PL167234B1

PL167234B1 - farmakokinetycznych i farmakologicznych wlasciwosci substancji farmaceutycznie czynnej PL PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number: PL167234B1
Application number: PL91290677A
Authority: PL
Inventors: Flores J Garza; Soto L P Laiseca; Uribe J Angeles; Pichardo J Guillen
Original assignee: Aplicaciones Farmaceuticas
Priority date: 1990-06-14
Filing date: 1991-06-14
Publication date: 1995-08-31
Also published as: PT97975B; NO924792D0; FI925661A; ES2059142T3; CA2085344C; KR0157439B1; FR2663223A1; US5360616A; DE69103419D1; RU2104692C1; CN1057961A; UA27043C2; WO1991019484A1; SK280564B6; IE912017A1; TNSN91048A1; NO924792L; CN1057442C; ATE109658T1; BR9106545A

Abstract

1. Sposób wytwarzania srodków farmaceu-- tycznych o polepszonej zdolnosci regulacji farma- kokinetycznych i farmakologicznych wlasciwosci substancji farmaceutycznie czynnej, nadajacej sie do wstrzykiwan i doprowadzonej do postaci mikro- kulek, znamienny tym, ze zasadniczo czysta, stapialna substancje czynna o temperaturze topnienia wyzszej niz temperatura 60°C stapia sie bez nosnika w atmo- sferze gazu obojetnego, rozpyla w atmosferze gazu obojetnego pod cisnieniem do postaci mgly kropelek i wymraza w atmosferze zimnego gazu obojetnego, a otrzymane stale i nieporowate mikrokulki o srednicy 1-300µm rozdziela sie na frakcje granulometryczne i z tych mikrokulek sporzadza sie srodek farmaceutyczny do wstrzykiwan. Fig. 1 PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania środków farmaceutycznych o polepszonej zdolności regulacji właściwości farmakokinetycznych i farmakologicznych substancji farmaceutycznie czynnej, nadającej się do wstrzykiwań i doprowadzonej do postaci mikrokulek.

Substancje biologicznie czynne, źle rozpuszczalne w środowisku fizjologicznym, stosowano już w postaci zawiesin do wstrzyknięć domięśniowych w celu uzyskania powolnego rozpuszczania czyli przedłużenia działania w organizmie ludzkim lub zwierzęcym. Na przykład wypróbowywano mieszaniny noretysteronu i mestranolu w postaci proszku krystaliczego w zawiesinie wodnej do produkcji środka antykoncepcyjnego, nadającego się do wstrzyknięć domięśniowych. (J.Carza Flores et al, Cóntraception, mai 1988, Vol.35, nr 5, 471-461).

Prawdopodobnie z powodu wahań uziarnienia i nieregularności postaci cząstek, kompozycje według stanu techniki wykazują na ogól kilka mankamentów:

- krzywa uwalniania substancji aktywnych wykazuje silny pik tuż po wstrzyknięciu, następnie opada, co wymaga zwiększenia całej dawki dla uzyskania dostatecznie trwałego efektu;

- zdarza się zbrylanie i zaskorupianie zawiesiny;

- należy używać igieł podskórnych o dużej średnicy, aby uniknąć ryzyka zablokowania ujścia strzykawki.

Francuski opis patentowy FR 2070 153 (DuPont de Nemours) opisuje zawiesiny cząstek składników czynnych, powlekanych polimerami polilaktydowymi. Technika ta zmniejsza początkowy skutek wstrząsu leczniczego i powoduje zwolnienie wydzielania substancji aktywnej. Jednakże tu również nieregularność postaci cząstek stwarza ryzyko powstania trudności przy wykonywaniu wstrzyknięcia a zmienność postaci, rozmiarów i składu wewnętrznego tych cząstek powoduje niepożądane wahania szybkości rozpuszczania w organizmie biorcy, a więc rozproszenia wyników, nie pozwalających na dokładną prognozę farmakokinelyczną.

Europejski opis patentowy EP 257 368 (American Cyanomid Co.) opisuje kompozycję do stosowania pozajelitowego, utworzoną z mikrokulek tłuszczowych i/lub wosków, pochodzenia naturalnego lub syntetycznego o niskiej temperaturze topnienia (40-60°C), wypełnionych cząstkami polipeptydu np. hormonu wzrostu. Gdy kompozycję tę wstrzykuje się bydłu, rozpuszczanie się hormonu wzrostu jest opóźnione poprzez powłokę wosku lub tłuszczu, co powoduje przedłużenie jego obecności w organizmie zwierzęcym i w efekcie zwiększenie wzrostu lub laktacji. Mikrokulki te mają skłonność do zniekształceń, zlepiania się lub koalescencji, gdy temperatura otoczenia jest wysoka, mianowicie w krajach tropikalnych (40-60°C), co może sprawić trudności w manipulacjach lub przechowywaniu. Wstrzyknięcie cząstek, zawierających praktycznie 30-40% aktywnego polipeptydu jest również niedogodne ze względu na wprowadzenie do organizmu nośnikowej substancji obcej i nieużytecznej dla tego organizmu w ilości 1,5-3 razy większej niż substancji czynnej.

Inne metody powlekania lub mikrokapsułkowania stosowane według stanu techniki, opisano np. w Encyclopedia of Chemical Technology, Wyd.3, vol 15, str.470-493 (1981), John Wiley and Sons.Mikrokapsułki wytworzone w taki sposób zawierają często cząstki główne o bardzo różnych wymiarach, a nawet nie zawierają ich wcale. Mikrokulki lub mikrokapsułki, według stanu techniki, umożliwiają powolne rozpuszczanie a więc, ogólnie biorąc, opóźnione uwalnianie składników aktywnych. Jednakże, uwzględniając to, że w kapsułkach o podobnych wymiarach zewnętrznych mogą się znaleźć cząstki centralne o niejednorodnej postaci, i masie, a także cząstki bardzo drobne, szybkość uwalniania składnika czynnego nie jest jednakowa i nie ma możliwości precyzyjnej regulacji uwalniania, a nawet uwalniania precyzyjnie sterowanego w zależności od czasu.

Ze względów farmakologicznych powtarzalność i niezawodność wyników, otrzymanych w przypadku stosowania preparatów według stanu techniki, była niewystarczająca w pewnych zastosowaniach, jak np. w antykoncepcji, stanowiąc przeszkodę w ich praktycznym użyciu na wielką skalę.

Sterowane uwalnianie jest jednak pożądane w szczególności, gdy działanie substancji biologicznie czynnej powinno odpowiadać naturalnemu cyklowi biologicznemu w organiźmie ludzkim albo zwierzęcym (np. cyklowi menstruacyjnemu) także gdy ważna jest (np. w wypadku środka znieczulającego, alkaloidu, środka nasercowego itd), ' ścisła regulacja stopnia uwalniania podczas całego okresu w celu uniknięcia przedawkowania lub odwrotnie zbyt małej dawki w chwili kolejnego wstrzyknięcia.

Celem wynalazku jest opracowanie sposobu wytwarzania środków farmaceutycznych o polepszonej zdolności regulacji farmakokinetycznych i farmakologicznych właściwości substancji czynnej, zwłaszcza regulacji opóźnionego uwalniania w przypadku podawania przez wstrzyknięcie pozajelitowe. Środki te byłyby przeznaczone do wspomnianych wyżej zastosowań i umożliwiałyby precyzyjną regulację uwalniania substancji czynnej, nie wykazując niedogodności prezentowanych przez zawiesiny cząstek lub mikrokapsułek, sporządzonych według stanu techniki.

Nieoczekiwanie stwierdzono, że można osiągnąć ten cel za pomocą stosowania stałych, nieporowatych i kalibrowanych mikrokulek, utworzonych zasadniczo z substancji farmaceutycznie czynnych. Szybkość rozpuszczania takiej mikrokulki w danym środowisku bądź rozpuszczalniku (środowiskiem w szczególności branym pod uwagę jest środowisko

161234 fizjologiczne wewnętrzne) jest funkcją promienia kulki, uwzględniając zależność między objętością, powierzchnią i promieniem kulki.

Sposób wytwarzania środków farmaceutycznych o polepszonej zdolności regulacji farmakokinetycznych i farmakologicznych właściwości substancji farmaceutycznie czynnej, nadającej się do wstrzykiwań i doprowadzonej do postaci mikrokulek, polega według wynalazku na tym, że zasadniczo czystą, stapialną substancję czynną o temperaturze topnienia wyższej niż temperatura 60°C stapia się bez nośnika w atmosferze gazu obojętnego, rozpyla w atmosferze gazu obojętnego pod ciśnieniem do postaci mgły kropelek i wymraża w atmosferze zimnego gazu obojętnego, a otrzymane stałe i nieporowate mikrokulki o średnicy 1-300 ^m rozdziela się na frakcje granulometryczne i z tych mikrokulek sporządza się środek farmaceutyczny do wstrzykiwań.

Korzystnie w sposobie tym oddziela się frakcję, w której ponad 70% mikrokulek wykazuje średnicę zawartą w zakresie 70-130% przepisowej średnicy.

Jako substancję farmaceutycznie czynną w sposobie według wynalazku korzystnie stosuje się steroid, np. 17-β-estradiol lub progesteron.

Nadto w sposobie według wynalazku jako substancję farmaceutycznie czynną korzystnie stosuje się substancje uśmierzające ból, np. naproksen lub indometacynę.

Wykorzystanie w sposobie według wynalazku stałych kulek nieporowatych pozwala na dokładną znajomość stosunku masa-powierzchnia cząstek, co dzięki doborowi kalibru kulek, to jest promienia lub rozrzutu promieni, umożliwia ścisłą regulację stopnia uwalniania podawanego składnika lub składników czynnych. Dokładność regulacji, wobec uniknięcia przedawkowania i brak potrzeby uzupełnienia zbyt małych dawek, umożliwia ograniczenie całej podanej ilości środka lub środków biologicznie czynnych do minimum, niezbędnego do uzyskania żądanego wyniku leczniczego i zmniejszenie w ten sposób ryzyka powstawania niepożądanych skutków ubocznych w trakcie choroby.

Stosowanie mikrokulek otrzymanych sposobem według wynalazku w postaci czystych składników czynnych jest korzystne w porównaniu z cząstkami powlekanymi lub mikrokapsułkowanymi otrzymanymi według stanu techniki, ze względu na zmniejszenie objętości materiału stałego przed wstrzyknięciem do żywego organizmu. Korzystnejest również przez fakt niewprowadzania stałego bezużytecznego wypełniacza mniej lub bardziej podatnego na rozkład w organizmie. Również korzystne jest nieużywanie w nich wypełniacza o niskiej temperaturze topnienia ( <00°C) , mogącego powodować zlepianie iię Judek i wywoywać kłopoty w chwili wstrzykiwania.

Pewne substancje można łączyć ze środkami pomocniczymi nie bezpośrednio aktywnymi wobec organizmu biorcy: może to dotyczyć różnych dodatków dopuszczalnych farmakologicznie, przeznaczonych do polepszenia chemicznej trwałości bądź niezmienności substancji biologicznie czynnych, przy czym nie chodzi tu o wypełniacze typu nośników. W szczególności może być użyteczne obniżenie temperatury topnienia lub powstrzymywanie reakcji rozkładu podczas wytwarzania mikrokulek (np. wytwarzania drogą stapiania-wymrażania). Mikrokulki, takie jak przedstawione na fig. 2 i 3, wytwarza się drogą tzw. aerozolowego wymrażania. Jeśli zamiast stosowania samej substancji farmaceutycznie czynnej, rozpuszczanoby ją najpierw w rozpuszczalniku i roztwór ten poddawanoby sposobowi aerozolowymrażającego suszenia, to w przypadku suszenia na zimno tych zmrożonych mikrokulek otrzymanoby porowatą strukturę (sposoby takie są opisane w odnośnej literaturze fachowej). Ponieważ jednak substancję farmaceutyczną stosuje się tu bez dodatku środka lotnego, przeto otrzymuje się strukturę litą.

W porównaniu z zawiesinami czystych składników czynnych w postaci cząstek o kształtach nieregularnych, znanymi ze stanu techniki, mikrokulki według wynalazku korzystnie wykazują mniejszą skłonność do zlepiania się i przechodzą bardziej płynnie przez igłę podskórną. Poza tym mikrokulki można zależnie od rozmiarów sortować i rozdzielać dokładniej i bardziej niezawodnie niż cząstki o nieregularnych kształtach.

Sporządzony sposobem według wynalazku środek farmaceutyczny może występować w postaci proszku z mikrokulek we flakonach-ampułkach, gotowego do sporządzenia zawiesiny, albo w postaci już przygotowanej' zawiesiny w ampułkach, nadających się do

167 234 wstrzyknięć w dziedzinie medycyny i weterynarii. Środowiskiem zawiesiny może być woda, roztwór soli lub olej, które zawiera mieszaniny buforowe, środki powierzchniowo czynne i/lub środki konserwujące, zwykle stosowane w technice farmaceutycznej do zawiesin nadających się do wstrzyknięć, lub dowolna inna substancja bądź mieszanina, które nie zagrażają fizycznej i chemicznej niezmienności substancji w zawiesinie i które odpowiadają organizmowi biorcy. Jeśli pożądanejest umknięcie nagłego początkowego wzrostu poziomu składnika czynnego w środowisku wewnętrznym organizmu biorcy, zaleca się w przypadku gotowych do użycia zawiesin stosowanie ciekłych nośników, w których wymienione składniki czynne są praktycznie nierozpuszczalne. W przypadku substancji czynnych częściowo rozpuszczalnych w obojętnym ciepłym nośniku, ale nierozpuszczalnym na zimno, należy ze względów farmakologicznych unikać wytrącania się osadu (zwanego efektem caking) sporządzając formy użytkowe ze środków farmaceutycznych, zawierających oddzielnie mikrokulki w proszku i ciekły nośnik, które tworzą mieszaninę tylko w chwili wstrzyknięcia. W zastosowaniach weterynaryjnych, gdzie może zależeć na bardzo długim okresie działania (np. okres laktacji dorosłej samicy), można stosować mikrokulki o średnicy, wynoszącej kilkaset mikrometrów. Jeśli potrzebne jest ograniczenie średnicy igieł w strzykawkach ze względu nawygodę pacjenta, dobrzejest ograniczyć średnicę mikrokulek do 300μm, a lepiej do 100 im. Odwrotnie przy bardzo krótkich czasach żądanego działania, na przykład w ciągu dnia, średnicę mikrokulki można zmniejszyć do 1 μ m. W większości zastosowań w lecznictwie ludzi ( c:as dziabnia składnika czynnego zawarynuędy tykiem dziennym, a cyklem miesięcznym)jest lepiej stosować mikrokulki o średnicy od 5 do 100μ m w zależności od substancji czynnych. Podstawowym warunkiem wykonania środka farmaceutyczego według wynólazku jest dysponowanie partiami mikrokulek kalibrowanych, to jest o jednolitej średnicy. W razie potrzeby sortowanie mikrokulek zależnie od średnicy można w toku wytwarzania przeprowadzić znanymi sposobami: np. w rozdzielaczach cyklonowych, przez przesiewanie z zasysaniem powietrza lub przez przesiewanie w środowisku ciekłym. W praktyce wystarcza, jeśli ponad 70% mikrokulek wykazuje średnice od 70% do 130% wybranej średnicy. W razie potrzeby można wykonać w sposób przybliżony krzywą rozpuszczalności doskonałej, określonej dla danego zastosowania, sporządzając mieszaninę partii, mających odpowiednio różne średnice.

Sposoby przeprowadzenia stałego produktu w postaci mikrokulek poprzez ścieranie mechaniczne znane są w obecnym stanie techniki. Inne procesy stosują na przykład zawieszanie produktu w stanie stopnionym w postaci mikrokropelek, przy mieszaniu, w ciekłym nośniku, z którym wymieniony produkt nie miesza się, a następnie zestalenie go. W opisie patentowym WO 90/13285 omawia się sposób wytwarzania porowatych mikrokulek drogą rozpylania, wymrażania i liofilizacji w zimnym gazie substancji uprzednio rozpuszczonych w odpowiednim rozpuszczalniku. W celu sporządzenia mikrokulek stałych i nieporowatych sposobem według wynalazku należy w przypadku substancji chemicznie trwałych powyżej temperatury topnienia stosować proces, polegający na tym, że substancję (ewentualnie z dodatkami) w stanie stopionym rozpyla się pod ciśnieniem i/lub za pomocą gorącego gazu, a następnie utworzoną mgłę szybko zamraża się w zimnym gazie. Biorąc pod uwagę warunki podawania pod względem farmakologicznym, przystosowano sporządzanie środka farmaceutycznego sposobem według wynalazku szczególnie do substancji o temperaturze topnienia wyższej od 60°C, które są trwałe termicznie powyżej swojej temperatury topnienia (albo którym nadano trwałość termiczną przy pomocy dodatków) i mogą wytrzymać proces produkcyjny. Można również dodać czynnik, likwidujący przemianę fazową z jednej fazy stałej w inną fazę stałą, podatną na zniszczenie struktury kulki. Sposób jest również przystosowany do mieszania substancji czynnych w roztworze stałym jednej substancji w drugiej'.

Dla lepszego objaśnienia wynalazku przedstawiono rysunki i przykłady.

Figura 1 na rysunku przedstawia schemat otrzymywania mikrokulek w sposobie według wynalazku.

Figura 2 na rysunku przedstawia mikrokulki progesteronu (0 średnica = 0 50 μm 100 /im).

167 234

Figura 3 na rysunku przedstawia mikrokulki ΥΊ-β - estradionu ( 0 średnica = 100 μ m).

Figura 4 na rysunku przedstawia rozkład granulometrycznyjednej frakcji (0 średnica = 25 μ m) kulek cholesterolu.

Figura 5 na rysunku przedstawia doświadczalny zestaw do określania szybkości rozpuszczania mikrokulek.

Figura 6 ukazuje na rysunku porównanie profilów rozpuszczania mikrokulek i kryształów progesteronu (50 -125 μ m).

Figura 7 ukazuje na rysunku porównanie szybkości rozpuszczania mikrokulek i kryształów progesteronu w formie pochodnych gęstości optycznej w zależności od czasu.

Figury 8 i 9 ukazują na rysunku porównanie profilów rozpuszczania mikrokulek i kryształów 17 -β -estradiolu (od 50 do 100 μ m).

Figury 10 i 11 ukazują na rysunku porównanie profilów rozpuszczania mikrokulek i kryształów progesteronu (od 50 do 100 μ m).

Figury 12 i 13 ukazują na rysunku porównanie profilów rozpuszczania mikrokulek i kryształów naproksenu.

Figury 14, 15, 16 ukazują na rysunku poziomy plazmatyczne (u królika), uzyskane przez wstrzyknięcie progesteronu, odpowiednio w postaci roztworu olejowego, kryształów o średnim rozmiarze 44 μ m, i mikrokulek o średnim rozmiarze 44 μ m.

Figury 17, 18 i 19 ukazują na rysunku poziomy plazmatyczne (u królika), uzyskane przez wstrzyknięcie 17-β -estradionu, odpowiednio w postaci roztworu olejowego, kryształów i mikrokulek.

Figury 20' ukazuje na rysunku poziomy plazmatyczne (u królika), uzyskane przy użyciu naproksenu, odpowiednio w postaci roztworu (krzywa 0), kryształów (krzywa 1) i mikrokulek (krzywa 2).

Figury 21 i 22 ukazują na rysunku porównanie profilów rozpuszczania mikrokulek i kryształów indometótyny (50 do 100 μ m). W fig. 6 do 13 i 20 do 22 na rysunku odcięte oznacza się w godzinach, w fig. 14 do 19 na rysunku odcięte oznacza się w dniach, po wstrzyknięciu.

Jeśli każdorazowo porównuje się:

- figurę 8 z figurą 9

- figurę 10 z figurą 11

- figurą 12 z figurą 13, to wówczas widać, że krzywe rozpuszczania w przypadku mikrokulek są znacznie ściślej ułożone (tzn. mogą być precyzyjniej mierzone) niż w przypadku kryształów lub innych nieregularnych cząstek.

Jeśli porównuje się poziomy we krwi u królików doświadczalnych, tzn. jeśli każdorazowo porównuje się:

- figurę 16 z figurami 14 i 15

- figurę 19 z figurami 17 i 18, to wówczas widać, że wierzchołek (pik) stężenia po zaaplikowaniu jest w przypadku tych mikrokulek stępiony, jednak stężenie skuteczne pozostaje utrzymywane dłużej.

Stwierdza się również, gdy porówna się krzywą 2 na fig. 20 z krzwymi 1 i 0 i figurę 21 z figurą 22, że rozpuszczanie mikrokulek następuje wolniej i regularniej.

Przykład I. Wytwarzanie mikrokulek progesteronu. Odnosi się on do rysunku fig. 1. Azot, ogrzany wstępnie pod ciśnieniem przesyła się przewodem wlotowym A1 do urządzenia rozpyłowego, skąd przechodzi przez strefę ogrzewania B z termoregulacją, gdzie gaz osiąga temperaturę zawartą między 125 - 130°C, zanim dostanie się do rozpylacza

D. Jest on połączony króćcem z ogrzewaną komorą C, w której utrzymuje się progesteron w stanie stopionym (T=130°C) i pod ciśnieniem azotu (wlot A2). Progesteron porwany strumieniem azotu i zmieszany z nim, przechodząc przez dyszę wylotu rozpylacza D rozpyla się w mgłę i dociera do komory rozpylania-wymrażania F. Zbiornik E zawiera ciekły azot, który odparowuje i dochodzi kilkoma przewodami w postaci gazu ultra zimnego z ' dużą prędkością do komory rozpylania wymrażania F, gdzie styka się z mgłą progesteronu. Kropelki wkrótce po utworzeniu w rozpylaczu, otacza strumień lodowatego gazu, powodu167234 jąc ich krystalizację w mikrokulki i przeszkadzając stykaniu się ich ścianek przed całkowitą krystalizacją. Temperatura wylotu z komorą rozpylania-wymrażania zawiera się między -15^OC i -50°C. Całość mikrokulek wytwarzanych w komorze F ma postać doskonałych kulek. Przy wyjściu z komory F znajdują się dwa rozdzielacze cyklonowe Gi i G2 (o znanej konstrukcji), ustawione szeregowo. Ilość cyklonów można zwiększyć dla dokładniejszego rozfrakcjonowania. Mikrokulki odbiera się w odbieralnikach Hi i H2; gaz przy wyjściu z cyklonów przechodzi przez filtr odkażający I, w którym za pomocą pompy utrzymuje się lekkie podciśnienie wobec ciśnienia, panującego w pierwszym cyklonie. Rysunek fig. 2 ukazuje mikrofotografię jednej frakcji (0 50 μm do ΐ0θ ^m) uzyskanie mikrokulek progesteronu (w mikroskopie elektronowym).

Przykład II. Te same warunki operacy'ne (z wyątkiem temperatury topnienia = 185°C) stosuje się przy wytwarzaniu mikrokulek Γ7-β -estradiolu, uzyskując te same wyniki.

Rysunek fig. 3 ukazuje mikrofotografię frakcji tych mikrokulek o przeciętnej średnicy 100 μ m.

Przykład III. Rozkład granulometryczny.

Mikrokulki cholesterolu wytwarza się w takich samych warunkach operacyjnych jak w przykładzie I. Po rozdzieleniu, frakcja o przeciętnej średnicy 25 μ m wykazuje rozkład granulometiyczny, przedstawiony na rysunku fig. 4.

Przykład IV: Wytwarzanie mikrokulek naproksenu.

Stosuje się sposób według przykładu I.

Warunki operacyjne:

Topnienie: 160°C w atmosferze azotu.

Wykraplanie: przez zawór pod ciśnieniem powietrza, wynoszącym 14 kPa.

Wymrażanie: powietrzem o temperaturze - 20°C, pod ciśnieniem wynoszącym 400 kPa. Odzyskiwanie: przez cyklony.

Selekcja: w środowisku wodnym i przez odsiewanie zgodnie z uziarnieniem.

Przykład V: Mikrokulki progesteronu.

Stosuje się sposób według przykładu I.

Warunki operacyjne:

Topnienie: 130° C w atmosferze azotu

Wykraplanie: przez zawór pod ciśnieniem powietrza, wynoszącym 7 kPa.

Wymrażanie: powietrzem o temperaturze -20°C, pod ciśnieniem wynoszącym 400 kPa. Odzyskiwanie: przez cyklony

Selekcja w środowisku wodnym i przez odsiewanie zgodnie z uziarnieniem.

Przykład VI: 17-β -estradiol

Stosuje się sposób według przykładu I.

Warunki operacyjne:

Topnienie: 185°C w atmosferze azotu.

Wykraplanie: przez zawór pod ciśnieniem powietrza, wynoszącym 2,0/psi 14 kPa Wymrażanie: powietrzem o temperaturze -10°C, pod ciśnieniem, wynoszącym 300 kPa Odzyskiwanie: przez cyklony

Selekcja: w środowisku wodnym i przez odsiewanie zgodnie z ziarnieniem.

Przykład VII: Mikrokullk indometacyny

Stosuje się sposób według przykładu I.

Warunki operacyjne:

Topnienie: 165°C w atmosferze azotu

Wykraplanie: przez zawór, pod ciśnieniem powietrza, wynoszącym 11 kPa

Wymrażanie: powietrzem o temperaturze -20°C, pod ciśnieniem wynoszącym 400 kPa Odzyskiwanie: przez cyklony

Selekcja: w środowisku wodnym i przez odsiewanie zgodnie z uziarnieniem.

Porównanie analizy spektrofotometryczne VV i JR przed i po utworzeniu mikrokulek. Należy sprawdzić, czy w czasie procesu topnienia-wymrażania, nie zachodzi żaden chemiczny rozkład substancji, który mógłby zmienić ich lecznicze działanie. Dla porównania wykonuje się analizę spektrofotonetryczną w VV i JR surowca (kryształów) i mikrokulek,

167 234 wytworzonych przez topnienie-wymrażanie. Wykresy przed i po powinny zawsze pokrywać się z VV i na ogół w JR. Gdy pojawiają się różnice w krzywych w podczerwieni, należy sprawdzić, czynie zostały spowodowane zjawiskiem polimorfizmu, stosując chromatografię cieczową o wysokiej rozdzielczości z układem diod. Należy również posłużyć się danymi termograficznymi, nie tylko dla uściślenia temperatur topnienia, ale również w celu ustalenia, czy nie pojawiły się zjawiska endotermiczności lub egzotermiczności, które mogą wywołać zmiany strukturalne lub polimorfizmu. Te ostatnie podobnie jak rozkład chemiczny, spowodowany ogrzewaniem, mogą wpływać na proces tworzenia mikrokulek.

Aparat używany do spektrografii w ultrafiolecie:

Hawlett Packard model 8452 A z układem fotodiod i komórką kwarcową o wiązce 0,1 cm. Rozpuszczalniki: etanol do 17-$ -estradiol, progesteronu i cholesterolu; 0,1 n HCl do naproksenu, 0,1 n NaOH do indometacyny.

Wyniki nie wykazują śladu zniekształcenia.

Aparat używany do spektrofometrii w podczerwieni:

Beckmann Acculab 10.

Środowisko dyspersji: bromek potasu.

Chromatograf o wysokiej rozdzielczości z detekcją przy układzie fotodiod: Waters 990 i N.E.C. Powermate 2 Workstation.

Wyniki nie wykazują żadnego zniekształcenia po wytworzeniu mikrokulek z indometacyny, progesteronu, 1Ί-β -estradiolu i naproksenu.

Termograf: Shimadzu DSC-50 Calormeter i CR4 A Workstation.

Przykład VII. Temperatury topnienia zapisane na termogramach różnicowych, pokazują, że nie zaszła zmiana chemiczna substancji (przykład: temperatura topnienia kryształów: 130°C, temperatura topnienia mikrokulek: 129°C dla progesteronu). Termogramy progesteromu i 17-$ -estradiolu pokazują tylko zmianę morfologiczną stałej fazy krystalicznej.

Przykład VIII. Krzywe rozpuszczania mikrokulek progesteronu.

Próby można wykonać albo w czystej wodzie, albo w środowisku woda/glikol polipropylenowy w stosunku 1:1 dla przyspieszenia rozpuszczania. Zestaw doświadczalny pokazano na rysunku fig. 5.

Komórkę do perfuzji 1, zawierającą próbkę, zaopatruje zbiornik (z mieszadłem) ze środowiskiem roztworu 2; oba elementy umieszczono w łaźni wodnej 3. Gęstość optyczną środowiska, wynoszącą 240 mm rejestrowano w spektrofotometrze 4 i odprowadzano je z powrotem do zbiornika. Obieg uzupełniają łapacz pęcherzyków 5 i pompa perystaltyczna 6.

Rysunek fig. 6 przedstawia porównanie profilów rozpuszczania mikrokulek (krzywa 2) i kryształów (krzywa 1) o uziarnieniu, zawartym między 50 i 125 μ^ mierzonych zmiennością gęstości optycznej w zależności od czasu. Próbę wykonuje się w środowisku woda/glikol polipropylenowy w stosunku 50:50. Stwierdza się, że rozpuszczanie opóźnia się na skutek utworzenia mikrokulek.

Przykład IX. Rysunek fig. 7 wskazuje szybkości rozpuszczania (pochodne zmienności D.O. w zależności od czasu) kryształów (1) i mikrokulek (2) o tym samym średnim uziarnieniu (około 150 μ m). Rozkład granulometryczny kryształów jest bardziej niejednorodny, a ich krzywa rozpuszczania jest bardziej nieregularna niż w wypadku mikrokulek.

Następujące przykłady przedstawiają porównanie odtwarzalności początkowych części krzywych rozpuszczania kryształów i mikrokulek o porównywalnym uziarnieniu tego samego produktu. Stosuje się aparat taki sam, jak na rysunku fig. 5. Kilka (3-6) układów pomiarowych (komórki do rozpuszczania i króćce), zawierających identyczne próbki, pracuje równolegle przy użyciu tej samej pompy perystaltycznej i wykonuje pomiaryjednocześnie.

Przykład X. Rozpuszczanie kryształów progesteronu (rysunek fig. 11) mikrokulek progesteronu (rysunek fig. 10).

Środowisko użyte do rozpuszczania: H2O o jakości HPLC z dodatkiem 0,01% Tween 80. Próbka: 50 mg.

Uziarnienie: 50 do 100 μ m.

167 234

Odstępy w pobieraniu próbek: 0,2,4,8,14,20 godzin

Długość fali w spektrofotometrii: 240 nm.

Przykład XI. Rozpuszczane mikrokulek naproksenu (rysunek fig.42) kryształów naproksenu (rysunek fig. 13). Stosuje się aparat taki sam, jak na rysunku nr fig. 5.

Środowisko użyte do rozpuszczania: H2O ojakości HPLC z dodatkiem 0,01% Tween 80. Próbka: 50 mg Uziarnienie: 50 do 100 μ m

Odstępy w pobieraniu próbek: 0,1,3,6,9,12,24 godziny

Długość fali w spektrofotometrii: 232 nm.

Przykład XII. Rozpuszczanie mikrokulek Π-β -estradiolu (rysunek fig. 9) kryształów 1Ί-β- estradiolu (rysunek fig. 8). Stosuje się aparat taki sam, jak na rysunku fig. 5.

Środowisko użyte do rozpuszczania: H2O o jakości HPLC z dodatkiem 0,01%.Tween 8. Próbka: 50 mg Uziarnienie: 50 do 100 μ m Odstępy w pobieraniu próbek: 0,2,4,18 godzin Długość fali w spektrofotometrii: 282 nm.

Zestaw krzywych wskazuje, że odtwarzalność wyników i regularność profilów rozpuszczania jest lepsza dla partii mikrokulek niż dla partii kryształów, w początkowej fazie rozpuszczania (która jest okresem najbardziej krytycznym).

Przykład XIII. Formy użytkowe nadające się do wstrzyknięć Forma użytkowa nr 1 Mikrokulki progesteronu 75 mg Glikol polietylenowy 800 20 mg Karboksymetyloceluloza sodowa 1,66 mg Polisorban 80 2,0 mg Propyloparaben 0,14 mg NaCl 1,2 mg H2O g.s. ad 1 ml Forma użytkowa nr 2 Mikrokulki 17-β -estradiolu 2,5 mg Glikol polietylenowy 800 20 mg Karboksymetyloceluloza sodowa 1,66 mg Polisorban 80 2,0 mg Propyloparaben 0,14 mg NaCl 1,2 mg H2O q.s.ad 1 ml Forma użytkowa nr 3 Mikrokulki naproksenu 100 mg Karboksymetyloceluloza sodowa 5,0 mg Polisorban 80 4,0 mg NaCl 9,0 mg

Alkohol benzylowy 9,0 mg

H2O q.s.ad 1 ml

Przykład XIV. Badanie poziomów plazmatycznych progesteronu królika. Badanie polega na porównawczej ocenie wyników poziomów plazmatycznych królika, uzyskanych przy podawaniu pozajelitowym progesteronu w postaci roztworu olejowego (0), wodnej zawiesiny kryształów (1), i wodnej zawiesiny mikrokulek (2) (forma użytkowa nr 1, średnie uziarnienie: 44 μm).

samcom królika rasy nowozelandzkiej o średnim ciężarze 3,5 kg podaje się domięśniowo po jednej dawce progesteronu w ilości 150 mg (2 ml). Odstęp w pobieraniu próbek wynosi 1,2,4 i 24 godziny w ciągu 20 dni, potem co 3 dni, aż do upływu 30 dni. Pobiera się próbki 2 ml przez nakłucie żyły, odwirowuje się je i następnie utrzymuje w temperaturze -20°C do momentu analizy metodą radioimmunologii.

167 234

Przykład XV. Badanie poziomów plazmatycznych estradiolu królika.

Badanie polega na porównawczej ocenie wyników poziomów plazmatycznych królika, uzyskanych przy podawaniu pozajelitowym estradiolu w postaci roztworu olejowego (0), zawiesiny wodnej kryształów (1), i zawiesiny wodnej mikrokulek estradiolu (2) (forma użytkowa nr 2, uziarnienie 50-100 ^m).

samcom królika rasy nowozelandzkiej o średnim ciężarze 3,5 kg aplikuje się domięśniowo po jednej dawce, zawierającej 5 mg estradiolu (2 ml). Odstęp w pobieraniu próbek wynosi 1,2,4, i 24 godziny podczas 20 dni, potem co 3 dni aż do upływu 30 dni. Pobiera się próbki 2 ml przez nakłucie igły, odwirowuje się je i następnie utrzymuje w temperaturze -20°C do chwili analizy metodą radioimmunologii.

Przykład XVI. Porównanie zmiany poziomów plazmatycznych naproksenu w roztworze olejowym i w zawiesinie mikrokulek. Przedmiot doświadczenia: króliki rasy nowozelandzkiej w wieku około 5 miesięcy, ważące średnio 3,7 kg.

Jako próbkę odniesienia pobiera się 5 ml krwi przez nakłucie serca, następnie podaje się domięśniowo 2 ml formy użytkowej”, przeznaczonej do testowania (forma użytkowa nr 3) do prawej kończyny dolnej. Próbki do analizy pobiera się w odstępach 30 minut w ciągu 2 godzin i w odstępach 60 minut do upływu 6 godzin. W pewnych doświadczeniach w zależności od charakterystyki kinetycznej leku pobiera się próbki dodatkowe.

Próbki do analizy w ilości 2 ml pobiera się również przez nakłucie serca, umieszcza w aparacie Vacutainee, dodaje heparyny, odwirowuje przy 3000 obrotów/min. w ciągu 10 min., następnie plazmę oddziela się i zamraża, w kriorurkach temperaturze -20°C aż do analizy.

Rysunek fig. 20 ukazuje, że zmienność poziomów plazmatycznych, uzyskanych po wstrzyknięciu mikrokulek, jest dużo bardziej regularna, niż po wstrzyknięciu dowolnej postaci (50 -100 μm). Całość powyższych wyników wykazuje, że w początkowym okresie rozpuszczania, substancje farmaceutycznie aktywne w postaci mikrokulek kalibrowanych dają wyniki liczbowe bardziej odtwarzalne i profil rozpuszczania bardziej regulowany niż gdy występują w postaci cząstek o nieregularnych kształtach. Pozwala to na bardziej dokładne wyliczenie dawki skutecznej farmaceutycznie. Ponadto zniknięcie lub co najmniej* znaczne zmniejszenie początkowego piku rozpuszczania (w porównaniu do kryształów lub dowolnych cząstek), jak również zwolnienie i ogólne przedłużenie zjawiska rozpuszczenia umożliwia obliczenie większych dawek jednostkowych, przeznaczonych do podawania w większych odstępach czasu.

Poza tym powyższe wyniki ukazują, że użycie struktury tego typu jest dogodne zarówno dla leków o względnie krótkim czasie działania, wynoszącym kilka godzin do kilku dni (np. środków znieczulających), jak i dla substancji, których przewidywany czas działania wynosi kilka tygodni. Wśród tych ostatnich można wymienić szczególnie użycie hormonów płciowych (jak progesteron i U-^-estradiol) do wytwazania środków antykoncepcyjnych przeznaczonych do wstrzyknięcia miesięcznego lub środków antykoncepcyjnych, przeznaczonych zwłaszcza dla kobiet po porodzie, lub także do wytwarzania leków o długim czasie działania, nadającym się do wstrzyknięć, przeznaczonych do zapobiegania osteoporozie dla kobiet w okresie przekwitania.

Sposób wytwarzania opisany powyżej, struktury kuliste D otrzymanie form użytkowych, oraz ich stosowanie drogą pozajelitową przez wstrzyknięcie nie ograniczają się oczywiście do substancji podanych w wymienionych przykładach, ale nadają się do stosowania dla wszystkich substancji farmaceutycznie aktywnych i chemicznie stałych w czasie mikronizacji pod warunkiem, że modyfikacje farmakologiczne, na które pozwalają mikrokulki (krótka lub długa obecność zależnie od średnicy, regularność profilów plazmatycznych), przynoszą korzyści lecznicze lub wygodę i, że dawki do podawania nie przekraczają rozsądnych wielkości. Można wybrać jeden z następujących sposobów podawania: przez wstrzyknięcie podskórne, wstrzyknięcie domięśniowe, wstrzyknięcie dostawcze i wstrzyknięcie śródrdzeniowe zgodnie z przeznaczeniem.

167 234

FIG. 2

FIG.3

FIG. 4

167 234

FIG.5

167 234

O roztwór olejowy 1 kryształy

1- mikrokulki ( 50-WO/jm)

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.

Cena 1,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania środków farmaceutycznych o polepszonej zdolności regulacji farmakokinetycznych i farmakologicznych właściwości substancji farmaceutycznie czynnej, nadającej się do wstrzykiwań i doprowadzonej do postaci mikrokulek, znamienny tym, że zasadniczo czystą, stapialną substancję czynną o temperaturze topnienia wyższej niż temperatura 60°C stapia się bez nośnika w atmosferze gazu obojętnego, rozpyla w atmosferze gazu obojętnego pod ciśnieniem do postaci mgły kropelek i wymraża w atmosferze zimnego gazu obojętnego, a otrzymane stałe i nieporowate mikrokulki o średnicy 1-3100 μ m rozdziela się na frakcje granulometryczne i z tych mikrokulek sporządza się środek farmaceutyczny do wstrzykiwań.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że oddziela się frakcję, w której ponad 70% mikrokulek wykazuje średnicę zawartą w zakresie 70-130% przepisowej średnicy.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako substancję farmaceutycznie czynną stosuje się steroid.
4. Sposób według zastrz. 1 albo 3, znamienny tym, że jako substancję farmaceutycznie czynną stosuje się 17-β-estradiol.
5. Sposób według zastrz. 1 albo 3, znamienny tym, że jako substancję farmaceutycznie czynną stosuje się progesteron.
6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako substancję farmaceutycznie czynną stosuje się substancje uśmierzające ból.
7. Sposób według zastrz. 1 albo 6, znamienny tym, że jako substancję farmaceutycznie czynną stosuje się naproksen.
8. Sposób według zastrz. 1 albo 6, znamienny tym, że jako substancję farmaceutycznie czyną stosuje się indometacynę.