JPS62185041A - ２−（ｐ−イソブチルフエニル）プロピオン酸またはその塩の回収方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、医薬品、および医薬品その他の有機化学薬品
の中間体として使用される２−（ｐ−イソブチルフェニ
ル）プロピオン酸またはその塩（以下ｒＩＰＡＪという
）の回収方法に関するものである。更に詳しくは、再結
晶濾液中にＩＰＡと共に残留するＩＰＡのハロゲン化物
（以下「ハロゲン化ＩＰＡＪという）を水素処理するこ
とにより精製し、純度の高いＩＰＡを回収製造する方法
に関するものである。

〔従来の技術および 発明が解決しようとする問題点］ 従来から、２−　（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオ
ン酸に関しては、イソブチルベンゼンを塩化アルミニウ
ムの触媒存在下で塩化アセチルによリアセチル化したイ
ンブチルアセトフェノンを出発原料とする方法があり１
例えば、 （１）水酸化アルカリ金属塩の存在下で、α−クロロ酢
酸と反応させてエポキシ化合物とするダルツエン（Ｄａ
ｒｚｅｎ）反応を組み合わせたものとして、特開昭４７
−３９０５１号、特開昭４９−９５３９８号、特開昭４
８−１０８０４０号、特開昭５１−２３２３５号、特開
昭５１−８５７３０号、特開昭５２−７１４３７号、特
開昭５２−８５１４０号、特開昭５３−８３３４５号、
特開昭５７−３１８３９号および（２）第４級アンモニ
ウム塩などの相間移動触媒の存在下で、クロロホルムと
反応させてメチル化する反応を組み合わせたものとして
は、イギリス特許９７１，７００号、特開昭５１−１０
５０２８号、特開昭５２−１４７４２号、特開昭５２−
１３９０３７号、特開昭５２−１１１５３４号、特開昭
５３−９０２３７号、特開昭５３−３４７４４号。

特開昭５Ｅｉ−１６４３７号などの方法が提案されてい
る。

また、イソブチルベンゼンから直接出発する方法として
は、 （１）塩化アルミニウム触媒でハロゲン化アシル化合物
と反応させる方法を組み合わせたものとして、イギリス
特許９７１．７００号、特開昭５１−４１３３８号、特
開昭５１−１０００４１号、特開昭５２−１０５１４８
号、特開昭５２−１０８９４９号、特開昭５３−５０１
３５号、特開昭５３−１＄５３２号、特開昭５４−３１
１０４２号、（２）塩酸の存在下でホルマリンと反応さ
せるクロロメチル化、または直接のハロゲン化によりハ
ロゲン化イソブチルベンゼンとしてグリニヤール反応を
組み合わせたもとしては、特開昭４７−３９０５０号、
特開昭５０−４０５４１号、特開昭５１−１８８３７号
、特開昭５１−１０００４２号、特開昭５２−８５２４
３号、特開昭５１−１０１９４９号、特開昭５２−１３
１５５３号、特開昭５４−３９０４２号、特開昭５８−
９７２４８号、特開昭５８−３５１４５号および（３）
塩化アルミニウムなどの塩化金属触媒でハロゲン化合物
を反応させるアルキル化反応を組み合わせた方法には、
特開昭４９−１３３３５１号、特開昭５１−３８４３２
号、特開昭５１−５４５２５号、特開昭５１−５４５３
１号、特開昭５ｌ−５Ｅ１４９８号、特開昭５２−１３
１５５１号、特開昭５３−１２’８３７号、特開昭５４
−１９９３２号、特開昭５８−８０４５号などの方法が
開示されている。

しかしながら、これら各種の反応を組み合わせた従来の
方法は、その合成過程で副反応を起こし易いハロゲン化
合物を原料として使用するか、あるいは、塩化アルミニ
ウムなどのハロゲン化合物を触媒として使用している。

これらのように、反応の最中に脱ハロゲンをし易く、遊
離ハロゲン分子を放出する傾向のある反応試薬を使用す
る製造方法では、目的合成物がハロゲン化されたと考え
られるハロゲン化ＩＰＡがＩＰＡに混入することを避は
得ない、高い純度と高い安全性とが要求される分野に使
用されるＩＰＡにとって、微量と言えどもハロゲン化Ｉ
ＰＡが混入することは好ましくない０通常は、不純物を
除く精製操作として再結晶が行なわれる。然しながら、
再結晶による精製では、沈澱した結晶から炉別されたろ
液に目的物が残留することはよく知られている。また、
／−ロゲン化ＩＰＡのように、目的物に混入することが
特に好ましくない成分の場合には、比較的多量のＩＰＡ
をろ液へ残留させざるを得す、結晶ＩＦＡの回収率の低
下は避けられない。

本発明者らは、遷移金属触媒の存在下に、水素処理を行
なうことにより、ＩＰＡ中に含まれる／＼ロゲン化ＩＰ
Ａが古島に脱ハロゲンされることを発見し１本発明を完
成したものである０本発明の目的は、高純度のＩＰＡを
効率良く回収する方法を提供することにある。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明の目的は、再結晶操作のシ戸液から更に高純度の
２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオン酸またはそ
の塩を効率的に回収する方法を提供するものである。

すなわち、２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオン
酸またはその塩を、再結晶操作によって精製する工程に
おいて、シ濾過によって分離された濾液中に含まれる前
記２−　（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオン酸また
はその塩およびそれらのハロゲン化物を、液相状態で、
周期律表第■族の遷移金属触媒により水素と接触させる
ことによって、該ハロゲン化物を脱ハロゲン化すること
を特徴とする、２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピ
オン酸またはその塩の回収方法を提供するものである。

以下に本発明の回収方法を具体的に説明する。

本発明の方法は、従来から知られている公知の方法によ
って合成されたハロゲン化ＩＰＡを含むＩＰＡであれば
いずれのＩＰＡにも使用できる。

また、再結晶の方法も、従来から公知の溶媒である、例
えば、メタノール、エタノールなどのアルコール類や、
ヘキサン、ヘプタンなどの低級パラフィン類などの有機
溶媒を単独または混合して用いても、アルコール類など
のように水溶性溶媒の場合には、ＩＰＡに対する溶解性
を調整する目的で水と混合して用いてもよい。

本発明の方法では、脱ハロゲン化、すなわち水素処理を
液相で行なう、ろ液を用いる場合は、そのまま、または
適当な有機溶媒あるいは水を加えることができる。ろ液
から回収されたハロゲン化ＩＰＡを含むＩＰＡの結晶を
原料とする場合には、その結晶を適当な有機溶媒または
水に溶解して液相とする。

有機溶媒としては、水素処理反応を阻害せず、かつハロ
ゲン化ＩＰＡを含むＩＰＡを溶解するものであれば、上
記再結晶操作で使用する溶媒およびその他適宜の溶媒を
使用することができる。水素処理後に反応系から溶媒を
容易に除くためには低沸点であることが望ましい、有機
溶媒の例としては、ｎ−へキサン、ｎ−へブタンのごと
きパラフィン類、シクロヘキサンなどのシクロパラフィ
ン類、メタノール、エタノール、エチレングリコールな
どのアルコール類、アセトン、ジオキサン、テトラヒド
ロフランなどのエーテル類が代表的なものである。これ
らの有機溶媒および水は２種類以上の混合物として用い
ることができる。

ハロゲン化ＩＰＡを含むＩＰＡが塩である場合には、溶
解させるための水が必要となる。この場合、水と共に他
の有機溶媒が存在していてもよい。

本発明の方法の水素処理に用いる触媒は１周期律表第■
族の遷移金属であるが、Ｐｔ、　Ｒｈ、　Ｐｄが効率が
良く好ましい触媒である。これらの触媒はいわゆる水素
化活性が有れば、金属状態でもよく、また、活性炭、ア
ルミナ、シリカ、シリカアルミナなどの担体に担持され
た状態でもよい、また。

塩化物、酢酸塩などのように水素処理の条件下で還元さ
れ活性な金属となるような遷移金属の化合物でもよい。

本発明の方法の反応温度は、２０℃〜１７０　’０が好
ましい、２０℃より低い温度では脱ハロゲン化効率が悪
く、処理時間が長くなり実用的ではない、また、１７０
℃より高い温度では、生成したＩＰＡの芳香族環の核水
素化が著しくなり好ましくない、水素処理の圧力は本発
明にとって木質的な要素にはならない、すなわち常圧以
上であれば任意の圧力でよく、反応系が液相を保つ圧力
以上であれば反応温度によって適宜選択できる。実用上
からは８０　ｋｇ／ｃｔｎ２までの圧力範囲が好ましい
。

本発明の方法では塩基性条件で水素処理を行なうことが
好ましい、すなわち、脱ハロゲン化により生成するハロ
ゲンを塩基性物質で速やかに中和し不活性なハロゲン酸
塩とすることによって、該生ｔハロゲンが脱ハロゲン化
生成物およびＩＰＡに再結合中ることを防ぐことができ
るからである。

この場合、中和を速やかに進行させるためには、塩基性
物質を水溶液の形で存在させるべく、液相の水の存在が
望ましい。

このためには、反応系に過剰の塩基性物質を添加して塩
基性にすることが必要である。これらの塩基性物質とし
ては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチ
ルアミンなどのアミン類。

ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウ
ムエトキシド、カリウムエトキシドなどのようなアルカ
リ金属低級アルコラード類、酢酸ナトリウム、酢酸カリ
ウムなどの低級カルボン酸アルカリ金属塩、および水酸
化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸
化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩など
無機アルカリ金属物質が挙げられる。実用上は低級カル
ボン酸塩および無機アルカリ物質が取り扱いの点で好ま
しい、塩基性物質の添加量は、ＩＰＡが遊離の酸である
場合には、その酸および脱ハロゲン化により生成したハ
ロゲンを中和して塩基性となるような過剰量、また、Ｉ
ＰＡが塩の場合には、単に脱ハロゲン化により生成した
ハロゲンを中和して塩基性とする量でよい。

水は液相で存在すればよく、たとえば、メタノール、エ
タノール、エチレングリコール等のアルコール類や、ア
セトン、ジオキサン、テトラヒドロフランなどの水溶性
＊機溶媒が溶解共存していてもよい。

水の量は、上記塩基性物質およびＩＰＡを溶解し得る量
であれば足りる。

〔発明の作用〕

以上に述べたごとく１本発明の方法によれば、通常の再
結晶操作による精製法では廃棄せざるを得ないＩＰＡ含
有ろ液から、実質的にハロゲン化ＩＰＡを含まない高純
度のＩＰＡが回収される。

このために、特別に精製する必要のある医薬などのよう
な分野に使用される場合でも、たとえ１回毎の再結晶の
効率が低くても、＊終曲には効率良く結晶の回収を行な
うことができる。更に本発明の方法では、ハロゲン化Ｉ
ＰＡは水素処理によって目的物であるＩＰＡに変化する
。従って、本来は不純物であるべき成分が、目的物とし
て回収できるという副次的利益をもたらす。

［実施例］ 以下に実施例により本発明を説明する。

実施例１ 公知の方法により、ハロゲン化ＩＰＡ（塩素として３７
ｐｐｍ）を含むＩＰＡを合成して、再結晶溶媒としてｎ
−ヘキサンを用いて再結晶操作を行なった・ 再結晶は、合成で得られた１５ｇのＩＰＡをｎ−ヘキサ
ン４０ｇに加熱溶解させた後、冷却放置して結晶を析出
させ、冷時に濾過して精製された結晶を分離した。／ｐ
液のｎ−へキサンを減圧下で除き、不純物が濃縮された
淡黄色の固体４．５ｇを回収した。この淡黄色の固体は
、ＮＭＲ，！Ｒ等によりＩＰＡであることが確認された
が、その塩素含有量を分析した結果、塩素含有量が９５
ｐｐｍであり、塩素化合物の大部分がＩ源側に移行濃縮
されることが確認された。

このようにして得られた淡黄色の固体４ｇを２％水酸化
ナトリウム水溶液４５ｇに溶解して、活性炭に担持した
Ｐｄ触媒（担持量２ｗｔ％）０．２ｇと共に、かきまぜ
機付き、容量２００１の耐圧容器に入れた。水素でｌ　
Ｏｋｇ／ｃｒｒｒ’まで加圧して温度５０°Ｃで５時間
かきまぜて反応させた０反応後、Ｐｄ触媒を濾過して除
き、ろ液に１５％塩酸７ｇを加えて酸性にした。このと
き溶液が白く濁り、２−（ｐ−イソブチルフェニル）プ
ロピオン酸が析出する。これに対し１回２０ｇのｎ−へ
キサンを加えて析出物の抽出を４回繰り返した。減圧で
ｎ−へキサンを除去した後、３．７ｇの白色粉末の結晶
を得た（回収率＝９３％）。

これによって得られた結晶について塩素分析を行なった
ところ、塩素含有量は４　ｐｐｍであり、非常に純粋な
状態まで精製されていることが確かめられた。また１回
収率も高く、濾液中の不純物を含むＩＰＡをほぼ全量、
純粋な形で回収できることを確認した。

実施例２ 公知の方法により、塩素として２１５ｐｐｍを含むＩＰ
Ａを合成して、再結晶溶媒として水／メタノールの混合
溶媒（水／メタノールの容積比：２２／７８）を用いて
再結晶操作を行なった。

再結晶は１合成で得られたＩＰＡ２５ｇを混合溶媒１５
０ｇに加熱溶解させた後、冷却放置して結晶を析出させ
、冷時に濾過して精製された結晶を分離した。ろ液の混
合溶媒を減圧下で除き、不純物が濃縮された淡黄色の固
体１０．５ｇを回収した。その塩素含有量を分析した結
果４５０　ｐｐｍであり、塩素化合物の大部分がろ液に
移行濃縮されることが確認された。

このようにして得られた淡黄色の固体を、次の条件以外
は実施例１に準じて水素と反応させた。

アルミナを塩化白金酸の水溶液に浸し、加熱し水を除い
た後、水素気流中４５０　’０で３時間処理した担持量
５ｗｔ％のアルミナ担持白金触媒０．２ｇを用いて、水
素圧１５　ｋｇ／ｃｍ２、温度８６℃で３時間水素と反
応させた０反応終了後実施例１と同様にして塩素含有量
８　ｐｐｍの白色結晶を得た〔回収率９４％）。

実施例３ 塩化ロジウム水溶液を石綿にしみ込ませた後、ホルマリ
ンと水酸化ナトリウムとの混合゛水溶液に浸し還元処理
したロジウム含有石綿触媒を用い、実施例２と同様にし
て塩素含有量１２ＰＰｌの白色結晶を得た（回収率９４
％）。

比較例 実施例２で得られた淡黄色の固体について、実施例１の
再結晶操作に準じて再結晶を再度行なった。その結果、
以下に示すように、単に再結晶を繰り返すだけでは純粋
なＩＰＡを効率良く回収することが出来ないことが確認
された。

再、再結晶ＩＰＡ中の塩素含有量 回収率（％）　　　塩素含有率（ｐｐｍ）実施例４ 実施例２で得られた塩素含有量が４５０　ｐｐｍの淡黄
色固体ＩＰＡ２．５ｇをｎ−へキサン３０ｍ１に溶解し
、活性炭に担持したＰｄ触媒（担持量５ｗｔ％）０．２
ｇと共に、容量２００ｍ１のかきまぜ機付き耐圧容器に
入れた。水素圧１０　ｋｇ／ａｍ２、温度６０℃で９時
間反応させた０反応終了後、Ｐｄ触媒をシ濾過して除き
、ｎ−へキサンを減圧で除去して、回収率９７％で、塩
素含量５２ｐｐｆｆｉの精製ＩＰＡを得た。

［発明の効果］ 以上に詳しく説明したように、本発明で提案した回収方
法を利用すれば、従来の精製方法では完全に回収できな
い部分に残留する２　−（ｐ−イソブチルフェニル）プ
ロピオン酸またはその塩を高純度で効率よく回収するこ
とができる。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. （１）２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオン酸ま
   たはその塩を再結晶操作によって精製する工程において
   、ろ過によって分離された濾液中に含まれる前記２−（
   ｐ−イソブチルフェニル）プロピオン酸またはその塩お
   よびそれらのハロゲン化物を、液相状態で、周期律表第
   VIII族の遷移金属触媒により水素と接触させることによ
   って、該ハロゲン化物を脱ハロゲン化することを特徴と
   する２−（ｐ−イソブチルフェニル）プロピオン酸また
   はその塩の回収方法。
2. （２）前記周期律表第VIII族の遷移金属触媒が、パラジ
   ウム、ロジウムおよび白金からなる群から選ばれた少な
   くとも１つである特許請求の範囲第１項記載の２−（ｐ
   −イソブチルフェニル）プロピオン酸またはその塩の回
   収方法。
3. （３）前記脱ハロゲン化を、塩基性の条件下で行なう特
   許請求の範囲第１項記載の２−（ｐ−イソブチルフェニ
   ル）プロピオン酸またはその塩の回収方法。
4. （４）前記脱ハロゲン化を、液相の水の存在下で行なう
   特許請求の範囲第１項または第３項記載の２−（ｐ−イ
   ソブチルフェニル）プロピオン酸またはその塩の回収方
   法。
5. （５）前記脱ハロゲン化を、反応温度２０℃〜１７０℃
   で行なう特許請求の範囲第１項記載の２−（ｐ−イソブ
   チルフェニル）プロピオン酸またはその塩の回収方法。