BG61179B1 - Лекарствена парентерална форма с депо действие - Google Patents
Лекарствена парентерална форма с депо действие Download PDFInfo
- Publication number
- BG61179B1 BG61179B1 BG97166A BG9716692A BG61179B1 BG 61179 B1 BG61179 B1 BG 61179B1 BG 97166 A BG97166 A BG 97166A BG 9716692 A BG9716692 A BG 9716692A BG 61179 B1 BG61179 B1 BG 61179B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- microspheres
- microsphere
- active substance
- pharmaceutically active
- progesterone
- Prior art date
Links
- 230000000694 effects Effects 0.000 title description 6
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 claims abstract description 94
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 22
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims abstract description 18
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims abstract description 18
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims abstract 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 claims description 52
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 claims description 26
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 claims description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 20
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 16
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 16
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 15
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 claims description 14
- 238000007710 freezing Methods 0.000 claims description 13
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 12
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 11
- 230000008014 freezing Effects 0.000 claims description 10
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical group CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol group Chemical group [C@@H]12CC[C@H](O)[C@@]1(C)CC[C@@H]1C3=C(CC[C@@H]21)C=C(O)C=C3 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 claims description 6
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims description 6
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 6
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 claims description 5
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 claims description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 claims description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 4
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 claims description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 3
- 239000003595 mist Substances 0.000 claims description 3
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 2
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 claims description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 2
- 150000003431 steroids Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 26
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 20
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 19
- 230000008569 process Effects 0.000 description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 10
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 8
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 7
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 7
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 6
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 6
- JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N phencyclidine Chemical class C1CCCCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 5
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 5
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 4
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 3
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 3
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 2
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 2
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000006651 lactation Effects 0.000 description 2
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 2
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 2
- 229940085675 polyethylene glycol 800 Drugs 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 2
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010002199 Anaphylactic shock Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010057362 Underdose Diseases 0.000 description 1
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000004520 agglutination Effects 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940107161 cholesterol Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 238000001033 granulometry Methods 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- IMSSROKUHAOUJS-MJCUULBUSA-N mestranol Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@](C#C)(O)CC[C@H]2[C@@H]2CCC3=CC(OC)=CC=C3[C@H]21 IMSSROKUHAOUJS-MJCUULBUSA-N 0.000 description 1
- 229960001390 mestranol Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 230000009291 secondary effect Effects 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 238000001931 thermography Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1688—Processes resulting in pure drug agglomerate optionally containing up to 5% of excipient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Лекарствената форма представлява плътна, непорьозна микросфера, която има диаметър от 1
до 300jan, съдържа най-малко една инжекционно приложима фармацевтично активна субстанция
с точка на топене, по-ниска от 60°С, и не съдържа ексципиент.
Description
Изобретението се отнася до метод за подобряване на контрола върху фармакокинетичните и фармакологичните свойства на фармацевтични активни субстанции. То се отнася също до частично активна субстанция и нейното използване в парентерални форми със забавено освобождаване.
Биологично активните субстанции, които са слабо разтворими във физиологична среда, са вече използвани под формата на суспензия от частици и интрамускулно-за поддържане на бавна разтворимост и следователно пролонгиран ефект в човешкия или животинския организъм. Например смесването на иоретистерон и местранол под формата на кристалинен прах във водна суспензия се използва за получаването на интрамускулен контрацептив /J. Garza Flores et.al., Contraception, May 1988, Vol. 35, №5, p.471-481/.
Вероятно, поради разнообразието в големината и формата на частичките, посочените композиции имат следните недостатъци. Кривата на освобождаване на активните субстанции представлява един остър връх веднага след инжектирането, последван от стръмно спадане, което изисква увеличаване на общата доза, необходима за поддържане на достатъчно продължителен ефект. Образуват се тромби или флокули в суспензията. Необходимо е да се използват подкожни игли с голям диаметър, за да се избегне рискът от блокаж на изхода на спринцовката.
В патент на FR 2 070 153 /Dupont de Nemours/ се описват суспензии от частички с активен принцип, обвити с матрикс от полилактидни полимери. Тази техника намалява ефекта от инициален медикаментозен шок и забавя освобождаването на активната субстанция. Все пак, неправилността на формата създава също риск от инцидент в момента на инжектирането, тъй като разнообразието във формата, размера и вътрешната композиция на тези частички създава нежелана вариабилност на скоростта на разтваряне в организма реципиент, т.е. разпиляването на резултатите не позволява прецизно предвиждане на фармакокинетиката. В патента на ЕР 257 368 /American Cyanamid Со/ се описва композиция за парентерална употреба, съставена от масти и/или восък от естествен или синтетичен произход с точка на топене /40-60°С/, натоварени с полипептидни частички, например с хормон на растежа. Когато тези композиции се инжектират на говеда, разтварянето на растежния хормон се забавя от восъчните и мастните обвивки, с което се удължава присъствието им в животинския организъм, последвано от увеличаване на растежа или лактацията. Тези микросфери имат тенденцията да се деформират, аглутинират или слепват, когато околната температура е висока, особено в тропическите страни /40-60°С/, с което се предизвикват проблеми в управлението на процеса или неговото спиране. Тъй като съотношението на активния полипептид в частичката е ограничен на практика до 30-40 %, инжектирането на тези частички също представлява неудобство от въвеждането в организма на носеща субстанция, чужда и безполезна за този организъм, поне в рамките на 1,5-3 пъти от това на активната субстанция.
Други техники на обвиване или на микроинкапсулиране, описани например в “Енциклопедия на химическата технология”, 3 издание, том 15, стр.470-493 /1981/ John Wiley and Sons. Формираните микрокапсули съдържат често “централни” частички с найразличен размер. Микросферите или микрокапсулите от известните патенти позволяват забавено разтваряне, т.е. пълно забавено освобождаване на активните принципи. Така че, като се държи сметка за хетерогенността на формата и масата на централните частички или на ултрафино диспергираните частички, които могат да бъдат обвити в капсули с подобен външен размер, скоростта на освобождаване на активния принцип не е хомогенна и един прецизен контрол на освобождаване едно, фино програмирано освобождаване във времето не е възможно.
От друга страна, от фармакологична гледна точка възпроизводителността на получените резултати с препаратите от известните патенти не е задоволително за някои приложения, например при контрацепцията.
Програмираното освобождаване е желателно особено когато действието на биологично активната субстанция трябва да съвпадне с биологичния естествен цикъл на човешкия или животинския организъм /например менструалния цикъл/ или когато е необходимо - нап2 ример в случай на упойка, на употреба на алкалоид, на кардиотоник и други, нивото на освобождаване да бъде добре контролирано, за да се избегнат периоди на свръхдозиране или обратно - на недостатъчна дозировка при едно следващо приложение.
СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Задачата на изобретението е да се създадат формули /съединения/ със забавено освобождаване за парентерално приложение, предназначени например за описаните по-горе приложения, които позволяват прецизен контрол върху това освобождаване, без неудобствата на суспензиите от частички или микрокапсулите от известните патенти.
Задачата е решена с използването на плътни микросфери, които са непорьозни и калибрирани, и са съставени от фармацевтично активни субстанции.
Скоростта на разтваряне на микросферата в дадена среда разтворител /предпочитаната среда е вътрешната физиологична среда / е изключително функция на радиуса на сферата, като се държи сметка за съотношението между обема, повърхността и радиуса на сферата.
Според изобретението използването на плътни, непорьозни сфери позволява точно познаване на съотношението маса-повърхност на частичките и благодарение на един подбор на калибъра на сферите, т.е. на радиуса или на разпределението на радиусите, се осъществява прецизен контрол върху степента / % / на освобождаване на приложените активни принципи. С прецизния контрол се избягва свръхдозирането или необходимостта от компенсиране на ниските дозировки, намалява се общото приложение на биологично активната /активните/ субстанция /-ции/ до минималното количество, достатъчно за поддържане на желания терапевтичен ефект, при което се намалява рискът от получаване на нежелателни вторични ефекти при болния.
Използвани под формата на чисти активни принципи, микросферите съгласно изобретението имат предимство в сравнение с обвитите частички или микрокапсулите от известните патенти, тъй като намаляват обема на плътната материя, преди да бъде инжектирана в живия организъм. Те също имат предимството да не се въвежда плътният безпо лезен ексцепиент повече или по-малко разграждащ се в организма.
Не се използва ексцепиент с ниска точка на топене /по-ниска от 60°С/ годна да предизвика аглутинация на сферите помежду им и оттам-инцидент в момента на инжектирането.
Някои субстанции могат да бъдат отнесени към спомагателни лекарства, които не действат директно върху организма: това са различни добавени средства, фармацевтично приемливи, за подобряване стабилността или химическата цялост на биологически активните субстанции, като не се отнася за ексципиента носител. В частност, може да се докаже, че е полезно да се понижи точката на топене или да се потисне реакцията на разграждане по време на процеса на производство /например процеса на топене-замразяване на микросферите/.
По отношение на суспензиите от чисти активни принципи под формата на частички с неправилна форма, известни от предишни изобретения, микросферите съгласно изобретението имат предимството с по-малка тенденция да се аглутинират, като преминават в потечно състояние през подкожната игла. От друга страна, микросферите могат да бъдат отделени и разделени по много по-фин начин според техния размер, отколкото частичките с неправилни форми.
Формулата съгласно изобретението може да е под формата на прах от микросфери във флакони-ампули, готови да бъдат превърнати в суспензия, или пък под формата на вече приготвени суспензии в ампули /инжектабилни/, готови за приложение в хуманната или ветеринарна медицина. Средата на суспензията може да бъде вода, солев разтвор, маслен, да съдържа тампони, консерванти, обикновено използвани в инжектабилните суспензии от фармацевтите, или всички други субстанции или комбинации, които не заплашват физическата и химическата цялост на субстанцията в суспензията и която е подходяща за организма приемник. Ако е необходимо да се избегне началното бързо повишаване на нивото на активния принцип във вътрешната среда на организма приемник, се предпочита в готовите за приложение суспензии да се използват течни носители, в които активните принципи са практически неразтворими. Когато активните субстанции са частично разтворими в хла3 дък течен носител, но не са разтворими в студен носител, от фармакологична гледна точка се предпочита да се избягва образуването на преципитати чрез създаване на формули, представляващи поотделно прах от микросфери и течен носител, които се смесват в момента на инжектирането.
Във ветеринарната практика, в която продължителността на желания ефект може да бъде много дълга /например периода на лактация/, е възможно да бъдат използвани микросфери с диаметър няколко стотни от микрометъра /микрони/. Ако се желае да се ограничи диаметъра на иглата на спринцовката за удобство на пациента, добре е да се ограничи диаметърът на микросферите до 300μηι и още по-добре на 100 μηι. Обратно, когато е необходим период на въздействие, диаметърът на микросферата трябва да се понижи до 1 μπι.
За повечето приложения в хуманната медицина /продължителността на действие на активния принцип, включен между един десетдневен и един месечен цикъл/, е за предпочитане да се използват микросфери, чийто диаметър е между 5 и 100 μηι.
Активната субстанция може да бъде избрана от стероидите.
Съществено условие за осъществяване на галеновата форма съгласно изобретението е да се разполага с част от калибрирани микросфери, т.е. приблизително еднакви по диаметър. Ако е необходимо, подбор на микросферите според техния диаметър може да бъде осъществен по време на производството с помощта на познати процеси: например чрез циклонни сепаратори, чрез пресяване със засмукващ въздух или чрез пресяване в течна среда. В практиката е достатъчно над 70 % от микросферите да имат диаметър, включен между 70 и 130 % от един определен диаметър. Ако е необходимо, кривата на идеалната разтворимост, определена чрез предвидената апликация, може да бъде достигната чрез осъществяване на смес от части, имащи различно пригодени диаметри.
Процесите за преобразуване на един плътен продукт във формата на микросфери чрез механична абразия са известни. При други процеси се използва например, разтваряне на продукта, който е в разтопено състояние и под формата на микрокапки, в течна среда, с която продуктът не се смесва, последвано от втвърдяване на продукта.
В патент 090/13285 се описва процес на производство на порьозни микросфери, получени чрез пулверизация, замразяване и лиофилизация в студен газ, субстанциите са предварително разтворени в адекватен разтвор. За да се получат плътни и непорьозни микросфери, съгласно изобретението се предпочита развиването за субстанциите, които могат да бъдат поддържани в химически стабилно състояние над точката на топене-един процес, който се състои в пулверизиране под налягане и/или с помощта на топъл газ субстанцията /евентуално с добавките/ в разтопено състояние, после бързо замразяване на така формираната мъгла в студен газ.
Още повече, частичките, който не са съобразени със спецификациите, могат да бъдат рециклирани.
Държейки сметка за условията на употреба, според фармакологичния план, формулите съгласно изобретението са частично адаптирани към субстанциите, чиято температура на топене е по-висока от 60°С и които са термостабилни над тяхната точка на топене /или които могат да станат термостабилни с помощта на примеси/, за да може да се осъществи процесът на производство. Един примес може също да бъде използван за премахване прехода от фаза, от една плътна фаза в друга плътна фаза, при който структурата на сферата става нетрайна /трошлива/. Процесът е също адаптиран към смесите от активни субстанции в плътен разтвор, един към друг.
Изобретението е пояснено с приложените фигури и описаните по-нататък примери.
Изобретението се ограничава само от съдържанието на претенциите.
ОПИСАНИЕ НА ФИГУРИТЕ
Фигура 1 представлява схема на производство на микросфери съгласно изобретението;
фигура 2 - микросфери на прогестерон /0 среден = 50 μπι-100 μπι/;
фигура 3 - микросфери на 17-Д-естрадиол /0 среден =100 μπι/;
фигура 4 - гранулометричното разпределяне на една фракция / среден = 25 μπι/ на сферите на холестерола;
фигура 5 - експериментален монтаж за определяне скоростта на разтваряне на микросферите;
фигура 6 - профилите на разтваряне, сравнени на микросфери и кристали на прогестерон /50-125 μχη/.
фигура 7 - сравнените скорости на разтваряне на микросфери и кристали на прогестерон под формата на деривати на оптична абсорбция като функция на времето;
фигурите 8 и 9 - сравнение на профилите на разтваряне на микросфери и кристали на 17-/?-естрадиол /50 до 100 μχη/·, фигурите 10 и 11 - сравнение на профилите на разтваряне на микросфери и кристали на прогестерон /50 до 100 μχη/\ фигурите 12 и 13 - сравнение на профилите на разтваряне на микросфери и кристали на напроксен;
фигурите 14, 15, 16 - получените плазмени нива /при заек/ с прогестерон след инжектиране, респ. на един маслен разтвор, на кристали със среден размер 44 μπι, и на микросфери със среден размер 44 μπι;
фигурите 17, 18, 19 - получените плазмени нива /при заек/ с 17-/?-естрадиол чрез инжектиране, респ. на маслен разтвор, на кристали и микросфери;
фигура 20 - полученото плазмено ниво / при заек/ с напроксен, респ. на разтвор / крива 0/, на кристали /крива 1/ и на микросфери /крива 2/;
фигурите 21 и 22 - сравнение на профилите на разтваряне на микросфери и кристали на индометацин /50 до 100 т/.
Във фигурите от 6 до 13 и от 20 до 22 на абсцисите са отбелязани часовете, а във фигурите от 14 до 19 на абсцисите са отбелязани дните след инжекциите.
Пример 1. Получаване на микросфери от прогестерон
Съгласно фигура 1 нагретият под налягане азот се изпраща чрез тръбата на входа Aj в пулверизатора и преминава в зона за нагряване В, която е терморегулирана, където той е доведен до температура от 125 до 130°, преди да бъде допуснат в пулверизатора D. Пулверизаторът D е свързан чрез отвор с нагрята камера С, в която прогестеронът е поддържан в разтопено състояние /Т = 130°С/ и под налягане на азот /вход А2/. Той е увлечен от азотния ток и е размесен с него, за да бъде пулверизиран като мъгла през канала на пулверизатора D, след което прониква в камерата за пулверизация-замразяване F. Резервоарът
Е съдържа течния азот, който се изпарява и прониква през повече канали под формата на свръхстуден газ и с голяма скорост в камерата за пулверизация-замразяване F, където среща мъглата от прогестерон. Капчиците, веднага след тяхното образуване, се обвиват от потока леден газ, който ги довежда до изкристализиране в микросфери и им пречи да докоснат стената преди пълното им втвърдяване. Температурата на изхода на камерата пулверизатор-замразител е между -15°С и -50°С. Всички микросфери, получени с помощта на тази камера F, имат отлична сферична форма. На изхода на камерата F се намират два циклонни сепаратора Ср С2 /от известните конструкции/, монтирани серийно. За по-фино фракциониране, броят на циклоните може да бъде увеличен. Микросферите се връщат в колекторите реципиенти Hj и Н2. Газовете на излизане от циклоните, преминават през пречистващ филтър I, в който едно леко налягане по отношение на налягането в първия циклон се поддържа с помощта на помпа. На фигура 2 е показана микрофотография на фракция / 0 = 50 μιη до 100 μχη/ на микросфера на прогестерон /на електронен микроскоп/.
Пример 2. Същите оперативни условия /освен т.на топене = 185°С/ са приложени при производството на микросфери на 17-/?-естрадиол със същите резултати. На фигура 3 е показана микрофотография на фракция на тези микросфери със среден диаметър 100 μιη.
Пример 3. Гранулометрично разпределяне
Микросферите на холестерола са произведени по същия оперативен метод, както е в пример 1. След разделянето фракцията със среден диаметър 25 μπι представляват гранулометричното разпределяне, показано на фигура 4.
Пример 4. Производство на микросфери на напроксен
Използва се процесът от пример 1. Производствени условия: Топене: 160°С в азотна атмосфера.
Разпръскване: чрез клапа, с въздушно налягане от 0,137х105 Ра /140g/cm2/.
Замразяване: чрез въздух на -20°С, под налягане 3,9x10s Ра /4 kg/cm2/;
Възстановяване: чрез циклони;
Селекция: във водна среда и чрез пресяване според гранулометрия.
Пример 5. Микросфери на прогестерон Използва се процесът от пример 1.
Прозводствени условия:
Топене: 130°С в азотна атмосфера;
Разпръскване: чрез клапа, с налягане на въздуха от 6900 Ра / 70 g/m2/;
Замразяване: чрез въздух с температура -20°С, под налягане от 3,9 х 105 Pa /4 kg/cm2/;
Възстановяване: чрез циклони;
Селекция: във водна среда и чрез пресяване според гранулометрия.
Пример 6. 17-/?-естрадиол
Използва се процесът от пример 1. Производствени условия:
Топене: 185°С в азотна атмосфера;
Разпръскване: чрез клапа, под въздушно налягане от 0,137 х 105 Ра /140 g/cm2/;
Замръзване: чрез въздух от Т-10°С, под налягане от 2,9 х 105 Ра /3 kg/cm2/;
Възстановяване: чрез циклони;
Селекция: във водна среда и чрез пресяване според гранулометрията.
Пример 7. Микросфери на индометацин Използва се процесът от пример 1. Производствени условия:
Топене: 165°С в азотна атмосфера;
Разпръскване: чрез клапа, с въздушно налягане от 0,108 х 105 Ра /110g/cm2/;
Замразяване: чрез въздух на -20°С, под налягане от 3,9 х 10JPa /4 kg/cm2/;
Възстановяване: чрез циклони;
Селекция: във водна среда и чрез пресяване според гранулометрията.
Сравнителен спектрофотометричен УВ и ИЧ анализ преди и след образуването на микросферите.
Необходимо е да се верифицира, че никакво химично разграждане на субстанциите не се намесва в хода на процеса топенезамразяване, което може да модифицира тяхното терапевтично действие. Сравнението се прави между първичната материя /кристали/ и микросферите, получени чрез топенезамразяване, чрез спектрофотометричен УВ и ИЧ анализ. Графиките “преди” и “след” трябва да бъдат винаги насложени с УВ и главно ИЧ. Когато се появяват различия в инфрачервените криви, е необходимо да се верифицира дали те не са причинени от феномен на полиморфизъм, имащ отношение в течната хроматография с подреждане на диодите. Уместно е също да се прибегне към термографията не само за да се определят добре точките на топене, но и за да се определи дали се появява вътрешна или външна топлина, което също може добре да обясни структурните модификации или един полиморфизъм, годен да има ефект върху процеса на образуване на микросфери, освен химичното разграждане чрез загряване.
Апаратът, използван в спектрографията с УВ, е Hewlett Packard модел 8452А с подреждане на фотодиоди, с клетка от кварц, имаща сноп от 0,1 cm.
Разтворители: етанол за 17-/?-естрадиол, прогестерон и холестерол; НС1-0,1 и за напроксена и 0,1 n NaOH за индометацина.
Резултатите не показват следи от увреждане.
Апаратът, използван за ИЧ спектрофотометрия, е Beckmann AcculablO.
Среда: калиев бромид.
Хроматография: течност с високо разлагане с разделителна способност чрез нареждане на фотодиоди: Waters 990 u N.E.C. Powermate 2 workstation.
Резултатите не показват никакво увреждане след превръщането в микросфери за индометацина, прогестерона, 17-/?-естрадиола и напроксена.
Термограф: Shimadzu DSC-50 Calormeter et CR4A workstation.
Повишените температури на топене върху диференциалните термограми показват, че няма химично увреждане на субстанциите /например температурата на топене на кристалите е -130°, а на микросферите е -129°С за прогестерона/. Термограмите на прогестерона и на 17- /J-естрадиола показват само морфологична модификация на плътните кристални фази.
Пример 8. Криви на разтваряне на микросферите на прогестерона
Опитите могат да бъдат проведени било в чиста вода, било в среда вода /полипропиленгликол 1:1 за ускоряване на разтворимостта. Експериментът е показан на фигура 5. Една клетка за перфузия 1, съдържаща пробата, се захранва от резервоар със средата разтворител 2, като и двете се намират на водна баня 3. Оптичната плътност на средата 240 nm се регистрира чрез спектрофотометьр 4 и средата се довежда до резервоара. Една примка с балонче 5 и перисталтична помпа 6 допълват веригата.
Фигура 6 показва сравнителните профили на разтваряне на микросферите /крива 2/ и на кристалите /крива 1/ на гранулите, включени между 50 и 125 μ m, премерени чрез вариацията на оптичната абсорбция като функция на времето. Опитът е извършен в среда вода/полипропиленгликол 50:50/. Установява се, че разтворимостта се забавя при преминаване под формата на микросфери.
Фигура 7 показва скоростите на разтваряне на кристалите /1/ и на микросферите /2/ на същите гранули /средно 150 μνα/. Гранулометричното разпределяне на кристалите е по-хетерогенно от това на микросферите и тяхната крива на разтворимост е по-неправилна.
Следващите примери показват сравнителната възпроизводителност на началните части на кривите на разтворимост на кристалите и микросферите от сравнителната гранулометрия на същия продукт. Използваният апарат е този от фигура 5. Повечето /от 3 до 6/ кръгове /клетките за разтвор и отвори/, съдържащи идентични проби, са приведени в действие, паралелно с помощта на същата перисталтична помпа, и се измерват симултантно.
Пример 10. Разтваряне на кристали на прогестерон /фигура 11/ и микросфери на прогестерон /фигура 10/.
Използвана среда за разтворител: Н2О качество HPLC с 0,01 % от Tween 80; Проба: 50 mg; Гранулометрия: 50 до 100 μπι;
Интервали на пробите: 0,2,4,18 часа;
Дължина на вълните при спектрофотометрия: 282 nm.
Общността на кривите показва, че репродуктивността на резултатите и правилността на профилите на разтворимост е по-добра за частите на микросферите, отколкото тези на кристалите, във фазата /инициалната/ на разтваряне /която е най-критичният период/.
Пример 14. Инжекционни форми
Състав 1 | |
Микросфери на прогестерон | 75 mg |
Полиетиленгликол 800 | 20 mg |
Натриева карбоксиметилцелулоза | 1,66 mg |
Полисорбат 80 | 2,0 mg |
Пропилпарабен | 0,14 mg |
Na Cl | 1,2 mg |
H2Oqsp | 1,0 ml |
Състав 2 |
Микросфери на 17-^-естрадиол 2,5 mg
Полиетиленгликол 800 2020 mg
Натриева карбоксиметилцелулоза 1,66 mg
Полисорбат 80 2,0 mg
Пропилпарабен 1,2 mg
H2Oqsp1 ml
Състав 3
Микросфери на напроксен 100 mg
Натриева карбоксиметилцелулоза 5,0mg
Полисорбат 80 4,0mg
NaCl 9,0mg
Бензилов алкохол 9,0mg
H2Oqsp1 ml
Пример 15. Изучаване на плазмените нива на прогестерона при зайци /фигури 14, 15, 16/.
Изследването включва сравнителна оценка на ефекта върху плазмените нива у зайци, получен при парентерално приложение на прогестерон под формата на маслен разтвор /0/, на водна суспензия на кристали /1/ и на водна суспензия на микросфери /2/ /формула 1, средни размери: 44 μπι/.
На 10 мъжки заека от породата Нова Зеландия със средно тегло 3,5 kg се прилага единична интрамускулна доза от 150 mg прогестерон /2 ml/.
Интервалът на пробите е на 1, 2, 4 и 24 часа в продължение на 20 дена, а след това на всеки три дни до 30-я ден.
Вземанията са по 2 ml чрез венепункция. Центрофугират се, след което се съхраняват на -20°С до изследването чрез радиоимуноанализ.
Пример 16. Из следване на плазменото ниво на естрадиол у заек
Изследването включва сравнителна оценка на ефекта върху плазмените нива у заек, получен чрез парентерално приложение на естрадиол под формата на маслен разтвор /0/, на воден разтвор на кристали /1/ и на воден разтвор на микросфери от естрадиол /2/ /формула 2, размери 50-100 μιη/.
На 8 мъжки заека от породата Нова Зеландия със средно тегло 3,5 kg се прилага единична интрамускулна доза, съдържаща 5 mg естрадиол /2 ml/.
Интервалът на пробите е на 1, 2, 4 и 24 часа в продължение на 20 дена, а след това на всеки 3 дни до 30-я ден.
Вземанията са по 2 ml чрез венепункция.
Центрофугират се, после се съхраняват при температура -20°С до изследването чрез радиоимуноанализ.
Пример 17. Сравнително развитие на плазмените нива на напроксена в маслен разтвор и в разтвор на микросфери.
Обект на експеримента са зайци от породата Нова Зеландия, на възраст около 5 месеца, тежащи средно около 3,7 kg.
Вземат се 5 ml кръв чрез сърдечна пункция, последвано от интрамускулно приложение на 2 ml от формулата за тест /формула 3/ в десния долен крайник.
Вземанията за анализ се правят на интервали от 30 min в продължение на 2 часа и през интервали от 60 min до пълни 6 часа. При повечето опити, като се изследват кинетичните характеристики на медикамента, се правят допълнителни вземания на кръв.
Вземанията на 2 ml кръв за анализ се осъществява също чрез сърдечна пункция, поставят се във Vacutainer, добавя се хепарин, центрофугират се на 3000 rpm за 10 min, след което плазмата се отделя и замразява в криотуби до -20°С до изследването.
На фигура 20 е показано, че вариацията на плазменото ниво, получено след инжектирането на микросферите, е много по-регулярно от това, получено след инжектирането на частички от някаква форма /50-100 рт/.
Резултатите показват, че в началната фаза на разтваряне фармацевтично активните субстанции представляват по-репродуктивни числени стойности и един профил на разтворимост по-регулярен, когато те са под формата на проби от калибрирани микросфери, отколкото под формата на частички с неправилни форми. Това позволява да се прецени по-точно ефикасната фармацевтична доза. Още повече, изчезването или силното намаляване на началния пик на разтворимост /по отношение на кристали или на някакви частички/, както и забавянето и удължаването на феномена на разтваряне, позволява да се премерят по-важните единни дози, предназначени за поредки интервали от време.
От друга страна, резултатите по-горе показват, че използването на този тип структура е особено подходящо за производството на медикаменти, чиято продължителност на действие е относително къса, от няколко часа до няколко дни /например анестетиците/, в сравнение със субстанции, чиято продължител ност на действие е няколко седмици. Между последните може да се посочи особено използването на половите хормони /като прогестерон и 17- jS-естрадиол/за получаване на контрацептиви, предназначени за месечна инжекция, или контрацептиви, предназначени особено за жени след раждане, или още за производство ва медикаменти с голяма продължителност на действие, инжектабилни, предназначени за предотвратяване на остеопороза при жените в менопауза.
Процесът на производство, описан погоре, сферичните структури, получените формули и тяхното приложение: парентерално, чрез инжекция, не се ограничават, разбира се, със субстанциите, посочени в примерите по-горе, но са приложими във всички фармакологично активни субстанции, химично стабилни по време на микронизацията, при условие че фармакокинетичните модификации, които позволяват микросферите /малка продължителност или голяма според диаметъра, регуларизация на плазмените профили/, представлява предимство /терапевтично/ или удобство и приложените дози не надхвърлят един разумен обем. Може да се избира начинът на приложение между интракутанна инжекция, субкутанна, интрамускулна, интраставна, интратрахеална, според предвиденото приложение.
Claims (22)
- Патентни претенции1. Плътна, непорьозна микросфера, характеризираща се с това, че е с диаметър между 1 μπι и 300 pm, съдържа най-малко една инжекционно приложима фармацевтично активна субстанция с точка на топене по-ниска от 60°С, и не съдържа ексципиент.
- 2. Микросфера съгласно претенция 1, характеризираща се с това, че диаметърът на микросферата е включен между 5 и 100 pm.
- 3. Микросфера съгласно претенция 2, характеризираща се с това, че нейната точка на топене е над 60°С.
- 4. Микросфера съгласно претенция 3, характеризираща се с това, че нейният състав включва фармацевтично приемливи примеси.
- 5. Микросфера съгласно претенция 1, характеризираща се с това, че е получена чрез пулверизация на посочената субстанция в разтопено състояние и бързо замразяване на кап8 чиците в студен газ.
- 6. Микросфера съгласно претенция 1, характеризираща се с това, че фармацевтично активната субстанция е избрана от стероиди.
- 7. Микросфера съгласно претенция 5, характеризираща се с това, че посочената фармацевтично активна субстанция е прогестерон.
- 8. Микросфера съгласно претенция 5, характеризираща се с това, че посочената фармацевтично активна субстанция е 17- βестрадиол.
- 9. Микросфера съгласно претенция 1, характеризираща се с това, че посочената фармацевтично активна субстанция е избрана от анестетиците.
- 10. Микросфера съгласно претенция 5, характеризираща се с това, че посочената фармацевтично активна субстанция е непроксен.
- 11. Микросфера съгласно претенция 5, характеризираща се с това, че посочената фармацевтично активна субстанция е индометацин.
- 12. Метод за подобряване контрола върху фармакокинетичните и фармакологичните свойства на една фармацевтично активна инжекционно приложима субстанция, характеризиращ се с това, че включва превръщане на посочената субстанция под формата на микросфери съгласно някои от претенциите от 1 до 11 и разделяне на микросферите в калибрирани фракции според техния диаметър.
- 13. Метод съгласно претенция 12, характеризиращ се с това, че разделянето на фракции се осъществява на базата на това, че повече от 70 % от микросферите имат диаметър, включен между 70 и 130 % от един определен диаметър.
- 14. Метод съгласно претенция 13, характеризиращ се с това, че включва следните етапи: разтопяване на активната субстанция под инертна атмосфера; пулверизация като мъгла на капчиците под налягането на инертна атмосфера;замразяване в студена атмосфера и разпределяне на фракциите по големина.
- 15. Използване на микросфери съгласно някои от претенциите от 1 до 11, характе- ризиращо се с това, че са калибрирани за производството на лекарствена форма, предназначена за парентерално приложение чрез инжекция.5
- 16. Използване на микросфери съгласно претенция 15, характеризиращо се с това, че начинът на приложение се избира между интрадермална инжекция, субкутанна, интрамускулна, интраартикуларна и 10 интратрахеална.
- 17. Използване на микросфери съгласно претенция 16, характеризиращо се с това, че микросферите са представени под формата на прах, готов да бъде разтворен в момента на15 употребата в един течен фармацевтично приемлив носител, избран от водни разтвори, поспециално солев или маслен разтвор.
- 18. Използване на микросфери съгласно претенция 16, характеризиращо се с това, че микросферите са представени под формата на разтвор в един течен фармацевтично приемлив носител, в който споменатите микросфери са чувствително неразтворими.
- 19. Използване на микросфери съгласно претенция 1 за получаване на контрацептив, предназначен за парентерално инжектиране, характеризиращо се с това, че споменатата формула се отнася за асоциация на калибрирани микросфери от прогестерон и такива на 17-/?-естрадиол.
- 20. Използване на микросфера на прогестерон съгласно претенция 5 за получаване на контрацептив, предназначен за след раждане, характеризиращ се с това, че е предназначен за парентерално приложение.
- 21. Използване на микросфери на прогестерон съгласно претенция 5 за получаване на медикамент, характеризиращ се с това, че е предназначен за предотвратяване на остеопороза при жени в менопауза.
- 22. Използване на микросфери съгласно претенциите 9, 10 и 11 за получаване на анестетици с пролонгирано действие, характеризиращи се с това, че са предназначени за парентерално приложение.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR9007416A FR2663223B1 (fr) | 1990-06-14 | 1990-06-14 | Forme galenique parenterale. |
PCT/EP1991/001096 WO1991019484A1 (fr) | 1990-06-14 | 1991-06-12 | Composition pharmaceutique injectable |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BG97166A BG97166A (bg) | 1993-12-24 |
BG61179B1 true BG61179B1 (bg) | 1997-02-28 |
Family
ID=9397598
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BG97166A BG61179B1 (bg) | 1990-06-14 | 1992-12-14 | Лекарствена парентерална форма с депо действие |
Country Status (30)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US5360616A (bg) |
EP (1) | EP0533739B1 (bg) |
JP (1) | JP2675675B2 (bg) |
KR (1) | KR0157439B1 (bg) |
CN (1) | CN1057442C (bg) |
AT (1) | ATE109658T1 (bg) |
AU (1) | AU661275B2 (bg) |
BG (1) | BG61179B1 (bg) |
BR (1) | BR9106545A (bg) |
CA (1) | CA2085344C (bg) |
CZ (1) | CZ286793B6 (bg) |
DE (1) | DE69103419T2 (bg) |
DK (1) | DK0533739T3 (bg) |
ES (1) | ES2059142T3 (bg) |
FI (1) | FI107698B (bg) |
FR (1) | FR2663223B1 (bg) |
HU (1) | HUT68709A (bg) |
IE (1) | IE62679B1 (bg) |
IL (1) | IL98459A (bg) |
NO (1) | NO302998B1 (bg) |
NZ (1) | NZ238542A (bg) |
PL (1) | PL167234B1 (bg) |
PT (1) | PT97975B (bg) |
RU (1) | RU2104692C1 (bg) |
SK (1) | SK280564B6 (bg) |
TN (1) | TNSN91048A1 (bg) |
UA (1) | UA27043C2 (bg) |
UY (1) | UY23240A1 (bg) |
WO (1) | WO1991019484A1 (bg) |
ZA (1) | ZA914550B (bg) |
Families Citing this family (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2663224B1 (fr) * | 1990-06-14 | 1995-01-20 | Applicationes Farmaceuticas Sa | Forme galenique parenterale. |
GB9313642D0 (en) * | 1993-07-01 | 1993-08-18 | Glaxo Group Ltd | Method and apparatus for the formation of particles |
FR2732621B1 (fr) * | 1995-04-10 | 1997-06-06 | Rhone Poulenc Chimie | Perles d'un produit presentant le phenomene de surfusion et leur procede d'obtention |
US5904935A (en) * | 1995-06-07 | 1999-05-18 | Alza Corporation | Peptide/protein suspending formulations |
US6028057A (en) * | 1998-02-19 | 2000-02-22 | Thorn Bioscience, Llc | Regulation of estrus and ovulation in gilts |
JP2002504505A (ja) * | 1998-02-25 | 2002-02-12 | アボット・ラボラトリーズ | ブトルファノール持続放出性製剤 |
US6287693B1 (en) * | 1998-02-25 | 2001-09-11 | John Claude Savoir | Stable shaped particles of crystalline organic compounds |
WO2001013885A1 (en) * | 1999-08-20 | 2001-03-01 | Norton Healthcare Ltd. | Method to produce powders for pulmonary or nasal administration |
US20070254008A1 (en) * | 2001-07-13 | 2007-11-01 | Flow Focusing, Inc. | Antibiotic formulation and method of treatment |
US20030055075A1 (en) * | 2001-07-13 | 2003-03-20 | Rubsamen Reid M. | Programmable controlled release injectable opioid formulation |
US20070254009A1 (en) * | 2001-07-13 | 2007-11-01 | Flow Focusing, Inc. | Antibiotic/bone morphogenic protein formulation and method of treatment |
GB0117696D0 (en) * | 2001-07-20 | 2001-09-12 | Bradford Particle Design Plc | Particle information |
JP4956185B2 (ja) | 2003-06-13 | 2012-06-20 | スケンディ ファイナンス リミテッド | 避妊及びホルモン補充療法用の調合製剤 |
US20050032811A1 (en) * | 2003-08-06 | 2005-02-10 | Josiah Brown | Methods for administering aripiprazole |
ES2535430T3 (es) | 2003-09-03 | 2015-05-11 | Miscon Trading S.A. | Métodos para el tratamiento de la endometriosis |
PT1684782E (pt) | 2003-10-03 | 2015-12-21 | Thorn Bioscience Llc | Processo para a sincronização da ovulação para reprodução regulada sem detecção do cio |
JP4836797B2 (ja) | 2003-10-23 | 2011-12-14 | 大塚製薬株式会社 | 放出制御性無菌注射アリピプラゾール製剤および方法 |
US7413690B1 (en) | 2003-10-29 | 2008-08-19 | The University Of Mississippi | Process and apparatus for producing spherical pellets using molten solid matrices |
US7491263B2 (en) * | 2004-04-05 | 2009-02-17 | Technology Innovation, Llc | Storage assembly |
US7392635B2 (en) * | 2005-06-09 | 2008-07-01 | Tipper Tie, Inc. | Breech loader packaging systems and associated breech loading chutes and methods |
US20070197435A1 (en) * | 2006-02-17 | 2007-08-23 | Webel Stephen K | Process for the synchronization of ovulation for timed breeding without heat detection |
US10669383B2 (en) | 2006-10-31 | 2020-06-02 | Evonik Corporation | Spheronized polymer particles |
AR067747A1 (es) | 2007-07-31 | 2009-10-21 | Otsuka Pharma Co Ltd | Metodos para producir suspension de aripiprazol y formulacion liofilizada |
EP2272519A4 (en) * | 2008-04-14 | 2011-04-27 | Posi Visionary Solutions Llp | METHOD AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR ACHIEVING THE PLASMA PROGESTERONE MIRRORS NECESSARY FOR VARIOUS THERAPEUTIC INDICATIONS |
ES2661240T3 (es) | 2009-04-23 | 2018-03-28 | Jbs United Animal Health Ii Llc | Método y composición para sincronizar el momento de inseminación |
UY33103A (es) | 2009-12-15 | 2011-07-29 | Techsphere S A De C V | Formulacion farmaceutica parenteral en suspension, de liberacion sostenida, en dosis baja y ultra baja, en terapia hormonal en el sindrome climaterico |
US9724380B2 (en) | 2012-11-28 | 2017-08-08 | Jbs United Animal Health Ii Llc | Method and compositions for synchronizing time of insemination in gilts |
WO2017105512A1 (en) | 2015-12-18 | 2017-06-22 | Proinvet Innovations S.A. | Formulations and methods for controlling the reproductive cycle and ovulation |
CA3015781C (en) * | 2016-02-24 | 2024-04-23 | Eastern Virginia Medical School | An improved formulation of long-acting levonorgestrel butanoate injectable depot suspension |
CN106063783B (zh) * | 2016-06-16 | 2019-03-12 | 浙江爱生药业有限公司 | 一种黄体酮缓释微囊制剂及其制备方法 |
US11376220B2 (en) | 2017-06-30 | 2022-07-05 | Therio, LLC | Single-injection methods and formulations to induce and control multiple ovarian follicles in bovine, caprine, ovine, camelid and other female animals |
CN115212170B (zh) * | 2021-04-19 | 2024-01-26 | 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 | 一种致密圆整的药物球形微晶及其制备方法和其应用 |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE670438A (bg) * | 1964-10-06 | 1966-01-31 | ||
US3773919A (en) * | 1969-10-23 | 1973-11-20 | Du Pont | Polylactide-drug mixtures |
US3928566A (en) * | 1970-08-14 | 1975-12-23 | Du Pont | Lyophilized biological products |
JPS5017525A (bg) * | 1973-06-14 | 1975-02-24 | ||
CA1077842A (en) * | 1975-10-09 | 1980-05-20 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Albumin medicament carrier system |
US4244949A (en) * | 1978-04-06 | 1981-01-13 | The Population Council, Inc. | Manufacture of long term contraceptive implant |
US4349580A (en) * | 1978-08-18 | 1982-09-14 | Queen's University At Kingston | Process and solution for preserving green plant tissues |
US4384975A (en) * | 1980-06-13 | 1983-05-24 | Sandoz, Inc. | Process for preparation of microspheres |
US4349530A (en) * | 1980-12-11 | 1982-09-14 | The Ohio State University | Implants, microbeads, microcapsules, preparation thereof and method of administering a biologically-active substance to an animal |
US4963367A (en) * | 1984-04-27 | 1990-10-16 | Medaphore, Inc. | Drug delivery compositions and methods |
IL79407A (en) * | 1985-08-01 | 1991-03-10 | Theragenics Corp | System and method for delivering insoluble material into a living body |
DE3777721D1 (de) * | 1986-08-11 | 1992-04-30 | American Cyanamid Co | Zusammensetzungen zur parenteralen verabreichung und deren verwendung. |
US4837381A (en) * | 1986-08-11 | 1989-06-06 | American Cyanamid Company | Compositions for parenteral administration and their use |
US4748024A (en) * | 1987-04-06 | 1988-05-31 | Endocon, Inc. | Flash flow fused medicinal implants |
EP0357644B1 (en) * | 1987-04-06 | 1994-08-17 | Aberlyn Capital Management Limited Partnership | Flash flow fused medicinal implants |
US4892734A (en) * | 1987-04-06 | 1990-01-09 | Endocon, Inc. | Dispensing paste for forming medicinal pellets |
CA2030551C (en) * | 1989-05-01 | 1998-08-25 | Wayne Gombotz | Process for producing small particles of biologically active molecules |
US5019400A (en) * | 1989-05-01 | 1991-05-28 | Enzytech, Inc. | Very low temperature casting of controlled release microspheres |
-
1990
- 1990-06-14 FR FR9007416A patent/FR2663223B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-06-11 IL IL9845991A patent/IL98459A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-06-12 RU RU92016471A patent/RU2104692C1/ru active
- 1991-06-12 JP JP3510331A patent/JP2675675B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-12 DE DE69103419T patent/DE69103419T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-06-12 KR KR1019920703205A patent/KR0157439B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-06-12 HU HU9203958A patent/HUT68709A/hu unknown
- 1991-06-12 UA UA93004686A patent/UA27043C2/uk unknown
- 1991-06-12 WO PCT/EP1991/001096 patent/WO1991019484A1/fr active IP Right Grant
- 1991-06-12 AU AU80847/91A patent/AU661275B2/en not_active Ceased
- 1991-06-12 BR BR919106545A patent/BR9106545A/pt not_active Application Discontinuation
- 1991-06-12 EP EP91910762A patent/EP0533739B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-12 CA CA002085344A patent/CA2085344C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-06-12 DK DK91910762.3T patent/DK0533739T3/da active
- 1991-06-12 AT AT91910762T patent/ATE109658T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-06-12 ES ES91910762T patent/ES2059142T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-13 US US07/714,583 patent/US5360616A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-13 IE IE201791A patent/IE62679B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-06-13 UY UY23240A patent/UY23240A1/es not_active IP Right Cessation
- 1991-06-13 SK SK1816-91A patent/SK280564B6/sk unknown
- 1991-06-13 CZ CS19911816A patent/CZ286793B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-06-14 TN TNTNSN91048A patent/TNSN91048A1/fr unknown
- 1991-06-14 NZ NZ238542A patent/NZ238542A/xx not_active IP Right Cessation
- 1991-06-14 ZA ZA914550A patent/ZA914550B/xx unknown
- 1991-06-14 PL PL91290677A patent/PL167234B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1991-06-14 CN CN91104859A patent/CN1057442C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1991-06-14 PT PT97975A patent/PT97975B/pt not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-12-11 NO NO924792A patent/NO302998B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-12-11 FI FI925661A patent/FI107698B/fi active
- 1992-12-14 BG BG97166A patent/BG61179B1/bg unknown
-
1994
- 1994-05-17 US US08/243,823 patent/US5512303A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-04-15 US US08/632,616 patent/US5633014A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
BG61179B1 (bg) | Лекарствена парентерална форма с депо действие | |
KR0157438B1 (ko) | 주사가능한 서서히 방출하는 게이렌 약제 | |
AU732347B2 (en) | Methods and compositions for improved bioavailability of bioactive agents for mucosal delivery | |
JP2002524411A (ja) | 微粒子 | |
CN113413372A (zh) | 一种基于阿立哌唑微晶凝聚体的长效可注射微球及其制备方法 | |
CN114748428B (zh) | 一种高载药量的盐酸卡利拉嗪长效缓释微球及其制备方法 | |
TW200528139A (en) | Controlled release multiparticulates formed with dissolution enhancers |