JP2572513B2 - トロンビン及びその調製方法 - Google Patents
トロンビン及びその調製方法Info
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- JP2572513B2 JP2572513B2 JP4294962A JP29496292A JP2572513B2 JP 2572513 B2 JP2572513 B2 JP 2572513B2 JP 4294962 A JP4294962 A JP 4294962A JP 29496292 A JP29496292 A JP 29496292A JP 2572513 B2 JP2572513 B2 JP 2572513B2
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- C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
- C12N9/14—Hydrolases (3)
- C12N9/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- C12N9/50—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25)
- C12N9/64—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25) derived from animal tissue
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- C12N9/6424—Serine endopeptidases (3.4.21)
- C12N9/6429—Thrombin (3.4.21.5)
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
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Description
【0001】本発明はヒト又は動物起源のトロンビン、
及びその調製方法とその用途に関する。血液の凝固は、
血液凝固因子が活性化され、フィブリノーゲンに対する
活性化プロトロンビン(トロンビン)の作用によって最終
的にフィブリンが生成される連続した一連の反応を経由
する。プロトロンビンからトロンビンへの変換は、第X
a因子及びカルシウムのみでは非常にゆっくりである。
それは、幾つかの因子の複合体(プロトロンビナーゼ複
合体)が存在する場合にのみ最適化される。第Xa因子に
加えて、第V因子、リン脂質及びカルシウムがこの複合
体に含有される。第Xa因子はプロトロンビン分子(分子
量68kD)をタンパク質分解的に分裂させ、それにより
活性酵素であるトロンビン(分子量30kD)が生成され
る。
及びその調製方法とその用途に関する。血液の凝固は、
血液凝固因子が活性化され、フィブリノーゲンに対する
活性化プロトロンビン(トロンビン)の作用によって最終
的にフィブリンが生成される連続した一連の反応を経由
する。プロトロンビンからトロンビンへの変換は、第X
a因子及びカルシウムのみでは非常にゆっくりである。
それは、幾つかの因子の複合体(プロトロンビナーゼ複
合体)が存在する場合にのみ最適化される。第Xa因子に
加えて、第V因子、リン脂質及びカルシウムがこの複合
体に含有される。第Xa因子はプロトロンビン分子(分子
量68kD)をタンパク質分解的に分裂させ、それにより
活性酵素であるトロンビン(分子量30kD)が生成され
る。
【0002】血漿プロテアーゼであるトロンビンは、フ
ィブリノーゲンをフィブリンに分裂することに起因する
血液凝固活性を有しているばかりでなく、凝固因子であ
る第X因子、第VIII因子及び第XIII因子及びそれ自身
のプロ酵素(プロトロンビン)を活性化させる。トロンビ
ンは治療において、単独で又は一般にはフィブリノーゲ
ンと共に、出血を止めるため、あるいは外科手術による
組織接着のために使用される。プロトロンビナーゼ複合
体によるプロトロンビンの活性化は異系(ex situ)にて
模擬するのが困難であるので、ヒト又は動物起源のプロ
テアーゼの影響下にトロンビンを生成させるための多く
の実験が行われている。このような実験を行うに当たっ
ては感染物質混入のおそれがあるため、生成物とヒト又
は動物物質との接触は避けるべきである点に留意すべき
である。
ィブリノーゲンをフィブリンに分裂することに起因する
血液凝固活性を有しているばかりでなく、凝固因子であ
る第X因子、第VIII因子及び第XIII因子及びそれ自身
のプロ酵素(プロトロンビン)を活性化させる。トロンビ
ンは治療において、単独で又は一般にはフィブリノーゲ
ンと共に、出血を止めるため、あるいは外科手術による
組織接着のために使用される。プロトロンビナーゼ複合
体によるプロトロンビンの活性化は異系(ex situ)にて
模擬するのが困難であるので、ヒト又は動物起源のプロ
テアーゼの影響下にトロンビンを生成させるための多く
の実験が行われている。このような実験を行うに当たっ
ては感染物質混入のおそれがあるため、生成物とヒト又
は動物物質との接触は避けるべきである点に留意すべき
である。
【0003】血漿から単離したプロトロンビン複合体を
カルシウムイオン並びにカルシウムイオン及び、ウシト
ロンボプラスチンを含有する懸濁液で処理する検定によ
り、カルシウムイオンのみで処理すると、カルシウムイ
オン及びトロンボプラスチンによる処理よりも生成する
トロンビンの収量及び純度が実質的に低いことが証明さ
れた[Cryobiology 21,661-663(1984)]。トロンビンは、
マトリックスに吸着させ、プロトロンビン・アクチベー
ターで処理した血漿から得ることができることが、DE
−A−38 43 126から知られている。このアクチ
ベーターの例示として、カルシウムイオン、カルシウム
イオン及びトロンボプラスチン又は第Xa因子が挙げら
れている。活性化の際、すべての生物学的共同因子はマ
トリックスに存在する。
カルシウムイオン並びにカルシウムイオン及び、ウシト
ロンボプラスチンを含有する懸濁液で処理する検定によ
り、カルシウムイオンのみで処理すると、カルシウムイ
オン及びトロンボプラスチンによる処理よりも生成する
トロンビンの収量及び純度が実質的に低いことが証明さ
れた[Cryobiology 21,661-663(1984)]。トロンビンは、
マトリックスに吸着させ、プロトロンビン・アクチベー
ターで処理した血漿から得ることができることが、DE
−A−38 43 126から知られている。このアクチ
ベーターの例示として、カルシウムイオン、カルシウム
イオン及びトロンボプラスチン又は第Xa因子が挙げら
れている。活性化の際、すべての生物学的共同因子はマ
トリックスに存在する。
【0004】トロンビンを得るために血漿プロトロンビ
ンを使用する場合、感染物質(例えば、肝炎ウイルス;
HIV)が混入する危険性がある。既知の活性化方法の
すべてにおいては、カルシウム2+イオンに加えて生物学
的共同因子までも使用することが薦められており、これ
はさらなる混入の原因となり得る。生物学的調製物にお
ける感染物質は熱処理、特に蒸気処理を併用することに
よって確実に不活化することができる(AT−B−38
5.657)。さらに、トロンビンはその熱不安定性の
ため、トロンビンの活性に影響を与えないようにするた
めに安定化剤の存在下に加熱しなければならないことが
認識されている(DE−A−38 09 991)。しか
し、安定化剤の使用は、熱処理の際にトロンビン活性を
保護するばかりでなくウイルスをも安定化させてしまう
ために、論議の的である。
ンを使用する場合、感染物質(例えば、肝炎ウイルス;
HIV)が混入する危険性がある。既知の活性化方法の
すべてにおいては、カルシウム2+イオンに加えて生物学
的共同因子までも使用することが薦められており、これ
はさらなる混入の原因となり得る。生物学的調製物にお
ける感染物質は熱処理、特に蒸気処理を併用することに
よって確実に不活化することができる(AT−B−38
5.657)。さらに、トロンビンはその熱不安定性の
ため、トロンビンの活性に影響を与えないようにするた
めに安定化剤の存在下に加熱しなければならないことが
認識されている(DE−A−38 09 991)。しか
し、安定化剤の使用は、熱処理の際にトロンビン活性を
保護するばかりでなくウイルスをも安定化させてしまう
ために、論議の的である。
【0005】本発明の目的は、ウイルス危険性のないト
ロンビン(virus-safe thrombin)を提供することにあ
る。本発明に係るウイルス危険性のないトロンビンは、
例えばカルシウム、ストロンチウム又は亜鉛イオンなど
の血液凝固的に活性な塩を用いることのみによる活性化
により、ウイルス不活化プロトロンビンを含有する血漿
画分から得られる。これらの塩は対応する血液凝固因子
からトロンビンが生成するのを促進する。本発明は、プ
ロトロンビンから得られるトロンビンの生物活性に実質
的な影響を与えることなくウイルスを不活化するために
プロトロンビンを処理することにより、血漿プロトロン
ビンに存在する感染物質を無毒にすることができるとい
う知見に基づくものである。
ロンビン(virus-safe thrombin)を提供することにあ
る。本発明に係るウイルス危険性のないトロンビンは、
例えばカルシウム、ストロンチウム又は亜鉛イオンなど
の血液凝固的に活性な塩を用いることのみによる活性化
により、ウイルス不活化プロトロンビンを含有する血漿
画分から得られる。これらの塩は対応する血液凝固因子
からトロンビンが生成するのを促進する。本発明は、プ
ロトロンビンから得られるトロンビンの生物活性に実質
的な影響を与えることなくウイルスを不活化するために
プロトロンビンを処理することにより、血漿プロトロン
ビンに存在する感染物質を無毒にすることができるとい
う知見に基づくものである。
【0006】意外にも、ウイルス不活化プロトロンビン
を含有する画分の活性化により、血液凝固第V因子、第
Xa因子又はリン脂質などの生物学的共同因子をさらに
添加することなく、血液凝固的に活性である塩を添加す
るという単純な手段によって高い収量でかつ高い純度の
生成物が得られることが認められた。従って、生成され
るトロンビンは出発物質と同様にウイルスの危険がない
と考えられ、従って活性化の際の混入が回避されてい
る。ウイルス危険性のないトロンビンをウイルス不活化
プロトロンビン複合体から、特にウイルス不活化された
活性化プロトロンビン複合体から生成させることは有益
であることが証明されている。血液凝固的に活性である
塩を添加することによる活性化プロトロンビン複合体の
活性化は、驚く程に速い反応速度で起こる。同様に、ト
ロンビンの収量も最適化される。
を含有する画分の活性化により、血液凝固第V因子、第
Xa因子又はリン脂質などの生物学的共同因子をさらに
添加することなく、血液凝固的に活性である塩を添加す
るという単純な手段によって高い収量でかつ高い純度の
生成物が得られることが認められた。従って、生成され
るトロンビンは出発物質と同様にウイルスの危険がない
と考えられ、従って活性化の際の混入が回避されてい
る。ウイルス危険性のないトロンビンをウイルス不活化
プロトロンビン複合体から、特にウイルス不活化された
活性化プロトロンビン複合体から生成させることは有益
であることが証明されている。血液凝固的に活性である
塩を添加することによる活性化プロトロンビン複合体の
活性化は、驚く程に速い反応速度で起こる。同様に、ト
ロンビンの収量も最適化される。
【0007】ウイルス危険性のないトロンビンをFEI
BAから調製することは特に有益である。活性化プロト
ロンビン複合体又はFEIBAは、既知の手段[AT−
B−350,726;AT−B−368,883;EP
−B−0 041 173]によってプロトロンビン複合
体から得ることができる。
BAから調製することは特に有益である。活性化プロト
ロンビン複合体又はFEIBAは、既知の手段[AT−
B−350,726;AT−B−368,883;EP
−B−0 041 173]によってプロトロンビン複合
体から得ることができる。
【0008】本発明はさらに、ウイルス危険性のないト
ロンビンを調製するための方法であって、以下の手段の
組合わせであることを特徴とする方法をも提供するもの
である:− プロトロンビンを含有する血漿画分から活性化プロ
トロンビン複合体を調製し、− 得られた活性化プロトロンビン複合体を処理して感
染物質を不活化させ、− トロンビンを生成させるために、その処理した活性
化プロトロンビン複合体に血液凝固的に活性である塩を
加えること。トロンビンはイオン交換クロマトグラフィ
ー及び/又はアフィニティークロマトグラフィーによっ
てさらに精製するのが都合よい。
ロンビンを調製するための方法であって、以下の手段の
組合わせであることを特徴とする方法をも提供するもの
である:− プロトロンビンを含有する血漿画分から活性化プロ
トロンビン複合体を調製し、− 得られた活性化プロトロンビン複合体を処理して感
染物質を不活化させ、− トロンビンを生成させるために、その処理した活性
化プロトロンビン複合体に血液凝固的に活性である塩を
加えること。トロンビンはイオン交換クロマトグラフィ
ー及び/又はアフィニティークロマトグラフィーによっ
てさらに精製するのが都合よい。
【0009】上述のウイルス危険性のないトロンビンは
医薬調製物に使用し、及び診断薬を調製するために特に
好適である。本発明は以下に記載の実施例によって、よ
り詳細に説明されるであろう。実施例3及び4は実施例
1に従って調製したトロンビンをさらに精製することに
関するものである。
医薬調製物に使用し、及び診断薬を調製するために特に
好適である。本発明は以下に記載の実施例によって、よ
り詳細に説明されるであろう。実施例3及び4は実施例
1に従って調製したトロンビンをさらに精製することに
関するものである。
【0010】実施例1 15リットルのヒト血漿から得た寒冷沈降性が貧弱なプ
ロトロンビン(第II因子)を、血液凝固第VII因子、第IX
因子及び第X因子と共に陰イオン交換樹脂(DEAE−
セファデックス)に結合させた。第II因子を含有する画
分を0.5モル濃度のNaCl 溶液によって溶出した
後、この画分の塩濃度を透析濾過(diafiltration)によ
って0.15mol/Lにまで減少させ、次いで得られた
画分を凍結乾燥した。存在する可能性のある病因物質を
不活化するため、AT−B−385,657に従って、
この画分を60℃に10時間加熱し、また80℃に1時
間加熱した。そのプロトロンビン活性は5,250Uで
あった。得られたプロトロンビンを溶解して2.5U/
ml の溶液とし、+30℃及びpH7.0において2.5
mmol/L CaCl2と共にゆっくりと撹拌した。80分後
のトロンビン活性は第II因子1U当たり48Uであると
[発色基質Th−1(Immuno)によって]測定された。
ロトロンビン(第II因子)を、血液凝固第VII因子、第IX
因子及び第X因子と共に陰イオン交換樹脂(DEAE−
セファデックス)に結合させた。第II因子を含有する画
分を0.5モル濃度のNaCl 溶液によって溶出した
後、この画分の塩濃度を透析濾過(diafiltration)によ
って0.15mol/Lにまで減少させ、次いで得られた
画分を凍結乾燥した。存在する可能性のある病因物質を
不活化するため、AT−B−385,657に従って、
この画分を60℃に10時間加熱し、また80℃に1時
間加熱した。そのプロトロンビン活性は5,250Uで
あった。得られたプロトロンビンを溶解して2.5U/
ml の溶液とし、+30℃及びpH7.0において2.5
mmol/L CaCl2と共にゆっくりと撹拌した。80分後
のトロンビン活性は第II因子1U当たり48Uであると
[発色基質Th−1(Immuno)によって]測定された。
【0011】+4℃に冷却してエチレンジアミン四酢酸
(EDTA)を添加することにより、トロンビンの生成を
停止させた。限外濾過膜(孔サイズ:10,000)を使
用する限外濾過/透析濾過によって、Ca−複合体を排
除した。次いで、得られた濃縮物は最終的に医薬調製物
とした。
(EDTA)を添加することにより、トロンビンの生成を
停止させた。限外濾過膜(孔サイズ:10,000)を使
用する限外濾過/透析濾過によって、Ca−複合体を排
除した。次いで、得られた濃縮物は最終的に医薬調製物
とした。
【0012】実施例2 FEIB活性966単位を有するFEIBA及び第II因
子992単位を含有する溶液[IMMUNO AG.ウィーン]20
ml を0.9%NaCl 溶液で330ml にまで希釈し、
+30℃において2.75mmol/L CaCl2と共にゆっ
くりと撹拌した。90分後には、トロンビン活性が第II
因子1単位当たり最大で51単位にまで達していた。そ
の溶液を+4℃に冷却し、クエン酸ナトリウムを添加し
て、活性化を停止させた。
子992単位を含有する溶液[IMMUNO AG.ウィーン]20
ml を0.9%NaCl 溶液で330ml にまで希釈し、
+30℃において2.75mmol/L CaCl2と共にゆっ
くりと撹拌した。90分後には、トロンビン活性が第II
因子1単位当たり最大で51単位にまで達していた。そ
の溶液を+4℃に冷却し、クエン酸ナトリウムを添加し
て、活性化を停止させた。
【0013】実施例3 実施例1に従って調製したトロンビン20,000U
を、伝導率10.5mS/cm 及びpH6.0のS−セフ
ァロース20ml のカラムに吸着させた。次いで、15
0ミリモル濃度のNaCl 溶液140ml で洗浄し、非結
合のタンパク質を除去した。トロンビンを含有する画分
を750ミリモル濃度のNaCl 溶液100ml で溶出さ
せ、濃縮し、透析濾過し、最終的に医薬調製物とした。
トロンビン活性の収率は90%以上であった。
を、伝導率10.5mS/cm 及びpH6.0のS−セフ
ァロース20ml のカラムに吸着させた。次いで、15
0ミリモル濃度のNaCl 溶液140ml で洗浄し、非結
合のタンパク質を除去した。トロンビンを含有する画分
を750ミリモル濃度のNaCl 溶液100ml で溶出さ
せ、濃縮し、透析濾過し、最終的に医薬調製物とした。
トロンビン活性の収率は90%以上であった。
【0014】実施例4 実施例1に従って調製したトロンビン10,000U
を、150mmol 酢酸ナトリウム溶液pH6.7で平衡化
した10ml リジン−セファロースカラムに適用した。
そのカラムを同じ緩衝液で洗浄し、トロンビンを含有す
る画分を300ミリモル濃度のリジン溶液で溶出させ
た。得られたトロンビン活性は9,400Uであり、そ
の比活性は1,850U/mgタンパク質であった。
を、150mmol 酢酸ナトリウム溶液pH6.7で平衡化
した10ml リジン−セファロースカラムに適用した。
そのカラムを同じ緩衝液で洗浄し、トロンビンを含有す
る画分を300ミリモル濃度のリジン溶液で溶出させ
た。得られたトロンビン活性は9,400Uであり、そ
の比活性は1,850U/mgタンパク質であった。
Claims (6)
- 【請求項1】 血液凝固的に活性である塩を用いる活性
化のみによってウイルス不活化プロトロンビンを含有す
る血漿画分から得られるウイルス危険性のないヒト又は
動物起源のトロンビン組成物。 - 【請求項2】 プロトロンビン複合体を含有する血漿画
分から得られる請求項1に記載のトロンビン組成物。 - 【請求項3】 活性化プロトロンビン複合体を含有する
血漿画分から得られる請求項1に記載のトロンビン組成
物。 - 【請求項4】 FEIBAを含有する血漿画分から得ら
れる請求項1又は請求項2に記載のトロンビン組成物。 - 【請求項5】 プロトロンビン含有血漿画分から活性化
プロトロンビン複合体を調製し、 得られた活性化プロトロンビン複合体を処理して感染物
質を不活化させ、 その処理した活性化プロトロンビン複合体に血液凝固的
に活性である塩を加え、トロンビンを生成させることか
らなる手段を組合わせることを特徴とする、ウイルス危
険性のないトロンビン組成物の調製方法。 - 【請求項6】 得られたトロンビンをさらに、イオン交
換クロマトグラフィー及び/又はアフィニティークロマ
トグラフィーによって精製することを特徴とする請求項
5に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
AT0218391A AT398079B (de) | 1991-11-04 | 1991-11-04 | Präparation mit thrombinaktivität sowie verfahren zu ihrer herstellung |
AT2183/91 | 1991-11-04 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH0646852A JPH0646852A (ja) | 1994-02-22 |
JP2572513B2 true JP2572513B2 (ja) | 1997-01-16 |
Family
ID=3529491
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP4294962A Expired - Fee Related JP2572513B2 (ja) | 1991-11-04 | 1992-11-04 | トロンビン及びその調製方法 |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5714370A (ja) |
EP (1) | EP0541507B1 (ja) |
JP (1) | JP2572513B2 (ja) |
AT (2) | AT398079B (ja) |
AU (1) | AU645715B2 (ja) |
CA (1) | CA2081703C (ja) |
CZ (1) | CZ281502B6 (ja) |
DE (1) | DE59209922D1 (ja) |
DK (1) | DK0541507T3 (ja) |
ES (1) | ES2165355T3 (ja) |
FI (1) | FI104378B (ja) |
HR (1) | HRP921171B1 (ja) |
HU (1) | HU213867B (ja) |
MX (1) | MX9206303A (ja) |
NO (1) | NO312125B1 (ja) |
PL (1) | PL170156B1 (ja) |
SI (1) | SI9200299B (ja) |
SK (1) | SK279193B6 (ja) |
YU (1) | YU96192A (ja) |
Families Citing this family (47)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AT402891B (de) * | 1991-06-20 | 1997-09-25 | Immuno Ag | Verfahren zur herstellung eines inaktivierten blutproduktes |
DE4137996A1 (de) * | 1991-11-19 | 1993-05-27 | Behringwerke Ag | Verfahren zur herstellung eines virussicheren thrombinkonzentrates |
AT399818B (de) * | 1992-04-24 | 1995-07-25 | Immuno Ag | Verfahren zur herstellung einer hochgereinigten virussicheren faktor viii-präparation |
AU6653094A (en) * | 1992-12-16 | 1994-07-04 | Immuno Aktiengesellschaft | Process for preparing a virus-safe biological composition |
DE4320294A1 (de) * | 1993-06-18 | 1994-12-22 | Immuno Ag | Verwendung von humanem Protein C zur Verhinderung und Behandlung von Thrombozytenablagerungen |
JPH07308190A (ja) * | 1994-05-18 | 1995-11-28 | Green Cross Corp:The | トロンビンの製造方法 |
US5506127A (en) * | 1994-09-21 | 1996-04-09 | Proba; Zbigniew | Therapeutic grade thrombin produced by chromatography |
GB9503750D0 (en) * | 1995-02-24 | 1995-04-12 | Common Services Agency | Thrombin preparation |
AT404597B (de) | 1995-11-24 | 1998-12-28 | Immuno Ag | Verfahren zur herstellung von proteinen |
JP3944267B2 (ja) * | 1996-08-09 | 2007-07-11 | 財団法人化学及血清療法研究所 | プロトロンビンの活性化方法および該方法に基づくトロンビンの製造方法 |
US7435425B2 (en) | 2001-07-17 | 2008-10-14 | Baxter International, Inc. | Dry hemostatic compositions and methods for their preparation |
US6066325A (en) | 1996-08-27 | 2000-05-23 | Fusion Medical Technologies, Inc. | Fragmented polymeric compositions and methods for their use |
US8303981B2 (en) | 1996-08-27 | 2012-11-06 | Baxter International Inc. | Fragmented polymeric compositions and methods for their use |
US8603511B2 (en) | 1996-08-27 | 2013-12-10 | Baxter International, Inc. | Fragmented polymeric compositions and methods for their use |
AT405608B (de) * | 1997-04-08 | 1999-10-25 | Immuno Ag | Verfahren zur inaktivierung von pathogenen, insbesondere von viren, in einem biologischen material |
AT405485B (de) | 1997-05-28 | 1999-08-25 | Immuno Ag | Eine das vwf-propeptid enthaltende pharmazeutische präparation |
WO2001000667A2 (en) * | 1999-06-29 | 2001-01-04 | The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Anti-thrombin peptide from anopheles albimanus salivary gland |
US7795218B2 (en) | 2001-04-12 | 2010-09-14 | Bioaxone Therapeutique Inc. | ADP-ribosyl transferase fusion variant proteins |
GB0216002D0 (en) * | 2002-07-10 | 2002-08-21 | Nat Blood Authority | Process and composition |
US8834864B2 (en) * | 2003-06-05 | 2014-09-16 | Baxter International Inc. | Methods for repairing and regenerating human dura mater |
US7927626B2 (en) | 2003-08-07 | 2011-04-19 | Ethicon, Inc. | Process of making flowable hemostatic compositions and devices containing such compositions |
CA2651941C (en) * | 2006-05-31 | 2015-02-17 | Baxter International Inc. | Method for directed cell in-growth and controlled tissue regeneration in spinal surgery |
TWI436793B (zh) | 2006-08-02 | 2014-05-11 | Baxter Int | 快速作用之乾密封膠及其使用和製造方法 |
MX2010004838A (es) | 2007-10-30 | 2010-05-21 | Baxter Int | Uso de una biomatriz de colageno biofuncional regenerativa para tratar defectos viscerales o parietales. |
CA2716872C (en) | 2008-02-29 | 2015-02-10 | Ferrosan Medical Devices A/S | Device for promotion of hemostasis and/or wound healing |
US9566364B2 (en) | 2008-12-11 | 2017-02-14 | Baxter International Inc. | Preparations based on fibrinogen and sulfated polysaccharides |
KR101105026B1 (ko) * | 2009-04-06 | 2012-01-16 | 김기영 | 다방향 굴절형 핸드 그라인더 |
US9039783B2 (en) * | 2009-05-18 | 2015-05-26 | Baxter International, Inc. | Method for the improvement of mesh implant biocompatibility |
JP5719355B2 (ja) | 2009-06-16 | 2015-05-20 | バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッドBaxter International Incorp0Rated | 止血スポンジ |
KR101811070B1 (ko) * | 2009-12-16 | 2017-12-20 | 백스터 인터내셔널 인코포레이티드 | 지혈 스폰지 |
SA111320355B1 (ar) | 2010-04-07 | 2015-01-08 | Baxter Heathcare S A | إسفنجة لايقاف النزف |
CA2801120C (en) | 2010-06-01 | 2019-08-20 | Baxter International Inc. | Process for making dry and stable hemostatic compositions |
EP2575775B1 (en) | 2010-06-01 | 2018-04-04 | Baxter International Inc. | Process for making dry and stable hemostatic compositions |
AU2011260260B2 (en) | 2010-06-01 | 2015-09-03 | Baxter Healthcare S.A. | Process for making dry and stable hemostatic compositions |
ES2938566T3 (es) | 2011-10-11 | 2023-04-12 | Baxter Int | Composiciones hemostaticas |
KR102102002B1 (ko) | 2011-10-11 | 2020-04-20 | 백스터 인터내셔널 인코포레이티드 | 지혈 조성물 |
SA112330957B1 (ar) | 2011-10-27 | 2015-08-09 | باكستر انترناشونال انك. | تركيبات لإيقاف النزف |
US20140377248A1 (en) * | 2011-12-23 | 2014-12-25 | Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa | Method for the manufacturing of di-chain proteins for use in humans |
RU2657955C2 (ru) | 2012-03-06 | 2018-06-18 | Ферросан Медикал Дивайсиз А/С | Контейнер под давлением, содержащий гемостатическую пасту |
BR112014030962A2 (pt) | 2012-06-12 | 2017-06-27 | Ferrosan Medical Devices As | métodos para preparação e para reconstituição de uma composição seca adequada para uso em hemostase e cicatrização de feridas, e, kit hemostático |
RU2700162C2 (ru) | 2013-06-21 | 2019-09-13 | Ферросан Медикал Дивайсиз А/С | Расширенная под вакуумом сухая композиция и шприц для ее сохранения |
EP3470094B1 (en) | 2013-12-11 | 2020-07-22 | Ferrosan Medical Devices A/S | Dry composition comprising an extrusion enhancer |
CA2960309A1 (en) | 2014-10-13 | 2016-04-21 | Ferrosan Medical Devices A/S | Dry composition for use in haemostasis and wound healing |
CN107206165B (zh) | 2014-12-24 | 2020-10-23 | 弗罗桑医疗设备公司 | 用于保持并混合第一和第二物质的注射器 |
AU2016290433B2 (en) | 2015-07-03 | 2018-05-24 | Ferrosan Medical Devices A/S | Syringe for mixing two components and for retaining a vacuum in a storage condition |
US20210128778A1 (en) | 2017-03-09 | 2021-05-06 | Baxter International Inc. | Solvent deposition system and methods |
WO2019215274A1 (en) | 2018-05-09 | 2019-11-14 | Ferrosan Medical Devices A/S | Method for preparing a haemostatic composition |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH03218322A (ja) * | 1989-01-13 | 1991-09-25 | Green Cross Corp:The | 蛋白質含有組成物の製造方法 |
Family Cites Families (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AT350726B (de) * | 1976-08-30 | 1979-06-11 | Immuno Ag | Verfahren zur herstellung einer blut- gerinnungsfoerdernden praeperation aus menschlichem blutplasma |
DE2902158A1 (de) * | 1979-01-20 | 1980-07-31 | Biotest Serum Institut Gmbh | Verfahren zur herstellung von fibrinogen, einem die gerinnungsfaktoren ii, vii, ix und x enthaltenden prothrombinkomplex, antithrombin iii und einer loesung von lagerstabilen serumproteinen |
US4357321A (en) * | 1980-01-28 | 1982-11-02 | Baxter Travenol Laboratories, Inc. | Method and composition for treating clotting factor inhibitors |
DE3019612A1 (de) * | 1980-05-22 | 1981-11-26 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Stabilisiertes thrombinpraeparat |
US4364861A (en) * | 1980-05-27 | 1982-12-21 | Cutter Laboratories, Inc. | Blood-coagulation-promoting products and methods of preparing them |
US4404132A (en) * | 1980-05-27 | 1983-09-13 | Cutter Laboratories, Inc. | Blood coagulation promoting product |
AT368883B (de) * | 1980-07-22 | 1982-11-25 | Immuno Ag | Verfahren zur herstellung einer neuen blutgerinnungsfoerdernden praeparation auf basis von humanproteinen |
US4480029A (en) * | 1981-04-27 | 1984-10-30 | Baxter Travenol Laboratories, Inc. | Biological indicators and their use |
US4495278A (en) * | 1981-04-27 | 1985-01-22 | Baxter Travenol Laboratories, Inc. | Process for making novel blood clotting enzyme compositions |
US4764369A (en) * | 1983-07-14 | 1988-08-16 | New York Blood Center Inc. | Undenatured virus-free biologically active protein derivatives |
AT389815B (de) * | 1984-03-09 | 1990-02-12 | Immuno Ag | Verfahren zur inaktivierung von vermehrungsfaehigen filtrierbaren krankheitserregern in blutprodukten |
AT385657B (de) * | 1984-03-09 | 1988-05-10 | Immuno Ag | Verfahren zur inaktivierung von vermehrungsfaehigen filtrierbaren krankheitserregern in blutprodukten |
US4613501A (en) * | 1984-12-21 | 1986-09-23 | New York Blood Center, Inc. | Inactivation of viruses in labile blood derivatives |
US4673733A (en) * | 1985-04-11 | 1987-06-16 | Sudhish Chandra | Treatment of biological and pharmaceutical products adsorbed on a solid phase with virus and pyrogen inactivating agents |
JPS63243032A (ja) * | 1987-03-27 | 1988-10-07 | Green Cross Corp:The | トロンビンの加熱処理方法 |
DE3843126C3 (de) * | 1988-12-22 | 1994-10-06 | Octapharma Ag | Verfahren zur Herstellung eines hochreinen Thrombinkonzentrates |
IE73210B1 (en) * | 1990-01-24 | 1997-05-07 | Warner Lambert Co | Process for the production of thrombin and high purity thrombin preparation thereby obtained |
DE69130990T2 (de) * | 1990-02-20 | 1999-12-02 | Baxter Int | Gereinigtes, virusfreies menschliches Thrombin |
FR2679251B1 (fr) * | 1991-07-18 | 1993-11-12 | Nord Assoc Essor Transfusion San | Procede de preparation d'un concentre de thrombine humaine destine a un usage therapeutique. |
DE4137996A1 (de) * | 1991-11-19 | 1993-05-27 | Behringwerke Ag | Verfahren zur herstellung eines virussicheren thrombinkonzentrates |
-
1991
- 1991-11-04 AT AT0218391A patent/AT398079B/de not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-10-27 HU HU9203366A patent/HU213867B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-10-27 AU AU27361/92A patent/AU645715B2/en not_active Ceased
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- 1992-11-04 YU YU96192A patent/YU96192A/sh unknown
- 1992-11-04 SI SI9200299A patent/SI9200299B/sl not_active IP Right Cessation
- 1992-11-04 CZ CS923309A patent/CZ281502B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-11-04 FI FI924975A patent/FI104378B/fi not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-01 US US08/458,082 patent/US5714370A/en not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH03218322A (ja) * | 1989-01-13 | 1991-09-25 | Green Cross Corp:The | 蛋白質含有組成物の製造方法 |
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