JP2603534B2 - 新規抗生物質ｒ１０６及びその製造法並びに用途 - Google Patents
新規抗生物質ｒ１０６及びその製造法並びに用途Info
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、真菌感染症の治療剤として有用な新規抗生
物質R106及びその製造法並びに用途に関する。
物質R106及びその製造法並びに用途に関する。
従来、真菌感染症の治療剤としてはアンホテリシン
Ｂ、ナイスタチン、トリコマイシン、グリセオフルビ
ン、ピロールニトリン、クロトリマゾール、硝酸ミコナ
ゾール等約20種類ほどあるが、効力および毒性の点に問
題がある。
Ｂ、ナイスタチン、トリコマイシン、グリセオフルビ
ン、ピロールニトリン、クロトリマゾール、硝酸ミコナ
ゾール等約20種類ほどあるが、効力および毒性の点に問
題がある。
本発明は真菌感染症の治療剤として高活性でかつ低毒
性の新規抗生物質を提供することを目的とするものであ
る。
性の新規抗生物質を提供することを目的とするものであ
る。
本発明者らは新規な抗生物質の探索を目的として多数
の微生物を植物の葉表面や土壌中より分離し、その産生
する抗生物質を分離し、その生物学的性質を調べたとこ
ろ、オーレオバシデイウム（Aureobasidium）属に属す
る微生物の培養物中にカンジダ・アルビカンス、クリプ
トコツカス・ネオホルマンス等の病原性真菌に対して抗
菌活性を示す抗生物質が生産されることを見出した。
の微生物を植物の葉表面や土壌中より分離し、その産生
する抗生物質を分離し、その生物学的性質を調べたとこ
ろ、オーレオバシデイウム（Aureobasidium）属に属す
る微生物の培養物中にカンジダ・アルビカンス、クリプ
トコツカス・ネオホルマンス等の病原性真菌に対して抗
菌活性を示す抗生物質が生産されることを見出した。
前記培養物からこの抗生物質を単離し、その理化学的
性質を調べた結果、文献未載の新規物質であることを確
認し、この抗生物質をR106と命名した。即ち、本発明は
下記構造式を有する抗生物質R106及びその製造法並びに
用途を提供するものである。
性質を調べた結果、文献未載の新規物質であることを確
認し、この抗生物質をR106と命名した。即ち、本発明は
下記構造式を有する抗生物質R106及びその製造法並びに
用途を提供するものである。
（式中、MeValはＮ−メチルバリン、MePheはＮ−メチル
フエニルアラニン、β−HOMeValはβ−ヒドロキシ−Ｎ
−メチルバリンを表わす。） 抗生物質R106の理化学的性質は次の通りである。
フエニルアラニン、β−HOMeValはβ−ヒドロキシ−Ｎ
−メチルバリンを表わす。） 抗生物質R106の理化学的性質は次の通りである。
分子式:C60H92N8O11 元素分析:C65.0％、H8.5％、N9.9％（実験値） C65.45％、H8.36％、N10.18％（理論値） 融点:138℃〜140℃ 比旋光度：▲〔α〕20 D▼−254.3（C1.0、メタノー
ル） 分子量:FAB−MS m/z1101（Ｍ＋Ｈ）、1123（Ｍ＋N
a） 紫外部吸収スペクトル（メタノール中）：第１図のと
おり。
ル） 分子量:FAB−MS m/z1101（Ｍ＋Ｈ）、1123（Ｍ＋N
a） 紫外部吸収スペクトル（メタノール中）：第１図のと
おり。
赤外部吸収スペクトル（KBr法）：第２図のとおり。
アミノ酸分析：プロリン、アロイソロイシン、ロイシ
ン、フエニルアラニンが検出される（装置：日本電子
（株）製JCL−300、検出：ニンヒドリン反応）。
ン、フエニルアラニンが検出される（装置：日本電子
（株）製JCL−300、検出：ニンヒドリン反応）。
呈色反応:50％硫酸、過マンガン酸カリウムには陽性
であり、ニンヒドリン、塩化第二鉄には陰性である。
であり、ニンヒドリン、塩化第二鉄には陰性である。
溶剤に対する溶解性：クロロホルム、メタノール、エ
タノール、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシドに可溶。水に難溶である。
タノール、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシドに可溶。水に難溶である。
酸性、中性、塩基性の区別：中性物質である。
物質の色：白色の物質である。
まず、本発明において用いる微生物は、新規抗生物質
R106の生産能を有するオーレオバシデイウム（Aureobas
idium）属に属する菌株であればよく、その一例として
本発明者が長崎県上県郡上対馬町の土壌より新たに分離
したオーレオバシデイウム（Aureobasidium）No.R106
（以下単にNo.R106株という）と称する微生物が前記の
特性を有する新菌株で、本発明の新規抗生物質R106を有
利に生産するものであり、本発明方法に有効に利用し得
るものとして挙げられる。またNo.R106株の自然的およ
び人工的変異株はもちろんオーレオバシデイウム属に属
する菌種で、新規抗生物質R106の生産能を有する微生物
はすべて本発明方法において使用することができる。
R106の生産能を有するオーレオバシデイウム（Aureobas
idium）属に属する菌株であればよく、その一例として
本発明者が長崎県上県郡上対馬町の土壌より新たに分離
したオーレオバシデイウム（Aureobasidium）No.R106
（以下単にNo.R106株という）と称する微生物が前記の
特性を有する新菌株で、本発明の新規抗生物質R106を有
利に生産するものであり、本発明方法に有効に利用し得
るものとして挙げられる。またNo.R106株の自然的およ
び人工的変異株はもちろんオーレオバシデイウム属に属
する菌種で、新規抗生物質R106の生産能を有する微生物
はすべて本発明方法において使用することができる。
No.R106株は次の菌学的性質を有する。
（１）各種培地における生育状態 各種寒天培地におけるNo.R106株の生育状態は下表の
とおりである。
とおりである。
観察は25℃で４日後、７日後、14日後に行つた。
No.R106株はポテトデキストロース寒天、ツアペツク
寒天、麦芽エキス寒天培地等でよく生育し、そのコロニ
ーは通常粘性または糊状、まれにベルベツト状を呈する
が日が経つにつれ皮革状となるものもある。コロニーの
色調は培養初期において白色から乳白色ないしうすピン
ク色を呈するが、日が経つとオリーブ色から淡褐色また
は褐色となり、ついには暗褐色から黒色を呈する。この
色素は不溶性である。コロニーの周辺は仮根のような形
状を顕著に示す。菌糸（２〜15μｍ径）はよく発達する
が気中菌糸は形成せず寒天の内部に伸長する。菌糸から
はしばしばその先端または側面から指先のように出芽型
分生子（１〜５×２〜10μｍ）を生じ、まり状の塊に増
殖するものも観察される。若い栄養細胞は酵母状を呈
し、３〜５×８〜15μｍの大きさで、楕円形またはレモ
ン形で多極出芽によつて増殖を行う。分節胞子（４〜10
×８〜20μｍ）、厚膜胞子（５〜25×10〜25μｍ）を形
成し、子のう胞子は形成しない。
寒天、麦芽エキス寒天培地等でよく生育し、そのコロニ
ーは通常粘性または糊状、まれにベルベツト状を呈する
が日が経つにつれ皮革状となるものもある。コロニーの
色調は培養初期において白色から乳白色ないしうすピン
ク色を呈するが、日が経つとオリーブ色から淡褐色また
は褐色となり、ついには暗褐色から黒色を呈する。この
色素は不溶性である。コロニーの周辺は仮根のような形
状を顕著に示す。菌糸（２〜15μｍ径）はよく発達する
が気中菌糸は形成せず寒天の内部に伸長する。菌糸から
はしばしばその先端または側面から指先のように出芽型
分生子（１〜５×２〜10μｍ）を生じ、まり状の塊に増
殖するものも観察される。若い栄養細胞は酵母状を呈
し、３〜５×８〜15μｍの大きさで、楕円形またはレモ
ン形で多極出芽によつて増殖を行う。分節胞子（４〜10
×８〜20μｍ）、厚膜胞子（５〜25×10〜25μｍ）を形
成し、子のう胞子は形成しない。
（２）生理学的性質 １）生育温度範囲 生育可能温度範囲12.5℃〜29.0℃ 生育至適温度範囲23.0℃〜29.0℃ ２）ビタミン要求性：各種ビタミンを要求しない。
３）色素の生成：メラニン様の不溶性色素を生成する。
以上の各種菌学的性質より、No.R106株はオーレオバ
シデイウム属に属する一菌株と判断される。No.R106株
の示す諸性状を有する菌種をミコパソロジア・エト・ミ
コロジア・アプリカータ（Mycopathologia et Mycologi
a Applicata）第17巻第１〜43頁（1962）〔ダブリユ・
ビー・クツク（W.B.Cooke.）著〕、ザ・ジエネラ・オブ
・フアンジ・スボルレイテイング・イン・ピユア・カル
チー、ジエイ・クラマー・レーレ（The Genera of Fung
i Sporulating in Pure Culture,J.Cramer Lehre）〔ジ
エイ・エー・フオン・アルクス（J.A.von Arx）著〕、
スタデイズ・イン・ミコロジー（Studies in Mycolog
y）、No.15第141〜166頁シービーエス・バーン（CBS.Ba
arn）（1977）〔イー・ジエイ・ヘルマニデス−ニジホ
フ（E.J.Hermanides−Nijhoff）著〕および他の文献に
記載されたオーレオバシデイウム属の菌種の中から検索
した結果、No.R106株をオーレオバシデイウム・プルラ
ンス（Aureobasidium pullulans）と固定した。
シデイウム属に属する一菌株と判断される。No.R106株
の示す諸性状を有する菌種をミコパソロジア・エト・ミ
コロジア・アプリカータ（Mycopathologia et Mycologi
a Applicata）第17巻第１〜43頁（1962）〔ダブリユ・
ビー・クツク（W.B.Cooke.）著〕、ザ・ジエネラ・オブ
・フアンジ・スボルレイテイング・イン・ピユア・カル
チー、ジエイ・クラマー・レーレ（The Genera of Fung
i Sporulating in Pure Culture,J.Cramer Lehre）〔ジ
エイ・エー・フオン・アルクス（J.A.von Arx）著〕、
スタデイズ・イン・ミコロジー（Studies in Mycolog
y）、No.15第141〜166頁シービーエス・バーン（CBS.Ba
arn）（1977）〔イー・ジエイ・ヘルマニデス−ニジホ
フ（E.J.Hermanides−Nijhoff）著〕および他の文献に
記載されたオーレオバシデイウム属の菌種の中から検索
した結果、No.R106株をオーレオバシデイウム・プルラ
ンス（Aureobasidium pullulans）と固定した。
しかしながら、抗生物質R106の生産性についてはこれ
までに報告がないことからNo.R106株を新菌株と認めオ
ーレオバシデイウム・プルランス（Aureobasidium pull
ulans）No.R106と命名して表示し、工業技術院微生物工
業技術研究所に寄託した〔微工研条寄第1938号（FERM B
P−1938）〕。
までに報告がないことからNo.R106株を新菌株と認めオ
ーレオバシデイウム・プルランス（Aureobasidium pull
ulans）No.R106と命名して表示し、工業技術院微生物工
業技術研究所に寄託した〔微工研条寄第1938号（FERM B
P−1938）〕。
本発明の抗生物質R106は、上記菌株を栄養源含有培地
に接種し、培養することにより製造される。
に接種し、培養することにより製造される。
R106を生産する菌の培養に際しては、炭素源として
は、例えばグルコース、フラクトース、サツカロース、
澱粉、デキストリン、グリセリン、糖蜜、水飴、油脂
類、有機酸類などが、窒素源としては、例えば大豆粉、
綿実粉、コーンスチープリカー、カゼイン、ペプトン、
カザミノ酸、酵母エキス、肉エキス、胚芽、尿素、アミ
ノ酸、アンモニウム塩などの有機窒素化合物や無機窒素
化合物が、また塩類としては、例えばナトリウム塩、カ
リウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、リン酸塩な
どの無機塩類が単独あるいは適宜組合わせて使用され
る。さらに必要に応じて鉄塩、銅塩、亜鉛塩、コバルト
塩などの重金属、ビオチン、ビタミンB1などのビタミン
類その他菌の発育を助け、R106の生産を促進するような
有機物や無機物を適宜添加してもよい。また、シリコー
ンオイル、ポリアルキレングリコールエーテルなどの消
泡剤や界面活性剤を培地に加えてもよい。
は、例えばグルコース、フラクトース、サツカロース、
澱粉、デキストリン、グリセリン、糖蜜、水飴、油脂
類、有機酸類などが、窒素源としては、例えば大豆粉、
綿実粉、コーンスチープリカー、カゼイン、ペプトン、
カザミノ酸、酵母エキス、肉エキス、胚芽、尿素、アミ
ノ酸、アンモニウム塩などの有機窒素化合物や無機窒素
化合物が、また塩類としては、例えばナトリウム塩、カ
リウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、リン酸塩な
どの無機塩類が単独あるいは適宜組合わせて使用され
る。さらに必要に応じて鉄塩、銅塩、亜鉛塩、コバルト
塩などの重金属、ビオチン、ビタミンB1などのビタミン
類その他菌の発育を助け、R106の生産を促進するような
有機物や無機物を適宜添加してもよい。また、シリコー
ンオイル、ポリアルキレングリコールエーテルなどの消
泡剤や界面活性剤を培地に加えてもよい。
培養法としては、微生物の培養により抗生物質の生産
に用いられる一般的方法が採用されるが、液体培養法、
特に振とうまたは深部通気撹拌培養が最適である。また
前記培養を行う際、培養途中で炭素源、窒素源、微量塩
等を適宜添加することにより、抗生物質R106の生産量を
増大させることができる。培養温度は通常15〜30℃が好
ましく、培養pHは通常２〜８が好ましい。また培養日数
は培養条件により異なるが、通常１〜14日である。
に用いられる一般的方法が採用されるが、液体培養法、
特に振とうまたは深部通気撹拌培養が最適である。また
前記培養を行う際、培養途中で炭素源、窒素源、微量塩
等を適宜添加することにより、抗生物質R106の生産量を
増大させることができる。培養温度は通常15〜30℃が好
ましく、培養pHは通常２〜８が好ましい。また培養日数
は培養条件により異なるが、通常１〜14日である。
以上の如くして培養物中に蓄積されたR106を培養物中
から採取するためには前記した本抗生物質の理化学的性
質を利用することによつて有利に行われる。
から採取するためには前記した本抗生物質の理化学的性
質を利用することによつて有利に行われる。
即ち、R106は培養液および菌体中に含有されるので
培養物全体を非親水性有機溶媒、例えば酢酸エチル、酢
酸ブチル、クロロホルム、ブタノール、メチルイソブチ
ルケトンなどの有機溶媒で抽出することにより分離、採
取できる。また培養物を過または遠心分離により培養
液と菌体とに分離してからR106を分離採取することも
できる。培養液からR106を分離採取するためには、前
記の非親水性有機溶媒で抽出することにより行つてもよ
く、また培養液を適宜の担体に接触させて液中のR106
を吸着させ、次いで適宜の溶媒で溶出することもでき
る。担体としては活性炭、粉末セルロース、吸着性樹脂
などの化合物の吸着性の差を利用するものが有利に用い
られる。これら担体からR106を溶出するためには担体の
種類、性質によつて組合せが異なるが、例えば水溶性有
機溶媒の含水溶液例えば含水アセトン、含水アルコール
類等が適宜組合わせて用いられる。また菌体からのR106
の分離採取はアセトン等の親水性有機溶媒で抽出するこ
とにより行われる。
培養物全体を非親水性有機溶媒、例えば酢酸エチル、酢
酸ブチル、クロロホルム、ブタノール、メチルイソブチ
ルケトンなどの有機溶媒で抽出することにより分離、採
取できる。また培養物を過または遠心分離により培養
液と菌体とに分離してからR106を分離採取することも
できる。培養液からR106を分離採取するためには、前
記の非親水性有機溶媒で抽出することにより行つてもよ
く、また培養液を適宜の担体に接触させて液中のR106
を吸着させ、次いで適宜の溶媒で溶出することもでき
る。担体としては活性炭、粉末セルロース、吸着性樹脂
などの化合物の吸着性の差を利用するものが有利に用い
られる。これら担体からR106を溶出するためには担体の
種類、性質によつて組合せが異なるが、例えば水溶性有
機溶媒の含水溶液例えば含水アセトン、含水アルコール
類等が適宜組合わせて用いられる。また菌体からのR106
の分離採取はアセトン等の親水性有機溶媒で抽出するこ
とにより行われる。
得られたR106の粗物質は脂溶性抗生物質の通常の分離
・精製法を用い、さらに精製することができる。例えば
シリカゲル、活性アルミナ、活性炭、吸着性樹脂などの
担体を用いるカラムクロマトグラフイーによる方法であ
る。
・精製法を用い、さらに精製することができる。例えば
シリカゲル、活性アルミナ、活性炭、吸着性樹脂などの
担体を用いるカラムクロマトグラフイーによる方法であ
る。
シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフイーによれ
ば、溶出溶媒としてクロロホルム、酢酸エチル、メタノ
ール、アセトン、水などを単独あるいは適宜組合せた混
合溶媒を用いて溶出することができる。
ば、溶出溶媒としてクロロホルム、酢酸エチル、メタノ
ール、アセトン、水などを単独あるいは適宜組合せた混
合溶媒を用いて溶出することができる。
また高速液体クロマトグラフイーによる分離、精製も
有利に利用できる。用いられる担体としてはシリカゲ
ル、あるいはオクタデシル基、オクチル基、アミノ基な
どが結合した化学結合型シリカゲル、またはポリスチレ
ン系ポーラスポリマーゲルなどを用いることができる。
有利に利用できる。用いられる担体としてはシリカゲ
ル、あるいはオクタデシル基、オクチル基、アミノ基な
どが結合した化学結合型シリカゲル、またはポリスチレ
ン系ポーラスポリマーゲルなどを用いることができる。
移動層としてはヘキサン、イソプロピルアルコールの
混合溶媒、含水メタノールまたは含水アセトニトリルな
どを用いることができる。
混合溶媒、含水メタノールまたは含水アセトニトリルな
どを用いることができる。
また液相間の分配に基づく分離、精製法である向流分
配法も有利に利用できる。分配液系としては、ヘキサン
−酢酸エチル−アセトニトリル系、クロロホルム−メタ
ノール−水系などの混合溶媒を用いることができる。
配法も有利に利用できる。分配液系としては、ヘキサン
−酢酸エチル−アセトニトリル系、クロロホルム−メタ
ノール−水系などの混合溶媒を用いることができる。
抗生物質R106は、病原性真菌を始めとする各種真菌類
に対して抗菌活性を有する。カシトン培地（グルコース
2.0％、バクト−カシトン0.9％、酵母エキス1.0％、KH2
PO40.1％、NaH2PO40.1％、クエン酸ナトリウム1.0％、
寒天2.0％以上の濃度はすべてw/vを用いた寒天平板希釈
法により、各種真菌類に対する最小生育阻止濃度（MI
C）を測定した結果を、第１表及び第２表に示した。
に対して抗菌活性を有する。カシトン培地（グルコース
2.0％、バクト−カシトン0.9％、酵母エキス1.0％、KH2
PO40.1％、NaH2PO40.1％、クエン酸ナトリウム1.0％、
寒天2.0％以上の濃度はすべてw/vを用いた寒天平板希釈
法により、各種真菌類に対する最小生育阻止濃度（MI
C）を測定した結果を、第１表及び第２表に示した。
さらに、抗生物質R106は、カンジダ・アルビカンス
（Candida albicans）をマウスの静脈内に接種して得ら
れる全身性カンジダ症感染モデルに対して強い治療効果
を有していた。カンジダ・アルビカンスTIMM1768株をサ
ブローデキストロース液体培地にて37℃、一夜培養後、
集菌、生理食塩水に浮遊させた。この細胞１×106個をI
CR系マウス（５週令、雌）の尾静脈より接種し、その３
時間後に１回、その後１日に１回、４日間、各種濃度の
R106物質のTween80−エタノール−生理食塩水（1:9:90V
/V）溶液を、皮下、または静脈内、または経口投与し、
30日間生死を観察し、治療効果を測定した。その結果を
第３表に示した。
（Candida albicans）をマウスの静脈内に接種して得ら
れる全身性カンジダ症感染モデルに対して強い治療効果
を有していた。カンジダ・アルビカンスTIMM1768株をサ
ブローデキストロース液体培地にて37℃、一夜培養後、
集菌、生理食塩水に浮遊させた。この細胞１×106個をI
CR系マウス（５週令、雌）の尾静脈より接種し、その３
時間後に１回、その後１日に１回、４日間、各種濃度の
R106物質のTween80−エタノール−生理食塩水（1:9:90V
/V）溶液を、皮下、または静脈内、または経口投与し、
30日間生死を観察し、治療効果を測定した。その結果を
第３表に示した。
T/Cは無処置対照群の平均生存日数に対する投与群の
平均生存日数を％で表わした値である。
平均生存日数を％で表わした値である。
なお、抗生物質R106のICR系マウスに対する急性毒性
は腹腔内投与、静脈内投与、経口投与の場合、それぞれ
400mg/kg以上、200mg/kg以上、1000mg/kg以上である。
は腹腔内投与、静脈内投与、経口投与の場合、それぞれ
400mg/kg以上、200mg/kg以上、1000mg/kg以上である。
以上のような生物学的性質から、抗生物質R106はカン
ジダ症、クリプトコツカス症、ヒストプラズマ症、プラ
ストミセス症などの各種真菌感染症の治療剤として有用
である。
ジダ症、クリプトコツカス症、ヒストプラズマ症、プラ
ストミセス症などの各種真菌感染症の治療剤として有用
である。
本発明化合物を医薬として投与する場合、本発明化合
物はそのまま又は医薬的に許容される無毒性かつ不活性
の担体中に、たとえば、0.1％〜99.5％、好ましくは0.5
％〜90％含有する医薬組成物として、人を含む動物に投
与される。
物はそのまま又は医薬的に許容される無毒性かつ不活性
の担体中に、たとえば、0.1％〜99.5％、好ましくは0.5
％〜90％含有する医薬組成物として、人を含む動物に投
与される。
担体としては、固形、半固形、又は液状の希釈剤、充
填剤、及びその他の処方用の助剤一種以上が用いられ
る。医薬組成物は、投与単位形態で投与することが望ま
しい。本発明医薬組成物は、経口投与、組織内投与、局
所投与（経皮投与など）、又は経直腸的に投与する事が
できるが、経口剤、注射剤が好ましい。これらの投与方
法に適した剤型で投与されるのはもちろんである。
填剤、及びその他の処方用の助剤一種以上が用いられ
る。医薬組成物は、投与単位形態で投与することが望ま
しい。本発明医薬組成物は、経口投与、組織内投与、局
所投与（経皮投与など）、又は経直腸的に投与する事が
できるが、経口剤、注射剤が好ましい。これらの投与方
法に適した剤型で投与されるのはもちろんである。
抗真菌剤としての用量は、年齢、体重等の患者の状
態、投与経路、病気の性質と程度等を考慮した上で調整
する事が望ましいが、通常は、成人に対して本発明の有
効成分量として、一日当たり、10〜2000mgの範囲が一般
的である。場合によつては、これ以下で足りるしまた逆
にこれ以上の用量を必要とする事もある。多量に投与す
るときは、一日数回に分割して投与することが望まし
い。
態、投与経路、病気の性質と程度等を考慮した上で調整
する事が望ましいが、通常は、成人に対して本発明の有
効成分量として、一日当たり、10〜2000mgの範囲が一般
的である。場合によつては、これ以下で足りるしまた逆
にこれ以上の用量を必要とする事もある。多量に投与す
るときは、一日数回に分割して投与することが望まし
い。
経口投与は固形又は液状の用量単位、たとえば末剤、
散剤、錠剤、糖衣剤、カプセル剤、ドロツプ剤、舌下錠
その他の剤型によつて行う事ができる。
散剤、錠剤、糖衣剤、カプセル剤、ドロツプ剤、舌下錠
その他の剤型によつて行う事ができる。
末剤は、活性物質を適当な細かさにする事により製造
される。散剤は活性物質を適当な細かさと成し、次いで
同様に細かくした医薬用担体、たとえば澱粉、マンニト
ールの如き可食性炭水化物その他と混合することにより
製造される。必要に応じ風味剤、保存剤、分散剤、着色
剤、香料その他のものを混じても良い。
される。散剤は活性物質を適当な細かさと成し、次いで
同様に細かくした医薬用担体、たとえば澱粉、マンニト
ールの如き可食性炭水化物その他と混合することにより
製造される。必要に応じ風味剤、保存剤、分散剤、着色
剤、香料その他のものを混じても良い。
カプセル剤は、まず粉末状となつた末剤や散剤あるい
は顆粒化したものを、たとえばゼラチンカプセルのよう
なカプセル外皮の中へ充填することにより製造される。
滑沢剤や流動化剤、たとえばコロイド状のシリカ、タル
ク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウ
ム、固形のポリエチレングリコールの如きものを粉末状
態のものに混合し、然るにのち充填操作を行う事もでき
る。崩壊剤や可溶化剤、たとえばカルボキシメチルセル
ロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置
換度ヒドロキシプロピルセルロース、炭酸カルシウム、
炭酸ナトリウムを添加すれば、カプセル剤が摂取された
時の医薬の有効性を改善する事ができる。
は顆粒化したものを、たとえばゼラチンカプセルのよう
なカプセル外皮の中へ充填することにより製造される。
滑沢剤や流動化剤、たとえばコロイド状のシリカ、タル
ク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウ
ム、固形のポリエチレングリコールの如きものを粉末状
態のものに混合し、然るにのち充填操作を行う事もでき
る。崩壊剤や可溶化剤、たとえばカルボキシメチルセル
ロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置
換度ヒドロキシプロピルセルロース、炭酸カルシウム、
炭酸ナトリウムを添加すれば、カプセル剤が摂取された
時の医薬の有効性を改善する事ができる。
また、本品の微粉末を植物油、ポリエチレングリコー
ル、グリセリン、界面活性剤中に懸濁分散し、これをゼ
ラチンシートで包んで軟カプセル剤とすることもでき
る。
ル、グリセリン、界面活性剤中に懸濁分散し、これをゼ
ラチンシートで包んで軟カプセル剤とすることもでき
る。
錠剤は粉末混合物を作り、顆粒化若しくはスラグ化
し、次いで崩壊剤又は滑沢剤を加えたのち打錠すること
により製造される。
し、次いで崩壊剤又は滑沢剤を加えたのち打錠すること
により製造される。
粉末混合物は、適当に粉末化された物質を上述の希釈
剤やベースと混合し、必要に応じ結合剤（たとえばカル
ボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸塩、ゼ
ラチン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール
など）、溶解遅延化剤（たとえばパラフインなど）、再
吸収剤（たとえば四級塩）及び／又は吸着剤（たとえば
ベントナイト、カオリン、リン酸ジカルシウムなど）を
併用してもよい。粉末混合物は、まずシロツプ、でんぷ
ん糊、アラビアゴム、セルロース溶液又は高分子物質溶
液などの結合剤で湿らせ、次いで篩を強制通過させて顆
粒とする事ができる。このように粉末を顆粒化するかわ
りに、まず打錠機にかけたのち、得られる不完全な形態
のスラグを破砕して顆粒にすることも可能である。
剤やベースと混合し、必要に応じ結合剤（たとえばカル
ボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸塩、ゼ
ラチン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール
など）、溶解遅延化剤（たとえばパラフインなど）、再
吸収剤（たとえば四級塩）及び／又は吸着剤（たとえば
ベントナイト、カオリン、リン酸ジカルシウムなど）を
併用してもよい。粉末混合物は、まずシロツプ、でんぷ
ん糊、アラビアゴム、セルロース溶液又は高分子物質溶
液などの結合剤で湿らせ、次いで篩を強制通過させて顆
粒とする事ができる。このように粉末を顆粒化するかわ
りに、まず打錠機にかけたのち、得られる不完全な形態
のスラグを破砕して顆粒にすることも可能である。
このようにして作られる顆粒は、滑沢剤としてステア
リン酸、ステアリン酸塩、タルク、ミネラルオイルその
他を添加することにより、互いに付着する事を防ぐ事が
できる。このように滑沢化された混合物を、次いで打錠
する。また薬物は、上述のように顆粒化やスラグ化の工
程を経ることなく、流動性の不活性担体と結合したのち
に直節打錠しても良い。シエラツクの密閉被膜から成る
透明又は半透明の保護被覆、糖や高分子材料の被覆、及
びワツクスより成る磨上被覆の如きも用いうる。
リン酸、ステアリン酸塩、タルク、ミネラルオイルその
他を添加することにより、互いに付着する事を防ぐ事が
できる。このように滑沢化された混合物を、次いで打錠
する。また薬物は、上述のように顆粒化やスラグ化の工
程を経ることなく、流動性の不活性担体と結合したのち
に直節打錠しても良い。シエラツクの密閉被膜から成る
透明又は半透明の保護被覆、糖や高分子材料の被覆、及
びワツクスより成る磨上被覆の如きも用いうる。
他の経口投与剤型、たとえば溶液、シロツプ、エリキ
シルなどもまたその一定量が含有するように用量単位形
態にする事ができる。シロツプは、化合物を適当な香味
化水溶液に溶解して製造され、またエリキシル非毒性の
アルコール性担体を用いることにより製造される。懸濁
剤は化合物を非毒性担体中に分散させることにより処方
される。可溶化剤は乳化剤（たとえばエトキシ化された
イソステアリルアルコール類、ポリオキシエチレンソル
ビトールエステル類）、保存剤、風味賦与剤（たとえば
ペパミント油、サツカリン）その他もまた必要に応じ添
加できる。
シルなどもまたその一定量が含有するように用量単位形
態にする事ができる。シロツプは、化合物を適当な香味
化水溶液に溶解して製造され、またエリキシル非毒性の
アルコール性担体を用いることにより製造される。懸濁
剤は化合物を非毒性担体中に分散させることにより処方
される。可溶化剤は乳化剤（たとえばエトキシ化された
イソステアリルアルコール類、ポリオキシエチレンソル
ビトールエステル類）、保存剤、風味賦与剤（たとえば
ペパミント油、サツカリン）その他もまた必要に応じ添
加できる。
必要とあれば、経口投与のための用量単位処方はマイ
クロカプセル化してもよい。該処方はまた被覆をした
り、高分子・ワツクス等中にうめ込んだりすることによ
り作用時間の延長や持続放出をもたらす事もできる。
クロカプセル化してもよい。該処方はまた被覆をした
り、高分子・ワツクス等中にうめ込んだりすることによ
り作用時間の延長や持続放出をもたらす事もできる。
非経口的投与は、皮下・筋肉内又は静脈内注射用とし
たところの液状用量単位形態、たとえば溶液や懸濁剤の
形態を用いる事によつて行いうる。これらのものは、化
合物の一定量を、注射の目的に適合する非毒性の液状担
体、たとえば水性や油性の媒体に懸濁し又は溶解し、次
いで該懸濁液又は溶液を滅菌する事により製造される。
あるいは化合物の一定量をバイアルにとり、然るのち該
バイアルとその内容物を滅菌し密閉しても良い。投与直
前に溶解又は混合するために、粉末又は凍結乾燥した有
効成分に添えて、予備的のバイアルや担体を準備しても
良い。注射液を等張にするために非毒性の塩や塩溶液を
添加しても良い。さらに安定剤、保存剤、乳化剤の如き
ものを併用する事もできる。
たところの液状用量単位形態、たとえば溶液や懸濁剤の
形態を用いる事によつて行いうる。これらのものは、化
合物の一定量を、注射の目的に適合する非毒性の液状担
体、たとえば水性や油性の媒体に懸濁し又は溶解し、次
いで該懸濁液又は溶液を滅菌する事により製造される。
あるいは化合物の一定量をバイアルにとり、然るのち該
バイアルとその内容物を滅菌し密閉しても良い。投与直
前に溶解又は混合するために、粉末又は凍結乾燥した有
効成分に添えて、予備的のバイアルや担体を準備しても
良い。注射液を等張にするために非毒性の塩や塩溶液を
添加しても良い。さらに安定剤、保存剤、乳化剤の如き
ものを併用する事もできる。
直腸投与は、化合物を低融点の固体、たとえばポリエ
チレングリコール、カカオ脂、高級エステル類（たとえ
ばバルミチン酸ミリスチルエステル）及びそれらの混合
物を混じた座剤を用いることによつて行いうる。
チレングリコール、カカオ脂、高級エステル類（たとえ
ばバルミチン酸ミリスチルエステル）及びそれらの混合
物を混じた座剤を用いることによつて行いうる。
〔実施例〕 次に実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明す
る。
る。
実施例 １ No.R106株〔微工研条寄第1938号（FERM BP−1938）〕
の斜面培養から一白金耳を100mlの液体培地（デイフコ
イーストナイトロジエンベース0.67％（w/v）、グルコ
ース２％（w/v））を入れた500ml容の三角フラスコに接
種し、27℃で２日間振とうし、種培養液を得た。この種
培養液1400mlを140の前記液体培地を入れた200容ジ
ヤーフアーメンターに接種し、25℃、63時間通気撹拌培
養（通気量100/min、撹拌150rpm）を行つた。このよ
うにして得た培養液を遠心分離し、上澄液と菌体に分離
した。得られた菌体にアセトン８を加え、充分混合し
て抽出操作を行つた。アセトン抽出液を減圧濃縮し、残
渣81.5gを得た。残渣にメタノール１を加え抽出操作
を行つた。メタノール抽出液を減圧濃縮し、残渣65.4g
を得た。得られた残渣をシリカゲルカラム（9cm×35c
m）（メルク社製）に付しクロロホルム−メタノール（4
9:1）７で溶出し、活性画分を得た。この画分を減圧
濃縮することにより残渣10.6gを得た。得られた残渣を
分取用高速液体クロマトグラフイー〔カラム：プレパツ
ク−500/C18（5.7cm×30cm）（ウオーターズ社製）、移
動相:70％（v/v）アセトニトリル水〕に付し活性画分を
得た。この画分を減圧濃縮し、R106の粗物質1.5gを得
た。この粗物質475mgを再び高速液体クロマトグラフイ
ー〔カラム：カプセルパツクC18（1cm×25cm）（資生堂
製）、移動相:70％（v/v）アセトニトリル水〕に付し、
活性画分を得た。この画分を減圧濃縮することにより抗
生物質R106の白色粉末370mgを得た。
の斜面培養から一白金耳を100mlの液体培地（デイフコ
イーストナイトロジエンベース0.67％（w/v）、グルコ
ース２％（w/v））を入れた500ml容の三角フラスコに接
種し、27℃で２日間振とうし、種培養液を得た。この種
培養液1400mlを140の前記液体培地を入れた200容ジ
ヤーフアーメンターに接種し、25℃、63時間通気撹拌培
養（通気量100/min、撹拌150rpm）を行つた。このよ
うにして得た培養液を遠心分離し、上澄液と菌体に分離
した。得られた菌体にアセトン８を加え、充分混合し
て抽出操作を行つた。アセトン抽出液を減圧濃縮し、残
渣81.5gを得た。残渣にメタノール１を加え抽出操作
を行つた。メタノール抽出液を減圧濃縮し、残渣65.4g
を得た。得られた残渣をシリカゲルカラム（9cm×35c
m）（メルク社製）に付しクロロホルム−メタノール（4
9:1）７で溶出し、活性画分を得た。この画分を減圧
濃縮することにより残渣10.6gを得た。得られた残渣を
分取用高速液体クロマトグラフイー〔カラム：プレパツ
ク−500/C18（5.7cm×30cm）（ウオーターズ社製）、移
動相:70％（v/v）アセトニトリル水〕に付し活性画分を
得た。この画分を減圧濃縮し、R106の粗物質1.5gを得
た。この粗物質475mgを再び高速液体クロマトグラフイ
ー〔カラム：カプセルパツクC18（1cm×25cm）（資生堂
製）、移動相:70％（v/v）アセトニトリル水〕に付し、
活性画分を得た。この画分を減圧濃縮することにより抗
生物質R106の白色粉末370mgを得た。
実施例 ２ 実施例１と同様に調製したNo.R106株の種培養液1000m
lを100の液体培地（グルコース２％）、硫酸アンモニ
ウム0.5％、KH2PO40.15％、MgSO4・7H2O0.05％、CaCl
20.01％、NaCl0.01％（以上の濃度はすべてw/v）FeCl
30.5μg/ml、ZnSO40.5μg/mg）を入れた200容ジヤー
フアーメンターに接種し、25℃、72時間通気撹拌培養
（通気量100l/min、撹拌100rpm）を行つた。この培養液
にさらに20の液体培地（グルコース10％、硫酸アンモ
ニウム2.5％、ポリペプトン５％、KH2PO40.75％、MgSO4
・7H2O0.25％、CaCl20.05％、NaCl0.05％（以上の濃度
はすべてw/v）、FeCl32.5μg/ml、ZnSO42.5μg/ml）を
添加後、さらに25℃、65時間通気撹拌培養（通気量120
/min、撹拌100rpm）を行つた。
lを100の液体培地（グルコース２％）、硫酸アンモニ
ウム0.5％、KH2PO40.15％、MgSO4・7H2O0.05％、CaCl
20.01％、NaCl0.01％（以上の濃度はすべてw/v）FeCl
30.5μg/ml、ZnSO40.5μg/mg）を入れた200容ジヤー
フアーメンターに接種し、25℃、72時間通気撹拌培養
（通気量100l/min、撹拌100rpm）を行つた。この培養液
にさらに20の液体培地（グルコース10％、硫酸アンモ
ニウム2.5％、ポリペプトン５％、KH2PO40.75％、MgSO4
・7H2O0.25％、CaCl20.05％、NaCl0.05％（以上の濃度
はすべてw/v）、FeCl32.5μg/ml、ZnSO42.5μg/ml）を
添加後、さらに25℃、65時間通気撹拌培養（通気量120
/min、撹拌100rpm）を行つた。
このようにして得た培養液を遠心分離し、上澄液と菌
体に分離した。得られた菌体にエタノール10を加え、
抽出操作を行つた。エタノール抽出液を減圧濃縮し、エ
タノールを留去後、酢酸エチル１で２回抽出した。抽
出液を減圧濃縮、乾固後、残渣をクロロホルムに溶解し
た。このクロロホルム溶液をあらかじめヘキサンで飽
和、調製したシリカゲルカラム1.5上に注入し、ヘキ
サン３で洗浄後、ヘキサン−イソプロパノール（7:
3）６で展開、溶出した。活性画分を減圧濃縮するこ
とにより残渣15gを得た。この残渣をアセトニトリル100
mlに溶かし30回に分け分取用高速液体クロマトグラフイ
ー〔カラム：ソーケンパツクC18（5cm×50cm）（綜研化
学製）、移動相:70％（v/v）アセトニトリル水〕に付
し、活性画分を得た。この画分を減圧濃縮することによ
り、抗生物質R106の白色粉末3.5gを得た。
体に分離した。得られた菌体にエタノール10を加え、
抽出操作を行つた。エタノール抽出液を減圧濃縮し、エ
タノールを留去後、酢酸エチル１で２回抽出した。抽
出液を減圧濃縮、乾固後、残渣をクロロホルムに溶解し
た。このクロロホルム溶液をあらかじめヘキサンで飽
和、調製したシリカゲルカラム1.5上に注入し、ヘキ
サン３で洗浄後、ヘキサン−イソプロパノール（7:
3）６で展開、溶出した。活性画分を減圧濃縮するこ
とにより残渣15gを得た。この残渣をアセトニトリル100
mlに溶かし30回に分け分取用高速液体クロマトグラフイ
ー〔カラム：ソーケンパツクC18（5cm×50cm）（綜研化
学製）、移動相:70％（v/v）アセトニトリル水〕に付
し、活性画分を得た。この画分を減圧濃縮することによ
り、抗生物質R106の白色粉末3.5gを得た。
本発明の抗生物質R106はオーレオバシデイウム層に属
する菌株によって生産される新規抗生物質であり、毒性
が低く、カンジダ・アルビカンス、クリプトコツカス・
ネオホルマンス等の病原性真菌に対して抗菌活性を有す
るので臨床医薬品例えば真菌症の治療剤として有用であ
る。
する菌株によって生産される新規抗生物質であり、毒性
が低く、カンジダ・アルビカンス、クリプトコツカス・
ネオホルマンス等の病原性真菌に対して抗菌活性を有す
るので臨床医薬品例えば真菌症の治療剤として有用であ
る。
第１図は抗生物質R106の紫外部吸収スペクトル、第２図
は同抗生物質の赤外部吸収スペクトルである。
は同抗生物質の赤外部吸収スペクトルである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ１２Ｒ 1:645） (Ｃ１２Ｐ 21/02 Ｃ１２Ｒ 1:645） (72)発明者 山本 純子 滋賀県大津市瀬田３丁目４番１号 寶酒 造株式会社中央研究所内 (72)発明者 春名 富美代 滋賀県大津市瀬田３丁目４番１号 寶酒 造株式会社中央研究所内 (72)発明者 中村 輝也 滋賀県大津市瀬田３丁目４番１号 寶酒 造株式会社中央研究所内 (72)発明者 山口 英世 神奈川県川崎市多摩区栗谷２丁目15番５ 号 (72)発明者 内田 勝久 東京都練馬区中村３丁目16番３号
Claims (4)
- 【請求項１】下記式で示される抗生物質R106。 （式中、MeValはＮ−メチルバリン、MePheはＮ−メチル
フエニルアラニン、β−HOMeValはβ−ヒドロキシ−Ｎ
−メチルバリンを表わす。） - 【請求項２】オーレオバシデイウム属に属する下記式で
示される抗生物質R106を生産する菌株を培養し、培養物
より抗生物質R106を採取することを特徴とする抗生物質
R106の製造法。 （式中、MeValはＮ−メチルバリン、MePheはＮ−メチル
フエニルアラニン、β−HOMeValはβ−ヒドロキシ−Ｎ
−メチルバリンを表わす。） - 【請求項３】下記式で示される抗生物質R106生産能を有
するオーレオバシデイウム・プルランス（Aureobasidiu
m pullulans）No.R106（FERM BP−1938）又は抗生物質
R106生産能を有するその変異株。 （式中、MeValはＮ−メチルバリン、MePheはＮ−メチル
フエニルアラニン、β−HOMeValはβ−ヒドロキシ−Ｎ
−メチルバリンを表わす。） - 【請求項４】下記式で示される抗生物質R106を含有する
ことを特徴とする抗真菌剤。 （式中、MeValはＮ−メチルバリン、MePheはＮ−メチル
フエニルアラニン、β−HOMeValはβ−ヒドロキシ−Ｎ
−メチルバリンを表わす。）
Priority Applications (10)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1036736A JP2603534B2 (ja) | 1988-07-19 | 1989-02-16 | 新規抗生物質ｒ１０６及びその製造法並びに用途 |
| CA000605453A CA1334180C (en) | 1988-07-19 | 1989-07-12 | Antibiotics r106 |
| US07/379,629 US5057493A (en) | 1988-07-19 | 1989-07-13 | Novel antibiotics r106 |
| KR1019890010175A KR960014103B1 (ko) | 1988-07-19 | 1989-07-18 | 신규 항생물질 r 106과 그를 생산하는 오레오바시듐 속 균주 |
| AR89314429A AR241941A1 (es) | 1988-07-19 | 1989-07-18 | Un procedimiento para obtener el antibiotico r106. |
| DE89307315T DE68910213T2 (de) | 1988-07-19 | 1989-07-19 | Antibiotikum R106. |
| EP89307315A EP0352092B1 (en) | 1988-07-19 | 1989-07-19 | Novel antibiotics R106 |
| US07/657,811 US5158876A (en) | 1988-07-19 | 1991-02-02 | Process for the production of antibiotic R106 by a strain of Aureobasidium pullulans |
| US07/860,019 US5260214A (en) | 1988-07-19 | 1992-03-30 | Aureobasidium pullulans which produces antibiotic R106 |
| MX9203153A MX9203153A (es) | 1988-07-19 | 1992-06-23 | Novedoso antibioticos r106, un procedimiento para producirlos asi como su aplicacion. |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63-180095 | 1988-07-19 | ||
| JP18009588 | 1988-07-19 | ||
| JP1036736A JP2603534B2 (ja) | 1988-07-19 | 1989-02-16 | 新規抗生物質ｒ１０６及びその製造法並びに用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02138296A JPH02138296A (ja) | 1990-05-28 |
| JP2603534B2 true JP2603534B2 (ja) | 1997-04-23 |
Family
ID=26375825
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1036736A Expired - Fee Related JP2603534B2 (ja) | 1988-07-19 | 1989-02-16 | 新規抗生物質ｒ１０６及びその製造法並びに用途 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2603534B2 (ja) |
| CA (1) | CA1334180C (ja) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0648781A4 (en) * | 1992-06-23 | 1995-09-06 | Nippon Kayaku Kk | NON-THYGROCOPIC CRYSTAL OF AUREOBASIDINE A AND THE PRODUCTION THEREOF. |
| JPH0672890A (ja) * | 1992-06-26 | 1994-03-15 | Nippon Kayaku Co Ltd | オーレオバシジン類の乳化製剤 |
| US5698670A (en) * | 1993-12-27 | 1997-12-16 | Takara Shuzo Co., Ltd. | Aureobasidins |
| DE69504596T2 (de) | 1994-06-29 | 1999-05-12 | Takara Shuzo Co | Chromosomaler Integrationsvektor |
| AU1399697A (en) * | 1996-01-19 | 1997-08-11 | Takara Shuzo Co., Ltd. | Antibiotics tkr 400-a and tkr 400-b and processes for producing these |
| CN112779167B (zh) * | 2021-01-11 | 2022-06-21 | 浙江珲达生物科技有限公司 | 一种Aureobasidin A高产菌株及其应用 |
-
1989
- 1989-02-16 JP JP1036736A patent/JP2603534B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-12 CA CA000605453A patent/CA1334180C/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH02138296A (ja) | 1990-05-28 |
| CA1334180C (en) | 1995-01-31 |
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