JP2537099B2 - ６―メチルアミノピリジン誘導体の製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明は医薬、農薬の中間体として有用な２−メトキ
シ−６−メチルアミノピリジンの製造方法の改良に関す
る。

〈従来の技術〉 従来、2,6−ジクロロピリジンとメチルアミン水溶液
の反応混合液から、目的とする２−メトキシ−６メチル
アミノピリジンを回収する方法としては、該反応混合液
に、例えば苛性ソーダのような脱ハロゲン化試剤を添
加、加熱によりメチルアミンを除去し、次いで反応液を
冷却することにより、該化合物を結晶として得る方法
（特開昭62−198661）、同様に反応してメチルアミンを
除去した後、加熱混合液を、生成する２−クロロ−６−
メチルアミノピリジンの重量に対して１〜10倍量の水中
に滴解し、晶析して得る方法（特開平１−153678）など
が提案されている。

また、２−メトキシ−６−メチルアミノピリジンを得
る方法としては、2,6−ジクロロピリジンとメチルアミ
ンを水中で反応した後、熱時に水層と有機層とに分離
し、得られた有機層とメタノールとアルカリ金属水酸化
物存在下に反応させて２−メトキシ−６−メチルアミノ
ピリジンを得る方法（特開昭−60−112767）、さらに、
2,6−ジクロロピリジンとメチルアミン水溶液との反応
混合液からメチルアミンを除去後、芳香族炭化水素溶媒
を添加し、分液、濃縮し、次いでメタノールおよびアル
カリ金属水酸化物を添加し反応させて２−メトキシ−６
−メチルアミノピリジンを製造する方法（特開平２−15
063）などが知られるに至った。

〈発明が解決しようとする課題〉 しかし、反応液を冷却して結晶を得る方法（特開昭62
−198661）は、冷却晶析法であるために、冷却速度並び
に攪拌速度の正確な制御が必要となり、極僅かな制御の
誤差により、しばしば器壁にスケールを発生する等の問
題があり、工業的規模での適用には困難をともなう。

また、水中に滴下する方法（特開平１−153678）に関
しては、２−クロロ−６−メチルアミノピリジンを含む
液の滴下速度の制御が必要であり、早すぎると水中で生
成した粒子が融着して大きな粒子となり、取り出しに困
難を生じること、生成した粒子を取り出す際に、濃度が
高いと、配管あるいはポンプへの閉塞が生じやすいこ
と、などの問題がある。

さらに両方法の共通点として、水および無機塩を除く
ためには、ろ過、洗浄および乾燥といった工程が必要な
こと、特に乾燥においては、目的とする２−クロロ−６
−メチルアミノピリジンの融点が低いため、低温で減圧
乾燥する必要があるなど工業化に際して種々の問題が生
ずる。

また、特開昭60−112767に記載の方法では、2,6−ジ
クロロピリジンとメチルアミン水溶液の反応により生成
する２−クロロ−６−メチルアミノピリジンは、比較的
水に対する溶解度が大であり、またメチルアミンおよび
メチルアミン塩酸塩が共存するため、２−クロロ−６−
メチルアミノピリジンが水層中に溶出して収率の低下を
招く。

さらに、芳香族炭化水素溶媒を添加して、分液、濃縮
した後、メタノールならびにアルカリ金属水酸化物を添
加して、２−メトキシ−６−メチルアミノピリジンを製
造する方法（特開平２−15063）では、目的とする２−
メトキシ−６−メチルアミノピリジンの生成収率及び生
成物の純度において低く、工業的製造方法としては不充
分なものであった。

〈課題を解決するための手段〉 本発明者らは、２−メトキシ−６−メチルアミノピリ
ジンを、工業的に容易な方法で、かつ高純度、高収率で
取得する方法について鋭意検討した結果、本発明を完成
するに至った。

すなわち、本発明は2,6−ジクロロピリジンとメチル
アミン水溶液の反応混合液に脱ハロゲン化水素試剤を添
加、加熱することによりメチルアミンを留去し、次いで
２−クロロ−６−メチルアミノピリジンに不活性や脂肪
族炭化水素類、脂環式炭化水素類、ハロゲン化炭化水素
類、エーテル類およびケトン類より選ばれる有機溶剤で
抽出処理して２−クロロ−６−メチルアミノピリジンを
回収し、次いでメタノールと脱ハロゲン化水素試剤とを
反応させることを特徴とする２−メトキシ−６−メチル
アミノピリジンの製造方法である。

本発明において、2,6−ジクロロピリジンとメチルア
ミン水溶液との反応については、前記した特開昭62−19
8661号又は特開平１−153678号等に記載の公知の方法で
実施し得る。

また、メチルアミンの除去についても前記の公知の方
法が採用される。

本発明の抽出処理に使用する有機溶剤は、目的とする
２−クロロ−６−メチルアミノピリジンに実質的に不活
性であることが必要であり、更に好ましくは水に対する
溶解度10％以下、特に好ましくは３％以下のものが用い
られる。溶解度が大きい溶剤の場合には、２−クロロ−
６−メチルアミノピリジンの水層へ逃げる割合が多くな
り、再抽出などの処理が必要となるためである。

また、該有機溶剤の沸点は、好ましくは100℃以下、
より好ましくは80℃以下である。これは沸点が高くなる
と有機溶剤に同伴する２−クロロ−６−メチルアミノピ
リジンの量が多くなり、２−クロロ−６−メチルアミノ
ピリジンの回収率が低くなると共に、得られた２−クロ
ロ−６−メチルアミノピリジン中への有機溶剤の残存が
多くなるからである。

本発明に好ましく用いられる有機溶剤の具体例として
は、ペンタン、ヘキサン、イソヘキサン、メチルペンタ
ン、ヘプタン、イソヘプタン、オクタン、イソオクタ
ン、イソオクテン、シクロペンタン、メチルシクロペン
タン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサンまたは石
油エーテルなどの炭化水素類、塩化メチレン、ジクロロ
エタン、トリクロロエタン、トリクロロエチレン、テト
ラクロロエタン、パークロロエチレン、ジクロロブタン
またはフレオン113などのハロゲン化脂肪族炭化水素
類、イソプロピルエーテルなどのエーテル類、メチルイ
ソブチルケトンなどのケトン類などが挙げられる。

これらの有機溶剤は、単独で用いるか、必要によって
は二種類以上を混合して用いることが出来る。

有機溶剤の使用量は２−クロロ−６−メチルアミノピ
リジンに対して0.2重量倍以上であり、より好ましくは
0.5〜10重量倍の範囲で用いられる。ここで10重量倍以
上では装置の規模が大きくなり、経済的に不利である。

本発明の有機溶剤による抽出処理の温度は、２−クロ
ロ−６−メチルアミノピリジンが有機溶剤に溶解する温
度であればよく、通常、０〜90℃好ましくは20〜70℃で
ある。

分液時に中間層の生じる場合には、有機溶剤の添加前
に、または添加後に、ろ過をして、液中の固形分を除く
ことによって分液性が改善できる。

２−クロロ−６−メチルアミノピリジンは、次のメト
キシ化反応工程に支障がなければ、２−クロロ−６−メ
チルアミノピリジンを含む有機溶剤層そのものを次のメ
トキシ化の反応の原料として、用いることができる。し
かし、有機溶剤の量が多いと反応に長時間を要したり、
容積効率が悪化するなどから必要により該有機溶剤を濃
縮したり、留去することが好ましい。また、共沸により
有機溶剤と共に水を除去するなどにより、水を分離する
ことができる。ここで共沸により水を除く場合には、留
出した液が水を分離しなくなるまで有機溶剤を系内に戻
すことが好ましい。また、水および有機溶剤を除くため
には、水を除いた後にまたは同時的に有機溶剤を全て留
出させれば良い。

得られた２−クロロ−６−メチルアミノピリジンは、
メタノールおよび苛性ソーダなどの脱ハロゲン化水素剤
と反応させることにより、２−メトキシ−６−メチルア
ミノピリジンが得られる。ここで目的とする２−メトキ
シ−６−メチルアミノピリジンを、有機溶剤抽出処理に
より回収する場合には、２−クロロ−６−メチルアミノ
ピリジンの回収に用いたものと同じ有機溶剤の使用が可
能であり、抽出溶剤を共用できる利点がある。

〈発明の効果〉 本発明の方法によれば従来のように冷却、晶析という
繁雑な操作を経ずして目的とする２−メトキシ−６−メ
チルアミノピリジンを工業的に容易に高収率、高純度で
取得することが出来る。また、本発明によれば反応で生
成した無機塩や水分のほとんど全てを容易に除去できる
ので、前段のメチルアミノ化反応で得られた２−クロロ
−６−メチルアミノピリジンの有機溶剤溶液を、必要に
より濃縮し、そのまま次のメトキシ化反応の原料として
使用できるという利点を有する。

また、本発明に用いる有機溶剤は、後段のメトキシ化
の反応に際して、悪い影響を及ぼさないことも本発明の
利点である。

〈実施例〉 次に本発明を、実施例でさらに詳しく説明するが、本
発明がこれらによって限定されるものではない。

実施例−１ 2,6−ジクロロピリジン500gと40％メチルアミン水溶
液790gを温度計および攪拌機を備えた５オートクレー
ブに仕込み、130℃に昇温して４時間その温度に保つ。1
00℃以下に冷却した後、苛性ソーダ160gおよび水640gを
加えて100℃まで昇温し、メチルアミンを水と共に蒸留
して、メチルアミン水溶液として回収し、一方２−クロ
ロ−６−メチルアミノピリジン420gを含む反応液1406g
を得た。

該反応液を温度計、ジムロートおよび攪拌機を備えた
５丸底フラスコに移し、ｎ−ヘキサン2000gを加え、
激しく攪拌しながら、40〜50℃に保つ。２−クロロ−６
−メチルアミノピリジンが溶解すれば、静置して分液す
る。

水層を分離し、有機層からｎ−ヘキサンを蒸留により
留去する。内温は100℃まで昇温する。かくして５％の
ｎ−ヘキサンを含む２−クロロ−６−メチルアミノピリ
ジン456gが得られる。２−クロロ−６−メチルアミノピ
リジンの回収率は98％である。

温度計および攪拌機を備えた５オートクレーブに、
前記２−クロロ−６−メチルアミノピリジン、苛性ソー
ダ300g,およびメタノール550gを仕込み、昇温する。140
℃に保ち、２−クロロ−６−メチルアミノピリジンが、
仕込んだ量に対して、１％以下になれば（約５時間後）
保温を止め、冷却する。

水500mlを加えた後、未反応メタノールを蒸留により
回収する。濾過して固形分を除いた後、濾液にｎ−ヘキ
サンを加え抽出する。水層について、各ｎ−ヘキサン50
mlにて２回抽出する。有機層を合わせて、溶剤を蒸留に
より回収する。減圧蒸留（115℃/20mm）により、２−メ
トキシ−６−メチルアミノピリジン373gを得る。収率;7
9.9％（2,6−ジクロロピリジンに対し），純度;99.3
％。

実施例−２ 実施例−１と同様にして得られた２−クロロ−６−メ
チルアミノピリジン422gを含む反応液1350gを５フラ
スコに入れ、これに500gのシクロヘキサンを加える。激
しく攪拌しながら60℃に保ち、２−クロロ−６−メチル
アミノピリジンが溶解すれば静置して分液する。水層を
分離した後、共沸により水と有機溶剤とを留出させ、水
を分離して、有機溶剤は系内に戻す。水が分離しなくな
れば、次に内温を110℃まで昇温して、シクロヘキサン
の留出が無くなるまで蒸留を続ける。かくして２％のシ
クロヘキサンを含む２−クロロ−６−メチルアミノピリ
ジン426gが得られる。２−クロロ−６−メチルアミノピ
リジンの回収率は99％である。

以降、実施例−１と同様にして、２−メトキシ−６−
メチルアミノピリジン350gを得た。収率85.5％（対２−
クロロ−６−メチルアミノピリジン）、純度;99.0％。

実施例−３ 実施例−１と同様にして得られた２−クロロ−６−メ
チルアミノピリジン419gを含む反応液1430gを５フラ
スコに入れ、これに塩化メチレン3000gを加える。激し
く攪拌しながら30℃に保ち、２−クロロ−６−メチルア
ミノピリジンが溶解すれば静置して分液する。水層を分
離して、水層に塩化メチレン100gを加え、激しく攪拌し
た後、静置して水層を除く。２つの有機層を併せて、塩
化メチレンを蒸留する。水の留出のある間は塩化メチレ
ンは系内に戻し、留出した液から水が分離しなくなった
ら、塩化メチレンが留出しなくなるまで、内温が100℃
になるまで加熱する。かくして0.5％の塩化メチレンを
含む２−クロロ−６−メチルアミノピリジン413gが得ら
れる。２−クロロ−６−メチルアミノピリジンの回収率
は98％である。

以降、実施例−１と同様に反応して、２−メトキシ−
６−メチルアミノピリジンを得た。収率は、２−クロロ
−６−メチルアミノピリジンに対して、84.0％であり、
純度は、99.0％である。

実施例−４ 実施例−１と同様にして得られた２−クロロ−６−メ
チルアミノピリジン415gを含む反応液1410gを５フラ
スコに入れ、これにイソプロピルエーテル400gを加え
る。激しく攪拌しながら50〜55℃に保ち、２−クロロ−
６−メチルアミノピリジンが溶解すれば、静置して分液
する。水層を分離した後、イソプロピルエーテルを蒸留
により除く。内温が110℃になるまで加熱する。かくし
てイソプロピルエーテル0.3％を含む２−クロロ−６−
メチルアミノピリジン404gが得られる。２−クロロ−６
−メチルアミノピリジンの回収率は97％である。

以降、実施例−１と同様に反応して、２−メトキシ−
６−メチルアミノピリジンを得た。収率は、２−クロロ
−６−メチルアミノピリジンに対して、83.2％であり、
純度は、99.1％である。

実施例−５ 実施例−１と同様にして得られた２−クロロ−６−メ
チルアミノピリジン410gを含む反応液1415gを５フラ
スコに入れ、これにメチルイソブチルケトン700gを加え
る。激しく攪拌しながら65〜70℃に保って、２−クロロ
−６−メチルアミノピリジンが溶解すれば、静置して分
液する。水層を分離した後、２−クロロ−６−メチルア
ミノピリジンを含む有機層を蒸留して、メチルイソブチ
ルケトンを回収する。内温が140℃になるまで加熱する
と、メチルイソブチルケトン３％を含む２−クロロ−６
−メチルアミノピリジン406gが得られる。２−クロロ−
６−メチルアミノピリジンの回収率は96％である。

以降、実施例−１と同様に反応して、２−メトキシ−
６−メチルアミノピリジンを得た。収率は、２−クロロ
−６−メチルアミノピリジンに対して、84.0％であり、
純度は、99.0％である。

比較例１ 実施例−１と同じように反応して、２−クロロ−６−
メチルアミノピリジンを合成し、抽出溶剤として、トル
エンを使用する合該は、実施例−１と同様に処理して、
２−メトキシ−６−メチルアミノピリジンの合成した。
（なお、原料の２−クロロ−６−メチルアミノピリジン
の量が、６時間保温しても、最初の量に対して１％以下
にはならなかった。） ２−メトキシ−６−メチルアミノピリジンの収率は、
２−クロロ−６−メチルアミノピリジンに対して75％で
あり、純度は93.2％であり、未反応２−クロロ−６−メ
チルアミノピリジンを 4.77％含んでいた。

比較例２ 実施例−１と同じように反応して、２−クロロ−６−
メチルアミノピリジンを合成し、抽出溶剤として、エチ
ルベンゼンを使用する以外は、実施例−１と同様に処理
して、２−メトキシ−６−メチルアミノピリジンの合成
した。（なお、原料の２−クロロ−６−メチルアミノピ
リジンの量が、６時間保温しても、最初の量に対して、
１％以下にはならなかった。） ２−メトキシ−６−メチルアミノピリジンの収率は、
２−クロロ−６−メチルアミノピリジンに対して76.5％
であり、純度は94.8％であり、未反応２−クロロ−６−
メチルアミノピリジンを3.22％含んでいた。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 森野 和貴 大阪府大阪市淀川区西三国４丁目２番11 号 田岡化学工業株式会社内 審査官 星野 紹英 (56)参考文献 特開 平２−15063（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−11569（ＪＰ，Ａ)

Claims (5)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】2,6−ジクロロピリジンとメチルアミン水
   溶液の反応混合液に脱ハロゲン化水素試剤を添加、加熱
   することによりメチルアミンを留去し、次いで２−クロ
   ロ−６−メチルアミノピリジンに不活性な脂肪族炭化水
   素類、脂環式炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エー
   テル類およびケトン類より選ばれる有機溶剤で抽出処理
   して２−クロロ−６−メチルアミノピリジンを回収し、
   次いでメタノールと脱ハロゲン化水素試剤とを反応させ
   ることを特徴とする２−メトキシ−６−メチルアミノピ
   リジンの製造方法。
2. 【請求項２】有機溶剤として、水に対する溶解度が10％
   以下である有機溶剤を用いる請求項（１）に記載の方
   法。
3. 【請求項３】有機溶剤の沸点が100℃以下である請求項
   （１）又は（２）のいずれかに記載の方法。
4. 【請求項４】２−クロロ−６−メチルアミノピリジンを
   有機溶剤層として回収し、次いで該有機溶剤層から水を
   共沸脱水により留去することを特徴とする請求項（１）
   〜（３）のいずれかに記載の方法。
5. 【請求項５】2,6−ジクロロピリジンとメチルアミン水
   溶液の反応混合液に脱ハロゲン化水素試剤を添加、加熱
   することによりメチルアミンを留去し、次いで２−クロ
   ロ−６−メチルアミノピリジンに不活性な脂肪族炭化水
   素類、脂環式炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エー
   テル類およびケトン類より選ばれる有機溶剤で抽出処理
   して２−クロロ−６−メチルアミノピリジンを回収し、
   次いでメタノールと脱ハロゲン化水素試剤とを反応させ
   て得られた反応液から未反応メタノールを留去し、次い
   で前記抽出処理に用いた有機溶剤で抽出処理して２−メ
   トキシ−６−メチルアミノピリジンを回収することを特
   徴とする２−メトキシ−６−メチルアミノピリジンの製
   造方法。