JPH0825999B2 - ２−メトキシ−６−メチルアミノピリジンの製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明は２−メトキシ−６−メチルアミノピリジンの
製造法に関する。２−メトキシ−６−メチルアミノピリ
ジンは医薬、農薬の合成中間体として非常に有用であ
る。

〈従来技術〉 従来の製造法としては、2,6−ジクロロピリジンとメ
チルアミンを水中で反応させ、熱時に水層と有機層を分
離し、該有機層とメタノールをアル金属水酸化物存在下
に反応させ、２−メトキシ−６−メチルアミノピリジン
を得る方法が知られている（特開昭60-112767号公
報）。

また、２−クロロ−６−メチルアミノピリジンの製造
法として、2,6−ジクロロピリジンとメチルアミン水溶
液の反応液にアルカリを添加し、次いで加熱することに
よりメチルアミンを留去後、２−クロロ−６−メチルア
ミノピリジンを回収する方法が知られている（特開昭62
-198661号公報）。

さらには、２−クロロ−６−メチルアミノピリジンを
アルカリ金属水酸化物存在下、メタノールと反応させ２
−メトキシ−６−メチルアミノピリジンを得る方法が知
られている（特開昭62-72667号公報等）。

〈従来技術の問題点〉 従来技術として特開昭60-112767号公報に記載された
方法においては、2,6−ジクロロピリジンとメチルアミ
ンの反応により生成する２−クロロ−６−メチルアミノ
ピリジンは比較的水に対する溶解度が大であり、またメ
チルアミン、及びメチルアミン塩酸塩が共存するため、
該化合物が水層中に溶出し収率が低下する場合がある。
さらには、熱時に分離するため、工業的には保温等の処
置を講ずる必要がある。

特開昭62-198661号公報、特開昭62-72776号公報等に
記載された方法により２−メトキシ−６−メチルアミノ
ピリジンを製造する場合は、２段の反応となるため、工
業的には操作が複雑となる場合がある。また、２−クロ
ロ−６−メチルアミノピリジンは常温では固体のため工
業的な取扱いには粉体機器が必要である。

〈発明が解決する手段〉 本発明者らは2,6−ジクロロピリジンより２−メトキ
シ−６−メチルアミノピリジンを工業的に製造する方法
について鋭意検討を行った。

2,6−ジクロロピリジンとメチルアミノの反応より得
られる２−クロロ−６−メチルアミノピリジンは比較的
有機溶媒に溶解度が高いこと、並びに芳香族炭化水素溶
媒とすれば、分液操作が室温でも行なえ、操作性が良好
となること、さらには該芳香族炭化水素溶媒を除去する
際に水を共沸で除去でき、次いで行うメタノールとアル
カリ金属水酸化物との反応において収率が向上するこ
と、並びに、該芳香族炭化水素溶媒は、残存しても２−
クロロ−６−メチルアミノピリジン、メタノールとアル
カリ金属水酸化物の反応に不活性であることを見出だし
本発明を完成させるに至った。

即ち、本発明は、2,6−ジクロロピリジンとメチルア
ミン水溶液の反応液に脱ハロゲン化水素試剤を添加、次
いで加熱することによりメチルアミンを除去した後、得
られる混合液に芳香族炭化水素溶媒を添加し、分液、濃
縮し、次いで、メタノール並びにアルカリ金属水酸化物
を添加して２−メトキシ−６−メチルアミノピリジンを
製造する方法を提供するものである。

以下、本発明を詳細に説明する。

本発明に使用するメチルアミンは2,6−ジクロロピリ
ジンに対して、理論的には２倍モル量必要である。しか
し、理論量である２倍モル量のメチルアミンを用いた場
合反応速度が非常に小さく、またあまりにも多量のメチ
ルアミンを使用することは反応速度に特別な利益を示さ
ないばかりか、過剰のメチルアミンを回収しなければな
らない。従って、メチルアミンは2,6−ジクロロピリジ
ンに対して、約３〜４倍モル量を使用することが好まし
い。

2,6−ジクロロピリジンとメチルアミン水溶液の反応
は通常130℃〜150℃で行い、反応終了後反応液にアルカ
リを添加する。添加するアルカリとしては、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、水
酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等のアルカリ土類
金属水酸化物、または炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等
のアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素
カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩を固体のままある
いは溶液にして用いることができる。メチルアミンの回
収率を上げるためには、アルカリ金属水酸化物の使用が
望ましく、一般には水酸化ナトリウムを用いる。

この場合のアルカリ量は理論的には2,6−ジクロロピ
リジンと等モル量必要であるが、等モル量ではメチルア
ミンの回収率が低く、あまりに多量の使用は特別な利益
をもたらさない。通常は、2,6−ジクロロピリジンに対
して約1.5〜2.0倍モル量用いる。

過剰のメチルアミンの回収は、アルカリ添加後、反応
液を約60℃〜100℃に加熱しメチルアミンを回収する。

メチルアミンを回収後、芳香族炭化水素溶媒を所定量
添加する。

芳香族炭化水素溶媒の添加温度としては、メチルアミ
ンを回収した後の反応混合液の温度が100℃以下で、尚
且つ使用する芳香族炭化水素溶媒の沸点以下とする。ま
た、2,6−ジクロロピリジンとメチルアミンの反応によ
り生成した２−クロロ−６−メチルアミノピリジンは融
点が63.5℃〜64.5℃のため、該温度以下で芳香族炭化水
素溶媒を添加する場合、晶析した２−クロロ−６−メチ
ルアミノピリジンを再溶解することになるため好ましく
ない。従って望ましくは、芳香族炭化水素溶媒の添加温
度は65℃〜100℃の範囲で尚且つ使用する芳香族炭化水
素溶媒の沸点以下である。芳香族炭化水素溶媒添加後、
冷却して分液しても良いし、添加後直ちに添加温度で分
液してもかまわない。

本発明に使用する芳香族炭化水素溶媒としてはベンゼ
ン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、メシチレン
等を挙げることができる。添加量としては、生成する２
−クロロ−６−メチルアミノピリジンに対して、0.1重
量倍で尚且つ、分液温度での２−クロロ−６−メチルア
ミノピリジンの溶解度以下となる濃度の量であれば良い
が、通常、２−クロロ−６−メチルアミノピリジンに対
して0.5重量倍〜5.0重量倍の範囲の添加が操作性上好ま
しい。従って,0.5重量倍〜5.0重量倍の範囲で、設定し
た分液時の温度で該化合物が溶解する芳香族炭化水素溶
媒を選択する必要がある。

芳香族炭化水素溶媒を添加後の、分液操作は、短時間
撹拌した後、静定することにより分離する下層の水層を
除去する。

得られた２−クロロ−６−メチルアミノピリジンの溶
液は、そのまま濃縮してもかまわなが、少量の水により
洗浄した後に濃縮しても良い。

芳香族炭化水素溶液の留去は、常圧で行うことが好ま
しいが、必要に応じて減圧下留去してもかまわない。芳
香族炭化水素溶媒は、該溶液を使用した芳香族炭化水素
溶媒の沸点より約20℃〜40℃高い温度とすることで容易
に留去でき、添加量の80％以上は回収される。

濃縮された２−クロロ−６−メチルアミノピリジンの
芳香族炭化水素溶液は、通常上記芳香族炭化水素回収に
より、２−クロロ−６−メチルアミノピリジン濃度は約
10％以上となるため、次いで行うメタノールとアルカリ
金属水酸化物との反応に何等支障はない。

濃縮された２−クロロ−６−メチルアミノピリジンと
メタノール並びにアルカリ金属水酸化物との反応におい
て、メタノール添加量としては、２−クロロ−６−メチ
ルアミノピリジンに対して理論的には等モル量で良い
が、等モル量では反応速度が小さく、また大過剰では、
何等利益をもたらさない。従って、3.0〜11.0倍モル量
の範囲でさらに好ましくは、4.2〜7.2倍モル量の範囲で
ある。

２−クロロ−６−メチルアミノピリジンとメタノール
並びにアルカリ金属水酸化物との反応において使用する
アルカリ金属水酸化物としては、水酸化リチウム、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム等を挙げることができ
る。アルカリ金属水酸化物の添加量としては、２−クロ
ロ−６−メチルアミノピリジンに対して２倍ル量以上好
ましくは、２〜約４倍モル量の範囲である。添加は濃縮
前でも良いし、濃縮後でも良い。

２−クロロ−６−メチルアミノピリジンとメタノール
並びにアルカリ金属水酸化物の反応温度としては通常約
100℃〜約200℃、好ましくは約140℃〜190℃である。ま
た、反応時間は、反応温度、アルカリ金属水酸化物の使
用量、芳香族炭化水素溶媒の種類、その他条件により変
更しても良い。

〈発明の効果〉 本発明により、２−メトキシ−６−メチルアミノピリ
ジンの製造が１反応器で行うことが可能となり、より工
業的な製造が可能となった。

〈実施例〉 以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本
発明はこれら実施例のみに限定されるものではない。

実施例１ 5lの電動撹拌機付きオートクレーブに2,6−ジクロロ
ピリジン1110g、40％メチルアミン水溶液1864gを入れ、
140℃で４時間反応を行った。

反応終了後、室温まで冷却の後、水トラップによるメ
チルアミンスクラバー及び撹拌機を備えた10lのフラス
コに移し、30％水酸化ナトリウム水溶液1600gを導入し
た。次いで、撹拌しながら100℃まで加熱しメチルアミ
ンを除去した。メチルアミンスクラバーにトラップされ
たメチルアミンの量はガスクロマトグラフィーで定量の
結果、477g（2,6−ジクロロピリジンに等モル量消費さ
れたとして回収率93％）であった。

メチルアミン回収後の熱反応液にトルエン1500gを添
加し、撹拌しながら室温まで冷却した。冷却の後、分液
ロートに該液を移し、直ちに静定分液した。ガスクロマ
トグラフィーにより分析の結果、２−クロロ−６−メチ
ルアミノピリジンの収量は1024g（収率96％）であっ
た。

次いで水300mlにより２回洗浄の後、5lの電動撹拌機
付きオートクレブに移し、トルエンを留去するために、
冷却コンデンサーを取付け、常圧で撹拌しながら140℃
まで加熱しトルエンを留去した。留出したトルエンは13
60gで回収率91％であった。従って、オートクレーブ内
には２−クロロ−６−メチルアミノピリジン1024g、ト
ルエン140gが残存した。

濃縮液を撹拌しながら60℃まで冷却し、水酸化ナトリ
ウム890g、メタノール1040gを添加した後、再び加熱し1
40℃で５時間反応を行った。

反応終了後、冷却し、水１を添加、濾過、分液し有
機層を得、また水層は四塩化炭素200mlで３回抽出を行
い、次いで、有機層並びに四塩化炭化抽出液を合せて濃
縮し、減圧蒸留することにより２−メトキシ−６−メチ
ルアミノピリジン808g（2,6−ジクロロピリジンよりの
収率で78％）を得た。

実施例２ 実施例１と同一の反応装置に2,6−ジクロロピリジン7
49g及び40％メチルアミン水溶液1365gを入れ、150℃で
５時間反応を行った。

反応終了後、100℃まで冷却し、オートクレーブに水
トラップによるメチルアミンスクラバー及び圧入ポンプ
を備え、反応器のバルブを徐々に開放しメチルアミンを
留去、回収した。常圧となった後、圧入ポンプで40％水
酸化カリウム水溶液1270gを30分かけて導入し、さらに
メチルアミンを回収した。メチルアミン回収量は369g
（回収率2,6−ジクロロピリジンに対して等モル消費さ
れたとして95％）であった。

メチルアミン回収後の熱反応液にエチルベンゼン1000
gを添加し、撹拌しながら60℃まで冷却した。冷却の
後、分液ロートに該溶液を移し直ちに静定分液し、水層
を除去した。ガスクロマトグラフィーにより分析の結
果、２−クロロ−６−メチルアミノピリジンの収量は67
1g（収率93％）であった。

次いで、再度5lの電動撹拌機付きオートクレーブに移
し、メチルアミンスクラバーを蒸留装置に変え、水酸化
カリウム923gを添加の後、100℃に加熱し、水流アスピ
レーターで50mmHgに減圧し、エチルベンゼンを留去し
た。留出したエチルベンゼンは930gで回収率93％であっ
た。従って、オートクレーブ内には２−クロロ−６−メ
チルアミノピリジン671g、エチルベンゼン70gが残存し
た。

濃縮液を撹拌しながら60℃まで冷却し、メタノール75
0gを圧入ポンプで添加した後、再び加熱し、150℃で３
時間反応を行った。

反応終了後、冷却し、水１を添加、濾過、分液し、
有機層を得、また水層は四塩化炭素200mlで３回抽出を
行い、次いで、有機層並びに四塩化炭素抽出液を合せて
濃縮し、減圧蒸留することにより２−メトキシ−６−メ
チルアミノピリジン573g（2,6−ジクロロピリジンより
の収率で82％）を得た。

参考例１ 実施例１と同一の反応装置に、2,6−ジクロロピリジ
ン1100g、40％メチルアミン水溶液1870gを入れ140℃に
加熱し３時間反応させた。

反応後、70℃まで冷却し、オートクレーブを開缶し、
反応後を分液ロートに移し直ちに分液し有機層を得た。
次いで該熱液を速やかにオートクレーブに移しメタノー
ル1050g、水酸化ナトリウム890gを添加の後、140℃で５
時間反応を行った。

反応終了後、実施例１と同様の操作で、分液、抽出、
蒸留の後、２−メトキシ−６−メチルアミノピリジン71
0g（収率69％）を得た。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】2,6−ジクロロピリジンとメチルアミン水
   溶液の反応液に脱ハロゲン化水素試剤を添加、次いで加
   熱することによりメチルアミンを除去した後、得られる
   混合液に、芳香族炭化水素溶媒を添加し、分液、濃縮
   し、次いで、メタノール並びにアルカリ金属水酸化物を
   添加し製造することを特徴とする２−メトキシ−６−メ
   チルアミノピリジンの製造法。