JP2618115B2 - 神経退化過程における予防及び治療用医薬 - Google Patents
神経退化過程における予防及び治療用医薬Info
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Description
療及び予防に対する薬物の製造における、下記化2に示
す化学式(I)で表される、1−(2−ナフチル−エチ
ル)−4−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1,
2,3,6−テトラヒドロピリジン又はその薬理学的に
許容できる塩の利用に関する。
療に適する薬物の製造における、化学式(I)で示され
る化合物又はその薬理学的に許容できる塩の利用に関す
る。
(1−ナフチル)エチル]−及び1−[2−(2−ナフ
チル)エチル]−4−(3−トリフルオロメチルフェニ
ル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジンを含む。
しかしながら、本発明において特に好ましい化合物は、
1−[2−(2−ナフチル)エチル]−4−(3−トリ
フルオロメチルフェニル)−1,2,3,6−テトラヒ
ドロピリジン及びその薬理学的に許容できる塩である。
いはその酸付加塩として、その製造方法と共に、EP−
A−101381に記載されている。
ものであれば重要でなく、この様な塩を形成するのに使
用できる酸はもちろん当業者において既知である。
のに使用できる酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、燐
酸及び硫酸のような無機酸、及び酢酸、ギ酸、プロピオ
ン酸、安息香酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、フマ
ル酸、クエン酸、グリオキシル酸、アスパラギン酸、メ
タンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、p−トルエンスルホン酸などの有機酸が挙げられ
る。
物は、食欲不振誘発因子として記載されている。
長因子)の効果と同様に、神経系に神経栄養効果を及ぼ
し、生理学的な役割において損傷を受け或いは異常を呈
する神経細胞の機能を修復することが思いがけず発見さ
れた。
ロにおける神経成長試験によって実証された。
を供給する従来の手順(S.E.Bottenstei
n:“Growth and differencia
tion of neural cells in d
efinedmedia”in Cell Cultu
re in the Neuroscience,p.
3−43,1985,Ed.S.E.Bottenst
ein,G.Sato)によりラット胎児の中隔領域の
解剖から得られた単離神経細胞に対して行われた。
中隔領域は、該脳組織を下記の培地中で4℃に維持しな
がら解剖顕微鏡を用いて切離された。
℃で、20分間の処理、その後2回の遠心及びPBSに
よる洗浄を行うことによって分離させる。その後細胞を
ハンクス溶液中に懸濁させ、この細胞懸濁液を、塊を壊
すために緩やかにピペッティングすることによって分離
を完了する。この後、3回遠心し、得られたペレットを
再び血清付加培地に懸濁させる。
し、オーブン中で37℃、5%CO2 条件下で、90分
間維持する。非神経細胞は、すぐにフラスコのプラスチ
ック壁に接着するので、これによりニューロンに富んだ
懸濁液(95〜98%)が得られる。この得られた懸濁
液を遠心し、ペレットを無血清培地に移す(H.W.M
uller and N.Seifert,J.Neu
rosc Res.,8,195−204,198
2)。
た細胞をウェル当たり5×104 個)。
マトリックスを形成させるために、各ウェルをポリ−L
−リジン(10μg/ml)で処理する。
試験化合物或いはこれに対応する濃度のここで使用した
溶媒(ジメチルスルホキシド)のいずれかを含む無血清
培地を各ウェルに130μlずつ分ける。ウェルにニュ
ーロンをまいた後、プレートをオーブン中で、37℃、
5%CO2 下で、18時間維持する。
ド固定後、該細胞を以下に従ってカウントする。 −各ウェルにおいて、予め決められた顕微鏡野に対し
て、細胞の総数をカウントし、細胞直径の2倍以上の長
さを持つ神経突起(神経突起=外殖)を少なくとも1つ
有する細胞についてもカウントする。 −各ウェルの5つの視野をカウントし、試験化合物の各
投与量に対して2つのウェルをインキュベートし、それ
ぞれの投与量に対して10のデータを得る。 −結果は、総生存細胞に対する神経突起を有する細胞の
パーセンテージとして表す。それぞれのグループを、非
パラメーター式のクラスカル−ワリス検定(Krush
all−Wallis analysis)により対照
と比較する。
−(3−トリフルオロメチルフェニル)−1,2,3,
6−テトラヒドロピリジン(化合物A)を用いて得られ
た結果を以下表1にまとめる。
す。
構については明らかではない。とにかく化合物Aは、5
−HT1A以外の他のセロトニン受容体(5−HT1B;5
−HT1C;5−HT1D;5−HT2 ;5−HT3 )、並
びに、ブスピロン、イプサピロン及び上記試験で完全に
非活性を示す8−ヒドロキシ−2−(ジ−n−プロピル
アミノ)テトラリン(8OH−DPAT)を含む、5−
HT1Aのアゴニストもしくは部分アゴニストとして知ら
れる化合物とは親和性がないので、セロトニン作動性効
果がもたらされるということは除外してもよい。
しない無血清培地におけるニューロンの生存を可能にす
る活性が非常に高い(250μM〜2.5μMの濃度に
おいて)。
するために、神経退化過程における化学式(I)の化合
物の神経栄養/神経予防保護活性のインビボにおける評
価を提供する新しい実験系を立てた。
近、Y.Nakagawaet al,Brain R
esearch,1987,408,57−64.に提
案された。
おいて、海馬における神経毒、特にコルヒチンの注入に
よって引き起こされる神経化学的及び行動学的変異、及
びアルツハイマー病に冒された患者において観察される
該変異間の類似は、明らかに指摘されていた。中川らに
よって公表された結果に基き、記憶及び学習において海
馬の果たす重大な役割を心に止めて、改良された実行可
能性を有する、アルツハイマー病患者によって立証され
た生理病理学により近いアルツハイマー病に対する実験
モデルを立てることを試みた。
デルは、十分な実行可能性及び中隔海馬コリン作動性系
に対する高度に特異的な不可逆的損傷という要求に応じ
るものである。
ン重合阻害剤として知られているビンクリスチンの局所
的な注入に起因した。
ン及びビンブラスチン)及び異なる注入部位(脳室内及
び海馬内)に関し、中隔海馬のコリン作動性伝達の特異
的遮断及び不可逆的損傷の点で最適な結果が得られた。
ラット)にペントバルビタール(10mg/kg 腹腔
内投与)を用いて麻酔し、脳定位固定装置上に置く。
& Watsonのアトラスにより計算した以下の座標
において行う。
脳脊髄液(ACSF)に溶解する。
ル。
ノモル)を1分間にわたって内側中隔に局所注入する。
分間に25ml/分の流出量で、大動脈を通して固定用
混合液(グルタルアルデヒド/パラホルムアルデヒド)
を動物に灌流する。脳を切離し、固定を1時間続け、そ
の後洗浄及び燐酸緩衝液中20%スクロースを用いて凍
結保護を行う。脳を低温維持装置上で切断し、中隔及び
海馬の低温維持部(30μm片)を金属製スライド上に
設置し、これを以下に示す培地で15時間インキュベー
トする。
びエトプロパジン10mgを使用直前に加える。
て検出し、0.25%AgNO3 により確認する。
作動性シナプスに付随している)の存在は、暗色沈殿物
として示される。
m.24,1975,407−409)に記載されてい
る方法を用いて測定される。組織サンプルを4℃でホモ
ジネートする。各サンプルを蛋白質1mg/mlの濃度
とする。得られたホモジネート10μlをコリン(1.
5mM)、アセチルCoA(70μM)、14C−アセチ
ルCoA(30μM)及びフィゾスチグミン(0.15
mM)の存在下で、37℃で7時間30分間インキュベ
ートする。
て温度を下げることにより、反応を止める。
l)及びシンチレーション用物質(5ml)を添加後、
14C−アセチルコリンをシンチレーション分光計でカウ
ントする。各サンプルについて3回試験を行う。
り,対応する対照についての結果と比較する。
た動物のグループを使用した。これらの試験に使用され
たラットは上記の損傷ウインスターラットである。
al.,Psychopharmacology,19
89,87,262−268)この試験において、若年
ラットを成熟ラットの家庭用檻に入れ、成熟ラットが若
年ラットを調査するのにかかる時間を、秒単位で計る
(T1)。その後両ラットを15分間隔離した後、成熟
ラットに再び若年ラットを見せ、この2回目の対面調査
時間を同様に計る(T2)。正常な動物の場合、若年ラ
ットに対する認識は、調査時間を減少させる(T2/T
1<1)が、記憶損傷が存在する場合には、T2/T1
≧1になる。
e et al.,J.Pharmacol.(Par
is),1977,8,3,393−403に記載され
た方法論によって遂行された。
l.Biochem.Behav.,1985,22,
941−944) 損傷の評価 中隔におけるビンクリスチンの投与は、海馬におけるコ
リン作動性マーカー(コリンアセチルトランスフェラー
ゼ(ChAT)及びアセチルコリンエステラーゼ(AC
hE))の急速かつ有意の減少(注入後1週間以内に6
0〜70%)を引き起こす。同様に、注入後2週間で最
高に達し、コリン作動性マーカーの減少に関連する、内
側中隔ニューロンの退化も引き起こす。該退化は、ビン
クリスチン注入後3か月経っても依然として存在し、機
能疾患をもたらすことから、不可逆的なようである。
性における主な発見は、不変及び不可逆的な記憶障害で
ある(社会的記憶試験)。
る(T−迷路学習試験及びホールボード試験)。
投与によって得られた効果と比較した。
物Aを1%のカルボキシメチルセルロース懸濁液とし
て、体重1kg当たり10mlの懸濁液を経口投与す
る。対照としては、ビヒクルのみを投与する。処理は、
1日1回、11日間の長期に渡る。化合物Aを、2.5
mg/kg、5mg/kg、10mg/kgの3つの異
なった量において各々8匹の動物に対して投与し、処理
終了後24時間後に屠殺する。
トアルブミン及びゲンタマイシン(1ml/15ml)
を含む人工脳脊髄液(ACSF)に溶解し、W.Fis
her et al.,Nature,1987,32
9(6134),65−68に記載の方法により、脳室
内注入によって投与される。溶液中のNGF濃度は、2
週間に渡る注入におけるNGFの全総量が、0.105
μg、1.05μg、或いは10.5μgになるように
動物(7匹ラット)に投与するために選択された拡散流
出量(0.44±0.02μl/時)を考慮して計算さ
れる。対照においては、NGFを同じような分子量(約
130,000)を有し、神経栄養活性を持たない蛋白
質であるチトクロームCに置き換える。損傷が生じ、処
理を開始した2週間後に屠殺する。屠殺された動物の1
つのグループはAChEの組織酵素測定のために灌流
し、一方他の動物は、海馬及び中隔の両方におけるCh
AT活性アッセイのために使用する。
が見られ、一方5mg/kgの化合物Aで処理した動物
においては、正常な動物に見られるものと全く同じよう
な海馬芽が観察された。これらの結果は、NGF処理し
た動物において得られたものと同様であった。
するが、該誘発の程度は化合物Aの投与量に依存して減
少し、10mg/kgの投与量で完全に回復する。類似
の結果は、NGF灌流動物においても得られる。
が、これは化合物Aの投与によって投与量に依存して回
復する。NGFで処理した動物においては、ビンクリス
チン注入により生じた中隔壊死に加えて、中隔近辺の脳
室におけるカニューレの移植に関連する付加的壊死が進
展するので、結果はあまり意味がない。
不可逆的と思われる変性を示す(該変性は、ビンクリス
チン注入後50日経っても存在する)。
と比較して、1経口投与当たり10mg/kgの濃度に
おいて試験され、これは損傷の発生から7日目に行われ
た。
果は、T2/T1の比が0.6〜0.7の間で明らかに
なった。
動における異常を示す。しかし、これは、化合物Aの1
0mg/kg投与によって正常なレベルまで回復する。
行われた。
求能力を完全に失った。一方、2匹のラットのみが、高
い探求活動を示した。濃度10mg/kgの化合物Aに
よる処理によって、未損傷動物において得られる平均的
な結果と比較して、探求行動の正常化が達成される。
行われた。
て、ニューロン退化を包含する疾患の治療及び/又は予
防における化学式(I)の化合物及びその薬理学的に許
容できる塩を使用することができることがわかる。特に
化学式(I)の化合物は、その薬理学的に許容できる塩
同様、主に、記憶障害、血管性痴呆、脳炎後疾患、卒中
後疾患、脳損傷による外傷後症候群、無酸素症に関連す
る退化的変異、アルツハイマー病、老人性痴呆、ハンチ
ントン舞踏病及びパーキンソン病のような皮質下性痴
呆、エイズ痴呆、損傷或いは交感神経或いは感覚神経の
退化による神経疾患、大脳浮腫及び脊髄小脳退化のよう
な脳疾患において使用できる。
に許容できる酸付加塩は、経口、非経口、舌下、或いは
経皮投与に都合がよい。本発明の方法による大脳及び神
経疾患の治療において、投与される有効成分量は、通
常、患者の体重同様、治療される疾患の性質及び状態に
依存して変化する。一般に、好ましい単位投与形態は、
2〜300mg、好ましくは5〜150mg、一例とし
て、5〜50mg(例えば5、10、20、30、4
0、及び50mg)の有効成分を含有する。該単位投与
量は、一般に1日1回或いはそれ以上、例えば1日2、
3、4、或いは5回であり、好ましくは1日1〜3回投
与される。人間における1日の総投与量は、2〜900
mgであり、典型的には3〜500mg、更に有益には
10〜300mgである。
て、化学式(I)の化合物及びその薬理学的に許容でき
る酸付加塩は、医薬として好ましく製剤できる。
と共に、化学式(I)の化合物及びその薬理学的に許容
できる付加塩から選択された少なくとも1つの化合物
の、大脳及び神経疾患の治療或いは予防に効果的な量を
包含する。
的に糖でコートされた錠剤、任意的に緩効性製剤を含む
カプセル、ドロップ或いはリポソームを使用してもよ
い。静脈内、皮下或いは筋肉内投与に対しては、無菌の
或いは殺菌できる溶液が使用され、一方経皮投与に対し
ては、通常のこう薬を利用することができる。
或いはRemington´s Pharmaceut
ical Sciences,18thEd,mack
Publishing Companyに記載されたよ
うな従来の技術によって調製できる。
ース、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、水性或いは非
水性ビヒクル、動物或いは植物性脂肪、パラフィン、グ
リコール、加湿剤、分散剤、乳化剤及び防腐剤などのよ
うな、医薬に通常用いられる賦形剤に含めてもよい。
防に知られ又は実際に使用されている1つ或いはそれ以
上の他の薬と共に、化学式(I)の化合物又はその薬理
学的に許容できる塩を含有していてもよい。
Claims (7)
- 【請求項1】 少なくとも1つの下記化1に示す化学式
(I)の化合物又はその薬理学的に許容できる酸付加塩
の予防及び/又は治療に効果的な量を含有することを特
徴とする神経退化過程における予防及び/又は治療用医
薬。 【化1】 - 【請求項2】 神経退化過程が記憶障害、血管性痴呆、
脳炎後疾患、卒中後疾患、脳損傷による外傷後症候群、
脳無酸素症、アルツハイマー病、老人性痴呆、ハンチン
トン舞踏病及びパーキンソン病のような皮質下性痴呆、
エイズ痴呆、交感神経或いは感覚神経の壊死或いは損傷
により誘発される神経疾患、大脳浮腫及び脊髄小脳退化
を包含することを特徴とする請求項1に記載の医薬。 - 【請求項3】 化学式(I)の化合物が、1−[2−
(2−ナフチル)エチル]−4−(3−トリフルオロメ
チルフェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジ
ン又はその薬理学的に許容できる塩であることを特徴と
する請求項1に記載の医薬。 - 【請求項4】 単位投与形態にあることを特徴とする請
求項1ないし3のいずれか1項に記載の医薬。 - 【請求項5】 単位投与量が2〜300mgの有効成分
を含有することを特徴とする請求項4に記載の医薬。 - 【請求項6】 単位投与量が5〜150mgの有効成分
を含有することを特徴とする請求項5に記載の医薬。 - 【請求項7】 単位投与量が5〜50mgの有効成分を
含有することを特徴とする請求項6に記載の医薬。
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