、 1号カプセルに 303 mg充塡し、 1カプセル中水酸化マグネシウム 1 33.3m g及び乾燥水酸化アル ミニゥムゲル 1 37.3m gを含有するカプセル剤を得た。
実施例 9
乾燥水酸化アルミニウムゲル 400部を流動層造粒機 FLO— 1にとり、 1 0 % H P C水溶液 1 24.5部を結合剤として造粒した。 この造粒品 86.6部、 実施 例 4一 (a) で得られた 60 被覆品 1 30.6部、 結晶セルロース 63.3部、 部 分アルファ一化澱粉 1 5部、 タルク 3部、 ステアリン酸マグネシウム 1.5部を混 合機で 1 0分間混合した後、 打錠機で 1錠 0.49 g、 長径 1 6mm、 短径 7mm、 1錠中水酸化マグネシゥム 1 33.3 m g、 乾燥水酸化アルミニゥムゲル 1 37.3 m gを含有する楕円形錠を得た。
実施例 1 0
被覆液をェチルセルロース水分散液 240部、 アクリル酸ェチル · メタァクリ ル酸メチルコポリマー乳濁液 1 60部及び精製水 200部の混合液にした他は実 施例 2— (a) と同様にして被覆を行い、 固形分として 30%被覆された水酸化 マグネシウムを得た。
実施例 1 1
被覆液をェチルセルロース水分散液 200部、 アクリル酸ェチル ' メタァクリ ル酸メチルコポリマー乳濁液 200部及び精製水 200部の混合液にした他は実 施例 2— (a) と同様にして被覆を行い、 固形分として 30%被覆された水酸化 マグネシウムを得た。
実施例 1 2
水酸化マグネシウム 500部を流動層造粒機 FLO— 1にとり、 ポリビニルビ
口リ ドン 37.5部を精製水 1 12.5部に溶解した液を結合剤として造粒した。 こ の造粒品にェチルセルロース水分散液 270部、 アクリル酸ェチル ' メタァクリ ル酸メチルコポリマー乳濁液 1 8 0部の混合液を被覆液として、 実施例 2— (a) と同様にして被覆を行い、 固形分として 25%被覆された水酸化マグネシウム造 粒品を得た。
実施例 1 3
被覆液をェチルセルロース水分散液 3 1 5部、 アクリル酸ェチル ' メタァクリ ル酸メチルコポリマー乳濁液 1 3 5部の混合液にした他は実施例 1 2と同様にし て被覆を行い、 固形分として 25%被覆された水酸化マグネシウム造粒品を得た。 実施例 1 4
被覆液をアクリル酸ェチル ' メタアクリル酸メチルコポリマー乳濁液 1 8 0部、 ェチルセルロース水分散液 1 8 0部及び精製水 3 6 0部の混合液にした他は実施 例 1 2と同様にして被覆を行い、 固形分として 20%被覆された水酸化マグネシ ゥム造粒品を得た。
実施例 1 5
乾燥水酸化アルミニウムゲル 265.8 5部、 キシリ トール粉末 4 68.0部を混 合後、 28メッシュの篩いで篩過し、 流動層造粒機 FLO— 1に仕込み、 7.5% HPC水溶液 386.5 3部で造粒した。 得られた造粒物の 704.1 6部、 実施例 1 2で得られた 25%被覆品 322.8部、 フレーバー 1.0 8部、 軽質無水ゲイ酸 3.24部及びステアリン酸マグネシウム 21.6部を混合機で 1 5分間混合し、 錠 剤用混合末を得た。
実施例 1 6
実施例 1 5で得られた錠剤用混合末 5 0 0部をとり、 回転式打錠機により、 1 錠 1.75 5 g、 直径 1 8 mmで打錠し、 1錠中、 水酸化マグネシウム 4 0 0mg、 乾燥水酸化アルミニウムゲル 4 0 9 mg (酸化アルミニウムとして 225mg) を含有するチュヮブル錠を得た。
実施例 1 7
実施例 1 5で得られた錠剤用混合末 5 0 0部をとり、 回転式打錠機により、 1
錠 0.8 774 g、 直径 1 5 mmで打錠し、 1錠中、 水酸化マグネシウム 20 0m g、 乾燥水酸化アルミニウムゲル 204.5mg (酸化アルミニウムとして 1 12. 5 mg) を含有する、 1回服用量が 2錠のチュヮブル錠を得た。
実施例 1 8
乾燥水酸化アルミニウムゲル 224.9 5部、 粉砕したエリスリ トール 3 96.0 部を混合後、 28メッシュの篩いで篩過し、 流動層造粒機 FLO— 1に仕込み、 7.5 %HP C水溶液 327.1部で造粒した。 得られた造粒物の 5 86.8部、 実施 例 1 2で得られた 25%被覆品 269.0部、 フレーバー 0.9部、 軽質無水ゲイ酸 2.7部及びステアリン酸マグネシウム 18.0部を混合機で 1 5分間混合し、 錠剤 用混合末を得た。
実施例 1 9
実施例 1 8で得られた錠剤用混合末 4 0 0部をとり、 回転式打錠機により、 1 錠 1.75 5 g、 直径 1 8 mmで打錠し、 1錠中、 水酸化マグネシウム 4 0 0 mg、 乾燥水酸化アルミニウムゲル 4 0 9 mg (酸化アルミニウムとして 225mg) を含有するチュヮブル錠を得た。
実施例 20
実施例 1 8で得られた錠剤用混合末 4 0 0部をとり、 回転式打錠機により、 1 錠 0.8 774 g、 直径 1 5 mmで打錠し、 1錠中、 水酸化マグネシウム 20 0m g、 乾燥水酸化アルミニウムゲル 204.5mg (酸化アルミニウムとして 1 12. 5mg) を含有する、 1回服用量が 2錠のチュヮブル錠を得た。
実施例 2 1
乾燥水酸化アルミニウムゲル 224.9 5部、 粉砕したエリスリ トール 1 98.0 部及びキシリ トール粉末 1 98.0部を混合後、 28メッシュの篩いで篩過し、 流 動層造粒機 FLO - 1に仕込み、 7.5%HPC水溶液 327.1部で造粒した。 得 られた造粒物の 5 86.8部、 実施例 1 3で得られた 25 %被覆品 269.0部、 フ レーバー 0.9部、 軽質無水ゲイ酸 2.7部及びステアリン酸マグネシウム 1 8.0部 を混合機で 1 5分間混合し、 回転式打錠機により、 1錠 1.75 5 g、 直径 1 8 m mで打錠し、 1錠中、 水酸化マグネシウム 4 0 0mg、 乾燥水酸化アルミニウム
ゲル 4 0 9 mg (酸化アルミニウムとして 225mg) を含有するチュヮブル錠 を得た。
実施例 22
乾燥水酸化アルミニウムゲル 224.95部、 粉砕したエリスリ トール 1 98.0 部及びソルビトール粉末 1 98.0部を混合後、 28メッシュの篩いで篩過し、 流 動層造粒機 FLO - 1に仕込み、 7.5%HPC水溶液 327.1部で造粒した。 得 られた造粒物の 586.8部、 実施例 1 3で得られた 25 %被覆品 269.0部、 フ レーバー 0.9部、 軽質無水ゲイ酸 2.7部及びステアリン酸マグネシウム 1 8.0部 を混合機で 1 5分間混合し、 回転式打錠機により、 1錠 1.75 5 g、 直径 1 8m mで打錠し、 1錠中、 水酸化マグネシウム 4 0 0 mg、 乾燥水酸化アルミニウム ゲル 4 0 9 mg (酸化アルミニウムとして 225mg) を含有するチュヮブル錠 を得た。 産業上の利用可能性
本発明の製剤組成物は、 内服直後の初期 p Hを必要以上に上昇させずに速やか に中和する作用及び至適 p Hの持続作用に優れ、 これらの作用により良好な制酸 効果を発揮する固形の制酸剤を提供するものとして有用である。
本発明製剤組成物のこの優れた制酸効果は、 以下の試験により確認された。 な お、 対照とした高中和能制酸薬を被覆しないチュヮブル錠の製造例を比較例 1に 示す。
比較例 1
水酸化マグネシウム 1 00部、 乾燥水酸化アルミニウムゲル 1 03部、 マンニ トール 1 20部、 乳糖 5 0部、 澱粉 47.3部を流動層造粒機 FLO - 1にとり、 7.5%HPC水溶液 1 8 0部を結合剤として造粒し、 顆粒を得た。 この顆粒に軽 質無水ゲイ酸 2.25部、 フレーバー 0.4 5部、 ステアリン酸マグネシウム 13.5 部を加え混合した後、 回転打錠機により、 1錠 1.8 g、 直径 1 8mmで打錠し、 1錠中、 水酸化マグネシウム 4 0 0 mg、 乾燥水酸化アルミニウムゲル 4 1 2m g (酸化アルミニウムとして 225m.g) を含有するチュヮブル錠を得た。
試験例 1
比較例 1で得られたチュヮブル錠及び同組成の市販内服液剤につき、 次のフッ クスの変法により、 人工胃液モデルにおける制酸力持続性試験を行った。 37°C、 300 r pmで攪拌中の 0· 05 Ν塩酸 3 Om lに錠剤は 1錠を、 内服液剤は 1回 服用量を加え、 1 0分後より 0.05 N塩酸を毎分 2 m 1の速度で注加し、 試験液 の pHを連続的に記録した。 なお、 錠剤は粗粉砕して試験に供した。 試験の結果、 図 1に示すように内服固形剤であるチュヮブル錠は、 初期の pHが高く、 至適 p Hを越えていた。
試験例 2
4 1 2 mgの乾燥水酸化アルミニウムゲルに種々の量の水酸化マグネシウムを 加え、 試験例 1と同様に制酸力持続性試験を行った。 なお、 試験時間は初期 pH が必要以上に上昇しない中和能力の高い制酸剤の添加量を確認する範囲内 （1 0 分程度） で行うとともに、 75mg及び 40 Omgにっぃては至適pHの持続時 間について確認した。 水酸化マグネシウムを 1 0 Omg以下にすると、 初期の p Hは抑えられる。 し力、し、 至適 pHの持続時間は短かった。
表 1
試験例 3
実施例 1— (a) で得られた被覆品及び実施例 1一 （b) で得られたチュヮブ ル錠にっき、 試験例 1と同様に制酸力持続性試験を行った。 ただし、 試験例 1に 記載した試験条件より更に苛酷な条件（低酸モデル） となるよう、 1 0分後より 0.2N塩酸を毎分 1 m 1の速度で注加した。 被覆品は水酸化マグネシウムとして
4 0 Omg相当をとり、 乾燥水酸化アルミニウムゲル 4 1 2mg (酸化アルミ二 ゥムとして 225mg) とともに試験に供した。 チュヮブル錠は粗粉砕した後、 試験に供した。 図 2に示すように被覆量 1 0%では、 初期 pHが高かったが、 1
5 %以上の被覆量で初期 p Hの立ち上がりが抑さえられ、 至適 p Hに制御できた うえ、 長い持続時間にも影響を与えなかった。 また、 打錠後も pHプロフィール は殆ど変化せず、 至適 pHを維持， 持続していた。
試験例 4
実施例 1一 （a) , 実施例 2 - （a) , 実施例 3 - (a) 及び実施例 4一 (a) で得られた被覆品を篩別し、 6 0〜8 0メッシュの粒度のものについて 37°C, 30 0 r pmで攪拌中の 0.05N塩酸 30m l中における p H制御能を測定し、
p Hの立ち上がりをどの程度抑制できるか試験した。 試験には乾燥水酸化アルミ ニゥムゲルは用いず、 被覆品のみで行った。 なお、 試験時間は初期 p Hが必要以 上に上昇することが懸念される範囲内 （1 0分程度） で行った。 ただし、 初期 p Hが必要以上の上昇がみられないものについては、 みられる時間まで測定した。 レ、ずれの試料も初期 p Hの立ち上がりを抑制した。
表 2
実施例 2— ( b ) 及び実施例 4一 ( b ) で得られた錠剤につき、 試験例 1と同 様にして制酸力持続性試験を行った。 図 3に示すように、 いずれの錠剤も初期 p Hの立ち上がりを抑制し、 至適 p H持続時間は長かった。
Claims
1 . 低中和能制酸薬、 及び p H非依存性で水不溶性の高分子基剤で被覆された 高中和能制酸薬を、 固形制酸剤の制酸薬成分として含有することを特徴とする製 剤組成物。
2 . 0. 0 5 N塩酸 3 0 m lと 1回投与量を用いてフックス変法で試験するとき、 初期 P Hが 6未満となる低中和能制酸薬と、 p H非依存性で水不溶性の高分子基 剤で被覆されたその初期 P Hが 6以上となる高中和能制酸薬とを、 固形制酸剤の 制酸薬成分として含有することを特徵とする請求の範囲 1記載の製剤組成物。
3 . 0. 0 5 N塩酸 3 0 m 1と 1回投与量を用いてフックス変法で試験するとき、 初期 p Hが 6未満となる低中和能制酸薬と、 p H非依存性で水不溶性の高分子基 剤で被覆されたその初期 p Hが 6以上となる高中和能制酸薬とを、 低中和能制酸 薬と高中和性制酸薬そのものの含有量として 0. 2〜2 ： 1の割合で固形制酸剤の 制酸薬成分として含有し、 かつ該高中和能制酸薬が p H非依存性で水不溶性の高 分子基剤で、 制酸薬 1に対し基剤 5乃至 1 0 0重量％の割合で、 被覆されている ことを特徴とする請求の範囲 2記載の製剤組成物。
4 . p H非依存性で水不溶性の高分子基剤が、 ェチルセルロース、 水分散型ェ チルセルロース、 アクリル酸ェチル ·メタアクリル酸メチル ·メタァクリル酸塩 化トリメチルアンモニゥ厶ェチルコポリマー及びァクリル酸ェチル ·メタァクリ ル酸メチルコポリマー乳濁液からなる群より選択された 1種又はそれ以上の基剤 である請求の範囲 3記載の製剤組成物。
5 . 高中和能制酸薬が、 ナトリウム化合物制酸薬、 マグネシウム化合物制酸薬 及びカルシウム化合物制酸薬からなる群より選択された 1種又はそれ以上の制酸 薬である請求の範囲 3記載の製剤組成物。
6 . マグネシウム化合物制酸薬が、 酸化マグネシウム、 水酸化マグネシウム、 炭酸マグネシウム及びゲイ酸マグネシウムからなる群より選択された 1種又はそ れ以上の制酸薬である請求の範囲 5記載の製剤組成物。
7. 低中和能制酸薬が、 アルミニウム化合物制酸薬である請求の範囲 3記載の
製剤組成物。
8 . アルミニウム化合物制酸薬が、 乾燥水酸化アルミニウムゲル及びゲイ酸ァ ルミニゥムからなる群より選択された 1種又はそれ以上の制酸薬である請求の範 囲 7記載の製剤組成物。
9 . 低中和能制酸薬が乾燥水酸化アルミニウムゲル、 高中和能制酸薬が水酸化 マグネシゥムである請求の範囲 8記載の製剤組成物。
1 0 . 固形制酸剤の製剤形態が錠剤、 チユアブル錠、 散剤、 顆粒剤、 紬粒剤及 び力プセル剤からなる群より選択された一の製剤形態である請求の範囲 3記載の 製剤組成物。
1 1 . p H非依存性で水不溶性の高分子基剤を溶剤に溶解又は分散した溶液又 は分散液を高中和能制酸薬に噴霧し乾燥して被覆し、 次いでこの被覆物、 低中和 能制酸薬及び必要な製剤化成分を配合して固形制酸剤とすることを特徵とする製 剤組成物の製造法。
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