HU208922B - Process for producing pharmaceutical compositions for treating brain and nerve diseases containing 1-(2-naphtyl-ethyl)-4-(3-trifluoromethyl-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine as active component - Google Patents
Process for producing pharmaceutical compositions for treating brain and nerve diseases containing 1-(2-naphtyl-ethyl)-4-(3-trifluoromethyl-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine as active component Download PDFInfo
- Publication number
- HU208922B HU208922B HU911729A HU172991A HU208922B HU 208922 B HU208922 B HU 208922B HU 911729 A HU911729 A HU 911729A HU 172991 A HU172991 A HU 172991A HU 208922 B HU208922 B HU 208922B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compound
- disease
- dementia
- treating
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
- G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
- G01N33/5082—Supracellular entities, e.g. tissue, organisms
- G01N33/5088—Supracellular entities, e.g. tissue, organisms of vertebrates
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Immunology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Pathology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű l-(2naftil-etil)-4-(3-trifluor-metil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridint vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját tartalmazó, agyi és idegrendszeri megbetegedések kezelésére és megelőzésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására.
A (I) általános képlet l-[2-(l-naftil)-etil]- és l-[2(2-naftil)-etil]-4-(3-trifluor-metil-fenil)-l,2,3,6-tetra hidropiridin-származékokat foglal magában. Különösen előnyös a találmány szempontjából az l-[2-(2-naftil)-etil]-4-(3-trifluor-metil-fenil)-l,2,3,6-tetrahidropiridin. Ugyancsak előnyösek e vegyület gyógyászatilag alkalmazható sói is.
A (I) általános képletű vegyületek szabad bázisként vagy savaddíciós só formájában az EP A 101 381. sz. szabadalmi leírásból ismertek. Ugyancsak innen ismert a vegyületek előállítási eljárása.
A só fajtája nem kritikus, feltéve ha gyógyászatilag alkalmazható, azok a savak, amelyek ezen sók képzésére alkalmazhatók, természetesen szakember számára jól ismertek.
A gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sók előállításához felhasználható savak közül példaként megemlítjük a szervetlen savakat, így a sósavat, hidrogén-bromidot, foszforsavat vagy kénsavat, és a szerves savakat, így például az ecetsavat, hangyasavat, propionsavat, benzoesavat, meleinsavat, borostyánkősavat, borkősavat, fumársavat, citromsavat, glioxilsavat, aszparaginsavat, metánszulfonsavat vagy etánszulfonsavat, benzolszulfonsavat, paratoluolszulfonsavat.
Az említett európai szabadalmi bejelentésben a vegyületeket étvágytalanság előidéző szerként ismertették.
Az utóbbi időben váratlanul azt állapítottuk meg, hogy az (I) általános képletű vegyületek neurotróp (idegsejtekre kifejtett) hatást gyakorolnak az idegrendszerben az NGF-hez (Nerve Growth Factor) hasonlóan, és helyreállítják azon idegsejtek működőképességét, amelyek károsodottak, vagy élettani működésük eltér a normálistól.
Az említett neurotróp hatásokat először az ún. idegsejtképződési teszt eredményeivel in vitro demonstráltuk.
In vitro farmakológiai vizsgálatok
Ezt a vizsgálatot olyan izolált idegsejteken végeztük, amelyeket patkány embriók szeptális területéből vett szeletekből konvencionális eljárással nyertünk, és így idegsejtekben gazdag szuszpenziót kaptunk (S. E. Bottenstein: „Growth and differenciation of neural cells in defined média” in Cell Culture in the Neuroscience, 3-43. oldalak, 1985, Ed. S. E. Bottenstein, G. Sato).
Részletesebben: 17 napos patkány embriók szeptális régióját távolítottuk el preparatív mikroszkóp segítségével, majd az említett agyszövetet az alábbi közegben tartottuk 4 °C-on:
DME/F-12 ami az alábbiakat tartalmazza (tf%-ban):
5% glukózt,
1% amphotericin B-t,
0,5% gentamycint.
A sejteket tripszines kezeléssel szétoszlattuk. Ezután EDTA-val végzett kezelés következett 37 °C-on 20 percig, majd kétszeri centrifugálás és átmosás PBS-sel. A szétoszlatást teljessé tettük a sejteknek Hank-féle oldattal végzett újraszuszpendálásával, és az összeállt sejtcsoportok óvatos pipettázással való feloszlatásával.
Ezt a lépést háromszori centrifugálás követte, és a kapott golyócskát ezután újra szuszpendáltuk az alábbi szérummal kiegészített közegben:
DME/Fi2 ami az alábbiakat tartalmazza (tf%):
5% magzati botjú szérum,
5% lószérum,
0,1% glutamin,
1% amfotericin B,
0,5% gentamicin, mmól/1 KC1.
A kapott sejtszuszpenziót tenyésztésre szolgáló üvegekbe öntöttük, és 37 °C-os kemencében 5% CO2 alatt tartottuk 90 percig. Az idegsejtektől eltérő sejtek hamarosan hozzátapadtak az üveg műanyagfalához, így egy idegsejtekben gazdag (95-98%) szuszpenzióhoz jutottunk. Az így nyert szuszpenziót centrifugáltuk, és a kapott golyócskákat az alábbi szérummentes közegbe helyeztük. (H, W. Muller and N. Seifert, J. Neurosc. Rés., 8,195-204, 1982):
DME/F12 ami az alábbiakat tartalmazza (tf%):
pg/ml transzferin, mmól/1 trijód-tironin, pg/ml inzulin, pmol/l hidrokortizon,
0,1% glutamin,
1% amfotericin B,
0,5% gentamicin.
Az idegsejteket 96 lyukú tányérra juttattuk (5χ 104 életképes sejt lyukanként).
Mindegyik lyukat poli-a-lizinnel (10 pg/ml) kezeltük, hogy olyan közeget alakítsunk ki, amely szükséges az idegsejtek adhéziójához, túléléséhez és differenciálódásához. A szérummentes oldat alikvotjának egységnyi mennyiségeit (130 pl) úgy osztottuk szét a lyukakba, hogy vagy az (I) általános képletű vegyület megfelelően megállapított mennyiségeit, vagy az alkalmazott oldószert (dimetil-szulfoxid) tartalmazták megfelelő koncentrációban.
Miután behelyeztük az idegsejteket a lyukakba, a tányérokat 37 °C-os kemencében 5% CO2 atmoszférában tartottuk 18 órán keresztül.
Glutáraldehiddel/paraformaldehiddel végzett fixálás után a sejteket az alábbiak szerint számoltuk meg a kultúrákban:
- minden lyukban előre meghatározott mikroszkopikus területen megszámoltuk az összes sejtet, valamint azon sejteket, amelyeknek legalább egy neuritjük (neurit = nyúlvány) hosszabb volt, mint a sejtátmérő kétszerese;
- minden lyuk esetén 5 ilyen területen végeztük a számolást, és a tesztvegyület mindegyik dózisával két
HU 208 922 Β lyukat inkubáltunk, így minden dózissal kapcsolatban nyertünk adatot;
- az eredményeket a neurittal rendelkező sejteknek az összes túlélő sejthez viszonyított százalékos arányszámával fejeztük ki. Minden csoportot a saját kontrolljával hasonlítottunk össze a nem-paraméteres Krushall-Wallis analízis szerint.
Az 1 -[2-(2-naftil)-etil]-4-(3-trifluor-metil-fenil)1,2,3,6-tetrahidropiridin-hidrogén-klorid (,A” vegyület) alkalmazásával nyert eredményeket az 1. táblázatban foglaljuk össze;
| Vegyület - dózis | A neutrittal rendelkező sejtek %-a |
| A vegyület - 2,4 nmól/1 | 44,8+3,45 |
| Kontroll (DMSO 10^) | 30,2±l,68 |
| A vegyület - 24 nmól/1 | 39,2±2,39 |
| Kontroll (DMSO 10“5) | 29,4±1,64 |
| A vegyület - 240 nmól/1 | 44,l±2,02 |
| Kontroll (DMSO 10^) | 34,3+1,82 |
| A neurittal rendelkező sejtek %-a | |
| NFG -1,6 nmól/1 | 51,7+1,61 |
| Kontroll | 40,6+1,08 |
A mechanizmus, amellyel az „A” vegyület kiváltja az említett neurotróp hatást, tisztázatlan. Mindenesetre kizárható, hogy szerotoninerg hatás is közrejátszana, mert az „A” vegyületnek nincs affinitása a szerotonin receptorokhoz, míg az 5-HT1A (illetve
5-HT1B; 5-HTlc; 5-HT1D; 5-HT2; 5-HT3) és az 5HT1A agonistáiként vagy részleges agonistáiként ismert vegyületek, mint pl. buspiron, ipsapiron és 8hidroxi-2-(di-n-propil-amino)-tetralm (8OH-DPAT) teljesen inaktívnak mutatkoztak a fenti vizsgálat során.
Az „A” vegyület igen aktív (20 pmól/l-tól 2,5pmól/l-ig teijedő koncentrációban) az idegsejtek túlélésének elősegítésében nagyon szegényes, növekedési faktortól mentes közegben.
In vivő farmakológiai értékelés
Hogy a fenti in vitro vizsgálatok szignifikánsan pozitív eredményeit megerősítsük, egy új kísérleti modellt állítottunk fel, amely lehetővé teszi az (I) általános képletű vegyületnek az idegsejtek degeneratív folyamataiban kifejtett neurotróp/neuroprotektív aktivitásának in vitro értékelését.
Újabban Y. Nakakwa és mtsai (Brain Research, 1987, 408, 57-64) ajánlottak egy kísérleti modellt effajta kiértékelésre.
E szerzők által vezetett vizsgálatban világosan kimutatták neurotoxikus anyag, főként kolchicin hippocampusba juttatásával okozott neurokémiai és viselkedésbeli változások és Alzheimer kórban szenvedő betegekénél észlelhető elváltozások közötti hasonlatosságot. Az Y. Nakagawa és mtsai által publikált eredmények alapján és a hippocampusnak az emlékezésben és tanulásban játszott döntő szerepét szem előtt tartva megkíséreltük az Alzheimer kórnak egy fejlettebb kísérleti modelljét kifejleszteni, és az Alzheimer kórban szenvedő betegeknél dokumentált fiziopatológiát még jobban megközelíteni.
Kísérleti modellünk az alábbi követelményeknek tesz eleget: könnyű alkalmazhatóság és a szeptohippocampális kolinerg rendszerre nagymértékben specifikus visszafordíthatatlan elváltozások.
A szeptális idegsejtek elváltozásait elsősorban a tubulin polimerizációját gátló vinkrisztin helyi befecskendezésével okoztuk.
Más hasonló vegyületeket is tekintetbe véve (kolchicin és vinblasztin) és az injekciókat különböző helyeken alkalmazva (agykamrába ill. a hippocampusba) optimális eredményeket nyertünk a szeptohippocampális kolinerg átvitel blokkolásával illetve az irreverzíbilis elváltozásokkal kifejezve.
Operatív eljárások
Az állatokat (kb. 250 g súlyú hím Sprague-Dawley patkányok) pentobarbitállal (10 mg/kg intraperitoneálisan) elaltattuk és sztereotaxiás készülékbe helyeztük.
Az injekciókat a mediális széptanba adtuk a következő - Paxinos és Watson atlaszának megfelelően kiszámított - koordináták szerint:
A. 8,9
L.0
H. 6,4
Ahol az 0 pont lambdának felel meg.
A vinkrisztint mesterségesen előállított cephalorachidian folyadékban (ACSF) oldottuk, ami a következő összetevőkat tartalmazza:
NaCl 150 mmól/1
CaCl2 2,8 mmól/1
MgSO4 1,2 mmól/1
K2HPO4 2 mmól/1 glukóz 10 mmól/1 pH 7,4 és a vinkrisztin koncentrációja 0,6 pmól/ml. Ezen oldatból 1 μΐ-t (0,6 nmól vinkrisztin) helyileg injektáltunk a széptanba 1 perc alatt.
A károsodás felbecsülése
- Morfológiai elváltozások értékelése (hisztoenzimatikus AChE meghatározás).
Az állatokat az aortán keresztül fixáló keverékkel (glutáraldehid/paraformaldehid) áramoltattuk át 5 percen keresztül 25 ml/min áramlási sebesség mellett. Az állatok agyát eltávolítottuk, és a fixáló eljárást 1 órán keresztül folytattuk, majd megmostuk, és 20% szukrózt tartalmazó foszfát pufferrel krioprotektív kezelésnek vetettük alá. Az agyakat azután kriosztáton felszeleteltük, és a széptan és a hippocampus kriosztát szeleteit (30 pm vastag) fémlemezekre helyeztük, amelyeket kb. 15 órán keresztül a következő közegben inkubáltunk:
925 ml desztillált víz
781mgCuSO4
750 mg glicin
200 ml alapoldat,
HU 208 922 Β
2,89 g nátrium-acetát, amelyhez közvetlenül felhasználás előtt 230 mg acetilkoli-jodidot és 10 mg etopropazint adtunk. A reakciót 2% ammónium-szulfid segítségével detektáltuk, és 0,25%-os AgNO3 segítségével tettük láthatóvá. Acetil-kolin-észteráz jelenlétét (általában kolinerg szinapszisokkal van összefüggésben) sötét kicsapódás jelzi.
Biokémiai megfigyelések (ChAT)
A ChAT aktivitást a Fonnum által leírt eljárás szerint (J. Neurochem. 24, 1975, 407-409) határoztuk meg. A szövetmintákat 4 °C-on homogenizáltuk, Minden mintán a fehérjekoncentrációt 1 mg/ml-re állítottuk be. A vizsgált homogenizátum egységnyi mennyiségeit (10 pl) 7 óra 30 percen át 37 °C-on kolin (1,5 mmól/1), acetil-CoA (70 pmól/l), 14C-acetil-CoA (30 pmól/l) és fizosztigmin (0,15 mmól/1) jelenlétében inkubáltuk.
A reakciót a hőmérsékletnek jeges fürdővel való csökkentésével és 5 ml foszfát puffer hozzáadásával állítottuk le.
Tetrafenil-boron/aceton (2 ml) és sugárzó anyag 14C-acetil-kolin (5 ml) hozzáadása után szcintillációs spektrométerrel beütést számoltunk. Minden mintát háromszor vizsgáltunk meg. Minden alkalommal az eredményt a megfelelő kontrollal hasonlítottuk össze a Student-féle teszt segítségével.
Viselkedésvizsgálatok
Fordított fény-sötétség ciklusban tartott állatcsoportokat alkalmaztunk speciálisan ezekhez a vizsgálatokhoz. Ezen tesztekhez használt patkányok a fent leírtak szerint károsított Wistar patkányok.
Szociális memória teszt (A. Perio és mtsai, Psychopharmacology, 1989, 87, 262-268).
Ebben a tesztvizsgálatban fiatal patkányt tettünk egy felnőtt patkány ketrecébe, és az időt, amit a felnőtt patkány a fiatal tanulmányozásával töltött, másodpercekben mértük (Tj). Ezután az állatokat 15 percre elkülönítettük, majd a felnőtt patkányt ismét összehoztuk ugyanazzal a fiatallal, és ezen második találkozáskori tanulmányozással töltött időt is megmértük (T2). Normál állatok esetén a fiatal patkány felismerése a tanulmányozás idejét lecsökkenti (T2/Ti), emlékezési zavar esetén pedig a T2/T! arány > 1.
T-labirintus tanulási teszt
Ezt a vizsgálatot P. Soubrié és mtsai [(J. Pharmacol (Paris) 1977,8,3,393^403)] által az Y labirintus tesztről leírt módszere szerint végeztük.
Holeboard teszt (S. E. Fiié és mtsai, Pharmacol. Biochem, Behav., 1985, 22,941-44).
A károsodás értékelése
Azt intraszeptális vinkrisztin adagolás a hippocampus kolinerg markereinek [(kolin-acetil-transzferáz (ChAT) és acetil-kolin-észteráz (AChE) gyors és szignifikáns csökkenését okozza (60-70%-osan az injekciót követő 1 héten belül)]. Ezen kívül a mediális széptan idegsejtjeinek degenerációját is okozza, ami a maximumát két héttel az injektálás után éri el, és ami a kolinerg markerek csökkenésével van összefüggésben.
Az említett degeneráció visszafordíthatatlannak tűnik, minthogy három hónappal a vinkrisztin injekció után is fennáll, és funkcionális zavarokat is mutat. A funkcionális eltérések közül, amelyeket a vinkrisztin adagolása eredményezett, a legnagyobb felfedezés a következetes és irreverzíbilis memóriagyengülés (szociális memória teszt).
Párhuzamosan vizsgálatokat végeztünk a felderítő képesség csökkenésével kapcsolatban (T-labirintus tanulási teszt és holeboard teszt).
Kezelési terv
Az „A” vegyület alkalmazásának hatásait a fent leírtak szerint károsított állatokra összehasonlítottuk az NGF adagolásával észleltekkel.
Az „A” vegyületet szájon keresztül adagoltuk a vinkrisztin injekció után 2-3 órával 1%-os karboximetil-cellulóz szuszpenzió formájában 10 ml/testtömegkg mennyiségben. A kontrollok csak a vivőanyagot kapták meg. A kezelés hosszan tartó, naponta egyszer 11 napon át. Az „A” vegyületet 3 különböző dózisban adagoltuk; 2,5 mg/kg, 5 mg/kg és 10 mg/kg a 8 tagú állatcsoport mindegyik tagjánál, és az állatokat 24 órával a kezelés vége után ölték le.
Ezzel ellentétben, az NGF-et agykamrába történő infúzióval adagoltuk mesterséges agy-gerincvelői folyadékban (ACSF) oldva, ami 0,01% patkány albumint és 1 ml/15 ml gentamycint tartalmaz [(lásd W. Fischer és mtsai által a Natúré, 1987, 329 (6134), 65-8 cikkben leírt módszer)]. Az NGF oldatbeli koncentrációját a választott diffúziós áramlási sebesség (0,44+0,02 pl/h) tekintetbe vételével számítottuk ki úgy, hogy az állatoknak (7 patkány) 0,105 pg, 1,05 pg vagy 10,5 pg NGF összmennyiséget biztosítsunk a két hetes infúzió során. A kontrolloknál az NGF-et hasonló molekulasúlyú (kb. 130 000) fehérével helyettesítettük (Citokrom C), amelyiknek nem volt neurotróp hatása. Két héttel a károsítás és a kezelés megkezdése után az állatokat leöltük. A leölt állatok egyik csoportját átáramoltattuk az AChE hisztoenzimatikus meghatározása céljából, míg a többi állatban mind a hippocampus, mind a szeptum ChAT aktivitását meghatároztuk.
Eredmények
Morfológiai vizsgálatok
A károsított és kezeletlen állatok esetén sötét kicsapódás nem volt észlelhető, míg az 5 mg/kg „A” vegyülettel kezelt állatokból nyert hippocampális sejttenyészetek teljesen hasonlóak a normál állatokból nyertekkel. Ezek az eredmények megfelelnek az NGF-fel kezelt állatoknál kapottakkal.
Biokémiai kiértékelés
A károsodás a hippocampusban a ChAT aktivitás jelentős csökkenését idézte elő, amelynek a mértéke csökkenthető az „A” vegyülettel, dózistól függően, míg 10 mg/kg dózisnál teljes helyreállás jelentkezik. Ennek megfelelő eredményeket kaptunk HGF-fel átáramoltatott állatok esetén is.
Részletesebben a kapott eredményeket a II. táblázatban foglaljuk össze.
HU 208 922 Β
II. táblázat
| ChAT aktivitás (pmól/mg/min) | |
| nem károsított normál állatok | 277±13 |
| károsított kontrollok | 115 ±18 |
| NGF 0,105 pg/patkány/2 hét | 168 ±27 |
| NGF 1,05 pg/patkány/2 hét | 336+28 |
| NGR 10,5 pg/patkány/2 hét | 293 ±10 |
| nem károsított normál állatok | 242 ±19 |
| károsított kontrollok | 97 ±18 |
| A vegyület 2,5 mg/kg/nap | 164 ±42 |
| A vegyület 5 mg/kg/nap | 204 ±24 |
| A vegyület 10 mg/kg/nap | 242 ±27 |
A széptanban a károsodás a ChAT aktivitás csökkenését okozhatja, amelyet helyreállíthat dózisfüggően az „A” vegyület adagolása. Az NGF-fel kezelt állatok esetén az eredmények nem szignifikánsak, valószínűleg azért, mert a vinkrisztin injekció által okozott szeptális nekrózishoz (elhaláshoz) a tanülnek a szeptum mellett az agykamrába történő beültetése miatti elhalás is társul.
Viselkedési vizsgálatok
Szociális memória teszt
A vinkrisztinnel károsított állatok szociális memóriája olyan elváltozásokat mutat, amelyek visszafordíthatatlannak tűnnek (ezen elváltozások a vinkrisztin injekció beadása után 50 nappal is fennállnak).
Az ,Λ” vegyületet 10 mg/kg per os adagolásnál vizsgáltuk 10,5 pg mennyiségű NGF-fel összehasonlítva, és a vizsgálatot a károsító kezelést követő 7. napon végeztük el.
Mindkét esetben igen jelentős védő hatást észleltünk, 0,6-0,7 közötti T12/Ti aránnyal.
T-labirintus teszt
A károsított, kezeletlen állatokkal nyert eredmények a felderítő aktivitás megváltozását mutatták, ami normál szintre volt visszaállítható az ,A” vegyület 10 mg/kg-os adagolásával.
Ezt a vizsgálatot vakon végeztük el 7 nappal a kezelés vége után.
Holeboard teszt
A kontroloknál a legtöbb állat (6 patkány) teljesen elveszítette felderítési aktivitását, míg mindössze két állatnál mutatkozott felderítési hiperaktivitás. Az ,A” vegyülettel végzett kezelés a felderítési viselkedés normalizálódásához vezetett a nem károsított állatokkal nyert átlagos eredményekhez viszonyítva.
A leírt tesztet vakon is elvégeztük 11 nappal a kezelés befejezte után.
A fenti modellel nyert eredmények fényében számolhatunk az (I) általános képletű vegyületeknek és farmakológiailag felhasználható sóinak az idegsejtek degenerációjával járó betegségek kezelésében és/vagy megelőzésében való alkalmazásával. Részletesebben: az (I) általános képletű vegyületek és farmakológiailag felhasználható sói a következő betegségeknél alkalmazhatók: memóriazavarok, vaszkuláris demencia (keringési eredetű elbutulás), agyvelő gyulladás utáni, illetve agyvérzés utáni zavarok, poszttraumás szindróma koponyasérülést követően, agyi oxigénhiánnyal összefüggő degeneratív elváltozások, Alzheimer-kór, öregkori elbutulás, szubkortikális demencia, mint például Huntington-vitustánc és Parkinson-kór, AIDS demencia, a vegetatív vagy érző idegek károsodása vagy degenerációja révén fellépett neuropátiák és agyi kórképek, mint például agyvizenyő és spinocerebrális (gerincvelői-kisagyi) degenerációk.
Az (I) általános képletű vegyületek vagy farmakológiailag alkalmazható savaddíciós sói előnyösen adagolhatók orálisan (szájon keresztül), parenterálisan (injekcióval), sublingválisan (nyelv alatt), vagy transzdermálisan (bőrön keresztül).
Az agyi és neuronális kórképek kezelésére vonatkozó jelen találmány szerinti eljárásban az aktív alkotó adagolandó mennyisége természetesen eltérő lehet, mivel az általában függ a kezelendő betegség természetétől és jellemzőitől, továbbá a beteg testtömegétől.
Általánosságban szólva az előnyös egységnyi adagok 2-300 mg, előnyösen 5-150 mg-ot, például 5 és 50 mg között, mint példázul 5,10,20, 30,40 és 50 mg aktív hatóanyagot tartalmaznak. Az említett egységnyi adagokat általában egy vagy több alkalommal alkalmazzuk naponta, pl. 2, 3, 4 vagy 5 alkalommal naponta, előnyösen 1-3-szor egy nap. A napi összadag embereknél 2-900 mg, tipikusan 3-500 mg, még előnyösebben 10-300 mg.
Gyógyászati vagy megelőző célú alkalmazáshoz a (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóikat előnyösen gyógyszerkészítmények formájában szereljük ki. A találmány szerint előállított gyógyszerkészítmény egy vagy több (I) általános képletű vegyületet vagy savaddíciós sóját tartalmazza, olyan mennyiségben, amely az agyi vagy idegrendszeri betegségek kezelésére vagy megelőzésére hatékony, gyógyszerészeti inért hordozóanyagokkal összekeverve. Orális vagy szublinguális adagolásra elsősorban tabletta formában, amely adott esetben cukorbevonattal is el lehet látva, vagy kapszula formában, amely adott esetben lassú hatóanyagleadású készítményt tartalmaz, cseppeket vagy liposzómákat alkalmazhatunk. Intravénás, szubkután vagy intramuszkuláris adagoláshoz steril vagy sterilizálható oldatokat készítünk, transzdermális adagoláshoz pedig hagyományos tapaszokat készíthetünk. A (I) általános képletű hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítményeket hagyományos eljárásokkal állíthatjuk elő, például az EP 101 381. sz. szabadalmi leírás vagy a Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. kiadás, Mack Publishing Company irodalmi helyen ismertetett eljárások szerint. A hatóanyagot a gyógyszerkészítményekben szokásosan alkalmazott vivőanyagokba, például talkumba, gumiarábikumba, laktózba, keményítőbe, magnéziumsztearátba, vizes vagy nem vizes vivőanyagokba, állati vagy növényi zsírokba, paraffinokba, glikolokba bedolgozzuk és adott esetben a keverékhez egyéb segéd5
HU 208 922 Β anyagot, például nedvesítőszert, diszpergálószert, emulgeálószert vagy konzerválószert is adunk. A találmány szerint előállított gyógyszerkészítmény a (I) általános képletű vegyületen vagy annak gyógyászatilag alkalmazható sóján kívül tartalmazhat egy vagy több más olyan hatóanyagot is, amely ugyanilyen gyógyszerészeti vagy megelőző hatással rendelkezik és amelyet ilyen célra alkalmaznak.
Claims (4)
1. Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az ismert módon előállított hatóanyagot gyógyszerészeti vivő- vagy hordozóanyagokkal és adott esetben egyéb segédanyagokkal összekevetjük és a keveréket idegrendszeri degeneratív folyamatok megelőzésére és/vagy kezelésére alkalmas gyógyszerkészítménnyé szereljük ki.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a keveréket memóriazavarok, vaszkuláris demencia, agyvelőgyulladás és agyvérzés utáni zavarok, koponyasérülést követő poszttraumás szindróma, agyi oxigénhiánnyal összefüggő degeneratív elváltozások, Alzheimer-kór, öregkori elbutulás, szubkortikális demencia, így Huntington-vitustánc és Parkinson-kór, AIDS, demencia, vegetatív vagy érző idegek károsodása vagy degenerációja révén fellépett neuropátiák, agyivizenyő vagy spinocerebrális degenerációk kezelésére alkalmas gyógyszerkészítménnyé szereljük ki.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a keveréket vaszkuláris demencia, vagyis keringési eredetű elbutulás, öregkori elbutulás vagy Alzheimer-kór kezelésére alkalmas készítménnyé szereljük ki.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (I) általános képletű vegyületként 1 -[2-(2-naftil)-etil]-4-(3-trifluor-metil-fenil)1,2,3,6-tetrahidropiridint vagy egy gyógyászatilag alkalmazható sóját használjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9006399A FR2662355B1 (fr) | 1990-05-22 | 1990-05-22 | Utilisation de la 1-[2-(2-naphtyl)ethyl]-4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine pour la preparation de medicaments destines au traitement de troubles cerebraux et neuronaux. |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU911729D0 HU911729D0 (en) | 1991-12-30 |
| HUT59824A HUT59824A (en) | 1992-07-28 |
| HU208922B true HU208922B (en) | 1994-02-28 |
Family
ID=9396855
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU911729A HU208922B (en) | 1990-05-22 | 1991-05-22 | Process for producing pharmaceutical compositions for treating brain and nerve diseases containing 1-(2-naphtyl-ethyl)-4-(3-trifluoromethyl-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine as active component |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5229389A (hu) |
| EP (2) | EP0458696B1 (hu) |
| JP (2) | JP2618115B2 (hu) |
| KR (1) | KR0181330B1 (hu) |
| AT (2) | ATE207747T1 (hu) |
| BR (1) | BR9105015A (hu) |
| CA (2) | CA2042974C (hu) |
| CY (1) | CY2283B1 (hu) |
| DE (2) | DE69132797T2 (hu) |
| DK (2) | DK0458696T3 (hu) |
| FR (1) | FR2662355B1 (hu) |
| HK (1) | HK1001471A1 (hu) |
| HU (1) | HU208922B (hu) |
| IE (1) | IE911707A1 (hu) |
| IL (3) | IL112167A (hu) |
| TW (1) | TW216771B (hu) |
| ZA (1) | ZA913865B (hu) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0192386A (ja) * | 1987-10-05 | 1989-04-11 | Hitachi Ltd | 密閉循環型吸収式冷凍機及び吸収式冷凍機用吸収液 |
| FR2662355B1 (fr) * | 1990-05-22 | 1994-11-10 | Sanofi Sa | Utilisation de la 1-[2-(2-naphtyl)ethyl]-4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine pour la preparation de medicaments destines au traitement de troubles cerebraux et neuronaux. |
| US5618822A (en) * | 1990-05-23 | 1997-04-08 | Sanofi | N-substituted trifluoromethylphenyltetrahydropyridines, process for the preparation thereof, intermediates in said process and pharmaceutical compositions containing them |
| FR2662442A1 (fr) * | 1990-05-23 | 1991-11-29 | Midy Spa | Trifluoromethylphenyltetrahydropyridines n-substituees procede pour leur preparation, intermediaires du procede et compositions pharmaceutiques les contenant. |
| US5557209A (en) * | 1990-12-20 | 1996-09-17 | Hewlett-Packard Company | Identification of pin-open faults by capacitive coupling through the integrated circuit package |
| FR2690158B1 (fr) * | 1992-04-17 | 1994-07-22 | Sanofi Elf | Nouveau derive arylpiperidinique, procede pour sa preparation et compositions pharmaceutiques le contenant. |
| FR2702656B1 (fr) * | 1993-03-18 | 1995-06-16 | Sanofi Elf | Utilisation de derives de la tetrahydropyridine pour la preparation de medicaments cardioprotecteurs. |
| US5698565A (en) * | 1995-06-09 | 1997-12-16 | Hoffmann-La Roche Inc. | Use of phenoxy-pyridine derivatives |
| FR2736053B1 (fr) * | 1995-06-28 | 1997-09-19 | Sanofi Sa | Nouvelles 1-phenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridines |
| CA2235747C (en) * | 1995-10-26 | 2006-01-03 | Sanofi | Use of 1-(2-naphth-2-ylethyl)-4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine for preparing drugs for treating amyotrophic lateral sclerosis |
| FR2740343B1 (fr) * | 1995-10-26 | 1999-01-22 | Sanofi Sa | Utilisation de la 1-(2-napht-2-yl-ethyl)-4- (3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine pour la preparation de medicaments destines au traitement de la sclerose laterale amyotrophique |
| DE69736976T2 (de) * | 1996-03-29 | 2007-10-18 | Trustees Of Boston University, Boston | Mit Alzheimer Krankheit verknüpften Verfahren zur Diagnose, zur Herstellung von Medikamenten und zum Screenen von Substanzen sowie aus Beta-Amyloid abgeleiteten Peptiden |
| US5891465A (en) * | 1996-05-14 | 1999-04-06 | Biozone Laboratories, Inc. | Delivery of biologically active material in a liposomal formulation for administration into the mouth |
| FR2757160B1 (fr) * | 1996-12-13 | 1999-03-12 | Sanofi Sa | 1-phenylalkyl-1,2,3,6-tetrahydropyridines |
| FR2757161B1 (fr) * | 1996-12-13 | 1999-03-12 | Sanofi Sa | Diphenylalkyl-tetrahydropyridines |
| FR2757510B1 (fr) * | 1996-12-23 | 2000-01-07 | Sanofi Sa | Forme microparticulaire d'un derive de tetrahydropyridine |
| FR2757512B1 (fr) | 1996-12-24 | 1999-03-12 | Sanofi Sa | Utilisation de benzoylalkyl-1-1,2,3,6-tetrahydropyridines |
| CA2279326A1 (fr) * | 1997-02-03 | 1998-08-06 | Sanofi-Synthelabo | Utilisation du 1-[4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyrid-1yl]-2-(6,7-dimethoxynapht-2-yl)ethane pour la preparation de medicaments destines aux traitements de troubles cerebraux et neuronaux |
| FR2762514B1 (fr) | 1997-04-29 | 1999-10-22 | Sanofi Sa | Utilisation de derives de la tetrahydropyridine pour la preparation de medicaments pour le traitement des maladies entrainant une demyelinisation |
| FR2763847B1 (fr) * | 1997-05-28 | 2003-06-06 | Sanofi Sa | Utilisation de tetrahydropyridines 4-substituees pour fabriquer des medicaments agissant sur le tgf-beta-1 |
| FR2771007B1 (fr) * | 1997-11-14 | 2000-12-01 | Sanofi Sa | Association de principes actifs pour le traitement de la demence senile du type alzheimer |
| CO4980891A1 (es) * | 1997-11-14 | 2000-11-27 | Sanofi Sa | Asociacion de principios activos para el tratamiento de la demencia senil de tipo azheimer |
| DE19751949A1 (de) | 1997-11-24 | 1999-05-27 | Bayer Ag | Verwendung von substituierten Aminomethyl-Chromanen zur Verhinderung der neuronalen Degeneration und zur Förderung der neuronalen Regeneration |
| TWI237035B (en) * | 1998-07-24 | 2005-08-01 | Polyplastics Co | Polyacetal copolymer |
| KR101130212B1 (ko) * | 2002-03-27 | 2012-04-13 | 파이토팜 피엘씨 | 사포게닌 및 그 유도체의 치료 방법 및 사용법 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2531707A1 (fr) * | 1982-08-16 | 1984-02-17 | Midy Spa | Trifluoromethylphenyltetrahydropyridines substituees a activite anorexigene, un procede de preparation et compositions pharmaceutiques |
| FR2639226B1 (fr) * | 1988-11-18 | 1993-11-05 | Sanofi | Utilisation de trifluoromethylphenyltetrahydropyridines pour la preparation de medicaments destines a combattre les troubles anxio-depressifs |
| FR2662355B1 (fr) * | 1990-05-22 | 1994-11-10 | Sanofi Sa | Utilisation de la 1-[2-(2-naphtyl)ethyl]-4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine pour la preparation de medicaments destines au traitement de troubles cerebraux et neuronaux. |
-
1990
- 1990-05-22 FR FR9006399A patent/FR2662355B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-05-17 IL IL11216791A patent/IL112167A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-05-17 IL IL9817591A patent/IL98175A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-05-20 TW TW080103889A patent/TW216771B/zh not_active IP Right Cessation
- 1991-05-20 IE IE170791A patent/IE911707A1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-05-21 DE DE69132797T patent/DE69132797T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-05-21 DK DK91401311.5T patent/DK0458696T3/da active
- 1991-05-21 AT AT94403014T patent/ATE207747T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-05-21 CA CA002042974A patent/CA2042974C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-05-21 DE DE69115989T patent/DE69115989T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-05-21 CA CA002365832A patent/CA2365832C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-05-21 EP EP91401311A patent/EP0458696B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1991-05-21 AT AT91401311T patent/ATE132369T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-05-21 DK DK94403014T patent/DK0655247T3/da active
- 1991-05-21 US US07/703,835 patent/US5229389A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-05-21 EP EP94403014A patent/EP0655247B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1991-05-22 HU HU911729A patent/HU208922B/hu unknown
- 1991-05-22 KR KR1019910008272A patent/KR0181330B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-05-22 ZA ZA913865A patent/ZA913865B/xx unknown
- 1991-05-22 JP JP3146949A patent/JP2618115B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-07 US US07/789,044 patent/US5270320A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-19 BR BR919105015A patent/BR9105015A/pt not_active Application Discontinuation
-
1993
- 1993-10-20 US US08/142,069 patent/US5468753A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-12-27 IL IL11216794A patent/IL112167A0/xx unknown
-
1996
- 1996-08-20 JP JP8218926A patent/JP2954029B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-01-20 HK HK98100449A patent/HK1001471A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-05-15 CY CY0200037A patent/CY2283B1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU208922B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions for treating brain and nerve diseases containing 1-(2-naphtyl-ethyl)-4-(3-trifluoromethyl-phenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridine as active component | |
| IE83649B1 (en) | Use of a 1-(2-naphthylethyl)-4-(3-trifluoromethylphenyl)-1,2,3,6- tetra-hydropyridine for the manufacture of a medicament for the treatment of cerebral and neuronal diseases | |
| KR100468340B1 (ko) | 파킨슨병, ａｄｈｄ 및 미세선종을 치료하기 위한 약제 | |
| US6232326B1 (en) | Treatment for schizophrenia and other dopamine system dysfunctions | |
| US20070135437A1 (en) | Modulation of neurodegenerative diseases | |
| Hoerr et al. | Ensaculin (KA‐672. HCl): A Multitransmitter Approach to Dementia Treatment | |
| CA2414799A1 (en) | Inhibitors of copper-containing amine oxidases | |
| Ishikawa et al. | Hippocampal degeneration inducing impairment of learning in rats: model of dementia? | |
| BR112012015967B1 (pt) | uso de compostos de fórmula geral (i) e composição farmacêutica | |
| CA2245836A1 (en) | Use of deprenyl compounds to maintain, prevent loss, or recover nerve cell function | |
| CN109475539A (zh) | 帕金森氏病的治疗 | |
| JPH02256663A (ja) | 不安および不安抑うつ障害の処置に有用な医薬組成物の調製へのトリフルオロメチルフェニルテトラヒドロピリジンの使用 | |
| HU211924A9 (hu) | 1 -(2-NaftiI -étil)-4-(3-trifI uor-metil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridint tartalmazó, agyi és idegrendszeri megbetegedések kezelésére való gyógyszerkészítmények | |
| WO2003084542A1 (fr) | Accelerateur de production d'un facteur neurotrophique | |
| Gottfries | Dementia: classification and aspects of treatment | |
| US6500820B1 (en) | Pharmaceutical composition for neurotrophic action | |
| SK86394A3 (en) | 3-arylindole and 3-arylindazole derivatives and their use | |
| JP4374085B2 (ja) | 虚血再潅流性脳障害軽減剤 | |
| Olgiati et al. | Biochemical and behavioural indices of striatal dopaminergic activity after 6-methyltetrahydropterin | |
| JP2008056565A (ja) | 遅発性神経細胞死を防御または救済するための薬剤および方法 | |
| EP2407454A1 (en) | Prophylactic or therapeutic agent for optic nerve disorders comprising 4,6-dichloro-1h-indole-2-carboxylic acid derivative or salt thereof as active ingredient |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: SANOFI-SYNTHELABO, FR |