MXPA05003665A - Metodo de uso de (2-imidazolin-2-ilamino) quinaxolinas en el tratamiento de la demencia y enfermedad de parkinson. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se refiere a metodos para la prevencion o retardo de la degeneracion de las neuronas y/o a metodos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer o la enfermedad de Parkinson, que comprenden administrar una cantidad efectiva terapeuticamente de brimonidina.

Description

METODO DE USO DE (2-IMIDAZOLIN-2-ILAMINO) QUINAXOLINAS EN EL TRATAMIENTO DE LA DEMENCIA Y ENFERMEDAD DE PARKINSON Campo de la invención La presente invención se refiere a métodos para la protección de las células nerviosas, particularmente aquellas del sistema nervioso central de los mamíferos, del daño debido a los ataques nocivos, incluyendo la toxicidad del glutamato y la apoptosis. Los métodos de la presente invención emplean el agonista del receptor adrenérgico alfa 2, la brimonidina, para prevenir del daño y de la muerte a las células nerviosas, tales como aquellas observadas en la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Alzheimer. Antecedentes de la Invención La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas, y particularmente a composiciones farmacéuticas que incorporan compuestos que son capaces de afectar los receptores adrenérgicos alfa 2. La presente invención también se refiere a métodos para el tratamiento de una amplia variedad de condiciones y trastornos, y particularmente a condiciones y trastornos asociados con la disfunción del sistema nervioso central. Los receptores adrenérgicos humanos son proteínas de membrana integral que han sido clasificados en dos clases amplias, los receptores adrenérgicos alfa y beta. Ambos tipos Ref.163006 tienen una función mediadora en la acción del sistema nervioso simpático periférico durante la aglutinación de las catecolaminas, norefinefriña y epinefrina. La norepinefriña es producida por las terminaciones nerviosas adrenérgicas , mientras que la epinefrina es producida por la médula adrenal. La afinidad de aglutinación de los receptores adrenérgicos hacia estos compuestos forma una base de la clasificación: los receptores alfa tienden a aglutinarse a la norefinefriña más fuertemente que la epinefrina y mucho más fuertemente que las mismas se aglutinan al isoprotenerol del compuesto sintético. La afinidad de aglutinación preferida de estas hormonas es invertida para los receptores beta. En muchos tejidos, las respuestas funcionales, tales como la contracción de los músculos lisos, inducida por la activación del receptor alfa, son opuestas a las respuestas inducidas por la aglutinación del receptor beta. Consecutivamente, la distinción funcional entre los receptores alfa y beta fue destacada y refinada adicionalmente por la caracterización farmacológica de estos receptores de varias fuentes de animales y tejidos. Como resultado, los receptores adrenérgicos alfa y beta fueron subdivididos adicionalmente en los subtipos alfa 1, alfa 2, beta 1 , y beta 2. Adicionalmente, después de esto se ha reconocido que cada uno de estos receptores tiene un número de subtipos,-por consiguiente; el receptor alfa 2 humano puede ser dividido adicionalmente en los subtipos del receptor alfa 2A, alfa 2B y alfa 2C. Las diferencias funcionales entre los receptores alfa 1 y alfa 2 ha sido reconocida, y los compuestos que exhiben una aglutinación selectiva entre estos dos subtipos ya ha sido descrita. Por consiguiente, en WO 92/00073, la capacidad del enantiómero R(+) de la terazosina para aglutinarse selectivamente a los receptores del subtipo alfa 1 fue reportada. La selectividad de alfa l/alfa 2 de este compuesto se describe que es significativa a causa de que la estimulación agonista de los receptores alfa 2 se dice que inhibe la secreción de la epinefrina y norepinefriña, mientras que el antagonismo del receptor alfa 2 se dice que incrementa la secreción de estas hormonas. Por consiguiente, el uso de bloqueadores alfa-adrenérgicos no selectivos, tales como fenoxibenzamina y fentolamina, se dice que va a ser limitada por su inducción mediada por el receptor adrenergico cc2 de la concentración incrementada de catecolamina del plasma y las secuelas fisiológicas concomitantes (velocidad incrementada del corazón y contracción de los músculos lisos) . Es significativo que la selectividad de los compuestos llamados "alfa 1 selectivo" o "alfa 2 selectivo" haya estado basada tradicionalmente en los datos de KD, la cual está limitada a la comparación de los afinidades de aglutinación a los receptores, y no compara las actividades biológicas reales en los receptores comparados. En contraste, un método para medir la selectividad del agonista del receptor alfa comprende el ensayo de RSAT (Tecnología de Selección y Amplificación del Receptor) como se reporta en essier et al, High Throughput Assays of Cloned Adrenergic, Muscarinic , Neurokinin And Meurotrophin Receptors in Living Mammalian Cells, Pharmacol . Toxicol. 76:308-11 (1995) y ha sido adaptado para su uso con los receptores alfa 2. Esta publicación es incorporada aqui para referencia. El ensayo mide una inhibición de pérdida de contacto mediada por el receptor que conduce a una proliferación selectiva de las células que contienen el receptor en una población mezclada de células confluentes . El incremento en el número de células es evaluado con un gen marcador transfectado apropiado tal como la b-galactosidasa, la actividad de la cual puede ser medida fácilmente en un formato de 96 pozos. Los receptores que activan la proteina G, Gq, producen esta respuesta. Los receptores alfa2, los cuales normalmente se unen a Gi, activan la respuesta de RSAT cuando son coexpresados con una proteína Gq híbrida que tiene un dominio de reconocimiento del receptor Gi, llamado Gq/i52. Véase Conklin et al, Substitution Of Three Amino Acids Switches Receptor Specificity Of Gqa To That of Gja, Nature 363:274-6 (1993). Esta fuente de información es incorporada aquí para referencia. Varios agonistas del receptor adrenergico alfa se ha reportado que son útiles para el tratamiento de una amplia variedad de condiciones y trastornos. Por consiguiente, los agonistas del receptor adrenergico alfa tales como clonidina han sido descritos y utilizados como agentes hipotensivos sistémicos y oculares, como agentes útiles en el tratamiento por el retiro de los comportamientos adictivos tales como fumar y el abuso de las drogas, y como agentes antidisminorrea . Otro agonista del receptor adrenergico alfa, tizanidina, ha sido utilizado para el tratamiento de los síntomas de espasticidad en los pacientes de esclerosis múltiple por la reducción del tono muscular. Estos agentes también se ha reportado que tienen ciertas actividades analgésicas . Estos agentes, aunque son útiles, han sido importunados con efectos secundarios algunas veces serios incluyendo sedación, efectos cardiovasculares tales como hipotensión y la velocidad reducida del corazón, y el desvanecimiento, que han limitado su aplicabilidad para ciertas indicaciones. En particular, estos agentes tienden a tener curvas de respuesta de la dosis de sedación y terapéutica superpuestas, de tal modo que la actividad sedante empieza a ser apreciable a las mismas dosis que la aparición de la actividad terapéutica (por ejemplo, hipotensiva o analgésica) in vivo. Los compuestos tales como, sin limitación, clonidina, tizanidina, y dexmedetomidina han sido caracterizados en la literatura como "agonistas del receptor adrenérgico alfa 2", basado ampliamente en estudios de aglutinación. Véase también Hieble et al, J. Med Chem. 38:3415 (1 de septiembre de 1995); Ruffolo, et al, J. Med.

Chem. 38: 3681 (15 de septiembre de 1995), ambas de las cuales son incorporadas por el presente para referencia aguí.

Aunque es verdadero que estos agentes son agonistas del receptor alfa 2 , generalmente no es apreciado que estos agentes también contienen cantidades significativas de actividad agonista del receptor alfa 1. Nada que tenga el efecto de tal actividad del receptor alfa 1 sobre la actividad de alfa 2 ha sido apreciado o conocido generalmente . En contraste, la brimonidina compuesta y sus derivados de 2-imidazolin-l-ilimino funcionalmente semejantes (como se describe posteriormente) son agonistas alfa 2 los cuales exhiben una actividad agonista marcadamente más grande hacia los receptores alfa 2 que hacia los subtipos del receptor de alfa 1. Los trastornos del SNC son un tipo de trastorno neurológico. Varios trastornos del SNC pueden ser atribuidos a una deficiencia colinérgica, una deficiencia dopaminérgica, una deficiencia adrenérgica y/o una deficiencia serotonérgica . Los trastornos del SNC de presentación relativamente común incluyen demencia presenil (ataque inicial de la enfermedad de Alzheimer) , demencia senil (demencia del tipo de Alzheimer) , y el Parkinsonismo incluyendo la enfermedad de Parkinson. El fundamento del entendimiento de ahora de la enfermedad de Alzheimer está basada en la observación de que ciertas regiones del cerebro de las personas afectadas, tales como el hipocampo y la corteza cerebral, mostraron evidencia de una pérdida de células nerviosas. Puesto que los investigadores de los años 1970 han reconocido que algunas de estas neuronas teñidas son colinérgicas - es decir, las mismas se comunican utilizando la acetilcolina neurotransmisora, las cuales son descompuestas finalmente por una enzima llamada acetilcolinesterasa . Véase, Jones, et al, Intern. J. Neurosci . 50:147 (1990); Perry, Br . Med. Bull. 42:63 (1986); y Sitaram, et al, Science 201 :274 (1978). Los fármacos que llegaron a estar disponibles en la década pasada, tales como tacrina y donepezilo, son inhibidores de la acetilcolinesterasa. Mediante la descomposición de la acetilcolina, estos compuestos retardan el desarrollo de las etapas iniciales de la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, una vez que las neuronas colinérgicas se degeneran totalmente y ya no pueden producir el neurotransmisor de acetilcolina, estos fármacos llegan a ser inútiles . Además de notarse la pérdida de células nerviosas, los cerebros de los pacientes que sufren de la enfermedad de Alzheimer contienen característicamente grupos de proteínas. Estas acumulaciones ocurren en dos formas: aquellas encontradas dentro de las neuronas y aquellas encontradas en el espacio intercelular. Los grupos intracelulares son llamados enredamientos neurofibrilares , y parecen semejantes a pares de fibras enrolladas una alrededor de la otra en una hélice. Los análisis han mostrado que los enredamientos consisten de la proteína tau. Tau es significativa a causa de que la misma se aglutina a la tubulina, la cual es responsable de la formación del microtúbulo. El número de enredamientos neurofibrilares parece que se correlaciona con la severidad de la enfermedad. Los grupos o placas de proteínas intercelulares están compuestas de depósitos de proteína ß-amiloide. Las neuronas cercanas frecuentemente parecen hinchadas y deformadas, y las placas amiloides están acompañadas usualmente por microglia inflamatoria. La microglia, la cual es parte del sistema inmune del cerebro, puede estar presente en un intento para degradar y remover las neuronas dañadas o quizás las propias placas.

Es poco claro si las neuronas en o cerca de estas placas funcionan normalmente, a causa de que la densidad de las placas solamente está correlacionada débilmente con la severidad de la demencia. Además, tales placas están presentes en la mayoría de la gente anciana, ya sea que las mismas tengan la enfermedad de Alzheimer o no. Sin embargo, su presencia extensa en el hipocampo y la corteza cerebral es específica para los pacientes de Alzheimer, y las mismas parecen largas antes que se hagan los enredamientos neurofibrilares . Las placas ß-amiloides contienen un fragmento de 42 aminoácidos de una proteína de membrana integral llamada proteína precursora ß-amiloide (BAPP) . Este fragmento es generado por una segmentación de dos etapas de la proteína de BAPP, primero por una proteasa llamada la secretasa ß y luego por la secretasa gamma. El producto de escisión normal de la secretasa ß y la secretasa gamma es un péptido de 40 aminoácidos, el cual, a diferencia del derivado de 42 aminoácidos, no parece que vaya a estar involucrado en el inicio o progreso de la enfermedad de Alzheimer. La enfermedad de Parkinson (PD) es una enfermedad neurodegenerativa debilitante, actualmente de etiología desconocida, caracterizado por temblores y rigidez muscular. Una característica de la enfermedad parece que involucra la degeneración de neuronas dopaminérgicas (es decir, las cuales secretan dopamina) , particularmente en las regiones de la substantia negra y tegmental ventral del cerebro medio. Véase, Rinne, et al, Brain Res. 54:167 (1991) y Clark, et al, Br. J. Pharm. 85:827 (1985). La substantia negra está involucrada en la coordinación de las señales neurales para el movimiento y la postura. El área tegmental vental (VTA) del cerebro medio contiene neuronas que se proyectan a los sitios que incluyen la corteza prefrontal, el área del cerebro asociada con las funciones cognitivas más elevadas . Ciertos intentos se han hecho para tratar la PD. Un tratamiento propuesto para PD es SINEMET®, el cual es una tableta de liberación sostenida que contiene una mezcla de carbidopa y levodopa, disponible de The DuPont Merck Pharmaceutical Co. Otro tratamiento propuesto para PD es ELDEPRYL®, el cual es una tableta que contiene clorhidrato de selefilina, disponible de Somersert Pharmaceuticals , Inc. Otro tratamiento propuesto para PD es PARLODEL®, el cual es una tableta que contiene mesilato de bromocriptina, disponible de Sandoz Pharmaceuticals Corporation. Otro método para el tratamiento de PD y una variedad de otras enfermedades neurodegenerativas por medio de terapia con melanina ha sido propuesto en la Pat . U.S. No. 5,210,076 de Berliner et al. Sin embargo, ninguno de estos tratamientos parece que protege las neuronas de la muerte celular.

Breve Descripción de la Invención Aunque ya se sabe que la brimonidina y sus derivados son capaces de proporcionar actividad neuroprotectora a las células ópticas y retínales y a las células nerviosas de la espina cuando se aplican tópicamente o se inyectan en el sitio del daño del nervio, hasta ahora no se habla pensado que tales agentes podrían ser agentes efectivos para el tratamiento de las condiciones neurodegenerativas del cerebro, tales como la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson, en parte debido a la barrera del cerebro contra la sangre, y en parte debido a la actividad sedante significativa que acompaña la administración de otros agonistas receptores adrenérgicos alfa 2 tales como clonidina, tizanidina y dexmetatomidina. Por consiguiente, tal actividad sedante durante la administración sistémica de tales agentes a las dosis terapéuticas ha limitado severamente su utilidad como un asunto práctico de los agentes no tópicos o sistémicos. Los presentes Solicitantes han descubierto sorprendentemente que la brimonidina y sus derivados son capaces, cuando son administrados sistémicamente , de proporcionar neuroprotección a las células nerviosas del cerebro. La brimonidina y sus derivados tienen una ventana terapéutica dramáticamente más amplia entre su actividad neuroprotectora y su actividad sedante que la mayoría de los agonistas adrenérgicos alfa caracterizados previamente. La brimonidina y su valor terapéutico fue descrita en Danielewicz, et al, en las Pat . U.S. Nos. 3,890, 319 y 4,029,792. Estas patentes describen la brimonidina como un regulador del sistema cardiovascular que tiene la siguiente fórmula : I. en donde el grupo 2-imidazolin-2-ilamino puede estar en cualquiera de las posiciones 5, 6, 7 u 8 del núcleo de quinoxalina; x, y y z pueden estar en cualquiera de las posiciones 5, 6, 7 u 8 restantes y pueden ser seleccionados de hidrógeno, halógeno, alquilo de Ci_5, alcoxi de Ci_5 o trifluorometilo; y R es un substituyente opcional en cualquiera de las posiciones 2 ó 3 del núcleo de quinoxalina y puede ser hidrógeno, alquilo de C1-5, o alcoxi de Ci_5. Los compuestos actualmente útiles pueden ser preparados de acuerdo con los procedimientos descritos en las Patentes Nos. 3,890,319 y 4,029,792, incorporadas aquí para referencia. En Ocular Effects of a Relatively Selective Alpha-2 Agonist (UK-14, 304-18) in Cats, Rabbits and Monkeys, J. A. Burke, et al, Current Eye Rsrch., 5, (9), pp. 665-676 (1986) los derivados de quinoxalina mostrados posteriormente y que tienen el nombre genérico de brimonidina se mostró que va a ser efectiva en reducir la presión infraocular en los conejos, gatos y monos. Los compuestos en este estudio fueron administrados tópicamente a las córneas de los animales de estudio .

Brimonidina Se sabe que el agonista del receptor alfa 2, la brimonidina, puede proteger las células neurales retínales, incluyendo las células fotorreceptoras y de los ganglios retínales, del daño en condiciones tales como glaucoma, retinitis pigmentosa, y la degeneración macular relacionada con la edad cuando se administran tópica o sistémicamente . Véase la Patente U.S. No. 6,194,415. En un primer aspecto, la presente invención está dirigida a métodos para el tratamiento de una condición neurodegenerativa del cerebro que comprende administrar al cerebro de un mamífero que tenga la necesidad del mismo, una cantidad efectiva terapéuticamente de brimodinida.

La brimonidina tiene menos actividad del receptor alfa 1 que los otros agonistas del receptor alfa 2 bien conocidos. Aunque estos agonistas son percibidos normalmente como agonistas "selectivos" alta 2, en efecto la totalidad de estos compuestos tienen una actividad más grande en el receptor alfa 1A que al menos un subtipo del receptor alfa 2. En contraste, la brimonidina tiene una actividad al menos 5.5 veces más grande en cada subtipo del receptor alfa 2 que el receptor alfa 1?. Los datos presentados posteriormente fueron colectados utilizando el ensayo RSAT descrito anteriormente.

Los presentes inventores han advertido también que la brimonidina también tiene una ventana terapéutica más amplia - es decir, una diferencia más grande en la concentración necesaria para proporcionar un efecto terapéutico mediado por el receptor alfa 2, cuando se compara con aquella necesaria para provocar la sedación, que los otros compuestos que tienen una actividad del receptor alfa 1 más grande.

Por consiguiente, los efectos tanto terapéuticos como sedantes de la Tizanidina y clonidina son observados empezando a las concentraciones de aproximadamente 100 microgramos/kg, cuando se aplican IP. En contraste, aunque los efectos terapéuticos de la brimonidina pueden empezar a ser medidos a 10 microgramos/kg, el efecto sedante de la brimonidina primero llega a ser apreciable aproximadamente a 30 microgramos/kg. La brimonidina puede ser utilizada aquí sistémicamente para proporcionar actividad neuroprotectora con menos preocupación por la sobresedacion del paciente. La eficacia de un receptor o subtipo de receptor dado de acuerdo con la presente invención es determinada utilizando en procedimiento del ensayo de RSAT descrito anteriormente . Aunque los Solicitantes no desean que esté limitado por la teoría, se piensa que la reducción de la estimulación del (de los) receptor (es) alfa 1 sirve para provocar una disminución de la EC50 de brimonidina (conduciendo a un efecto terapéutico a una concentración inferior del fármaco) con relación a los compuestos semejantes que tienen una cantidad más grande de la actividad del receptor alfa 1, sin cambios en la curva de la respuesta-dosis de la sedación. En otro aspecto, la presente invención está dirigida a métodos para prevenir la muerte o degeneración de las células neurales que se proyectan hasta o desde una región del cerebro incluyendo el locus caeruleus que comprende administrar una cantidad terapéutica de brimonidina a las células . Este nuevo método es particularmente efectivo cuando se administra como un tratamiento profiláctico, es decir antes que el daño al nervio se haya llevado a cabo, o antes que el progreso a largo plazo del estado de enfermedad, tal como la enfermedad de Alzheimer o de Parkinson, se haya llevado a cabo. Sin desear que esté limitado a una teoría particular con respecto al papel que los compuestos de la presente invención desempeñan en la neuroprotección, los Solicitantes tienen la hipótesis de que la brimonidina, cuando se utiliza de acuerdo con los métodos descritos aquí, pueden estimular la producción de ciertos factores de la familia de bcl-2; la expresión incrementada de tales factores ha sido medida por la expresión incrementada del A m que codifica su producción; estos factores (bcl-2 y bcl-XL pueden suprimir el programa apoptótico. Estos factores pueden contrarrestar la presencia o inducción de los factores de apoptosis de bcl-2 tales como bad y bax que pueden ser producidos como resultado de provocaciones nocivas a las células nerviosas. Por consiguiente, se contempla además que los compuestos de la presente invención que proporcionan señales de supervivencia de la célula al nervio pueden ser utilizados ventajosamente en combinación con los compuestos que inhiben la muerte celular. Tales compuestos inhibidores de la muerte celular incluyen antagonistas de DA, especialmente memantina, la cual bloquea los efectos excitotóxicos del glutamato en exceso, inhibidores de óxido nítrico sintetasa; depuradores de radicales libres y bloqueadores del canal de calcio. Cualquier método adecuado de administración de bromhidrina al cerebro del mamífero que va a ser tratado, puede ser utilizado. En todos los métodos, el animal preferido es un ser humano. El método particular de administración elegida es preferentemente uno que permite que la bromhidrina tenga el efecto terapéutico deseado de una manera efectiva, por e emplo, una concentración efectiva baja y una incidencia baja de efectos secundarios. La administración de brimonidina de una manera consistente con los métodos de esta invención puede incluir, pero no está limitada a administración oral, parenteral, intravenosa, subcutánea y otros modos de administración sistémica. Los compuestos son administrados en una cantidad terapéuticamente efectiva ya sea solos o en combinación con un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. Dependiendo del modo propuesto de administración, una cantidad terapéutica de brimonidina puede ser incorporada en cualquier forma de dosificación farmacéuticamente aceptable, tal como por ejemplo, tabletas, supositorios. pildoras, cápsulas, polvos, líquidos, soluciones, infusiones, suspensiones, emulsiones, aerosoles o semejantes, preferentemente las formas de dosificación adecuadas para la administración única de dosificaciones precisas, o formas de dosificación de liberación sostenida para administración controlada continua. Preferentemente, la forma de dosificación incluirá un excipiente farmacéuticamente aceptable y el compuesto- o compuestos útiles actualmente y, además, puede contener otros agentes medicinales, agentes farmacéuticos, portadores, adyuvantes, etc. Para formas de dosificación sólida, los portadores sólidos no tóxicos incluyen, pero no están limitados a, grados farmacéuticos de manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina de sodio, polialquilenglicoles , talco, celulosa, glucosa, sucrosa y carbonato de magnesio. Un ejemplo de una forma de dosificación sólida para llevar a cabo la invención es un supositorio que contiene propilenglicol como el portador. Las formas de dosificación que se pueden administrar farmacéuticamente, líquidas, pueden comprender, por ejemplo, una solución o suspensión de uno o más de los compuestos útiles actualmente y adyuvantes farmacéuticos opcionales en un portador, tales como por ejemplo, agua, solución salada, dextrosa acuosa, glicerol, etanol y semejantes, para formar por medio de esto una solución o suspensión. Si se desea, la composición farmacéutica que va a ser administrada también puede contener cantidades menores de substancias auxiliares no tóxicas tales como agentes humectantes o emulsificantes, agentes amortiguadores del pH y semejantes. Los ejemplos típicos de tales agentes auxiliares son acetato de sodio, monolaurato de sorbitan, trietanolamina, acetato de sodio, oleato de trietanolamina, etc. Los métodos actuales de preparación de tales formas de dosificación ya son conocidas, o serán evidentes, para aquellos expertos en este arte; por ejemplo, véase emington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 16/a. Edición, 1980, incorporada aquí para referencia. La composición de la formulación que va a ser administrada, en cualquier caso, contiene una cantidad de uno o más de los compuestos útiles actualmente en una cantidad efectiva para proporcionar el efecto terapéutico deseado. La administración parenteral está caracterizada generalmente por inyección, ya sea de manera subcutánea, intramuscular o intravenosa. Las substancias inyectables pueden ser preparadas en las formas convencionales, ya sea como soluciones o suspensiones líquidas, formas sólidas adecuadas para solución o suspensión en un líquido previo a la inyección, o como emulsiones o infusiones. Los excipientes adecuados son, por ejemplo, agua, solución salada, dextrosa, glicerol, etanol y semejantes. Además, si se desea, las composiciones f rmacéuticas inyectables o infusionables que van a ser administradas también pueden contener cantidades menores de substancias auxiliares no tóxicas tales como agentes humectantes o emulsificantes , agentes amortiguadores del pH y semejantes. La cantidad de brimonidina administrada, por supuesto, depende del efecto o efectos terapéuticos precisos deseados, del mamífero específico que es tratado, de la severidad y naturaleza de la condición del mamífero, de la manera de administración, de la potencia y características farmacodinámicas del compuesto o compuestos particulares empleados, y del juicio del médico que hace la prescripción. En general, la dosificación efectiva terapéuticamente está preferentemente en el intervalo de aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 1 hasta aproximadamente 100 mg/kg/día. Descripción Detallada de la Invención En un aspecto la presente invención está dirigida con respecto a métodos para el tratamiento de una condición neurodegenerativa del cerebro que comprende la administración al cerebro de un mamífero que tenga la necesidad del mismo, de una cantidad efectiva terapéuticamente de brimonidina o una sal del mismo farmacéuticamente activa. Con relación a la misma los Solicitantes han descubierto que la brimonidina tiene una eficacia inesperadamente incrementada en la protección de las células neurales del cerebro contra el daño y la muerte, incluyendo apoptosis, sobre compuestos que tienen una actividad agonista del receptor alfa 1. Aunque no se desea que esté limitado por la teoría, los Solicitantes creen que la estimulación del receptor adrenérgico alfa 1 conduce a interferencia con la actividad neuroprotectora provista por" la actividad agonista alfa 2 de tal modo que cualquier efecto sedante que agentes tales como la clonidina o tizanidina pueda tener, tiene una EC50 semejante, o dentro de aproximadamente un intervalo de tres veces de la actividad neuroprotectora para tal compuesto. Por consiguiente, cualquier actividad neuroprotectora provista por agentes no selectivos tales como clonidina, tizanidina o dexmetatomidina es observada a concentraciones que tenderán a sedar o ser tóxicas para el paciente . En parte por esta razón, los agentes alfa adrenérgicos no han sido utilizados generalmente como agentes neuroprotectores en el pasado, excepto en las aplicaciones tópicas o locales (tales como aplicaciones oftálmicas) en las cuales el agente no es administrado generalmente de manera sistémica . Aunque no se desea que esté limitado por la teoría, los presentes solicitantes creen que la mayoría o la totalidad de la eficacia neuroprotectora de brimonidina es provista por la estimulación de los receptores alfa 2B y/o alfa 2C. El cerebro en general no se ha considerado que sea rico en receptores alfa 2B o 2C. Sin embargo, los solicitantes han encontrado que los métodos de la presente invención pueden proporcionar efectos neuroprotectores a las neuronas que se proyectan desde o hasta el locus caeruleus, el sitio del daño dispersado inicial observado en la enfermedad de Alzheimer. Por consiguiente, el uso de brimonidina de una manera consistente con la presente descripción será útil en el tratamiento del daño neuronal en condiciones tales como la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson. La Relación entre el Glaucoma y la Enfermedad de Alzheimer Aunque no se desea que esté limitado por la teoría, los solicitantes ofrecen lo siguiente como una hipótesis por la cual la brimonidina es un neuroprotector efectivo en las condiciones neurodegenerativas del cerebro tales como la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson. Los estudios recientes han sugerido la pérdida glaucomatosa de las células de los ganglios retínales (RGCs) (por sus siglas en inglés) y sus axones en la enfermedad de Alzheimer (AD) (por sus siglas en inglés) . Los péptidos amiloides ß y la proteína tau fosforilada han estado implicados en la pérdida neuronal regional selectiva y las acumulaciones de proteína características de la AD. Las acumulaciones de proteína semejantes no están presentes sobre las RGCs glaucomatosas . Las neuronas murieron tanto en AD como glaucoma por apoptosis, aunque las rutas de señalización para la degradación neuronal parece que difieren en las dos enfermedades. La AD caracteriza una pérdida de neuronas noradrenérgicas del locus caeruleus, que envían las terminales del axón a las regiones cerebrales que padecen apoptosis neuronal y conducen a reducciones regionales en los niveles de noradrenalina (NA) y del receptor adrenérgico a2 neuronal . La activación de los receptores adrenérgicos 2 reduce la apoptosis neuronal por medio de una ruta de señalización dependiente de la proteína cinasa B (Akt) . La pérdida de inervación de NA puede facilitar la apoptosis neuronal tanto en AD como en el glaucoma. Los agonistas del receptor adrenérgico ot2 ofrecen el potencial de retardar la pérdida neuronal en ambas enfermedades por la compensación de la pérdida de inervación de NA. Las enfermedades neurodegenerativas más f ecuentemente incapacitan en lugar de exterminar a sus víctimas . La naturaleza progresiva y el curso de tiempo prolongado de la neurodegeneración imponen una carga económica marcada sobre la Sociedad, debido en gran parte al número de personas que proporcionan cuidado, necesarias para auxiliar a las personas afectadas. El glaucoma satisface los criterios de una enfermedad neurodegenerativa típica. Las células de los ganglios retínales (RGCs) mueren gradual y progresivamente en la enfermedad, frecuentemente en asociación con una presión intra-ocular incrementada (IOP) (por sus siglas en inglés) . La muerte neuronal glaucomatosa no puede estar limitada a la retina puesto que las neuronas en el núcleo geniculado lateral, y aún la corteza visual, parece que van a ser perdidas . La patogénesis de la neurodegeneración glaucomatosa no es entendida con certidumbre . Una variedad de puntos de evidencia al transporte de proteína axonal de GC dañada debido a la compresión inducida por IOP de los axones nerviosos ópticos en la lámina cribosa. Los factores tróficos, semejantes al factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) (por sus siglas en inglés) , son transportados retrógradamente desde las terminales axonales de RGC a los cuerpos celulares de las neuronas y este transporte de los factores tróficos es esencial para la supervivencia de RGC. La compresión o trituración del axón de RGC puede reducir los niveles del factor trófico que provocan la muerte de RGC por insuficiencia trófica. Otra evidencia ha implicado la isquemia-hipoxia local, sobre la activación de los receptores de glutamato, la generación excesiva de radicales oxidantes por el óxido nítrico o la activación de los receptores relacionados de manera inmune como posibles contribuyentes a la pérdida neuronal glaucomatosa.

Una Relación Entre el Glaucoma y la Enfermedad de Alzheimer (AD) De manera semejante al glaucoma, la insuficiencia trófica, el daño por radicales oxidantes, la hipoxia y los mecanismos relacionados inmunes todos han sido citados como posibles contribuyentes a la pérdida neuronal en la enfermedad de Alzheimer (AD) . Las neuronas corticales, del hipocampo, septales, talámicas y del tallo encefálico son perdidas principalmente en la AD pero las RGCs pueden ser pérdidas también. Los exámenes histológicos de los nervios de la retina y ópticos post-mortem han sugerido que las RGCs y sus axones se atrofian y mueren en la AD. En varios estudios, la pérdida axonal del nervio óptico fue extensiva puesto que los números promedio de los axones en los nervios ópticos de la AD (68/1000 µt?2) fueron menores que la mitad de aquellos encontrados en los controles de edad correspondiente (116/1000 µt?2) . Las distribuciones de tamaño de los axones del nervio óptico sugieren que los axones grandes fueron perdidos preferentemente en AD semejantes a aquellos reportados para el glaucoma idiopático. Otros estudios del nervio óptico de AD post-mortem han fallado en encontrar evidencia para la degeneración axonal de RGC. Los diferentes descubrimientos de los estudios post-mortem son difíciles de evaluar puesto que los números pequeños de pacientes de AD y los controles de edad correspondientes (n = 7 a 10) fueron examinados en cada uno de los estudios; la etapa del progreso de AD no fue bien controlada y probablemente varió entre los estudios; y los métodos histológicos y de conteo fueron diferentes de un estudio a otro. Las mediciones del espesor de la capa de fibra del nervio retinal, la palidez y la formación de depresiones en forma de copa de la parte superior del nervio, etc., utilizando las técnicas in vivo en los pacientes de AD también han diferido extensamente en los diferentes estudios . Los mismos han variado desde ningún descubrimiento de evidencia de los cambios glaucomatosos hasta el descubrimiento de cambios glaucomatosos bien definidos, cuya extensión parece que se correlaciona con el nivel de declinación cognitiva en cada uno de los pacientes. La mayoría de evidencia apremiante para una asociación entre AD y glaucoma ha sido provista por el estudio de Bayer et al. Los mismos mostraron que aproximadamente 26 % de pacientes con AD (n = 112) tuvieron cambios glaucomatosos retínales, particularmente pérdida del campo visual y formación de pozos en forma de taza del nervio óptico, mientras que solamente 5 % de controles de la misma edad (n = 116) tuvieron cambios glaucomatosos . Los enredamientos neurofibrilares (NTFs) (por sus siglas en inglés) y las placas amiloides son los sellos distintivos patológicos de la neurodegeneración en AD. La proteína precursora amiloide (APP) es una proteína de membrana que puede ser segmentada hasta el APP secretado (sAPPa) (por sus siglas en inglés) o alternativamente al péptido ?ß1-40 (?ß1-40) por una enzima de segmentación de la a-secretasa y ß-amiloide (BACE) (por sus siglas en inglés) respectivamente. La sAPPoc es el derivado de APP predominante en la mayoría de los tipos de células . Una forma más grande el péptido ?ß, ?ß1-42, es agregada fácilmente y es el componente principal del núcleo de las placas amiloides . Cualquiera de la degradación o el procesamiento de APP defectuoso pueden ser responsables para los niveles elevados del péptido ?ß?-42 en AD . El péptido ?ß1-42 es tóxico para las células cultivadas y puede ser responsable de la pérdida neuronal por AD. Los estudios genéticos han identificado mutaciones en APP como posibles desencadenadores de la patogénesis de AD. Otros genes tales como aquellos para las presenilinas 1 y 2 (PSl/2) y apolipoproteina E (APOE) (por sus siglas en inglés) , pueden contribuir a la AD por el incremento de los niveles de ?ß . Los NFTs están comprendidos principalmente de tau, una proteína asociada al microtúbulo. En la AD, tau llega a ser altamente fosforilada y se agrega en los filamentos en los cuerpos celulares neuronales . Tau fosforilada parece que tiene una capacidad reducida para aglutinarse a los microtúbulos y se agrega con las proteínas del neurofilamento para formar los NFTs . Tau fosforilada desempeña probablemente un papel crítico en la toxicidad de ?ß y el péptido ?ß1-42 puede promover la agregación de tau y la hiperfosforilación por la cinasa II de la proteína tau. Las dos proteínas, el péptido ?ß1-42 y tau fosforilada, pueden facilitar por lo tanto las conformaciones del otro que promueve la toxicidad neuronal de AD. Algunos incrementos en la inmunoreacción de tau, APP, y el péptido ?ß han sido reportados en la capa de RGC y el epitelio del pigmento de la retina humana envejecida así como la retina de personas con retinitis pigmentosa y la degeneración macular relacionada con la edad. Estos incrementos en los niveles de la inmunoreacción no fueron efectuados por NTFs o placas amiloides . De manera semejante, los incrementos en la inmunoreacción del péptido ?ß en los RGCs han sido reportados para un modelo hipertensivo ocular de la rata utilizando la inmunocitoquimica . Las inmunotransferencias retínales completas para el mismo modelo hipertensivo han sugerido que la inmunoreacción del péptido ?ß incrementada es acompañada por las reducciones en el APP de longitud total y se incrementa en los fragmentos que contienen ?ß. Se tiene la hipótesis de que la compresión del axón de RGC en el glaucoma puede facilitar las anormalidades de la proteína del neurofilamento y el daño neuronal inducido por el péptido ?ß . A pesar de la evidencia para el APP, las anormalidades del péptido ?ß y tau en el modelo de glaucoma de la rata y en varias condiciones retínales glaucomatosas, la pérdida axonal del nervio óptico y la degeneración de RGC en AD no se ha reportado que incluya ni los NFTs o placas amiloides . En consecuencia, es incierto si la degeneración de RGC en la AD resulta.de las anormalidades de APP y tau aunque subraya la pérdida neuronal del sistema nervioso central (SNC) en la AD. Las Neuronas Pueden Morir en el Glaucoma y la AD por Apoptosis Un proceso de muerte llamado apoptosis parece que contribuye a la pérdida neuronal tanto en el glaucoma como en AD. La apoptosis incluye un proceso de degradación celular gradual que caracteriza la contracción nuclear y celular combinada con la segmentación de los ácidos nucleicos y las proteínas citoesqueléticas por las endonucleasas y las proteasas . Aunque la mayoría de investigaciones han soportado un papel, la apoptosis en la pérdida neuronal encontrada en el glaucoma o AD, otras han cuestionado que la apoptosis esté involucrada en las enfermedades. Las vistas diferentes han estado basadas ampliamente en los criterios morfológicos considerados necesarios para definir la apoptosis y/o la interpretación de la evidencia para la segmentación del ADN nuclear obtenido utilizando la etiquetación del extremo con muescas del fosfato de desoxiuridina mediada por la desoxinucleotidil transferasa terminal (TUNEL) (por sus siglas en inglés) . La degradación nuclear apoptotica puede ser difícil de detectar sobre el examen neuropatológico debido al encogimiento, la degradación y la fagocitosis de las neuronas afectadas. El proceso de degradación tiene una vida aparente de menos de 24 horas en el cultivo y de días en el tejido nervioso intacto. En consecuencia en cualquier tiempo único de examen, solamente un pequeño porcentaje de neuronas se puede esperar que muestre evidencia de degradación apoptotica en las enfermedades con un curso en el tiempo de años. La electrofóresis con gel del ADN o la electrofóresis con campos de impulsos pueden ser utilizadas para detectar la segmentación del ADN nuclear como un marcador de la degradación apoptotica. Los procedimientos examinan el ADN tomado de los homogenatos del tej ido . Los mismos requieren que los homogenatos incluyan que 105 o más células, las cuales están en la etapa de degradación apoptotica, antes que la segmentación del ADN nuclear pueda ser detectada. Dado el curso de tiempo prolongado de AD o el glaucoma, solamente un número pequeño de neuronas se podría esperar que padecieran la degradación nuclear sobre el transcurso de cualquier día con el resultado que el ADN fragmentado insuficientemente está presente en los homogenatos de un cerebro con AD o una retina glaucomatosa .

La etiquetación de los extremos de ADN 31 cortados con un d-UTP fijado a un fluorocromo ha sido utilizada para revelar la segmentación del ADN nuclear in situ en las secciones del tejido o cantidades completas de las retinas glaucomatosas o el cerebro con AD post-mortem. Los núcleos de RGC positivos a TUNEL han sido encontrados en las retinas glaucomatosas y en las retinas de los modelos de animales con glaucoma. La proporción pequeña de los núcleos de RGC positivos a TUNEL tiene un parecido apropiado para la pérdida gradual de RGC en el glaucoma. El descubrimiento de que las neuronas positivas a TUNEL han variado en AD porque algunos estudios han encontrado números incrementados de neuronas positivas a TUNEL en las regiones del cerebro afectadas por la enfermedad, mientras que otros han fallado en detectar algunos incrementos en las neuronas positivas a TUNEL en el cerebro con AD comparado con aquellos de los controles de la misma edad. Además, varios estudios encontraron conteos inapropiadámente elevados de neuronas positivas a TUNEL en el cerebro con AD, por ejemplo 25 % de las neuronas fueron reportadas que van a ser positivas a TUNEL en algunas regiones corticales . La variación en los descubrimientos de TUNEL en AD probablemente resulta de las dificultades metodológicas conocidas para efectuar la técnica de etiquetación, particularmente cuando es utilizada en el tejido nervioso post-mortem: 1) las especies de oxigeno reactivo dañan al ADN, independientemente de la segmentación del ADN por las endonucleasas, pueden ser detectadas por TUNEL; 2) la fijación retardada del tejido, sobrefij ación o fijación prolongada pueden inducir la etiquetación de TUNEL; 3) las células que entran en mitosis pueden ser etiquetadas con TUNEL; 4) diferentes endonucleasas pueden cortar el ADN diferentemente, lo cual puede afectar dramáticamente la eficiencia de etiquetación con TUNEL; y 5) las variaciones en las concentraciones de cationes divalentes, semejantes a Mg2+ o Co2+, afectan marcadamente la etiquetación de TUNEL. En consecuencia, si la etiquetación con TUNEL es utilizada por si misma para establecer la degradación apoptotica, los resultados deben ser interpretados con precaución ya sea si los mismos son positivos o negativos . La etiquetación con TUNEL puede ser valiosa en el discernimiento de la degradación apoptotica si la misma es utilizada de manera conjunta con otros marcadores de la degeneración, particularmente los tintes de aglutinación al ADN que revelan la condensación de cromatina o la inmunocitoquímica para las proteínas de señalización de la degradación. Señalización de la Degradación Apoptotica en Glaucoma y AD Los procesos de señalización apoptotica se puede considerar que involucran tres etapas: 1) una etapa pre-mitocondrial; 2) una etapa mitrocondrial y 3) una etapa post-raitocondrial o etapa de degradación. En cuanto a la segmentación del ADN nuclear, la degradación apoptótica que involucra el núcleo puede incluir: 1) la separación de las histonas y de las láminas del ADN nuclear; 2) la condensación o compactación del ADN fragmentado; y 3) la formación de cuerpos sub-nucleares enrollados en la membrana que contienen el ADN fragmentado y condensado. La extensión, configuración y el curso del tiempo de la degradación nuclear apoptótica han mostrado que son diferentes para fenotipos celulares diferentes para los diferentes ataques a las células. Se ha mostrado variación en las configuraciones de los cambios nucleares apoptóticos utilizando marcadores múltiples de la degradación en RGCs en los ojos glaucomatosos post-morten o en los modelos de animales con glaucoma; las neuronas negras de murino expuestas a PTP, las neuronas hipóxicas en el hipocampo del porcino, y neuronas que contienen neuromelanina negra en el cerebro post-mortem. En consecuencia, puede existir confusión en etiquetar una forma de degradación nuclear como apoptótica y otras como no apoptóticas basado en la morfología nuclear. La degradación celular apoptótica se sabe ahora que depende de un número de rutas de señalización interactivas. Diferentes ataques y/o fenotipos celulares pueden activar una señalización de degradación diferente, lo cual puede ser reflejado en las diferencias en la morfología de los cambios nucleares, notablemente en aquellos para la condensación de la cromatina y/o la f agmentación del ADN. La familia de caspasa de las proteasas desempeña papeles fundamentales en muchas rutas de señalización de la apoptosis. Más de una docena de caspasas han sido caracterizadas ahora en los mamíferos. Las caspasas son expresadas como pro-enzimas inactivas, las cuales son activadas proteoliticamente y pueden dejar otras caspasas, proteínas citoesqueléticas, proteínas nucleares, o proteínas de señalización anti-apoptótica. Cuatro diferentes rutas de señalización se sabe que contribuyen a la condensación de la cromatina nuclear y a la fragmentación del ADN. Dos de las rutas son dependientes de la caspasa: 1) la ruta del factor 1 de activación de la proteasa apoptótica, del citocromo C (Apaf-l) (por sus siglas en inglés) y de la pro-caspasa 9; y 2) la ruta del segundo activador derivado de la mitocondria (SMAC) (por sus siglas en inglés) /proteína de aglutinación de IAP directa (Diablo) (por sus siglas en inglés) . Las otras dos rutas son independientes de la caspasa: 1) la ruta del factor de inicio de la apoptosis (AIF) y 2) la ruta de la endonucleasa G. Primero se descubrió que el citocromo C liberado de las mitocondrias interactúa con Apaf-l y dATP para convertir la pro-caspasa 9 a la caspasa activada 9. La caspasa activada 9 también es liberada de las mitocondrias. La caspasa activada 9 efectúa la etapa clave en varias formas de degradación apoptótica convirtiendo la pro-caspasa 3 a la caspasa activada 3. La caspasa activada 3 segmenta el inhibidor de la DNasa activada por caspasa (ICAD) (por sus siglas en inglés) a la DNasa activada por caspasa (CAD) , la cual fragmenta el ADN nuclear. La caspasa activada 3 también puede señalizar otros aspectos de la degradación celular apoptótica incluyendo la condensación de cromatina nuclear a través de la activación con proteasa de ácinos, la digestión citoesguelética con actina por la proteasa gelosina y la segmentación de la lámina nuclear a través de la caspasa 6.

La activación de la caspasa 3 ha sido reportada en RGCs glaucomatosos . Aunque varios estudios encontraron la activación de la caspasa neuronal 3 en AD, otros han fallado en encontrar evidencia de la participación de una ruta de citocromo C - caspasa 3 - CAD en la fragmentación del ADN neuronal en AD . Las caspasas, de manera semejante a la caspasa 3 , pueden ser inhibidas por uno o más miembros de una familia de proteínas activas constitutivamente, los inhibidores de la apoptosis (IAPs) (por sus siglas en inglés) . Las IAPs se aglutinan a, e inactivan las caspasas y por medio de esto pueden prevenir o reducir la degradación nuclear por la ruta del citocromo C - caspasa 3 - CAD. A su vez, SMAC/Diablo, liberada de la mitocondria, puede aglutinarse e inactivar las IAPs, por lo cual se permite que las caspasas 9, 3 y 6 envíen señales de la degradación apoptótica. Aunque las IAPs han sido implicadas en la neurodegeneración semejante a AD en el síndrome de Down y en las RGCs de las ratas después de la axotomía, no se sabe si las IAPs o el SMAC/Diablo afectan la ruta de degradación de la caspasa 3 ya sea en AD o en el glaucoma. En algunas formas de apoptosis, una flavoproteína soluble, AIF (por sus siglas en inglés) , es liberada del espacio de la intermembrana de la mitocondria y se mueve por translocación a los núcleos en donde la misma induce la f agmentación del ADN y también contribuye a la condensación de la cromatina. La AIF puede ser liberada de la mitocondria independientemente del citocromo C y la pro-caspasa 9. La base para la liberación selectiva de AIF desde la microcondria no es conocida. La microinyección de células con AIF recombinante solamente provoca la condensación de cromatina en la porción exterior del núcleo, mientras que la microinyección con la caspasa 3 activada o su CAD objetivo corriente abajo provoca la condensación de la cromatina nuclear completa. En algunas otras formas de apoptosis, la AIF induce la liberación del citocromo C de la mitocondria. Por consiguiente, la segmentación del ADN nuclear y la condensación de la cromatina pueden ser inducidas con diferentes distribuciones sub-nucleares por la caspasa 3 sola, la AIF sola y/o por AIF seguido por la caspasa 3. Una DNasa mitocondrial , la endonucleasa G, la cual normalmente funciona para segmentar el ADN mitocondrial , también puede ser liberada de la mitocondria en algunas formas de apoptosis y sirve para inducir directamente la fragmentación del ADN nuclear. La fragmentación del ADN nuclear provocada por la endonucleasa G depende de su actividad de CAD o de caspasa. La endonucleasa G puede ser liberada de la mitocondria por BID y es una características de la apoptosis inducida por el ligando FAS (véase posteriormente) . Poco se sabe de la configuración sub-nuclear de la fragmentación de ADN inducida por la endonucleasa G, pero probablemente agrega una permutación adicional a las posibles configuraciones de la degradación nuclear apoptótica que involucran la caspasa 3 y/o AIF. Dado el entendimiento creciente de las rutas de señalización para la degradación en la apoptosis, no es sorprendente que un número de diferentes formas morfológicas de degradación nuclear hayan sido observadas . Con base en la información común, parece que la degradación apoptótica de GC glaucomatosa involucra, al menos en parte, una ruta de señalización de la caspasa 3 mientras que la degradación apoptótica de AD puede ser ya sea dependiente de la caspasa o independiente de la caspasa y por lo tanto posiblemente refleje la AIF y/o la señalización de la endonucleasa G así como la activación de la caspasa 3.

Señalización de Apoptosis Mitocondrial en Glaucoma y AD ¿Como deciden las neuronas activar las rutas de señalización para la degradación apoptótica? . Los cambios en la permeabilidad de la membrana mitocondrial con la liberación de los factores que señalizan la degradación apoptótica, constituyen una etapa decisiva crítica en muchas rutas de señalización de apoptosis. Uno o más de los factores de señalización para la degradación apoptótica (citocromo C, pro-caspasa 9, AIF, SMAC/Diablo o endonucleasa G) son liberados en el espacio intermembranoso que separa las membranas micotondriales interna y externa o son liberados de la matriz mitocondrial. Dos mecanismos han sido sugeridos para provocar una permeabilidad incrementada de la membrana externa: 1) la formación de poros o la abertura de los "poros existentes en la membrana externa (revisado en; y 2) la abertura de un megaporo de multi-proteína, el complejo del poro de transición de la permeabilidad (PTPC) , el cual se extiende hacia las membranas mitocondriales interna y ex erna . Como es esquematizado en la Figura 1, BAX (por sus siglas en inglés) , en asociación con su BAK relativa pro-apoptótica, puede contribuir a la abertura de PTCP (por sus siglas en inglés) o a la permeabilización de la membrana externa, aunque la base para los cambios inducidos por BAX en la permeabilidad de la membrana mitocondrial externa no son bien entendidos . Los oligómeros de BAX pueden insertarse en las membranas de bicapas de fosfolípidos planos y promueven la disolución de las membranas . En algunos modelos de apoptosis, la BID puede inducir la oligomerización de BAX la cual puede inducir la liberación del citocromo C o S AC/Diablo de los liposomas o mitocondrias . BID puede inducir la inserción de BAX en la membrana mitocondrial externa o provocar que BAX se aglutine al PTCP. En otras formas de apoptosis, BID puede no ser requerida para la acumulación de BAX en la mitocondria. La abertura del PTCP puede provocar desplazamientos osmóticos a través de la membrana mitocondrial interna con la hinchazón de la matriz mitocondrial consecuente y la ruptura de la membrana mitocondrial externa, lo cual permite la liberación de los factores de degradación apoptótica de la mitocondria. Los agentes semejantes a la ciclosporina A, los cuales promueven el cierre de PTCP, reducen la liberación del citocromo C y la apoptosis en algunas formas de la apoptosis . BAX se ha mostrado que se aglutina a cualquiera del agente de translocación del nucleótido de adenina (ANT) (por sus siglas en inglés) o al canal del anión dependiente del voltaje (VDAC) (por sus siglas en inglés) del PTCP. La aglutinación de BAX a ya sea el ANT o VDAC incrementa marcadamente la conductancia de las membranas aisladas . La acumulación de datos sugiere que ya sea ANT o VDAC pueden incrementar su permeabilidad mitocondrial interna en diferentes formas de apoptosis. La citocromo C puede ser almacenada en las cristas mitocondriales formadas de la membrana interna, las cuales se fusionan con la membrana externa y permite la liberación del citocromo C a través del PTCP. En consecuencia, la abertura de PTCP junto con la formación de los poros de membrana externa puede ser responsable de la liberación del citocromo C. La inmunocitoquímica de las retinas glaucomatosas post-mortem ha mostrado BAX incrementada en una proporción pequeña de RGCs, lo cual parece semejante a aquel encontrado en un modelo de hipertensión ocular de rata. Los incrementos en la permeabilidad de la membrana mitocondrial inducidos por BAX conducen a reducciones en el potencial de la membrana mitocondrial y el potencial de la membrana mitocondrial se ha mostrado que se reduce en los RGCs en un modelo de hipertensión ocular de la rata. Los estudios del cerebro con AD post-mortem han mostrado ya sea BAX incrementada en una proporción de neuronas o ninguna diferencia en los niveles de BAX neuronales relacionados con aquellos en los cerebros de control . Un estudio reportó un incremento en BAK sin un incremento en BAX. En consecuencia, es incierto si los incrementos dependientes de BAX en la permeabilidad de la membrana mitocondrial contribuyan a la apoptosis en AD. Pueden existir varias formas de AD - una de las cuales involucra BAX incrementado y caspasa 3 activada (véase anteriormente) y una segunda la cual es independiente de los incrementos en la permeabilidad de la membrana mitocondrial. Señalización de Apoptosis Pre-Mitocondrial en Glaucoma y AD. La Figura 1 presenta una vista esquemática para la señalización de apoptosis pre-mitocondrial y mitocondrial posible que contribuye a la pérdida neuronal en glaucoma y AD. Dos diferentes rutas mostradas en la figura 1 han sido propuestas como contribuyentes a la pérdida glaucomatosa de RGCs : 1) una ruta de p53 -gliceraldehído-3 -fosfato deshidrogenasa (GAPDH) - BAX; y 2) una ruta del receptor de FAS o TNF - FADD - caspasa 8 - BAX. De manera semejante, la señalización tanto de p53 como de FAS han sido implicadas en AD. La proteína supresora del tumor, p53, ha sido implicada en numerosas formas de apoptosis y puede señalizar la apoptosis por mecanismos ya sea transcripcionales o post-translacionales . p53 induce incrementos mediados transcripcionalmente en GAPDH y BAX en algunas formas de apoptosis. GAPDH (por sus siglas en inglés) es una proteína de funciones múltiples que es mejor conocida como una enzima glicolitica pero también funciona como una protelna de señalización de apoptosis. Los estudios con oligonucleótidos antisentido mostraron que GAPDH puede ser esencial para el progreso de la apoptosis iniciada por una variedad de diferentes ataques a las células neuronales. La GAPDH parece que reduce la transcripción de las proteínas anti-apopt ticas BCL-2 y BCL-XL. BCL-2 y BCL-XL se oponen a la permeabilidad de la membrana mitocondrial incrementada y liberan el factor de degradación apoptotica inducida por BAX y por medio de esto pueden reducir la degradación apoptotica. La superfamilia del receptor del factor de necrosis del tumor (TNF) (por sus siglas en inglés) , incluyendo el receptor de TNF y FAS, provoca la apoptosis a través de las rutas dependientes de caspasa que no involucran cambios en la transcripción.. Los receptores están enlazados a las proteínas adaptadoras semejantes a FADD que activan las caspasas, particularmente la caspasa 8 , la cual como se ilustra en la Figura 1, puede activar los incrementos dependientes de ??? en la permeabilidad de la membrana mitocondrial o puede derivar o desviar la mitocondria e inducir directamente la degradación apoptotica. La apoptosis inducida por FAS, y posiblemente por TNF, puede ser relacionada con la apoptosis inducida por p53 a través de la activación de la cinasa jun-n-terminal (JNK) (mostrada esquemáticamente en la Figura 1) . También se ha mostrado que el receptor de FAS puede ser regulado ascendentemente por p53 a continuación de algunas lesiones celulares, particularmente aquellas inducidas por agentes que dañan el ADN. La regulación ascendente inducida por p53 puede inducir la apoptosis a través de la ruta dependiente del ligando FAS/FAS y las rutas de p53 y de citocina/inmune . Noradrenalina en AD y Apoptosis Neuronal Glaucomatosa. Las neuronas noradrenérgicas en el locus caeruleus (LC) son perdidas inicialmente y extensamente en AD y muestran la formación típica de NFT de la enfermedad. Los axones que se proyectan hacia la cabeza de las neuronas de LC forman arborizaciones terminales densas en las regiones del prosencéfalo que padecen la pérdida neuronal prominente en AD, incluyendo la corteza, el septo, el hipocampo y el tálamo. En armonía con la pérdida de las neuronas de LC que contienen noradrenalina (NA) , estas regiones padecen reducciones marcadas en las concentraciones de NA en AD. Las terminales de LC contienen la tirosina hidroxilasa (TH) (por sus siglas en inglés) , que cataliza la conversión de tirosina a dopa y dopamina-P-hidroxilasa (DBH) (por sus siglas en inglés) , la cual convierta la dopamina a NA. La inmunocitoquímica ha mostrado reducciones marcadas en las terminales inmunopositivas de TH y DBH en las regiones de degeneración semejantes a la corteza y el hipocampo en AD. Inicialmente se propuso que el efecto principal de la pérdida terminal de LC noradrenérgica en AD resultó de la pérdida de activación de NA de los receptores adrenérgicos . Las terminales de LC inervan los microvasos del cerebro y los capilares a través de los receptores -adrenérgicos e incrementan su sensibilidad con una posible reducción en el flujo sanguíneo regional. Ahora se sabe que las terminales noradrenérgicas también pueden terminar sobre o cerca de las neuronas y liberar noradrenalina, la cual activa los receptores cc-adrenérgicos o a-adrenérgicos sobre las neuronas. Los receptores a2-adrenérgicos han sido demostrados sobre una amplia variedad de diferentes neuronas y/o sus terminales, incluyendo las neuronas de los ganglios simpáticos, espinales, del tallo cerebral, del septo, del hipocampo y corticales. Los receptores a-adrenérgicos están distribuidos ampliamente pero de manera desigual en el cerebro. Los mismos son abundantes en la corteza cerebral, el hipocampo, y varios núcleos hipotalámicos pero están ampliamente ausentes de los núcleos talámicos (excepto en los núcleos geniculados lateral y medial) y de los del septo. Los receptores a2-adrenérgicos pueden ser particularmente relevantes para AD. La aglutinación del receptor a2-adrenérgico es reducida en la corteza y el hipocampo del cerebro post-mortem con AD; la pérdida de las neuronas de LC y sus terminales noradrenérgicas es efectuada probablemente por las reducciones en algunos receptores ct2-adrenérgicos sobre las neuronas que las mismas inervan o porque las neuronas con estos receptores cc2 -adrenérgicos son perdidas en AD. La activación farmacológica de los receptores a2-adrenérgicos se ha encontrado que mejora el conocimiento,-humano y reduce la pérdida neuronal central después de la exposición a los ataques semejantes a la isquemia. Los receptores 2-adrenérgicos pueden mediar un número de diferentes acciones intracelulares a través de rutas de señalización dependientes de la proteína G o los mecanismos de señalización que son independientes de la proteína G. Con relación a la apoptosis, la activación de los receptores puede inducir la fosforilación de la proteína cinasa B (Akt) a través de una ruta que depende de la fosfatidilinositol-3 -cinasa (PI3-Cinasa) . La akt fosforilada tiene un papel de mediación de la anti-apoptosis a través de un número de rutas de señalización post-translacionales y dependientes transcripcionalmente . Una acción principal de Akt fosforilada radica en la prevención o reducción de los incrementos en la permeabilidad de la membrana mitocondrial , los cuales son responsables de algunas formas de degradación apoptótica. Por ejemplo, la Akt fosforilada mantiene o incrementa la síntesis de BCL-2 y BCL-XL y previene BAD de la inactivación de estas proteínas por medio de la formación de heterodímeros de BCL-2/BAD o BCL/XL/BAD . BCL-2 y BCL/X^ se oponen a la permeabilidad de la membrana mitocondrial incrementada provocada por las acciones de BAX, BAK y BID y por medio de esto previenen o reducen la liberación de los factores mitocondriales que envían señales para la degradación apoptótica. Se cree que la noradrenalina, los agonistas del receptor 2-adrenérgico y BDNF pueden reducir por lo tanto la apoptosis en las neuronas que expresan los receptores a2 -adrenérgicos o los receptores de Trk B (los receptores neurotróficos para BDNF) y para proteger las neuronas en la AD de la apoptosis. También se podría argüir que una reducción de la liberación de NA debido a la pérdida de neuronas de LC en AD puede incrementar la vulnerabilidad de las neuronas en la corteza; el septo, el hipocampo y el tálamo a la apoptosis provocada por los mecanismos del péptido A y/o tau fosforilada que se considera que contribuyen a la patogénesis de AD. Aunque no se desea que esté limitado por la teoría, se tiene la hipótesis adicional que una pérdida o reducción semejante de la anti-apoptosis mediada por NA para las RGCs puede explicar la pérdida de RGCs en AD y la incidencia elevada de glaucoma en la enfermedad. Los agonistas del receptor a adrenérgicos semejantes a B-HT920 o U 14304 (brimonidina) o antanogistas de al semejantes a betaxolol, metropolol o timolol han sido utilizados para reducir IOP en glaucoma por la reducción de la producción o por el incremento del flujo externo del humor acuoso, al menos en parte, por la actuación sobre el epitelio ciliar. Aparte de los receptores adrenérgicos en el epitelio ciliar, el tejido retinal se ha encontrado que contiene los receptores adrenérgicos ß2 , l y a2. Los agonistas del receptor adrenérgico a2 semejantes a brimonidina o clonidina tienen una pérdida de RGC reducida después de la isquemia retinal, la trituración del nervio óptico o IOP incrementada. De manera semejante, el antagonista de al, el betaxolol se ha reportado que reduce las pérdidas de RGC después de la isquemia retinal o la exposición a la excitotoxina. Los estudios recientes en el cultivo retinal han mostrado de manera semejante que la brimonidina y el betaxolol reducen la pérdida de RGC provocada por las excitotoxinas . En consecuencia, la activación de los receptores a.2-adrenérgicos, pero no el bloqueo de los receptores ot-adrenérgicos , puede reducir la muerte de las RGCs . La investigación en los laboratorios de los inventores ha mostrado que los agonistas del receptor a2-adrenérgico puede reducir la apoptosis en las células semejantes a las neuronas cultivadas o en los cultivos neuronales primarios provocados por el retiro trófico, los inhibidores de cinasa, las toxinas mitocondriales y la excitotoxinas y que la anti-apoptosis puede ser bloqueada competitivamente por los antagonistas del receptor a2-adrenérgico. La anti-apoptosis depende del mantenimiento de la impermeabilidad de la membrana mitocondrial en asociación con los niveles incrementados de BCL-2 y Akt fosforilada. ¿Cómo podrían compartir las neuronas centrales y las RGCs los mecanismos apoptóticos comunes en AD? . Aunque el papel de NA en la retina ha sido controvertido, la inmunocitoquimica de DBH ha proporcionado evidencia para los axones que contienen NA en las capas celulares de los ganglios y la plexiforma interna de las retinas del bovino, mono y ser humano, sugiriendo que las fibras de NA terminan sobre o cerca de los cuerpos celulares de RGC o dendritas . La NA se ha demostrado en las capas nucleares internas y de plexiforma interna en la retina del bovino. La aglutinación del receptor cc2-adrenérgico ha sido demostrada en las retinas de bovino o de mono disociadas. Conjuntamente, estos descubrimientos indican que la retina interna contiene terminales noradrenérgicas que liberan NA en la región de los receptores cc2-adrenérgicos sobre las RGCs. La fuente de terminales del axón que contienen NA en la retina interna permanece desconocida. Los cuerpos celulares que contienen NA no han sido encontrados en la retina, lo cual sugiere que las neuronas extra-retinales envían axones noradrenérgicos hacia la retina. Concebiblemente, los axones que contienen NA podrían alcanzar la retina sobre la superficie de los vasos sanguíneos o por medio del nervio óptico. Los axones inmunorreactivos de DBH han sido demostrados en el nervio óptico del bovino sugiriendo que los axones que contienen NA pueden alcanzar la retina por medio del nervio óptico. Será importante determinar si las neuronas que contienen NA en el LC, el hipotálamo o los glanglios simpáticos, envían los axones que contienen NA a la retina, particularmente puesto que las neuronas de LC y sus axones que contienen NA son perdidas en AD y pueden también inervar la retina. Una pérdida común de inervación noradrenérgica de las RGCs y las neuronas centrales en AD podrían explicar la pérdida glaucomatosa de RGCs en AD. Además, el tratamiento sistémico de los pacientes con AD con agonistas del receptor a2-adrenérgico puede retardar la apoptosis tanto de RGC como de las neuronas centrales en la AD por la actuación sobre los receptores <x2-adrenérgicos que son retenidos por las neuronas supervivientes . Ejemplo 1 Métodos : Prueba de Campo Abierto Cada animal es colocado en una caja de campo abierto, de plástico, clara, con dos hileras de foto-haces montadas sobre los lados para distinguir entre los movimientos horizontal (es decir distancia recorrida) y vertical (es decir, "hacia atrás"). Las condiciones ambientales son de intensidad baja de ruido e iluminación débil. Los movimientos de los animales dentro de la caja son medidos durante 5 minutos, y se calculan de los registros del número y tipo de "rupturas del haz" o los cruces del "foto-haz". Al final de la prueba de Campo Abierto, solamente las movimientos hacia atrás son contados, y clasificados ya sea como "soportados" o "no soportados". Los movimientos hacia atrás soportados son cuando los animales colocan al menos una pata delantera sobre la pared lateral de la caja cuando un movimiento hacia atrás es registrado. En un movimiento hacia atrás no soportado, el ratón está soportado solamente por las patas delanteras . Estos movimientos hacia atrás son distinguidos por registro en video. El número de movimientos hacia atrás no soportados es la medida más confiable de la pérdida de neurona de dopamina en esta prueba. Prueba de Colgado de la Cola Los ratones son colgados por sus colas 3 veces cada uno, durante aproximadamente 10 segundos cada vez. Cada ratón es colgado por la base de su cola aproximadamente 30 cm arriba de la superficie de una mesa hasta que el ratón da vueltas ya sea a la izquierda o a la derecha. Una vuelta a la izquierda proporciona un valor de 0 y una vuelta a la derecha proporciona un valor de 1. La colocación de la pata delantera también es anotada durante el colgado de la cola. La colocación de las patas proporciona un valor de 4 puntos de la escala. Las patas extendidas, o aquellas colocadas arriba de la cabeza proporcionan un valor de 0. Las patas que son sujetadas o mantenidas contra el cuerpo proporcionan un valor de 3. Los valores de 1 ó 2 son asignados a etapas relativas entre los dos extremos . La colocación de las patas traseras también es evaluada como se indica posteriormente. Construcción de Nidos 4 ratones del mismo sexo de un grupo son colocados en una tina de plástico. Ocho tiras de toallas de papel son colocadas en una pila limpia en el frente de la tina. La construcción de nidos de toallas de papel es evaluada a las 24 horas, 48 horas, 72 horas y 96 horas a continuación del tratamiento . Los valores son asignados como sigue : 0 = papel hecho trizas y formado en un nido completo con cubierta superior; 1 = papel hecho trizas y formado en un nido total sin cubierta superior, 2 = papel ligeramente desmenuzado y masticado y recolectado de manera floja en un área; 3 = papel ligeramente masticado sin recolección aparente; y 4 = ninguna agrupación aparente . Conteo de Neuronas Entre 55 y 60 dias post-inyección de MPTP, los ratones son sacrificados utilizando sodio nembutol . Los cerebros de los ratones son perfusionados con solución salada amortiguada con fosfato seguido por solución fijadora de Lana (paraformaldehído y ácido pícrico) . Los cerebros son removidos y colocados en solución fijadora de Lana durante 7 a 10 días. Los cerebros son seccionados entonces coronalmente a 50 micrómetros utilizando un vibratomo. Y las secciones teñidas con un anticuerpo para tirosina hidroxilasa, la enzima limitadora de la velocidad en la síntesis de dopamina. La sección fue examinada entonces bajo el microscopio a una amplificación 100X. Se seleccionaron rebanadas del tejido (-2.9 mm y -3.6 tnra posteriores a Bregma para el conteo de células en el SN y VTA. Estas secciones están en el punto medio de la mitad rostral y el punto medio de la mitad cauldual del SN, respec ivamente. Cada célula etiquetada con TH que es claramente visible que tiene entre 2 y 6 neuritas se considera una neurona. Un conteo promedio total para cada animal es calculado de las cuatro secciones (rostral y caudal, izquierda y derecha) . Un promedio es obtenido para las cuatro secciones. Los análisis separados son efectuados sobre los conteos de neuronas desde SN y VTA. Estos conteos son analizados utilizando un ensayo ANOVA de mediciones repetidas, seguido por las pruebas del efecto entre grupos utilizando el método de HSD de Fisher. Procedimiento Experimental Los ratones que reciben inyecciones sistémicas de la toxina de piridina l-metil-4-fenil-1 , 2 , 3 , 6-tetrahidropiridina (MPTP) pierden selectivamente grandes números de neuronas dopaminérgicas en la substantia negra (SN) y el área tegmental ventral (VTA) . La pérdida de células de dopamina en el SN imita la condición clínica observada en la enfermedad de Parkinson. La pérdida de tales células en el VTA puede contribuir a los déficits cognitivos observados en la enfermedad de Parkinson y de Alzheimer, debido a estas proyecciones de neuronas en la corteza f ontal . 30 ratones del tipo C57B1/B6 (8-12 semanas de edad) se deja que se aclimaten durante 12-14 días antes del uso experimental . Los ratones son asignados entonces aleatoriamente a los siguientes grupos : MPTP más vehículo DMSO; vehículo solo, y MPTP más brimonidina (3mg/kg/día) . En los ensayos descritos actualmente, cada ratón es provisto entonces a una prueba de Campo Abierto inicial y a una prueba de Colgado de la Cola. La prueba de Campo Abierto es el ensayo del comportamiento utilizado más frecuentemente de los ratones tratados con MPTP, y parece que va a ser sensible a la pérdida de entrada dopaminérgica desde la substantia negra. La prueba de Colgado de la Cola es sensible al daño estratial directo; la prueba de Construcción de Nidos es sensible a la pérdida de entrada estriatal desde la corteza frontal. Dos de los 3 grupos de ratones recibieron una infusión de un compuesto de prueba (o del vehículo que no contiene el compuesto) . Estas infusiones son administradas por medio de una mini-bomba osmótica implantada subcutáneamente durante un período de 14 días a un flujo de 0.25 microlitros/hora . Tres días después de la implantación de las bombas, los ratones son sometidos a las pruebas de Campo Abierto y de Colgado de la Cola, en compañía del grupo de los ratones de control, quienes no son implantados con las mini-bombas. Inmediatamente después de la pruebas, los ratones que contienen bombas fueron provistos con una inyección de 40 mg/kg de MPTP subcutáneamente. Todos los grupos son sometidos entonces a las pruebas de Campo Abierto y de Colgado de la Cola a los 10-12 días y a los 30-40 días después del tratamiento con MPTP . Las pruebas de Campo Abierto y de Colgado de la Cola son efectuadas a los 50-55 días de tratamiento post-MPTP. Para todas las pruebas de comportamiento, los resultados son analizados primero utilizando A OVA de mediciones repetidas, seguido por pruebas del efecto entre grupos utilizando el método de HSD de Fisher. Resultados Prueba de Campo Abierto Previo al tratamiento con MPTP no existe diferencia significativa entre los tres grupos en la distancia recorrida o el número de movimientos hacia atrás . El grupo del vehículo es significa i amente más activo que los controles a los 10 y 30 días post-tratamiento con MPTP. Los ratones tratados con brimonidina no mostraron alteración en este incremento de actividad; por consiguiente no existe diferencia significativa entre este grupo y el grupo del vehículo . El tratamiento con MPTP parece que provoca una reducción en el número total de movimientos hacia atrás a los 10 días post-MPTP. A los 30 dias ya no existe efecto de MPTP sobre el movimiento hacia atrás total (cuando se compara con el grupo del vehículo) , y solamente una reducción ligera en el movimiento hacia atrás contra el grupo de control . El grupo del vehículo hace un número más pequeño de movimientos hacia atrás no soportados que los controles normales. No existe efecto ya sea del MPTP o los compuestos sobre el movimiento hacia atrás soportado. Prueba de Colgado de la Cola Ninguna diferencia significativa del grupo es observada en la prueba de colgado de la cola previo al tratamiento con MPTP, y ninguna es observada post-MPTP en las patas posteriores. MPTPO dañó significativamente las extensiones de las patas delanteras en todos los tres puntos del tiempo post-lesión. Por consiguiente, este daño no es invertido durante el transcurso del tiempo. La brimonidina no reduce esta daño durante el período que el compuesto es administrado. Sin embargo, la brimodinina tiende a reducir el daño cuando se mide post-dosificación (es decir después de 14 días de la administración del compuesto) . Conteo de Neuronas En la substantia negra, los animales tratados con MPTP tienen 58% menos neuronas que los animales no tratados. Sin embargo, aquellos que recibieron la brimodinina tienen una pérdida significativamente menor de neuronas.

En el área Tegmental Ventral, el MPTP se encontró que conduce a una reducción promedio de 28 % menos neuronas que en el grupo de Control. La brimonidina redujo esta pérdida en un promedio de aproximadamente 10%. Los ejemplos anteriores ilustran una modalidad preferida de la invención, y no están propuestos para restringir el alcance de las mismas. La invención está definida por las reivindicaciones que concluyen esta especificación. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (10)

1. REIVINDICACIONES
2. Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. El uso de brimonidina o una sal de la misma farmacéuticamente efectiva en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una condición neurodegenerativa del cerebro que provoca daño a las neuronas que se proyectan hasta o desde la substantia negra. 2. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde el medicamento que contiene la brimonidina o una sal farmacéuticamente efectiva de la misma es administrado al cerebro del mamífero por suministro sistemico.
3. 3. El uso de conformidad con la reivindicación 2, en donde la administración del medicamento es efectiva para prevenir la muerte o degeneración de las neuronas que se proyectan hasta o desde el área de locus caeruleus.
4. 4. El uso de conformidad con la reivindicación 2, en donde la administración del medicamento es efectiva para prevenir la muerte o degradación de las neuronas que se proyectan hasta o desde el área tegmental ventral .
5. 5. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde la condición neurodegenerativa es la enfermedad de Parkinson.
6. 6. El uso de conformidad con la reivindicación 1, en donde la condición neurodegenerativa es la enfermedad de Alzheimer .
7. 7. El uso de brimonidina o una sal farmacéuticamente efectiva de la misma en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una condición que involucra la neurodegeneracion del tejido del cerebro.
8. 8. El uso de conformidad con la reivindicación 7, en donde el medicamento que contiene la brimonidina o una sal de la misma farmacéuticamente efectiva, es administrado al cerebro del mamífero por suministro sistémico.
9. 9. El uso de conformidad con la reivindicación 7, en donde la condición es la enfermedad de Alzheimer.
10. 10. El uso de conformidad con la reivindicación 7, en donde la condición es la enfermedad de Parkinson.