CN1149832A - 固态制酸剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供具有如下特征的制剂组合物，它在口服后发挥快速中和作用而不过度升高初期pH且在最适pH的持续作用上效果优良，因而作为提供发挥良好制酸效果的固态制酸剂的组合物是有用的。它含有低中和力制酸药(用0.05N盐酸30毫升和一次给药量，在用Fuchs改良法的试验中，初期pH在6以下，如氢氧化铝干凝胶)和以pH非依赖性水不溶性高分子基质(如乙基纤维素水分散液)包衣的高中和力制酸药(上述初期pH为6以上，(如氢氧化镁)作为固态制酸剂的制酸药成分。本发明还提供该制剂组合物的制备方法。

Description

固态制酸剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及口服后迅速中和胃酸而不过度升高胃内最初的pH及使胃内pH长期维持于最适pH这两方面均佳的固态制酸剂药物组合物及其制备方法。
技术背景
制酸剂具有中和胃酸、保护胃粘膜等效应，单独或与其它医药品一起用于急性胃炎、慢性胃炎或消化性溃疡的的预防、治疗或其伴随症状的改善。更具体地，制酸剂以其直接作用用于中和胃酸，将pH调至约3-5，并且将此作用持续一定时间。同时，在此最适pH，胃蛋白酶的活性也受限制，因此对胃壁的影响得到很大的缓和。而过度的pH上升，特别是服药初期pH的过度上升，可有因反跳而使胃酸上升的潜在危险(例如，见ThePharmacological Basis of Therapeutics，ed.by Goodman and Gilman；7th ed.，1209-1219，1988年5月25日由广川书店发行)。
因而，作为制酸剂，重要的是具有以下优良性能：(1)快速中和作用而无内服初期pH的过度上升，(2)最适pH的持续作用。
在现有技术中，为了满足对可直接利用、比内服液体制剂还方便的固态制酸剂的需求，提供可咀嚼、无水即可咽下、咀嚼时无不快感觉、制酸活性好的可咀嚼片剂，制成了由选自氢氧化铝、氢氧化镁、氧化镁和硅酸镁及其混合物的水不溶性制酸药约35-60重量％、甘露糖醇25-50重量％及尿素约4-10％组成的可咀嚼片剂，此发明是已知的(美国专利No.3,452,138)。该专利公报报道了含有氢氧化镁、氢氧化铝干凝胶作为制酸剂，还含有甘露糖醇、尿素的制剂，在人工胃液模型中将最适pH3-5维持81分钟。
然而，该公报中并未指出快速中和而无内服初期pH过度上升的重要性，也未揭示初期pH的记载。而且，考虑到患者服用方便，上述具体持续时间未必是足够的，因此需要改善。为达到该公报记载的发明目的而加入的尿素，考虑其粘膜刺激性，应避免对溃疡等的应用。在该公报揭示的处方中，成为初期pH过度上升原因的氢氧化镁的添加量在氢氧化铝干凝胶的1/3以下，因此不引起该系统中初期pH的过度上升。然而，为了进一步延长、改善最适pH的持续时间，需要增加氢氧化镁的添加量或全部投药量。因而，从该公报所揭示的氢氧化镁的添加量和混合比考虑，不能期望延长、改善最适pH的持续时间而不使初期pH过度上升。
特开平6-56677号公报中记载了为提供使胃内pH维持在pH3-5左右的制酸剂而完成的“以含有镁系制酸剂等有机酸、磷酸或其盐为特征的制酸剂组合物”的发明，特开平3-44319号公报中记载了为提供不引起过度中和、持续性好的制酸剂而完成的“在酸性范围可溶性高分子中使制酸物质均匀分布的抑制过度释放型制酸剂”的发明。然而，二者虽均可抑制胃内pH的过度上升，但最适pH3-5的持续时间为30分钟至60分钟，这是不够的。具有前面所述两个性能(1)和(2)的制酸剂，内服液体剂型已有市售，而固态剂型至今尚无人知，正有待开发上述性能优良的固态剂型。
发明的揭示
具有中和胃酸、保护胃粘膜作用的制酸药已知有各种物质。
作为代表性的制酸药，可列举诸如碳酸氢钠(小苏打)等钠化合物制酸药，氢氧化铝干凝胶、硅酸铝等铝化合物制酸药，氧化镁、氢氧化镁、碳酸镁、硅酸镁等镁化合物制酸药，铝酸镁、硅铝酸二镁、硅铝酸镁、硅铝酸镁铋、合成水滑石等铝镁复合化合物制酸药，碳酸钙等钙化合物制酸药等。
若列举这些制酸药的特征，已知钠化合物制酸药速效但作用时间短，碳酸氢钠与盐酸反应产生二氧化碳，后者有刺激作用，促进盐酸分泌。铝化合物制酸药中的氢氧化铝是难溶物质，未反应的部分产生沉淀，在胃壁表面一定程度地沉着，加强保护，长时间起作用。镁化合物制酸药几乎不溶于水，通常长时间滞留在胃中，持续地起作用。铝镁复合化合物制酸药具有铝化合物和镁化合物二者的特征。钙化合物制酸药显示相对速效性，同时显示持续性(药典，40(1)，325-329，1989)。
从这些制酸药中，通常使用速效性和持续性制酸药的组合。对于中和胃酸的制酸力，可按中和能力的高低进行分类。其中能力高的和能力低的通常也可组合使用。无论何种组合的制酸药，在按常规制剂工艺制备的固态制剂方面，尚无具有前面所述的两种性能的制剂，即按中和能力高低组合，得到提高最适pH的持续性和内服后初期pH过度上升的制酸药。
此处，“初期pH过度上升”意味着刚内服后初期pH上升太快达到因机体防御反射作用使胃酸分泌的pH范围。又，刚内服后初期pH，促进胃酸分泌的pH范围因患者而异，因此一般定义是困难的。一般说来，用改良的Fuchs人工胃液模型作为很好反映胃内情况的与临床接近的模型进行试验，初期pH，即添加药剂后10分钟内pH为6以上的范围。Fuchs改良法为山形等，基础与临床，24(10)，1023-1028，1990中记载的使用人工胃液模型的制酸力试验(以下同)。
为了控制初期pH至最适pH，可考虑将中和能力高的制酸药(以下称作高中和力制酸药)减量的方法，但这样导致最适pH持续时间缩短的结果。本发明中合乎要求的最适pH为3-5，此最适pH的持续时间在用Fuchs改良人工胃液模型进行试验时，在0.05N盐酸30ml中，为3小时以上。
然后，本发明者们在用Fuchs改良人工胃液模型进行试验时，也发现，添加中和能力低的制酸药(以下称作低中和力制酸药)后，过一些时间添加高中和力制酸药，结果也出乎意外地长时间持续最适pH而不使初期pH过度升高。本发明者们注目于控制高中和力制酸药的溶出，试验用高分子基质被覆来再现上述结果。然而，高分子基质中有很多种类，可列举水易溶性高分子、水不溶性高分子，还有其它分类中的胃溶性高分子、肠溶性高分子等pH依赖性高分子等。本发明者们发现，为了达到上述需要的效果，必须选择水不溶性、非pH依赖性高分子(以下称作非pH依赖性、水不溶性高分子基质或简单地称作高分子基质)。基于这样的发现，完成了本发明，在高中和力制酸药和低中和力制酸药的组合中以特定的高分子基质被覆高中和力制酸药，抑制其溶出，从而使制酸药具备上述两种性能。
即本发明涉及一种制剂组合物，其特征在于含有低中和力制酸药和以pH非依赖性、水不溶性高分子被覆的高中和力制酸药为固态制酸药的制酸药成分。
本发明还涉及该制剂组合物的制备方法，其特征在于将pH非依赖性水不溶性高分子基质溶解或分散于溶剂中所形成的溶液或分散液喷雾在高中和力制酸药上、干燥、被覆，然后将此被覆物、低中和力制酸药和必要的制剂成分掺合，制成固态制酸剂。
本发明的特征在于将成为使内服初期pH过度上升的原因的高中和力制酸药以特定的高分子基质被覆，将其与低中和力制酸药组合起来，从而快速中和而不使内服初期pH过度上升，同时长时间维持最适pH。
在上述美国专利和日本特开平6-56677号公报中，既未记载也未提示能完成抑制初期pH过度上升因而控制溶出，在低中和力制酸药与高中和力制酸药组合的情况下将高中和力制酸药被覆，在被覆中选择特定的高分子基质，不使初期pH过度上升并维持最适pH3小时以上。
而且，将制酸物质分散保持在酸性水溶性高分子中的特开平3-44319号公报记载的发明在技术思想上完全不同于用pH非依赖性水不溶性高分子基质被覆的高中和力制酸药和游离低中和力制酸药掺合而形成的本发明。
以下对本发明作更详细的说明。
可用于本发明的高中和力制酸药并无特别限制，只要是通过被覆掺合能达到本发明的胃酸中和能力高的制酸药即可，具体地为，在按Fuchs改良法试验时，在0.05N盐酸30ml中作为制酸药加入单次剂量，使初期pH达到6以上的物质。此处，单次剂量表示在日本厚生省医药品制造指南(日本公定书协会编，1992年9月25日株式会社药业时报发行，1992年版)中记载的1日最大量的1/3量(以下同)。特别好的例子可有碳酸氢钠等钠化合物制酸药、氧化镁、氢氧化镁、碳酸镁、硅酸镁等镁化合物制酸药、碳酸钙等钙化合物制酸药。特别好的为镁化合物制酸药，其中以作为经口内服液有20年以上使用实绩、安全性被确认的氧化镁为最佳。
可用于本发明的低中和力制酸药无特别限制，只要是与被覆的高中和力制酸药一起被含有以达到本发明的预期目的的中和能力低的制酸药即可，具体地为，在按Fuchs改良法试验时，在0.05N盐酸30ml中作为制酸药加入单次剂量，即上述医药品制造指南中记载的添加1日最大量的1/3使初期pH达到6以下的物质。特别好的例子可列举铝酸镁、硅铝酸二镁、硅铝酸镁、硅铝酸镁铋、合成水滑石等铝镁复合化合物制酸药，氢氧化铝干凝胶、硅酸铝等铝化合物制酸药。特别好的为铝化合物制酸药，其中以作为经口内服液有20年以上使用实绩、安全性被确认的氢氧化铝干凝胶为最佳。
这些高中和力制酸药、低中和力制酸药可各含2种以上制酸药组合使用。
高中和力制酸药和低中和力制酸药的组合无特殊限制，可以是按上述各自说明中列举的物质的组合。较好的可为镁化合物制酸药和铝化合物制酸药组合。更好的为氢氧化镁和氢氧化铝干凝胶的组合。低中和力制酸药和以pH非依赖性水不溶性高分子基质被覆的高中和力制酸药的掺合量可为能赋予(1)快速中和而不过度升高内服后初期pH、(2)最适pH持续作用的优良性能的掺合量。
特别是，低中和力制酸药、高中和力制酸药的掺合量，因制酸药种类、被覆高分子基质的种类和被覆量、有无添加未被覆高中和力制酸药等条件而异，无一般规定，但是，所添加的低中和力制酸药和高中和力制酸药本身的含有量以0.2-2∶1的比例在完成本发明的目的上较合适。
关于它们的掺合量，用一个制酸药作为例子作更详细的说明，该制酸药中用氢氧化镁作为高中和力制酸药、氢氧化铝干凝胶作为低中和力制酸药，这是特别好的实施方案。
氢氧化铝干凝胶是如日本药典XII中所收载的含氧化铝50.0％以上的物质。然而，氢氧化铝干凝胶的纯度因原料的批号而异，因此以下用氧化镁作说明。
关于氢氧化镁和氢氧化铝干凝胶的配合量(服用量)，以作为经口内服液有20年以上使用实践、确认安全性的量，即氢氧化镁约400毫克、作为氧化镁为约225毫克为最佳。此配合量随患者症状可作适当增减。氢氧化镁400毫克、作为氧化镁为225毫克时，以pH非依赖性水不溶性高分子基质被覆的低中和力制酸药，氢氧化镁的量为约300-400毫克。未用该高分子基质被覆的未处理氢氧化镁超过100毫克时，观察到初期pH过度上升(参照试验例2)。
氢氧化镁和氧化镁的配合比，与上述理由同样地，以氢氧化镁∶氧化镁＝约1∶0.56为特别好。此比例也可随患者症状等适当增减。而且，此配合中，用高分子基质被覆的氢氧化镁的量以75％以上为好。
可用于本发明的pH非依赖性水不溶性高分子基质无特别限制，只要是通常药学上允许的物质、能达到本发明的目的的pH非依赖性水不溶性高分子基质即可。例如，乙基纤维素、水分散型乙基纤维素(如商品名Aquacoat，FMC公司制)。丙烯酸乙酯·甲基丙烯酸甲酯·氯化甲基丙烯酸三甲基铵基乙酯共聚物(如商品名Eudragit RS100、RS30D，Rohn Pharma公司制)，丙烯酸乙酯·甲基丙烯酸甲酯共聚物乳浊液(如商品名Eudragit NE30D，R_hnPharma公司制)等。这些高分子可一种或两种以上使用。特别合适的高分子基质为将水分散型乙基纤维素与丙烯酸乙酯·甲基丙烯酸甲酯共聚物乳浊液等组合而成的高分子基质。而且，根据需要，可在含高分子基质的被覆液中添加增塑剂、润滑剂、消泡剂、色素、表面活性剂等。
可用于本发明的溶剂无特别限制，只要是将上述高分子基质溶解或分散所得的物质即可。例如，可列举水或甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、己烷、丙酮等。这些溶剂可一种或两种以上一起使用。将高分子基质在溶剂中溶解或分散的量(比例)，也随溶剂与高分子基质的组合而异，因此不能一概规定，但通常为30重量％以下。
以高分子基质溶解或分散于溶剂而形成的溶液将高分子基质被覆时的被覆量，随溶剂与高分子基质的组合及被覆状态(特别是粒径)而异，因此不能一概规定，但当粒径即颗粒大小时约为5-20重量％，而当粒径更小时则约为20-100重量％。
高中和力制酸药虽被高分子基质被覆，但被覆形成若干层的被覆物的间隙或被覆的高分子基质分子链的变形成为水进入或制酸药流出的通路，使被覆的制酸药释出。
以高分子基质被覆的高中和力制酸药与低中和力制酸药配合，可具有上述两种性能。将这些以高分子基质被覆的高中和力制酸药和未被覆的低中和力制酸药与其它必要的制剂成分配合，可制成固态制酸药。即这些制酸药与其它赋形剂或有作为医药品活性的化合物一起，按常法根据需要再添加崩解剂、粘合剂、润滑剂、流化剂、香料和色素、稳定剂、被覆剂等，可制成片剂、可咀嚼片剂、颗粒剂、粉剂、细粒剂、丸剂或胶囊剂。
可用于本发明的赋形剂可列举甘露醇、乳糖、淀粉、木糖醇、赤藓醇、山梨醇等。
例如，将低中和力制酸药(如氢氧化铝干凝胶)和甘露醇、乳糖、淀粉等赋形剂，必要时还有其它活性成分和添加剂，用羟丙基甲基纤维素等粘合剂在流态化造粒机中造粒，将以高分子基质被覆高中和力制酸药(如氢氧化镁)所得的被覆物混合在颗粒化混合物中，可制成颗粒剂、细粒剂或粉剂。再加入润滑剂后在旋转式压片机中压片，可制成片剂或可咀嚼片剂。还可按常法将混合物充填在胶囊中制成胶囊剂。
这时，为了在内服后初期pH不过度上升的范围内调节初期pH和最适pH持续时间，也可将不以高分子基质进行被覆处理的高中和力制酸药加入进行过被覆处理的高中和力制酸药中，或部分置换之。
本发明制剂组合物还可与有作为其它医药品活性的化合物配合。例如，组织胺H2受体拮抗剂(H2阻断剂)；奥美拉唑、兰索拉唑(1ansoprazole)等质子泵抑制剂；阿莫西林、米诺环素、红霉素、氧氟沙星等对Helicobacterpylori有抗菌活性的物质；马来酸曲美布汀、西沙必利和多潘立酮等肠激酶调节剂；前列腺素；硫糖铝；吉法酯；西曲酸酯；及替普瑞酮等。
还可举出以下例子：当药、桂皮、1-薄荷醇、d1-薄荷醇等健胃生药成分；氯化卡尼汀、氯贝胆碱等胃肠机能调节剂、干酵母等健胃剂；氨基乙酸、甘羟铝等氨基酸剂；东莨菪浸膏等胃酸分泌抑制剂；淀粉消化酶、蛋白消化酶、脂肪消化酶、纤维素消化酶等消化酶；熊去氧胆酸、羟胆汁酸盐、胆酸、胆汁粉、胆汁提取物(粉)、去氢胆酸、动物胆(包括熊胆)等利胆剂之类消化剂；调节肠道的活菌成分等肠道调节剂；白陶土、天然硅酸铝、羟基萘甲酸铝等吸附剂；沉降碳酸钙、乳酸钙等止泻剂；薁磺酸钠、尿囊素铝、甘草酸及其盐，以及甘草提取物、L-谷氨酸、铜叶绿素钾、盐酸组氨酸、猪胃壁蛋白酶分解产物、维生素U、野桐皮(赤芽柏)、延胡索块茎等粘膜修复剂；二甲基聚硅氧烷等消泡剂。下面，对制备方法作详细说明，但本发明并不限于这些内容。
包衣方法可用一般所用的方法。将高中和力制酸药(如氢氧化镁)单独地或与乳糖等赋形剂一起，以羟丙基纤维素水溶液作为粘合剂，在搅拌造粒机中捏合、磨粉和干燥后，过筛(如24目)，制成颗粒。将这样的颗粒装入流化床包衣机中，喷雾包衣液至所需包衣量，进行包衣。
或者，将氢氧化镁、结晶纤维素和聚乙烯吡咯烷酮装入高速搅拌造粒机中，加入精制水进行造粒直至形成球形，干燥，得到颗粒。将制得的颗粒放入流化床包衣机，喷雾包衣液至所需包衣量，进行包衣。
还有别的方法，将氢氧化镁和乳糖、淀粉装入搅拌造粒机，以聚乙烯吡咯烷酮水溶液作为粘合剂进行捏合后，在挤压式造粒机中制成圆柱状颗粒，在离心流动造粒机中进行圆形化处理，干燥，得到颗粒。所得的颗粒用离心流动造粒机，如上所述，进行包衣。
其它方法还有将氢氧化镁分散于粘合剂溶液中所得的糊状物用喷雾干燥机从喷雾器滴下，得到球形颗粒。在此颗粒上进行包衣的方法，也可用流态化造粒机将氢氧化镁单独或和赋形剂一起以包衣液造粒，再继续进行包衣的方法，进行制备。
还可按如下方法进行制备，即以结晶纤维素和蔗糖为核心，用氢氧化镁粉末或分散液与粘合剂溶液一起，在离心流动造粒机中包衣，在所得的颗粒上进行包衣。
象这样的包衣方法有各种各样，可从工作效率、费用诸方面考虑，选择最适方法，但本发明并不限于这些方法。将按以上所述方法所得的包衣物与低中和力制酸药按照前面所述的常规方法进行混合，可得到具有上述两种性能的本发明制剂组合物。
附图的简单说明
图1显示比较例中所得的可咀嚼片剂和同样组成的市售口服液在Fuchs改良人工胃液模型上作制酸力持续性试验的试验结果。
图2显示实施例1-(a)中所得的包衣剂在Fuchs改良人工胃液模型上作制酸力持续性试验的试验结果。
图3显示实施例2-(b)和实施例4-(b)中所得的可咀嚼片剂在Fuchs改良人工胃液模型上作制酸力持续性试验的试验结果。
实施本发明的最佳方案
以下揭示本发明制剂组合物的实施例，对本发明作更详细的说明，但本发明并不受这些实施例的限制。实施例1
(a)将氢氧化镁500份加入流化床造粒机FLO-1(Fleund Inc.制，以下同)，以乙基纤维素150份溶于乙醇1350份形成的溶液作为包衣液，在送风温度50℃、喷雾空气压2.0Kg/cm2、液量9克/分钟的条件下，进行包衣，得到固体成分为10、15和20％的包衣的氢氧化镁。
(b)将氢氧化铝干凝胶137.3份、甘露醇180份混合后，过28目筛，与乳糖49.5份、淀粉45.6份一起装入流化床造粒机FLO-1，用7.5％羟丙基纤维素(以下称作HPC)水溶液177.3份，进行造粒。将所得的颗粒化物质354.7份、实施例1-(a)中所得的20％包衣物133.3份、调味剂0.5份、轻质无水硅酸1.5份和硬脂酸镁10份在混合机中混合15分钟后，用旋转式压片机压成每片1.8克、直径18毫米、每片含有氢氧化镁400毫克和氢氧化铝干凝胶412毫克(以氧化铝计为225毫克)的片剂。实施例2
(a)将氢氧化镁400份加入流化床造粒机FLO-1，以乙基纤维素的水分散液(商品名Aquacoat，FMC公司制，以下同)1000份、枸橼酸三乙酯75份组成的包衣液，在送风温度90℃、喷雾空气压1.5kg/cm2、液量8克/分钟的条件下，进行包衣，得到固体成分为40和60％的包衣的氢氧化镁。
(b)用实施例2-(a)中所得的40％包衣物，按实施例1同样的操作，制成每片含有氢氧化镁400毫克和氢氧化铝干凝胶412毫克(以氧化铝计为225毫克)的可咀嚼片剂。包衣重量的增加量用减少甘露醇和乳糖量来调节。实施例3
(a)除了将丙烯酸乙酯.甲基丙烯酸甲酯共聚物乳浊液(商品名EudragitNE30D，R_hn Pharma公司制，以下同)560.1份、乙基纤维素水分散液240份的混合液作为包衣液外，与实施例2-(a)同样地进行包衣，得到以固体成分计为40％和60％的包衣的氢氧化镁。
(b)将氢氧化铝干凝胶137.3份、甘露醇141.7份混合后，过28目筛，与乳糖49.5份、淀粉45.6份一起装入流化床造粒机FLO-1，用7.5％HPC水溶液177.3份，进行造粒。将所得的颗粒化物质322.8份、实施例2-(b)中所得的60％包衣物144.4份和未处理的氢氧化镁20.8份，另外还有调味剂0.5份、轻质无水硅酸1.5份和硬脂酸镁10份在混合机中混合15分钟后，用旋转式压片机压成每片1.8克、直径18毫米、每片含有60％包衣物520毫克(以氢氧化镁计为325毫克)、未处理的氢氧化镁75毫克、氢氧化铝干凝胶412毫克(以氧化铝计为225毫克)的片剂。实施例4
(a)除了将乙基纤维素水分散液560.1份、丙烯酸乙酯·甲基丙烯酸甲酯共聚物乳浊液240份的混合液作为包衣液外，与实施例2-(a)同样地进行包衣，得到以固体成分计为40％和60％的包衣的氢氧化镁。
(b)用实施例4-(a)中所得的60％包衣物，按实施例1-(b)同样的操作，制成每片含有氢氧化镁400毫克、氢氧化铝干凝胶412毫克(以氧化铝计为225毫克)的可咀嚼片剂。包衣重量的增加量用减少甘露醇和乳糖量来调节。实施例5
将氢氧化铝干凝胶137.3份、甘露醇136.6份混合后，过28目筛，与乳糖49.5份、淀粉45.6份一起装入流化床造粒机FLO-1，用7.5％HPC水溶液177.3份，进行造粒。将所得的颗粒化物质318.5份、实施例2-(a)中所得的60％包衣物155.6份和未处理的氢氧化镁13.9份，另外还有调味剂0.5份、轻质无水硅酸1.5份和硬脂酸镁10份在混合机中混合15分钟后，用旋转式压片机压成每片1.8克、直径18毫米、每片含有60％包衣物560毫克(以氢氧化镁计为350毫克)、未处理的氢氧化镁50毫克、氢氧化铝干凝胶412毫克(以氧化铝计为225毫克)的可咀嚼片剂。实施例6
将氢氧化铝干凝胶175.9份、乳糖173.7份和淀粉43.4份混合后，过28目筛，装入流化床造粒机FLO-1，用7.0％HPC水溶液100份，进行造粒。将所得的颗粒化物质过32目筛，取其312.3份与实施例3-(a)中所得的40％包衣物的32目过筛物186.7份、轻质无水硅酸1.0份在混合机中混合15分钟，得到每1.5克含400毫克氢氧化镁和412克氢氧化铝干凝胶(以氧化铝计为225毫克)的粉剂。实施例7
将氢氧化镁400份、乳糖150份、淀粉50份装入搅拌造粒机，加入15％HPC水溶液120份，捏合后用孔径0.8毫米的挤压式造粒机进行造粒，再用离心流动造粒机作圆形化处理，然后干燥，制成圆柱状颗粒。将此颗粒化物质500份装入流化床造粒机FLO-1，用乙基纤维素30份溶于乙醇270份所得的溶液作包衣液，包衣7％(以固体成分计)。
另外，将氢氧化铝干凝胶412份、乳糖281.9份、淀粉120.8份装入搅拌造粒机，用15％HPC水溶液160份捏合后，用挤压式造粒机进行造粒，得到圆柱状颗粒。将含有氢氧化镁的的颗粒132.3份和含有氢氧化铝干凝胶的颗粒166.7份在混合机中混合10分钟后，得到每1.5克中含有氢氧化镁400毫克、氢氧化铝干凝胶412毫克(以氧化铝计为225毫克)的颗粒剂。实施例8
将氢氧化镁500份加入流化床造粒机FLO-1，以乙基纤维素150份溶于乙醇1350份所得的溶液作为包衣液，在送风温度50℃、喷雾空气压2.0kg/cm2、液量9克/分钟的条件下，进行包衣，得到固体成分为20％的包衣的氢氧化镁。另外，将氢氧化铝干凝胶500份装入流化床造粒机FLO-1，用10％HPC水溶液150份作为粘合剂进行造粒。将含有氢氧化镁包衣物480份、氢氧化铝干凝胶的颗粒化物质424.4份和硬脂酸镁4.5份混合，用Hebriger胶囊充填机在1号胶囊中充填303毫克，得到每个胶囊中含有氢氧化镁133.3毫克和氢氧化铝干凝胶137.3毫克的胶囊剂。实施例9
将氢氧化铝干凝胶400份装入流化床造粒机，用10％HPC水溶液124.5份作为粘合剂进行造粒。将此颗粒化物质86.6份、实施例4-(a)所得的60％包衣物130.6份、结晶纤维素63.3份、部分α化淀粉15份、滑石粉3份、硬脂酸镁1.5份在混合机中混合10分钟后，用压片机压成每片0.49克、长径16毫米、短径7毫米、含氢氧化镁133.3毫克和氢氧化铝干凝胶137.3毫克的椭圆形片剂。实施例10
除了将乙基纤维素水分散液240份、丙烯酸乙酯·甲基丙烯酸甲酯共聚物乳浊液160份和精制水200份的混合液作为包衣液外，与实施例2-(a)同样地进行包衣，得到以固体成分计为30％的包衣的氢氧化镁。实施例11
除了将乙基纤维素水分散液200份、丙烯酸乙酯·甲基丙烯酸甲酯共聚物乳浊液200份和精制水200份的混合液作为包衣液外，与实施例2-(a)同样地进行包衣，得到以固体成分计为30％的包衣的氢氧化镁。实施例12
将氢氧化镁500份装入流化床造粒机FLO-1，以聚乙烯吡咯烷酮37.5份溶于精制水112.5份的溶液作为粘合剂进行造粒。以乙基纤维素水分散液270份、丙烯酸乙酯·甲基丙烯酸甲酯共聚物乳浊液180份的混合液作为包衣液，与实施例2-(a)同样地对上述颗粒化物质进行包衣，得到以固体成分计为25％的包衣的氢氧化镁颗粒剂。实施例13
除了将乙基纤维素水分散液315份、丙烯酸乙酯·甲基丙烯酸甲酯共聚物乳浊液135份的混合液作为包衣液外，与实施例12同样地进行包衣，得到以固体成分计为25％的包衣的氢氧化镁颗粒剂。实施例14
除了将丙烯酸乙酯·甲基丙烯酸甲酯共聚物乳浊液180份、乙基纤维素水分散液180份和精制水360份的混合液作为包衣液外，与实施例12同样地进行包衣，得到以固体成分计为20％的包衣的氢氧化镁颗粒剂。实施例15
将氢氧化铝干凝胶265.85份、木糖醇粉末468.0份混合后，过28目筛，装入流化床造粒机FLO-1，用7.5％HPC水溶液386.53份进行造粒。将所得的颗粒化物质704.16份、实施例12中所得的25％包衣物322.8份、调味剂1.08份、轻质无水硅酸3.24份和硬脂酸镁21.6份在混合机中混合15分钟，得到片剂用混合粉。实施例16
取实施例15中所得的片剂用混合粉500份用旋转式压片机按每片1.755克、直径18毫米进行压片，得到每片含氢氧化镁400毫克、氢氧化铝干凝胶409毫克(以氧化铝计为225毫克)的可咀嚼片剂。实施例17
取实施例15中所得的片剂用混合粉500份用旋转式压片机按每片0.8774克、直径15毫米进行压片，得到每片含氢氧化镁200毫克、氢氧化铝干凝胶204.5毫克(以氧化铝计为112.5毫克)、一次服用量为两片的可咀嚼片剂。实施例18
将氢氧化铝干凝胶224.95份、粉碎的赤藓醇396.0份混合后，过28目筛，装入流化床造粒机FLO-1，用7.5％HPC水溶液327.1份进行造粒。将所得的颗粒化物质586.8份、实施例12中所得的25％包衣物269.0份、调味剂0.9份、轻质无水硅酸2.7份和硬脂酸镁18.0份在混合机中混合15分钟，得到片剂用混合粉。实施例19
取实施例18中所得的片剂用混合粉400份用旋转式压片机按每片1.755克、直径18毫米进行压片，得到含氢氧化镁400毫克、氢氧化铝干凝胶409毫克(以氧化铝计为225毫克)的可咀嚼片剂。实施例20
取实施例18中所得的片剂用混合粉400份用旋转式压片机按每片0.8774克、直径15毫米进行压片，得到含氢氧化镁200毫克、氢氧化铝干凝胶204.5毫克(以氧化铝计为112.5毫克)一次服用量为两片的可咀嚼片剂。实施例21
将氢氧化铝干凝胶224.95份、粉碎的赤藓醇198.0份和木糖醇粉末198.0份混合后，过28目筛，装入流化床造粒机FLO-1，用7.5％HPC水溶液327.1份进行造粒。将所得的颗粒化物质586.8份、实施例13中所得的25％包衣物269.0份、调味剂0.9份、轻质无水硅酸2.7份和硬脂酸镁18.0份在混合机中混合15分钟，用旋转式压片机按每片1.755、直径18毫米进行压片，得到每片含有氢氧化镁400毫克、氢氧化铝干凝胶409毫克(以氧化铝计为225毫克)的可咀嚼片剂。实施例22
将氢氧化铝干凝胶224.95份、粉碎的赤藓醇198.0份和山梨醇粉末198.0份混合后，过28目筛，装入流化床造粒机FLO-1，用7.5％HPC水溶液327.1份进行造粒。将所得的颗粒化物质586.8份、实施例13中所得的25％包衣物269.0份、调味剂0.9份、轻质无水硅酸2.7份和硬脂酸镁18.0份在混合机中混合15分钟，用旋转式压片机按每片1.755、直径18毫米进行压片，得到每片含有氢氧化镁400毫克、氢氧化铝干凝胶409毫克(以氧化铝计为225毫克)的可咀嚼片剂。工业上利用的可能性
本发明的制剂组合物在口服后发挥快速中和作用而不过度升高初期pH且在最适pH的持续作用上效果优良，由于这些作用，作为提供发挥良好制酸效果的固态制酸剂的组合物是有用的。
本发明制剂组合物的这种优良的制酸效果由以下试验证实。作为对照的不将高中和力制酸药包衣的可咀嚼片剂的制造例见比较例1。比较例1
将氢氧化镁100份、氢氧化铝干凝胶103份、甘露醇120份、乳糖50份、淀粉47.3份装入流化床造粒机FLO-1，用7.5％HPC水溶液180份，进行造粒，得到颗粒。在此颗粒物质加入轻质无水硅酸2.25份、调味剂0.45份和硬脂酸镁13.5份、混合后，用旋转式压片机压成每片1.8克、直径18毫米、每片含氢氧化镁400毫克、氢氧化铝干凝胶412毫克(以氧化铝计为225毫克)的可咀嚼片剂。试验例1
对于比较例1中所得的可咀嚼片剂和市售内服液，按下面的改良法进行人工胃液模型制酸力持续性试验。在37℃、300rpm搅拌下的0.05N盐酸中加入片剂一片(内服液一次服用量)，从10分钟后起，以每分钟2毫升的速度注加0.05N盐酸，连续记录试验液的pH。片剂应粗粉碎后供试验用。试验结果如图1所示，内服固体制剂可咀嚼片剂初期pH高，超过最适pH。试验例2
在412毫克氢氧化铝干凝胶中加入各种量的氢氧化镁，与试验例1同样地进行制酸力持续性试验。试验时间确定在高中和力制酸药添加量不过度升高初期pH的范围内(约10分钟)，同时，对于75毫克和400毫克确定最适pH的持续时间。当氢氧化镁为100毫克以下时，初期pH受抑制，然而最适pH的持续时间短。
                                            表  1
                          氢氧化镁的添加量
    400mg    200mg    150mg    100mg    75mg    50mg
开始时的pH     1.32    1.43    1.44     1.43    1.38    1.42
10分钟后的pH     7.77    7.34    6.96     5.85    5.36    4.91
20分钟后的pH     4.75    3.67
30分钟后的pH     4.58    3.71
40分钟后的pH     4.49    3.68
60分钟后的pH     4.36    3.56
80分钟后的pH     4.27    2.32
120分钟后的pH     4.14
180分钟后的pH     4.02
试验例3
对于实施例1-(a)所得的包衣物和实施例1-(b)所得的可咀嚼片剂进行与试验例1同样的制酸力持续性试验。然而，采用比试验例1所述条件更严格的条件(低酸模型)，从10分钟后开始以每分钟1毫升的速度注加0.2N盐酸。取相当于氢氧化镁400毫克的包衣物，与氢氧化铝干凝胶412毫克(以氧化铝计为225毫克)一起供试验用。可咀嚼片剂粗粉碎后供试验用。如图2所示，包衣量10％时，初期pH高；而包衣量在15％以上时，初期pH上升受抑制，最适pH可控制，在长的持续时间中也无影响。而且，压片后pH情况也几乎不变化，维持并持续最适pH。试验例4
将实施例1-(a)、实施例2-(a)、实施例3(a)和实施例4-(a)中所得的包衣物过筛，对于60-80目粒度部分，在37℃、300rpm搅拌下测定在0.05N盐酸30毫升中控制pH的能力，并试验对pH即刻上升的抑制程度。在试验中不使用氢氧化铝干凝胶，只用包衣物进行试验。在试验时间为初期pH过度上升的范围(10分钟)内进行。对于初期pH未见过度上升的样品，测定到可见上升为至。任何样品均见抑制初期pH即刻上升。
                                             表  2
   实施例1-(a)          实施例2-(a)         实施例3-(a)         实施例4-(a)
  20％包衣   40％包衣   60％包衣   40％包衣  60％包衣  40％包衣  60％包衣
开始时的pH     1.31     1.27     1.32     1.29    1.35    1.32    1.29
1分钟后的pH     1.75     2.17     1.43     1.78    1.41    2.40    1.57
2分钟后的pH     2.37     4.19     1.56     2.35    1.47    5.26    1.95
3分钟后的pH     3.30     6.69     1.73     3.16    1.51    6.95    2.44
4分钟后的pH     4.82     8.41     1.91     4.09    1.57    8.53    3.22
5分钟后的pH     6.72     8.65     2.17     5.37    1.62    8.79    4.89
6分钟后的pH     8.38     8.75     2.54     6.99    1.68    8.88    6.90
7分钟后的pH     8.69     8.79     3.06     8.17    1.73    8.93    8.38
8分钟后的pH     8.83     8.80     3.89     8.49    1.79    8.97    8.68
9分钟后的pH     8.90     8.82     5.52     8.56    1.84    8.99    8.81
10分钟后的pH     8.95     8.83     7.44     8.63    1.90    8.98    8.88
20分钟后的pH    2.61
30分钟后的pH    3.62
40分钟后的pH    6.99
试验例5
对于实施例2-(b)和实施例4-(b)所得的片剂进行与试验例1同样的制酸力持续性试验。如图3所示，任何片剂均抑制初期pH的即刻上升，最适pH持续时间长。

Claims (11)

1.制剂组合物，其特征在于含有低中和力制酸药和以pH非依赖性水不溶性高分子基质被覆的高中和力制酸药为固态制酸剂的制酸成分。
2.按权利要求1所述的制剂组合物，其特征还在于：固态制酸剂的制酸成分低中和力制酸药和以pH非依赖性水不溶性高分子基质被覆的高中和力制酸药分别为用0.05N盐酸30ml和单次剂量按Fuchs改良法试验，初期pH在6以下和初期pH达到6以上的制酸药。
3.按权利要求2所述的制剂组合物，其特征还在于：固态制酸剂的制酸成分低中和力制酸药和以pH非依赖性水不溶性高分子基质被覆的高中和力制酸药分别为用0.05N盐酸30ml和单次剂量按Fuchs改良法试验，初期pH在6以下和初期pH达到6以上的制酸药，低中和力制酸药与高中和力制酸药各自含有量的比例为0.2-2∶1，同时，以该高中和力制酸药为基准，按5-100重量％的比例用pH非依赖性水不溶性高分子基质被覆。
4.按权利要求3所述的制剂组合物，其特征还在于：pH非依赖性高分子基质为选自以下物质的一种或一种以上基质，它们是乙基纤维素、水分散型乙基纤维素、丙烯酸乙酯·甲基丙烯酸甲酯氯化甲基丙烯酸三甲铵基乙酯共聚物、丙烯酸乙酯甲基丙烯酸甲酯共聚物乳浊液等。
5.按权利要求3所述的制剂组合物，其特征还在于：高中和力制酸药为选自钠化合物制酸药、镁化合物制酸药和钙化合物制酸药的一种或一种以上制酸药。
6.按权利要求5所述的制剂组合物，其特征还在于：镁化合物制酸药为选自氧化镁、氢氧化镁、碳酸镁和硅酸镁的一种或一种以上制酸药。
7.按权利要求3所述的制剂组合物，其特征还在于：低中和力制酸药为铝化合物制酸药。
8.按权利要求7所述的制剂组合物，其特征还在于：铝化合物制酸药为选自氢氧化铝干凝胶和硅酸铝的一种或一种以上制酸药。
9.按权利要求8所述的制剂组合物，其中低中和力制酸药为氢氧化铝干凝胶，高中和力制酸药为氢氧化镁。
10.按权利要求3所述的制剂组合物，其特征还在于：固态制酸剂的制剂形式为选自片剂、可咀嚼片剂、粉剂、颗粒剂、细粒剂和胶囊剂之一的制剂式
11.制剂组合物的制备方法，其特征在于：将pH非依赖性水不溶性高分子基质溶于或分散于溶剂中所形成的溶液或分散液在高中和力制酸药上喷雾、干燥、包衣，然后将此包衣物与低中和力制酸药和必要的制剂成分配合，制成固态制酸剂。
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