JP2675675B2

JP2675675B2 - 注射可能な医薬組成物

Info

Publication number: JP2675675B2
Application number: JP3510331A
Authority: JP
Inventors: フローレスホセ，ガルサ; ソト，ラウラペー．ライセカ; ホセグイレン，ピチャルド; ウリベ，フアンアンゲレス
Original assignee: アプリカシオネスファルマシューティカス，ソシエダドアノニマデカピタルバリアブレ
Priority date: 1990-06-14
Filing date: 1991-06-12
Publication date: 1997-11-12
Anticipated expiration: 2012-11-12
Also published as: CS181691A3; DE69103419D1; US5633014A; FI925661A; NO924792L; ATE109658T1; EP0533739A1; IL98459A0; HUT68709A; RU2104692C1; BG61179B1; PL167234B1; DE69103419T2; PT97975A; CZ286793B6; UA27043C2; FI107698B; NZ238542A; TNSN91048A1; WO1991019484A1

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、医薬的に活性な物質の薬物動力学的且つ薬
理学的性質の制御を改良するための方法に関する。それ
はまた、活性物質の粒子及び、徐放性注射可能配合物へ
のそれらの使用にも関する。

従来の技術生理学的媒体に弱い溶解性である生物学的活性物質
は、粒子の懸濁液の形ですでに使用されており、そして
遅い溶解性及び従ってヒト又は動物に長期の効果を得る
ために筋肉内注射により投与されて来た。たとえば、水
性懸濁液中、結晶性粉末の形でのノレチステロン及びメ
ストラノールの混合物が、筋肉内注射可能避妊薬の製造
に関して試験されて来た（J.Garza Floresなど．、Cont
raception,1988年５月、第35巻、No.5,471〜481）。

たぶん、粒子の大きさの変動及び粒子の形状の不規則
性のために、これらの従来技術の組成物は一般的にいく
つかの欠点を示す： −注射のすぐ後、鋭いピーク及び次に低下する傾斜を
示す活性物質の開放についての曲線（適切な持続効果を
得るのに必要な合計用量を高める）、 −懸濁液におけるかたまり又はクラストの時々の形
成、 −注射器の出口における封鎖の危険性を回避するため
に大きな直径の皮下注射針の使用の必要性。

FR特許第2070153号（DUPONT DE NEMOURS）は、ポリラ
クチドポリマーマトリックスにより被覆された活性成分
の粒子の懸濁液を記載する。この技法は、初期の医薬の
ショック効果を低め、そして活性物質の開放を遅くす
る。しかしながら、この場合、その形状の不規則性が、
注射の時点での操作上の出来事の危険性を創造し、そし
てそれらの粒子の形状、大きさ及び内部組成の変化が、
受動する生物における溶解速度の所望しない変動性、い
わゆる正確な薬物動力学的予測を可能にしない結果を引
き起こす。

EP特許第257368号（American Cyanamid Co）は、低い
融点（40°〜約60℃）の天然又は合成起原の脂肪及び／
又はワックス及びポリペプチド、たとえば成長ホルモン
の粒子により充填された微小球から成る非経口使用のた
めの組成物を記載する。これらの組成物が家畜に注射さ
れる場合、成長ホルモンの溶解性は、ワックス又は脂肪
被膜により遅くされ、動物におけるその存在を延長し、
成長期又は授乳期における上昇を引き起こす。これらの
微小球は、周囲温度が特に熱帯地方において高い場合
（40〜60℃）、軟化し、そして劣化し、凝集し又は融合
する傾向を有する。粒子における活性ポリペプチドの割
合が30〜40％に実際、制限される場合、これらの粒子の
注射はまた、生物に対して外来性の多量のキャリヤー物
質（蜜蝋、植物の脂肪、合成起原の鉱物及び同様のも
の）（活性物質の量の少なくとも1.5〜３倍である）を
生物に導入する欠点を有する。他の被覆又はマイクロカ
プセル化技法が、従来技術、たとえば“Encyclopedia o
f Chemical Technology",第３版、第15巻、470〜493ペ
ージ（1981）、John Wiley and Sonsに使用されてい
る。このようにして形成されたマイクロカプセルはしば
しば、ひじょうに異なったサイズの“中心的”粒子を含
むか、又はその中心的粒子をまったく含まないかも知れ
ない。この従来技術の微小球又はマイクロカプセルは、
遅い溶解性を可能にし、そして従って活性成分の全体的
な徐放性を可能にする。しかしながら、中心粒子又は類
似する外部寸法のカプセルにおいて被覆され得る分散さ
れた超微細粒子の形状及び質量不均質性が与えられる場
合、活性成分の開放速度は均等ではなく、そして時間の
関数としてのその開放のすばらしい調節又は適切にプロ
グラムされた開放性は可能ではない。

さらに、薬理学的観点から、それらの従来技術の製剤
により得られる結果の再現性及び依頼性は、一定の用
途、たとえば大規模でのそれらの実際の使用に対して障
害を構成する避妊剤のためには適切ではない。

それにもかかわらず、そのようなプログラムされた開
放は、特に、生物学的に活性な物質の作用がヒト又は動
物の自然な生物学的サイクル（たとえば月経）と同時に
起こる場合、又は開放速度が過剰粒子のいづれかの期間
を回避するために又は初期注射に続く注射の時点での過
少投与に対して、十分に調節されることが重要である場
合（たとえば鎮痛薬、アルカロイド、強心剤及び同様の
ものの場合）、所望される。

発明の要約本発明の目的は、従来技術の粒子懸濁液又はマイクロ
カプセルの欠点を示さないで遅延された開放性の良好な
制御を可能にする、前記で言及された用途のために向け
られた、非経口注射による投与のための遅延開放性製剤
を供給することである。

この目的は、医薬的に活性な物質から実質的に成る固
体で非多孔性の且つ粒子の直径に従って分離された微小
球体の使用により達成される。

一定の溶媒における微小球の溶解の速度は、その球体
の半径の関数である（球体の体積、表面積及び半径の間
の関係が考慮される）。本発明の１つの観点によれば、
固体の非多孔性球体の使用は、粒子の質量−表面積関係
の正確な知識の獲得を可能にし、そして従って、球体の
大きさの選択により、すなわちその半径又は半径の分布
の選択により、活性成分又は投与される活性成分の開放
の速度の調節パラメーターの調節を可能にする。過剰投
与又は過少投与のための補充の必要性を回避することに
よるこの調節の精度は、所望する治療効果を得、そして
それによって患者における所望しない二次効果の生成の
危険性を減じるために、生物学的に活性な物質又は活性
物質の合計投与を、必要とされる最少量に減じることを
可能にする。

純粋な活性成分の形で使用される場合、本発明の微小
球体は、従来の被覆された又はマイクロカプセル封入さ
れた粒子に比較して、生存生物中に注射されるべきであ
る固体材料の体積を減じる利点を有する。それらはま
た、生物体中に、多かれ少なかれ分解性の不必要な固体
賦形剤を導入しない利点を有する。それらはさらに、低
い融点の賦形剤（m.p.＜60℃）を用いない利点を有し、
ここでそれらの粒子は注射後、凝集し、そして取扱い問
題を引き起こす。

いくつかの物質は受容生物に対して直接活性的ではな
いアジュバンドと組合され得る：その組合せは生物学的
に活性な物質の安定性又は化学結合性を高めるために種
々の医薬的に許容でなる添加手段を包含でき、そしてそ
れらの物質はキャリヤータイプの賦形剤ではないことが
理解される。特に、微小球製造工程（たとえば溶融／凍
結）の間、溶融点を下げ又は分解反応を阻止することが
有用である。当業界において知られている不規則な形状
の粒子の形での純粋な活性成分の懸濁液に関して、本発
明の微小球は、凝集する低い傾向を有し、そして皮下注
射針を通してより流動的に通過する利点を有する。他
方、微小球は、それらの大きさに従って、より正確に且
つより容易に分離され、分別され、そして分類され得
る。本発明の投与形は、懸濁液として容易に調製され
る、バイアル／アンプルにおける微小球粉末の形を取る
ことができ、又はヒト又は家畜用医薬に容易に投与され
る、注射用アンプル中に又は注射器に直接的に充填され
る、容易に調製された懸濁液の形を取ることができる。
懸濁液の媒体は、懸濁において物質の物理的及び化学的
結合性の脅威ではなく、そしてそれを受けるであろう生
物のために適切である注射用物質又はいづれか他の物質
又はそれらの組合せを調製するために薬理学技術者によ
り通常使用される水、塩溶液又は油（緩衝液、界面活性
剤又は保存剤を含む）であり得る。受容性物の内部媒体
における活性成分のレベルの突然の初期上昇を回避する
ことが所望される場合、前記活性成分が実質的に不溶性
である液体キャリヤーを使用することが、すぐ使用する
ための懸濁液の場合に好ましいであろう。微温の液体ベ
クターに一部溶解性であるが、しかし冷温で不溶性であ
る活性物質の場合、注射の時点でのみ混合されるであろ
う別々の微小球粉末及び液体ベクターの形で製剤を調製
することによって、沈殿物（“ケーキング”効果と呼ば
れる）の形成を回避することが、薬理学的観点から好ま
しい。

所望する効果の持続期間がひじょうに長い（たとえば
成熟雌の授乳期間）家畜用途においては、数百ミクロン
の直径が用いられ得る。患者の快適さのためには注射針
の直径を限定することが所望される場合、微小球の直径
は、300ミクロン及びより好ましくは、100ミクロンに制
限されるべきである。対照的に、ひじょうに短い効果の
持続期間（たとえば日周期性）に関しては、微小球の直
径は、５ミクロンに減じられ得る。

ヒト医薬におけるほとんどの用途に関しては（日周期
性サイクルと月経サイクルとの間の活性成分の作用の持
続期間）、活性物質／キャリヤー物質の組合せに依存し
て、直径が５〜100ミクロンの間である微小球を用いる
ことが好ましい。

特に活性物質はステロイドから選択され得る。

本発明の投与形を達成するための必須条件は、分類さ
れた微小球、すなわち直径において均等なバッチを有す
ることである。それらの直径に従っての微小球の分離
は、既知の方法、たとえばサイクロン分離器により、空
気吸引を用いての篩分けにより又は水性媒体における篩
分けにより、製造工程の間に行なわれ得る。実際、微小
球の70％以上が、言及された直径の70〜130％の直径を
有する場合に、それは十分である。必要なら、理想的な
溶解曲線は、種々の適切な直径を有するバッチを混合す
ることによって接近せしめられ得る。さらに、規格に合
わない粒子は、再循環され得る。

機械的研磨により微小球の形での固体生成物を調製す
るための方法は、当業界において知られている。他の方
法は、たとえば、液体キャリヤー中、微小球滴の形で溶
融状態での生成物（該生成物は前記キャリヤーと非混和
性である）の撹拌による懸濁、続く前記生成物の固化を
用いる。特許W090/13285は、適切な溶媒に前もって溶解
された冷たい気体物質において噴霧し、凍結し、そして
凍結乾燥することによって得られ多孔性微小球体の製造
方法を記載する。本発明の固体で非多孔性の微小球体を
得るためには、融点以上で化学的に安定した状態で支持
され得る物質のために、圧力下で及び／又は溶融された
状態で前記物質（場合によっては添加剤と共に）を熱い
気体により噴霧し、そして冷たい気体においてそのよう
にして形成される雲状物を急速に凍結することから成る
方法を開発することが好ましい。

さらに、規格に合わない粒子は再循環され得る。

薬理学的観点から、使用条件を考慮する場合、本発明
の製剤は特に、製造方法を得ることができるように、融
点が60℃以上であり、そしてそれらの融点以上で熱安定
性である（又は添加剤により熱安定性にされ得る）物質
に適切である。添加剤はまた、球体の構造をたぶん弱く
する、固体相から他の固体相への相転移を排除するため
にも使用され得る。その方法はまた、固体溶液における
活性物質の混合物にも適切である。

本発明は下記図及び例によりさらに理解されるであろ
う。しかしながら、それはそれらの態様に制限されない
が、しかし請求の範囲の内容物によってのみ制限され
る。

図面の簡単な説明第１図は、本発明の微小球の製造の図を示す。

第２図は、プロゲステロン微小球（平均直径＝50μｍ
〜100μｍ）を示す。

第３図は、17−β−エストラジオール微小球（平均直
径＝100μｍ）を示す。

第４図は、コレステロール球体（平均直径＝25μｍ）
の画分の粒子サイズ分布を示す。

第５図は、微小球の溶解速度を決定するための実験機
構を示す。

第６図は、微小球及びプロゲステロン結晶（50〜125
μｍ）の比較溶解プロフィールを示す。

第７図は、プロゲステロン微小球及び結晶の比較溶解
速度を示す（光学吸収度対時間の関数）。

第８及び９図は、17−β−エストラジオール微小球及
び結晶（50〜100μｍ）の比較溶解プロフィールを示
す。

第10及び11図は、プロゲステロン微小球及び結晶（50
〜100μｍ）の比較溶解プロフィールを示す。

第12及び13図は、ナプロキセン微小球及び結晶の比較
溶解プロフィールを示す。

第14,15及び16図は、平均大きさ44μｍの結晶及び平
均大きさ44μｍの微小球のそれぞれの油溶液の注射によ
りプロゲステロンから得られた血漿レベル（ウサギ）を
示す。

第17,18及び19図は、それぞれ結晶及び微小球の油溶
液の注射により17−β−エストラジオールから得られた
血漿レベル（ウサギ）を示す。

第20図は、それぞれ結晶（曲線１）及び微小球（曲線
２）の溶液（曲線０）の注射によりナプロキセンから得
られた血漿レベル（ウサギ）を示す。

第21及び22図は、インドメタシン微小球及び結晶（50
〜100μｍ）の比較溶解プロフィールを示す。

第６〜13図及び第21〜22図において、時間スケールは
時で与えられ；第14〜19図において、時間スケールは日
数で与えられる（それぞれ注射の後）。

例1:プロゲステロン微小球の製造。

第１図に関して、圧力下での予備加熱された窒素が、
噴霧装置中に及び熱調節された加熱領域Ｂを通して入口
管A₁により供給され、ここでその窒素は、噴霧器Ｄ中に
入る前、125°〜130℃の温度に高められる。噴霧器Ｄ
は、管により加熱されたチャンバーＣに連結され、ここ
でプロゲステロンが窒素圧力（入口A₂）下で及び溶融状
態（Ｔ＝130℃）に維持される。それは窒素の流れによ
り行なわれ、そして噴霧器Ｄの出口ノズルにより雲状物
（cloud）中に噴霧されるように窒素と共に混合され、
そして噴霧／凍結チャンバーＦ中に侵入する。溜めＥ
は、蒸発し、そして噴霧／凍結チャンバーＦ中に高速度
で超冷却ガスの形でいくつかの管を通して浸透する液体
窒素を含み、前記チャンバーＦで、窒素ガスはプロゲス
テロン雲状物と合う。噴霧器によるそれらの形成後すぐ
に、液滴が、微小球中にそれらを結晶化せしめ、そして
それらの完全な固化の前、横壁へのそれらの接触を防ぐ
氷冷却ガスの流れにより取り囲まれる。噴霧器／凍結チ
ャンバーの出口での温度は、−15℃〜−50℃の間であ
る。チャンバーＦにより生成されたすべての微小球は、
完全な球形状を有する。このチャンバーＦの出口で、連
続して取付けられている２つのサイクロン分離器G₁及び
G₂（既知の構造体）が存在する。良好な画分部分を得る
ためには、サイクロンの数が高められ得る。微小球は、
収集容器H₁及びH₂に回収され；サイクロンの出口で、ガ
スは汚染物除去のフィルター１を通過し、ここで第１サ
イクロンにおける圧力に相対して、わずかな真空が、ポ
ンプにより維持される。第２図は、マイクロ写真（電子
顕微鏡）を用いての回収されたプロゲステロン微小球
（直径＝50μｍ〜100μｍ）の画分を示す。

例2: 同じ操作条件（但しmp＝185℃を除く）が、17−β−
エストラジオール微小球の製造に適用され、そして同じ
結果を有した。

第３図は、平均直径100μｍのそれらの微小球の画分
のマイクロ写真を示す。

例3: コレステロール微小球を、例１におけるのと同じ操作
方法により製造する。分離の後、平均直径25μｍの画分
は、第４図に示される粒度分布を示す。

例4:ナプロキセン微小球の製造。

例１における方法が使用される。操作条件：溶融：窒素雰囲気下で160℃。

撒布:0.137×10⁵Pa（140g/cm²）の空気圧による弁によ
り。

凍結:3.9×10⁵Pa（4kg/cm²）の圧力下で、−20℃で空気
により。

回収：サイクロンにより。

選択：水性媒体に及び粒度に従ってスクリーニングする
ことにより。

例5:プロゲステロン微小球。

例１における方法を用いる。操作条件：溶融：窒素雰囲気下で130℃。

撒布:6900Pa（70g/cm²）の空気圧による弁により。

回収：サイクロンにより。

例6:17−β−エストラジオール。

例１における方法を使用する。操作条件：溶融：窒素雰囲気下で185℃。

撒布:0.137×10⁵Pa（140g/cm²）の空気圧による弁によ
り。

凍結:2.9×10⁵Pa（3kg/cm²）の圧力下で、−10℃で空気
により。

回収：サイクロンにより。

例7:インドメタシン微小球。

例１の方法を用いる。操作条件：溶融：窒素雰囲気下で165℃。

撒布:0.108×10⁵Pa（110g/cm²）の空気圧による弁によ
り。

回収：サイクロンにより。

選択：水性媒体に及び粒度に従ってスクリーニング微小球の形成の前及び後での比較UV及びIR分光光度分
析。

噴霧／凍結工程の間、治療性質を変性する物質の化学
的損傷が生じないことを調べる必要がある。出発材料
（結晶）及び噴霧−凍結により得られた微小球を、UV及
びIR分光計により比較する。UVスペクトルは、常に重な
ることができ、そしてIRスペクトルは一致するであろ
う。赤外線スペクトルの差異が現われる場合、それは、
それらが二極管アレイ検出によるHPLC機構により、多形
現象によるかどうかを調べられるであろう。示差熱分析
がまた、溶融点を調べるのみならず、また微小球形成工
程に影響を及ぼす構造変化又は多形現象のいづれかによ
り、又は熱誘発された化学反応により、発熱又は吸熱転
移が生じるかどうかも決定するために使用される。

紫外線分光写真法に使用される装置：光二極管集成装
置及び0.1cmのビームを有する石英セルを有するHewlett
Packardモデル8452A。

溶媒:17−β−エストラジオール、プロゲステロン及
びコレステロールのためにはエタノール；ナプロキセン
のためには0.1NのHCl;インドメタシンのためには0.1Nの
水酸化ナトリウム。

その結果は少々の変性も示さない。

紫外線分光写真法に使用される装置:Beckman Acculab
10。分散用媒体：臭化カリウム。

クロマトグラフィー：光二極管アレイ検出器を有する
HPLC装置；モデルWaters 990及びNec Powermate 2ワー
クステーション。

その結果は、インドメタシン、プロゲステロン、17−
β−エストラジオール及びナプロキセンのための微小球
の形成の後、変性を示さない。

熱分析:Shimadzu DSC50カロリーメーター及びCR4Aワ
ークステーション。

示差サーモグラムに基づけば、測定された融点は、そ
の物質のいづれの化学的劣化も示さない（たとえば、結
晶のm.p.＝130℃、微小球のm.p.＝プロゲステロンのた
めに129℃）。プロゲステロン及び17−β−エストラジ
オールのサーモグラムは、固体結晶性相の形態的変化の
みを示す。

例8:プロゲステロン微小球の溶解曲線。

試験は、溶解を促進するために純粋な水又は1:1の
水：ポリプロピレングリコール媒体のいづれかにおいて
行なわれ得る。その実験機構が第５図に示される。サン
プルを含む注入セル１が溶解媒体２の溜め（撹拌され
た）により供給され；両者は水槽３上に維持される。媒
体の240nmでの光学濃度を分光計４により記録し、そし
て媒体を溜めに戻す。バブルトラップ５及び蠕動性ポン
プ６がその循環路を完結にする。

第６図は、光学吸収度対時間の変化により測定された
同じ粒度（50〜125μｍ）の結晶（曲線１）及び微小球
（曲線２）の溶解プロフィールを示す。この試験は、5
0:50の水:PPG媒体において行なわれる。微小球の溶解
は、結晶の溶解よりも遅いと思われる。第７図は、同じ
平均粒度（約150μｍ）の結晶（１）及び微小球の溶解
速度を示す（光学密度対時間の変化の関数）。結晶の粒
度分布はより不均等であり、そしてそれらの溶解プロフ
ィールは微小球のプロフィールよりもより不規則であ
る。

次の例は、同じ生成物に関して、比較できる大きさの
結晶及び微小球の溶解曲線の初期部分の比較再生能力を
示す。使用される装置は第５図におけるものである。同
一のサンプルを含むいくつかの（３〜６）測定循環器
（溶解セル及びチューブ）が、同じ蠕動性ポンプにより
同時に処理され、そして同時に測定される。

例9:プロゲステロン結晶：（第11図）／プロゲステロン
微小球（第10図）の溶解。

使用される溶解媒体:0.01％のTween 80と共にHPLC品質
の水サンプル:50mg 粒度:50〜100ミクロンサンプリング間隔:0,2,4,8,14,20時間分光計の波長:240nm 例10:ナプロキセン微小球：（第12図）／ナプロキセン
結晶（第13図）の溶解。

使用される装置は第５図におけるものである。

使用される溶解媒体:0.01％のTween 80と共にHPLC品質
の水サンプル:50mg 粒度:50〜100ミクロンサンプリング間隔:0,1,3,6,9,12,24時間分光計の波長:232nm 例11:17−β−エストラジオール微小球：（第９図）/17
−β−エストラジオール（第８図）の溶解。

使用される装置は第５図におけるものである。

使用される溶解媒体:0.01％のTween 80と共にHPLC品質
の水サンプル:50mg 粒度:50〜100ミクロンサンプリング間隔:0,2,4,18時間分光計の波長:282nm すべての曲線は、その結果の再現性及び溶解プロフィ
ールの規則性が溶解工程の初期部分における結晶バッチ
のためよりも微小球バッチのためにより良好であること
を示す（これは最っとも決定的な重要性のものであ
る）。

例12:注射可能配合物配合表１プロゲステロン微小球 75mg ポリエチレングリコール800 20mg カルボキシメチルセルロースナトリウム 1.66mg ポリソルベート80 2.0mg プロピルパラベン 0.14mg NaCl 1.2mg 水q.s. 1ml 配合表２ 17−β−エストラジオール微小球 2.5mg ポリエチレングリコール800 20mg カルボキシメチルセルロースナトリウム 1.66mg ポリソルベート80 2.0mg プロピルパラベン 0.14mg NaCl 1.2mg 水q.s. 1ml 配合表３ナプロキセン微小球 100mg カルボキシメチルセルロースナトリウム 5.0mg ポリソルベート80 4.0mg NaCl 9.0mg ベンジルアルコール 9.0mg 水q.s. 1ml 例13:ウサギにおけるプロゲステロンの血漿レベルの研
究（第14,15,16図）。

研究は、油状溶液（０）、結晶の水性懸濁液（１）及
び微小球の水性懸濁液（２）の形でのプロゲステロンの
非経口投与により生成されたウサギにおける血漿レベル
に対する効果の比較評価を含んで成る（配合表１、平均
粒度:44μｍ）。

プロゲステロン150mg（2ml）の一回の筋肉内投与量
が、3.5kgの平均体重を有するニュージーランド産の10
匹の雄のウサギに投与される。

サンプリング間隔は、20日間は、1,2,4及び24時間で
あり、そして次に、30日目まで３日間隔である。

2mlのサンプルが、静脈を突き刺すことによって採血
され、そして遠心分離され、そしてラジオイムノアッセ
イによる分析まで、20℃で維持される。

例14:ウサギにおけるエストラジオールの血漿レベルの
研究（第17,18,19図）。

研究は、油状溶液（０）、結晶の水性懸濁液（１）及
びエストラジオール微小球の水性懸濁液（２）の形での
エストラジオールの非経口投与により生成されたウサギ
における血漿レベルに対する効果の比較評価を含んで成
る（配合表２、平均粒度:50〜100μｍ）。

エストラジオール5mg（2ml）の一回の筋肉内投与量
が、3.5kgの平均体重を有するニュージーランド産の10
匹の雄のウサギに投与される。

例15:ウサギにおけるナプロキセンの血漿レベルの比較
評価。

実験動物：生後約５ヵ月で平均3.7kgの体重のニュー
ジーランド産のウサギ。

対照サンプルは、心臓を突き刺すことによって採血さ
れた血液5mlであり、続いて右足の下部に試験配合物2ml
を筋肉内投与する（配合表３）。

分析用サンプルを、２時間、30分の間隔で及び６時間
の最後まで60分間隔で取る。多くの場合、医薬生成物の
動力学的特徴に依存して、追加のサンプルが取られた。

また、心臓を突き刺すことによって取られた2mlの分
析用サンプルを、Vacatainerに入れ、ヘパリンを添加
し、そしてその混合物を3000rpmで10分間、遠心分離
し、そして血漿を分離した。そしてその分析まで−20℃
で凍結管中において凍結した。

第20図は、微小球の注射後に得られる血漿レベルの変
動が、ランダムな形状の粒子（50〜100μｍ）の注射後
に得られるそのレベルの変動よりもより規則的であるこ
とを示す。

要約すれば、上記結果は、溶解工程の初期部分におい
て、医薬的に活性な物質が、ランダムの形状の粒子の形
でよりも検量された微小球の形で、より一層の再生可能
な数値及びより一層の滑らかなプロフィールを表わすこ
とを示す。これは、医薬的に有効な用量のより正確な計
算を可能にする。さらに、初期溶解ピークの消出（又は
結晶又はランダム粒子と比較する場合、少なくともその
劇的な低下）並びに遅延され、そして全体的に拡張され
た溶解工程は、より拡張された期間で投与される予定で
ある高められた単位用量の計算を可能にする。さらに、
上記結果は、このタイプ構造体が、有効期間が比較的短
い、すなわち数時間〜数日である薬物（たとえば鎮痛
薬）並びに意図された有効期間が数週間、続く物質のた
めにも使用され得ることを示す。後者の中では、１ヵ月
ごとの非経口注射を意図される避妊薬の製造のために又
は産後の避妊薬の製造のために、又は閉経期の女性にお
けるオステオポローシスの防止に向けられる非経口注射
のための医薬徐放性生成物の製造のために、特に性ホル
モン（プロゲステロン又は17−β−エストラジオールの
ような）の使用が言及され得る。

上記製造方法、得られる球状構造体及び製剤、及び注
射により非経口路によるそれらの使用は、上記例として
与えられる物質に限定されず、そして微小球を可能にす
る医薬的変性（直径に依存しての短い又は長い持続期間
又は血漿プロフィールの調整）が治療利点又は便利さの
１つを有し、そして投与されるべき用量が適切な量を越
えない条件に基づいて、微小化の間、化学的に安定する
すべての医薬的活性物質に適用できる。意図された用途
に依存して、投与方法は、皮下注射、筋肉注射、関節内
注射及び脊椎内注射の中から選択され得る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/57 ＡＤＴＡ６１Ｋ 31/57 ＡＤＴ (72)発明者グイレン，ピチャルドホセメキシコ国，06000 メキシコ，グエレロ，グエレロ，340―1214 (72)発明者アンゲレスウリベ，フアンメキシコ国，57100 メキシコ，バレデアラゴン，クレノ，181 (56)参考文献特開昭63−48223（ＪＰ，Ａ) 特公昭50−17525（ＪＰ，Ｂ１)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】哺乳類に医薬的に活性な物質を非経口注射
し、そしてその注射の後、哺乳類における活性物質の調
節された放出性を付与する粒状体であって、前期粒状体
が固体で、体温より高い融点及び１μｍ〜300μｍの範
囲の直径を有する非多孔性微小球であり、そして少なく
とも１種の医薬的に活性な物質により独占的に又はほぼ
独占的に構成され、そして前記微小球がいづれの医薬的
に不活性なキャリヤーも有さないことを特徴とする粒状
体。
【請求項２】前記微小球の直径が５〜100μｍである請
求の範囲第１項記載の粒状体。
【請求項３】60℃よりも高い融点を有する請求の範囲第
２項記載の粒状体。
【請求項４】キャリヤーとしてではなく安定剤又は構造
剤として作用する医薬的に許容できる添加剤を含む請求
の範囲第１又は２項記載の粒状体。
【請求項５】前記微小球中の前記医薬的に活性な物質が
ステロイドから選択される請求の範囲第１項記載の粒状
体。
【請求項６】前記医薬的に活性な物質がプロゲステロン
である請求の範囲第５項記載の粒状体。
【請求項７】前記医薬的に活性な物質が17β−エストラ
ジオールである請求の範囲第５項記載の粒状体。
【請求項８】前記医薬的に活性な物質が鎮痛薬から選択
される請求の範囲第１項記載の粒状体。
【請求項９】前記医薬的に活性な物質がナプロキセンで
ある請求の範囲第１項記載の粒状体。
【請求項１０】前記医薬的に活性な物質がインドメタシ
ンである請求の範囲第１項記載の粒状体。
【請求項１１】請求の範囲第１〜10のいづれか１項記載
の微小粒状体の製造方法であって、ａ）不活性雰囲気下で少なくとも１種の医薬的に活性な
物質を溶融し、ｂ）このようにして得られた溶融された材料を圧力下で
前記不活性雰囲気により微液滴の霧状物として、−15〜
−50℃の温度を有する不活性雰囲気を含む凍結チャンバ
ー中に噴霧し、そしてｃ）得られた固体微小球をサイズ画分に分離する段階を
含んで成る方法。
【請求項１２】前記サイズ画分への分離が、前記微小球
の70％以上が、特定された平均直径の70〜130％の直径
を有するように操作される請求の範囲第11項記載の方
法。
【請求項１３】前記得られた微小球が、液体、すなわち
水溶液、特に塩溶液及び油から選択された医薬的に許容
できるビークルに容易に懸濁される粉末として回収され
る請求の範囲第11項記載の方法。
【請求項１４】請求の範囲第１〜10のいづれか１項記載
の微小球粒状体が、その微小球が実質的に不溶性である
医薬的に許容できるビークルにおける懸濁液の形で存在
することを特徴とする非経口注射のための組成物。
【請求項１５】プロゲステロン及び17β−エストラジオ
ールの分類された微小球を含み、非経口注射のための避
妊用製剤である請求の範囲第14項記載の組成物。
【請求項１６】プロゲステロンの微小球を含み、分娩後
避妊用製剤である請求の範囲第14項記載の組成物。
【請求項１７】プロゲステロンの微小球を含み、月経閉
止の女性における骨粗鬆症を防ぐための製剤である請求
の範囲第14項記載の組成物。