KR0181330B1 - 뇌 및 신경질환 치료용 약제의 제조를 위한 1-(2-나프틸에틸)-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘의 용도 - Google Patents

뇌 및 신경질환 치료용 약제의 제조를 위한 1-(2-나프틸에틸)-4-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 노인성 치매증, 혈관 치매증 및 알쯔하이머 병을 포함한 뉴우런 변성 과정의 치료 및/ 또는 예방용으로 적합한 약제를 제조하기 위한 1 - 〔2 - (2 - 나프틸) 에틸〕- 4 -(3 - 트리플루오로메틸페닐) - 1,2,3,6 - 테트라히드로피리딘 및 약제학적으로 허용가능한 그의 산 부가염의 용도에 관한 것이다.

Description

뇌 및 신경질환 치료용 약제의 제조를 위한 1 - ( 2 - 나프틸에틸) - 4 -( 3 - 트리플루오로메틸페닐) - 1,2,3,6 - 테트라히드로피리딘의 용도
본 발명은 뇌 및 신경질환의 치료 및 예방용 약제를 제조하기 위한 하기 일반식 (Ⅰ) 의 1 - ( 2 - 나프틸에틸) - 4 - ( 3 - 트리플루오로메틸페닌) - 1,2,3,6 - 테트라히드로피리딘 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염의 용도에 관한 것이다.
더욱 특별하게는, 본 발명은 뉴우런 변성과 연관된 질환의 치료용으로 적합한 약제를 제조하기 위한 일반식 (Ⅰ)의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염의 용도에 관한 것이다.
상기 일반식 (Ⅰ) 은 1 - 〔 2 - (1 - 나프틸) 에틸〕- 및 1 -〔 2 - ( 2 - 나프틸)에틸〕- 4 - ( 3 - 트리플루오로메틸페닐) - 1,2,3,6 - 테트라히드로피리딘을 포함한다; 그러나, 본 발명의 실행에서 사용하기 위해특히 바람직한 화합물은 1 - 〔2 - ( 2 - 나프틸) 에틸〕- 4 - ( 3 - 트리플루오로메틸페닐) - 1,2,3,6 - 테트라히드로피리딘 및 약제학적으로 허용가능한 그의 염이다.
일반식 〔1〕의 화합물, 그의 자유 염기 또는 산 부가염, 및 그의 제조방법은 EP-A-101381에 기재되어 있다. 염이 약제학적으로 허용가능하고, 염을 형성하기 위애 사용될 수 있는 산이 당 기술분야의 전문가에게 공지되어 있는 한, 염의 특성은 중요하지 않다.
약제학적으로 허용가능한 산 부가염을 형성하기 위해 사용가능한 산의 예로는 염산, 브롬화수소산, 인산 및 황산과 같은 무기산, 및 아세트산, 포름산, 프로피온산, 벤조산, 말레산, 숙신산, 타르타르산, 푸마르산,푸마르산, 시트르산, 글리옥시산, 아스파르트산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p - 톨루엔 술폰산과 같은 유기산 등이 포함된다.
상기 유럽 특허 출원에서, 이 화합물은 식욕감퇴제로서 기재되어 있다.
뜻밖에도, 일반식 (Ⅰ) 의 화합물이, 신경계에서 NGF (신경 성장 인자) 의 작용과 유사한 향신경성 작용을 나타내며, 손상되거나 그의 생리적 역할에서 이상이 있는 신경 세포의 기능을 회복시킴을 알아내었다.
상기 향신경성 작용은 시험관 내 신경발생 (neuritogenesis)시험에 의해 처음으로 증명되었다.
시험관 내 약리학적 평가
이 시험은 농축 뉴우런 현탁액 (95 ∼ 98 % )을 제공하는 통상의 절차에 의해 쥐 태아의 격막 부위를 절개한 것으로부터 수득되는 단리 신경 세포에대해 수행된다 (S.E. Bottentein: Growth and differenciation of neural cells in defined media in Cell Culture in the Neuroscience, p 3∼ 43, 1985, Ed. S.E. Bottenstein, G. Sato).
더욱 특별하게는, 하기 배지중에서 상기 뇌 조직을 4℃ 로 유지시키면서 생후 17일 된 쥐 태아의 격막 부위를 절개 현미경에 의해 제거한다:
5 (v/v) % 글루코오스
1 (v/v) % 암포테리신 B
0. 5 (v/v) % 젠타마이신
을 함유하는 DME/F-12.
세포를 37℃에서 트립신·EDTA 로 20분간 처리한 다음, 2회 원심 분리하고 PBS로 세척함으로써 해리시킨다. 이어서 세포를 행크스요액중에 재현탁하고, 세포 현탁액을 서서히 피펫팅하여 응집괴를 응리시킴으로써 해리를 완결한다. 이어서, 원심 분리를 3회 행하고 수득된 펠렛을 혈청 - 보충 배지중에 재현탁한다:
5 (v/v) % 태아 송아지 혈청
5 (v/v) % 말 혈청
0. 1 (v/v) % 글루타민
1 (v/v) % 암포테리신 B
0.5 (v/v ) % 글루타마이신
34 mM KC1
를 함유하는 DME/F-12
수득된 세로 현탁액을 배양 플라스크내에 붓고 5 % Co2하에 37℃에서 90분간 오븐에 유지시킨다. 곧이어 비 - 뉴우런 세포가 플라스크의 플라스틱 벽에 달라붙게 되므로, 뉴우런이 농축된 현탁액( 95 ∼ 98 %) 을 얻는다. 수득된 현탁액을 원심분리하고, 펠렛을 혈청이 없는 하기 배지중에 취한다(참고 문헌 : H. W. Muller and N, Seifert, J. Neurosc Res., 8, 195 ∼ 204, 1982):
1 ㎍/m1 트랜스페린
3 mM 트리요오도티로닌
5 ㎍/m1 인슐린
20 μM 히드로코르티손
0. 1 (v/v) % 글루타민
1 (v/v) % 암포테리신 B
0. 5 (v/v) % 젠타마이신
을 함유하는 DME/F-12.
뉴우런을 96개의 구멍 플레이트에 위치시킨다 ( 1구멍 당 5 * 10 개의 생육가능한 세포).
뉴우런의 부착, 생존 및 구별에 필요한 마트릭스를 형성하기 위하여, 각각의 구멍을 폴리 - L - 리신 ( 10 ㎍/ml) 으로 처리한다. 적절히 선택된 투여량의 일반식 (Ⅰ) 의 시험 화합물 또는 이에 상응하는 농도의 사용용매(디메틸술폭시드)를 함유하는 혈청이 없는 배지의 부분 표본 (130 μl)을 구멍에 분포시킨다. 구멍내에 신경 세포를 침착시킨 후, 37℃에서 5 % CO2대기하에 18시간동안 오븐내에 플레이트를 유지시킨다.
글루타르알데히드 / 파라포름알데히드 고정후에, 다음과 같이 배양액증의세포의 수를 센다: - 각각의 구멍에 있는 소정의 극미한 영역에 대하여, 세포의 총수 뿐만아니라 길이가 세포 직경의 2배 이상인 적어도 하나의 축색(축색 = 돌기)을 갖는 세포의 수를 센다.
- 각각의 구멍에 대해 다섯개의 영역을 수를 세고, 시험 화합물의 각각의 투여량에 대해 두개의 구멍을 항온 처리하여 각각의 투여량에 대한 10개의 데이터를 얻는다.
- 총 생존 뉴우런 대해 축색을 가진 세포의 백분율로서 결과를 표현한다.
비 - 자궁방 크루셀 - 웰리스 (Krushall-wallis) 분석에 의해 각각의 군을 대조군과 비교한다.
1 -〔2 - (2 - 나프틸) 에틸〕 - 4 - (3 - 트리플루오로메틸페닐) - 1,2,3,6 - 테트라히드로피리딘 히드로클로라이드 (화합물 A) 를 사용하여 수득한 결과를 하기 표Ⅰ에 요약한다.
NGF 로 동일한 시험을 하여 다음의 결과를 수득한다:
화합물 A 가 상기 향신경성 작용을 끌어내는 메카니즘은 아직까지 명확하지 않다.
어쨌든 화합물 A 가 5-HT1A이외의 세로토닌 수용기 (즉, 5-HT1B; 5-HT1C; 5-HT1D; 5-HT2; 5-HT3) 및 상기 시험에서 완전히 불활성인 것으로 밝혀진 부스피론, 이프사피론 및 8 - 히드록시 - 2 - (디 - n -프로필아미노) 테트랄린 (8OH-DPAT) 을 포함하는 5-HT1A동근군 또는 부분 둥근군으로서 공지된 화합물에 대해서 친화성을 갖지 않기 때문에, 세로토닌 효과가 연관됨을 배제할 수도 있다.
화합물 A 는 또한 성장 인자를 갖지 않은 매우 빈약힌 배지 중에서 신경세포를 생존시키는데 (250 μM ∼ 2. 5 μM 범위의 농도에서) 매우 활성이 있다.
생체 내 약리학적 평가
상기 시험관 내 긍정적 결과의 중요성을 확인하기 위하여, 뉴우런 변성 과장에서 일반식 (Ⅰ) 의 화합물의 향신경성 / 신경보호 활성을 생체 내에서 평가하기 위한 신규의 실험 모델을 정립한다.
이러한 유형의 평가를 위한 실험적 모델은 최근 Y. 나까가와 (Nakagawa) 등에 의해 제안되었다 (Brain Research, 1987, 408, 57 ∼ 64).
이 논문의 저자에 의해 수행된 연구에서, 해마내에 신경독 특히 콜치킨을 주입하므로써 일어나는 신경화학적 및 행동적 변이와 알쯔하이머병에 걸린 환자에게 관찰되는 신경화학적 및 행동적 변이간의 유사점이 명확히 지적되었다. 기억력 및 학습력에서 해마가 갖는 중요한 역할을 염두에 두고, Y. 나까가와 등에 의해 발행된 결과를 기초로 하여 생리 - 병리학에 더욱 근접하고 실현가능성이 개량된 알쯔하이머 병에 대한 실험적 모델을 정립하려는 시도를 행하였다.
본 명세서에서 제공된 실험적 모델은 다음의 요구조건을 따른다: 양호한 실현가능성 및 격막해마 콜린성 계에 대해 높은 특이성을 가진 불가역적 손상.
특히, 격막 뉴우런의 손상은 세관 중합 억제제로 공지되어 있는 빈크리스틴의 국부 주사에 의해 일어난다.
기타 유사한 화합물 (콜치킨 및 빈블라스틴) 및 시험하고자 하는 상이한 주사부위 (뇌실내 및 해마내 )에 있어서는, 격막해마 콜린성 전달의 특이적 차단 및 불가역적 손상의 면에서 모두 적정한 결과가 수득된다.
조작 절차
동물 ( 약 250g 중량, 수컷 스프라그 - 돌리 (Sprague-Dawley) 쥐) 을 펜토바르비탈 (10mg/kg i.p.) 로 마취시키고 향착성 장치내에 위치시킨다.
파시노 (Paxinos) 및 왓슨 (Watson) 환추골에 따라 계산된 하기 좌표에서 격막 안쪽에 대해 주사한다:
A. 8.9
L. 0
H. 6.4
〔여기에서, 0는 람다 λ 에 상응한다. 〕
빈크리스틴을 ml 당 빈크리스틴 0. 6μ 몰의 농도로 하기 조성을 갖는 인공 뇌척수 용액 (ACSF)에 용해시킨다:
NaCl 150 mM
CaC21.8 mM
MgSO41.2 mM
KHPO42 mM
글루코오스 10 mM
pH 7.4
이 용액 (빈크리스틴 0.6u 몰) 의 1μl 을 1시간에 걸쳐 격막 안쪽에 국부 주사한다.
손상의 평가
- 형태 변화의 평가 (조직 효소적 AChE 측정)
25ml /분의 관류유량으로 5 분간 대동맥을 통해 고정화 혼합물(글루타르알데히드/파라포름알데히드)을 동물에 관류시킨다. 뇌를 제거하고, 1 시간동안 고정화를 계속한 다음, 세척하고 인산염 완충용액 중의 20 % 슈크로오스로 한랭보호한다. 뇌를 저온조상에서 절단하고 격막 및 해마의 저온조부위 (30μm 두께)를 금속 슬랑이드상에 올려놓고, 이를 하기 배지중에서 약 15시간동안 항온처리한다 : 사용직전에 아세틸콜린 요오드화물 230mg 및 에토프로파진 10mg 을 가한 증류수 925ml, CuSO4781mg, 글리신 750mg, 아세트산 나트륨 2.89g의 원액 200ml.
이어서, 반응을 2 % 암모늄 설파이드로 탐지하고 0.25% AgNO3에 의해 입증한다. 아세틸콜린에스테라아제(일반적으로 콜린성 시냅스와 연관됨)의 존재는 검은 침전물로서 나타난다.
생화학적 관찰 (ChAT)
Fonnum (J. Neurochem, 24, 1975, 407 ∼ 409) 에 의해 설명된 방법을 사용하여 ChAT 활성을 측정한다. 조직 견본을 4℃에서 균질화한다. 각각의 견본을 매 ml 당 단백질 1mg의 농도로 만든다. 수득된 균질물의 부분 표본(10μ1)을 콜린 (1.5mA), 아세틸 CoA (70μM),14C - 아세틸 CoA(30μM) 피소스티그민 (0.15mM)의 존재하에 37℃에서 7’30” 간 항온처리한다.
빙욕에 의해 온도를 저하시키고 인산염 완충액 (5ml) 을 가함으로써 반응을 정지시키다.
테트라페닐보론/아세톤(2ml)을 첨가하고 섬광화제(5ml) 을 첨가한 후,14C - 아세틸콜린을 성광 분광계로 측정한다. 각각의 견본을 3회 시험한다.
매회 시험 결과를 상응하는 대조군을 사용하여 연구자 시험에 의해 수득된 결과와 비교한다.
행동 연구
이 연구를 위해 광 - 암 역 순환으로 유지시킨 동물의 군을 특정하게 사용한다. 이 시험에서 사용된 쥐는 상기에 설명된 것과 같이 손상된 윈스터 쥐이다.
사회적 기억력 시험
(A. Perio et al., Psychopharmacology, 1989, 87, 262 ∼ 2268). 이 시험에서는, 유년기 쥐를 성인기 쥐의 우리내에 위치시키고, 성인기 쥐가 유년기 쥐를 세밀히 관찰할 때 소모되는 시간을 초로 측정한다(T1). 그 다음, 동물을 15분간 격리시킨 다음 성인기의 쥐에게 다시 동일한 유년기 쥐를 노출시키고, 이 두번째 노출시에 걸리는 관찰 시간을 또한 측정한다(T2). 정상의 쥐의 경우에는, 유년기 쥐를 인식하는데에 걸리는 관찰시간이 감소되지만(T2/T11), 반대로 기억력 손상이 있는 경우에는 T2/T1 비율이 1이상이다.
T - 미로 학습 시험
이 시험은 Y - 미로 시험에 대한 방법론에 따라 시행된다 〔참고문헌 : P. Soubrie et al., in J. pharmacol.(Paris), 1977, 8, 3, 393 ∼ 403〕.
구멍 판자 시험
(S.E. File et al., Pharmacol. Biochem. Behav., 1985, 22, 941 ∼44).
손상의 평가
내격막 빈크리스틴 투여는 해마의 콜린성 마커 (콜린 아세틸트랜스퍼라아제 (ChAT) 및 아세틸콜린 에스테라아제(AChE))를 빠르고 상당히 저하 (주사후 1주일내에 60 ∼70 %) 시킬 뿐만 아니라 주사후 최대 2 주일에 이르러 내격막 뉴우런의 변성을 일으키며, 이는 콜린성 마커의 감소와 관련된다. 상기 변성은 빈크린스틴 주사후 3달 동안에도 여전히 존재하고 기능적 장해를 일으키므로 불가역적인 것으로 생각된다. 빈크린스틴 투여로부터 일어나는 기능적 변질중에서, 중요한 발견은 일관성 있고 불가역적인 기억력손상(사회적 기억력 시험)이다.
유사한 분석으로 탐색 능력의 저하를 알 수 있다(T - 미로 학습 시험 및 구멍 판자 시험).
처리 계획
상기와 같이 손상된 동물에게 화합물 A 를 투여한 효과를 NGF 의 투여에 의해 얻어진 효과와 비교한다.
빈크리스틴 주사후 2∼3 시간후에 화합물 A 를 1 % 카르복시메틸셀룰로오스 현탁액으로서 체중 1kg 당 10ml 현탁액을 경구 투여한다. 대조군에게는 단지 부형제만을 투여한다.
11일 동안의 처리는 만성적이다. 화합물 A 를 세개의 서로 다른 투여량 2.5 mg/kg, 5 mg/kg 및 10 mg/kg 으로 각각 8 마리 동물의 군에 투여하고, 처리가 끝난 후 24시간 후에 동물에 치사시킨다.
반대로, W. Fisher et al. 에 의해 설명된 방법에 따라, 0.01% 쥐 알부민 및 젠타마이신 (1ml/15ml)을 함유하는 인공 뇌척수 용액 (ACSF) 에 용해시킨 NGF를 뇌실내 투여한다(참고문헌: Nature, 1987, 329 (6134), 65∼ 8). 용액중의 NGF 농도를 선택된 확산 유동 속도 (0.44 ± 0.02 μ1/h) 의 관점에서 계산하여, 2주일간의 주사에 걸쳐 NGF 0.105㎍, 1.05㎍ 또는 10.5㎍의 총량을 동물 (7마리 쥐)에 제공하도록 한다. 대조군에서는, NGF를 향정신성 활성을 갖지 않는 유사한 분자량 (약 130,000) 위 단백질로 대체한다: 시트크롬 C. 손상후 2주일 동안 방치하고 처리를 시작하고 동물을 치사시킨다. AChE 의 조직 효소적 측정을 위해 치사 동물의 1군을 관류시키고, 한편 해마 및 격막에서의 ChAT 활성 분석을 위해 다른 동물들을 사용한다.
결 과
형태학적 관찰
손상되고 비치료된 동물에서는 검은색 침전물이 발견되지 않는 반면, 5 mg/kg 의 화합물 A 로 처리시킨 동물에서 관찰되는 해마의 출아 분열은 정상 동물에서 발견되는 것과 매우 유사하다. 이러한 결과는 NGF - 처리 동물에서 수득된 것과 비슷하다.
생화학적 평가
손상은 해마내의 ChAT 활성의 뚜렷한 저하를 불러 일으키며, 이것의 정도는 10mg/kg의 투여량을 사용하여 완전히 회복될 때까지 화합물 A에 의한 투여량 - 의존 방식으로 감소된다. 유사한 결과가 NGF 관류 동물에서 관찰된다.
더욱 구체적으로, 수득된 결과를 하기 표 2에 요약한다.
격막에서의 손상은 투여량 - 의존 방식으로 화합물 A의 투여에 의해 회복된 ChAT 활성을 감소시킨다. NGF - 처리 동물에서는, 빈크리스틴 주사에 의해 생긴 격막 괴사외에 추가로 격막 부근의 뇌실에 카뉼레를 삽입한 것과 연관된 추가의 괴사가 발생하므로, 그 결과가 중요하지 않다.
빈크리스틴 손상된 동물은 불가역적으로 보이는 사회적 기억력에서의 개변을 나타낸다(상기 개변은 빈크리스틴 주사후 50일간 존재한다).
화합물 A는 투여량 10.5㎍ 에서의 NGF 와 비교하여 OS 당 10 mg/kg 의 투여량으로 시험된다. 시험은 손상의 배치로부터 7일 경과시에 수행된다.
양쪽 경우에서, 0.6∼0.7의 T2/T1 비율로 매우 중요한 보호 효과가 얻어진다.
손상되고 비처리된 동물에서 수득된 결과는 탐색 활성에서의 개변을 나타내지만, 이는 화합물 A 10 mg/kg 을 투여함으로써 정상 수준으로 회복된다.
이 시험은 처리가 끝난 후 7일 후에 맹인 쥐에게 수행한다.
대조군에서, 대부분의 동물(6마리 쥐)들은 그들의 탐색 능력을 완전히 소실하지만, 단지 두마리의 쥐는 항진된 탐색 능력을 나타낸다. 10 mg/kg 투여량의 화합물 A 로 처리하면, 비 손상된 동물에서 수득되는 평균 결과와 비교하여 탐색 행동이 정상이 된다.
상기 시험은 처리가 끝난 후 11일 후에 맹인 쥐에게 수행한다.
상기 모델에게 수득된 결과를 비추어 볼 때, 신경변성과 관련된 질병의 치료 및/또는 예방에서 일반식 (Ⅰ)의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 그의 염이 용도를 꾀할 수 있다.
더욱 특별하게는, 일반식 (Ⅰ) 의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 그의 염이 주로 하기의 적용에서 사용될 수 있다: 기억력 손상, 혈관 치매증, 후 - 뇌염 장해, 후 - 졸증 장해, 머리 손상으로 인한 후 - 외상성 증후군, 뇌 산소 결핍증과 변성 일시변이, 알쯔하이머병, 노인성 치매증, 헌팅톤 무도병 및 파키슨 증후군과 같은 피질하부 치매증, AIDS 치매증, 교감신경 또는 지각신경 섬유의 손상 또는 변성으로 인한 신경병, 및 뇌부종 및 척수소뇌 변성과 같은 뇌질병.
일반식 (Ⅰ) 의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염을 유리하게는 경구투여, 비경구투여, 설하투여 또는 경피투여할 수도 있다. 본 발명의 방법에 따라서 뇌 및 신경 질환의 치료에서 투여되는 활성원의 양은 통상적으로 치료하고자 하는 질병의 특성 및 상태 뿐만 아니라 환자의 체중에 의존하여 변하게 된다.
일반적으로 말하자면, 바람직한 단위 투여 형태는 2∼300mg, 바람직하게는 5∼150mg 의 활성원(실시예에 의해 5∼50mg, 예를 들어 5, 10, 20, 30, 40 및 50mg 함유됨)을 함유한다. 상기 단위 투여량을 일반적으로 1일 1회∼수회, 예를 들어 1일 2, 3, 4, 또는 5회, 바람직하게는 1일 1∼3회로 나누어 투여하며, 인간에게 있어서 하루 총 투여량은 2∼900mg, 전형적으로 3∼500mg, 더욱 유리하게는 10∼300mg 이다.
본 발명에 따른 치료 또는 예방 처리에서, 일반식 (Ⅰ) 의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 그의 산 부가염은 바람직하게는 약제학적 조성물로 제형된다.
본 발명의 약제학적 조성물은, 약제학적 불활성 캐리어와 혼합된. 뇌 및 신경질환의 치료 또는 예방을 위해 유효한 일반식 (Ⅰ) 의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 부가염으로 부터 선택된 하나 이상의 화합물의 양을 함유한다.
경구 또는 설하 투여를 위해서는, 특히 정제, 임의로 당의정, 캡슐, 임의로 서방성 제제를 포함, 점적제, 또는 리포좀을 사용할 수도 있다. 정맥, 피하 또는 근육내 주사를 위해서는, 무균 또는 무균가능한 용액을 사용하는 반면, 경피 투여를 위한 통상의 첩제를 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 EP-101381 또는 Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18 Ed (mack Publishing Company) 에 기재된 방법과 같은 통상의 기술에 의해 제조될 수 있다. 활성원은 상기 약제학적 조성물에서 통상 사용되는 부형제, 예를 들어 활석, 아라비아 고무, 락토오스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 수성 또는 비수성 부형제, 동물성 또는 식물성 지방, 파라핀, 글리콜, 습윤제, 분산제, 유화제 및 보존제 등에 혼입될 수도 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 유리하게는 공지되나 동일한 치료 또는 예방을 위해 실제로 사용되는 기타의 하나 이상의 약제와 결합된 일반식 (Ⅰ) 의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염을 함유할 수도 있다.

Claims (9)

  1. 하기 일반식 (Ⅰ) 의 적어도 하나의 화합물 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 산 부가염을 예방학적 및/ 또는 치료학적 유효량으로 함유하는 뉴우런 변성 과정의 예방 및/ 또는 치료용 약제학적 조성물:
  2. 제 1 항에 있어서, 뉴우런 변성 과정이 기억력 손상, 혈관 치매증, 후 - 뇌염 장해, 후 - 졸증 장해, 뇌 손상으로 인한 후 - 외상성 증후군, 뇌 산소 결핍증, 알쯔하이머 병, 노인성 치매증, 헌팅톤 무도병 및 파킨슨 증후군과 같은 피질 하부 치매증, AIDS 치매증, 교감신경 또는 지각 신경의 괴사 또는 손상에 의해 우발되는 신경병, 뇌부종, 및 척수소뇌 변성을 포함하는 약제학적 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서, 일반식 (Ⅰ) 의 화합물이 1 - 〔2 - (2 - 나프틸) 에틸〕- 4 - (3 - 트리플루오로메틸페닐) - 1,2,3,6 - 테트라히드로피리딘 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염인 약제학적 조성물.
  4. 제 1 항 내지 3 항중 어느 한 항에 있어서, 단위 투여 형태임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  5. 제 4 항에 있어서, 단위 투여량이 2∼300mg 의 활성원을 함유하는 약제학적 조성물.
  6. 제 5 항에 있어서, 단위 투여량이 5∼150mg 의 활성원을 함유하는 약제학적 조성물.
  7. 제 6 항에 있어서, 단위 투여량이 5∼50mg 의 활성원을 함유하는 약제학적 조성물.
  8. 동물의 내격막에서 손상을 유발하기 위해 유효한 양의 빈크리스틴을 주사함으로써 실험동물의 뉴우런을 손상시키고: 적절히 선택된 계획에 따라 시험하고자 하는 화합물을 손상된 동물에 투여하며; 공지의 형태적 / 생화학적 및/또는 행동 분석에 의해 시험 화합물의 효과를 평가하는 것으로 구성된 뉴우런 활성 화합물의 약리학적 선별 방법.
  9. 뉴우런 손상을 위해 유효한 양의 빈크리스틴을 실험 동물의 내 격막에 주사함을 포함하는 실험 동물에게 뉴우런 손상을 유발하는 방법.
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