JP2533755B2 - リゾホスホリピドを用いる疎水性物質の可溶化 - Google Patents
リゾホスホリピドを用いる疎水性物質の可溶化Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は疎水性物質の可溶化の分
野に関する。特に、本発明は可溶化剤及び非毒性の搬送
（Delivery）媒体として或る種のリゾホスホリピドを用
いることに関する。
野に関する。特に、本発明は可溶化剤及び非毒性の搬送
（Delivery）媒体として或る種のリゾホスホリピドを用
いることに関する。
【０００２】
【従来の技術】疎水性物質、特に生物活性物質の可溶化
は一般に、デオキシコール酸ナトリウム又はプロピレン
グリコールのような表面活性剤を用いて達成されてい
る。
は一般に、デオキシコール酸ナトリウム又はプロピレン
グリコールのような表面活性剤を用いて達成されてい
る。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】上記のような表面活性
剤は、それらの洗浄剤の性質のため、生物学的に許容さ
れないものであり、そして、細胞に対する溶解（lyti
c）作用のため、毒性である。それ故、薬学的な使用の
ためには、表面活性剤としての毒性を有さない天然物質
を使用することが望ましい。
剤は、それらの洗浄剤の性質のため、生物学的に許容さ
れないものであり、そして、細胞に対する溶解（lyti
c）作用のため、毒性である。それ故、薬学的な使用の
ためには、表面活性剤としての毒性を有さない天然物質
を使用することが望ましい。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは疎水性物質
を可溶化するための、リゾホスファチド、特にリゾホス
ファチジルエタノールアミン単独或いは不飽和リン脂質
と組合わせたものによる方法及び組成物を提供するもの
である。リゾホスホリピドは、従来、その細胞に対する
溶解作用のため製薬学的賦形剤の候補にはなりそうもな
いものであった。一方、ペターソン等のアーチ・バイオ
ケミカル・バイオフィジックス（Arch Biochem Biophy
s.）179,218-228（1977）には、生物膜におけるＡＴＰ
アーゼ制御剤としての、リゾホスファチジルエタノール
アミン（ＬＰＥ）の性質が観察されており、これらの効
果はおそらく、該酵素の周りの薄膜中にＬＰＥが侵入す
ることによるもので流動性の少ない脂質環境となるので
ある。リゾホスホリピド懸濁液は筋質細網の成分と混合
され、ＡＴＰアーゼの活性の変化が分光光度分析を用い
て記録された。しかしながら、リゾホスファジルコリン
と違って、ＬＰＥは、いかなる濃度においても生物膜を
決して可溶化しなかった。本発明は、ｐＨ及び温度に依
存するリゾホスファチジルエタノールアミン類の相変化
を開発し、疎水性物質のミセル可溶化及び非毒性生成物
の搬送を行なうものである。本発明は、ＬＰＥ単独又は
不飽和リン脂質と組合せたＬＰＥを用いる疎水性物質の
可溶化に関するものである。
を可溶化するための、リゾホスファチド、特にリゾホス
ファチジルエタノールアミン単独或いは不飽和リン脂質
と組合わせたものによる方法及び組成物を提供するもの
である。リゾホスホリピドは、従来、その細胞に対する
溶解作用のため製薬学的賦形剤の候補にはなりそうもな
いものであった。一方、ペターソン等のアーチ・バイオ
ケミカル・バイオフィジックス（Arch Biochem Biophy
s.）179,218-228（1977）には、生物膜におけるＡＴＰ
アーゼ制御剤としての、リゾホスファチジルエタノール
アミン（ＬＰＥ）の性質が観察されており、これらの効
果はおそらく、該酵素の周りの薄膜中にＬＰＥが侵入す
ることによるもので流動性の少ない脂質環境となるので
ある。リゾホスホリピド懸濁液は筋質細網の成分と混合
され、ＡＴＰアーゼの活性の変化が分光光度分析を用い
て記録された。しかしながら、リゾホスファジルコリン
と違って、ＬＰＥは、いかなる濃度においても生物膜を
決して可溶化しなかった。本発明は、ｐＨ及び温度に依
存するリゾホスファチジルエタノールアミン類の相変化
を開発し、疎水性物質のミセル可溶化及び非毒性生成物
の搬送を行なうものである。本発明は、ＬＰＥ単独又は
不飽和リン脂質と組合せたＬＰＥを用いる疎水性物質の
可溶化に関するものである。
【０００５】本発明のＬＰＥ類は次の一般式を有するも
のである。 又は （式中、Ｒは炭素原子約１１と２１の間、二重結合約０
と６の間、そして好ましくは炭素原子約１３〜１９、更
に好ましくは炭素原子１５〜１７および１〜３の二重結
合を有する炭化水素鎖である。好ましいＬＰＥは、上記
一般式Ｉにおいて、ＲＣＯ2が１−オレオイルであり、
そのオレオイル基がその１位の炭素原子に結合している
ものである。） ホスホリピド（リン脂質）はリン酸にエステル化された
１つのヒドロキシル基を有するグリセロール分子であ
り、そのリン酸はさらにアルコール成分にエステル化さ
れている。そして、その他のグリセロールのヒドロキシ
ル基はカルボキシル化脂肪酸鎖にエステル化されてい
る。本発明で用いられる不飽和リン脂質は炭素原子数約
１２と２２の間及び二重結合約１から６個、好ましくは
炭素原子数約１６から２０及び二重結合１から３個を有
する脂肪酸鎖の少なくとも１つを含有する。第２脂肪酸
鎖は炭素原子数約１２から２２及び二重結合約０から６
個、好ましくは炭素原子数１４から１８及び二重結合約
０から２個、更に好ましくは二重結合０又は１個を含有
するものである。それらに限定されるものではないが、
適当なリン脂質はホスファチジルセリン、ホスファチジ
ルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール又は
ホスファチジルコリンを含む。好ましくは不飽和リン脂
質は卵ホスファチジルコリン、大豆ホスファチジルコリ
ン又はジオレオイルホスファチジルコリンである。
のである。 又は （式中、Ｒは炭素原子約１１と２１の間、二重結合約０
と６の間、そして好ましくは炭素原子約１３〜１９、更
に好ましくは炭素原子１５〜１７および１〜３の二重結
合を有する炭化水素鎖である。好ましいＬＰＥは、上記
一般式Ｉにおいて、ＲＣＯ2が１−オレオイルであり、
そのオレオイル基がその１位の炭素原子に結合している
ものである。） ホスホリピド（リン脂質）はリン酸にエステル化された
１つのヒドロキシル基を有するグリセロール分子であ
り、そのリン酸はさらにアルコール成分にエステル化さ
れている。そして、その他のグリセロールのヒドロキシ
ル基はカルボキシル化脂肪酸鎖にエステル化されてい
る。本発明で用いられる不飽和リン脂質は炭素原子数約
１２と２２の間及び二重結合約１から６個、好ましくは
炭素原子数約１６から２０及び二重結合１から３個を有
する脂肪酸鎖の少なくとも１つを含有する。第２脂肪酸
鎖は炭素原子数約１２から２２及び二重結合約０から６
個、好ましくは炭素原子数１４から１８及び二重結合約
０から２個、更に好ましくは二重結合０又は１個を含有
するものである。それらに限定されるものではないが、
適当なリン脂質はホスファチジルセリン、ホスファチジ
ルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール又は
ホスファチジルコリンを含む。好ましくは不飽和リン脂
質は卵ホスファチジルコリン、大豆ホスファチジルコリ
ン又はジオレオイルホスファチジルコリンである。
【０００６】そのリゾホスホリピド、即ちＬＰＥを単独
又はリン脂質との組合せ物は、疎水性物質と、約１℃と
９０℃の間の温度及び約８．５と１４．０の間のｐＨ、
好ましくは約２５℃及び約ｐＨ８．５で水性媒体中で混
合される。一方、さらに高不飽和のＬＰＥが用いられて
もよい。この場合、この疎水性物質は該脂質及び水性媒
体と約０℃と約９０℃の間の温度、好ましくは約２５℃
及び約ｐＨ７．０で混合されてもよい。ついで、この懸
濁液の温度をは０℃以下に低下させる。それらに限定さ
れるものではないが、疎水性物質は、薬剤、ホルモン、
蛋白質、染料、ビタミン又は映像剤（imaging agents）
を含む生活活性剤からなることができる。該水性媒体は
ホウ酸塩、又はＮ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−
Ｎ′−２−エタンスルホン酸のような緩衝系を含有する
ことができる。得られる懸濁液は積み重ねられたポリカ
ーボネートフィルターのようなフィルター系を通して加
圧下で通過させることができ、そして、その疎水性物質
を更に分散するために、超音波で処理することができ
る。
又はリン脂質との組合せ物は、疎水性物質と、約１℃と
９０℃の間の温度及び約８．５と１４．０の間のｐＨ、
好ましくは約２５℃及び約ｐＨ８．５で水性媒体中で混
合される。一方、さらに高不飽和のＬＰＥが用いられて
もよい。この場合、この疎水性物質は該脂質及び水性媒
体と約０℃と約９０℃の間の温度、好ましくは約２５℃
及び約ｐＨ７．０で混合されてもよい。ついで、この懸
濁液の温度をは０℃以下に低下させる。それらに限定さ
れるものではないが、疎水性物質は、薬剤、ホルモン、
蛋白質、染料、ビタミン又は映像剤（imaging agents）
を含む生活活性剤からなることができる。該水性媒体は
ホウ酸塩、又はＮ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−
Ｎ′−２−エタンスルホン酸のような緩衝系を含有する
ことができる。得られる懸濁液は積み重ねられたポリカ
ーボネートフィルターのようなフィルター系を通して加
圧下で通過させることができ、そして、その疎水性物質
を更に分散するために、超音波で処理することができ
る。
【０００７】１−オレオイルリゾホスファチジルエタノ
ールアミンは で表される。式中、Ｒは〔１〕と標識を付けられた１−
位の炭素に付加されたオレオイル基であり、従って、１
−オレオイルである。(ＯＨ)基は〔２〕の炭素に位置し
ている。この脂質は、さらに、ｓｎ−１−１８：１ｃｉ
ｓ−ＰＥと表されてもよく、このものはオレオイル基の
１８個の炭素構造（組成）を示し、次いで二重結合の数
を示す数が来ているものであり、この場合シス配置で１
ヶの二重結合を有する。さらに、学命名法の実例として
例えば、Ｒが１位にあって、二重結合が２又は３個及び
炭素原子１７個を有するより高い不飽和ＬＰＥ類はそれ
ぞれｓｎ−１−１８：２ｃｉｓ−ＰＥ及びｓｎ−１−１
８：３ｃｉｓ−ＰＥとして表される。そのカルボキシル
化された炭素原子は第１８番目の炭素原子である。
ールアミンは で表される。式中、Ｒは〔１〕と標識を付けられた１−
位の炭素に付加されたオレオイル基であり、従って、１
−オレオイルである。(ＯＨ)基は〔２〕の炭素に位置し
ている。この脂質は、さらに、ｓｎ−１−１８：１ｃｉ
ｓ−ＰＥと表されてもよく、このものはオレオイル基の
１８個の炭素構造（組成）を示し、次いで二重結合の数
を示す数が来ているものであり、この場合シス配置で１
ヶの二重結合を有する。さらに、学命名法の実例として
例えば、Ｒが１位にあって、二重結合が２又は３個及び
炭素原子１７個を有するより高い不飽和ＬＰＥ類はそれ
ぞれｓｎ−１−１８：２ｃｉｓ−ＰＥ及びｓｎ−１−１
８：３ｃｉｓ−ＰＥとして表される。そのカルボキシル
化された炭素原子は第１８番目の炭素原子である。
【０００８】本発明者らは、１−オレオイルリゾホスフ
ァチジルエタノールアミン（ＬＯＰＥ、又はｓｎ−１−
１８：１ｃｉｓ−ＰＥ）が生理的ｐＨで、他のリゾホス
ホリピドのミセル（micellar）配列ではなくてラメラ
（lamellar）相を示すことを見出した。しかしながら、
ＬＯＰＥは、そのような条件下で疎水性物質のミセル可
溶化を促進するより高いｐＨ（即ち、８．５又はそれ以
上）ではミセル状態を示す。ミセルから二分子膜（bila
yer）状態への、この多形相作用は次の事によって実証
される；（ａ）ミセルであるリゾホスファチジルコリン
とは対照的に、ｐＨ７、−２０℃から９０℃の間の温度
でラメラ構造に相当する31Ｐ−ＮＭＲスペクトル（図
１）；（ｂ）Ｘ線の散乱がラメラ組織を表わすものであ
る等距離に空間リングを形成しているＬＯＰＥのＸ線回
折パターン；（ｃ）ｐＨ７．０で生成するＬＵＶＥＴＳ
のユニラメラ（unilamellar）特性を示す凍結破壊顕微
鏡写真図；および（ｄ）ミセル構造を示す、ｐＨ９．０
における等方性運動平均を示す31Ｐ−ＮＭＲスペクトル
（図２）。この多形相作用はｐＨ約８．５での疎水性物
質のミセルの可溶化を行うものであり、そして、より低
いｐＨでは二分子膜（bilayer）を形成するものであ
る。本発明者らは、又、ｓｎ−１−１８：２ｃｉｓ−Ｐ
Ｅ及びｓｎ−１−１８：３ｃｉｓ−ＰＥのような二重結
合を２又は３個有するリゾホスファチジルエタノールア
ミンが種々の温度変化に応じて多形相作用を示すことを
見出した。０℃以下で、両方の脂質は、１つのピークが
後に付いている低い肩の分野で示される全体のラメラ組
織を示す31Ｐ−ＮＭＲスペクトル立ち上がりを与えてい
る（図３）。ｓｎ−１−１８：２ｃｉｓ−ＰＥ及びｓｎ
−１−１８：３ｃｉｓ−ＰＥの両者は０−１℃で六角形
構造を示す。しかしながら、１０−２０℃及びそれ以上
では、両脂質は（反転せる）ミセル又はＨI状態であ
る。
ァチジルエタノールアミン（ＬＯＰＥ、又はｓｎ−１−
１８：１ｃｉｓ−ＰＥ）が生理的ｐＨで、他のリゾホス
ホリピドのミセル（micellar）配列ではなくてラメラ
（lamellar）相を示すことを見出した。しかしながら、
ＬＯＰＥは、そのような条件下で疎水性物質のミセル可
溶化を促進するより高いｐＨ（即ち、８．５又はそれ以
上）ではミセル状態を示す。ミセルから二分子膜（bila
yer）状態への、この多形相作用は次の事によって実証
される；（ａ）ミセルであるリゾホスファチジルコリン
とは対照的に、ｐＨ７、−２０℃から９０℃の間の温度
でラメラ構造に相当する31Ｐ−ＮＭＲスペクトル（図
１）；（ｂ）Ｘ線の散乱がラメラ組織を表わすものであ
る等距離に空間リングを形成しているＬＯＰＥのＸ線回
折パターン；（ｃ）ｐＨ７．０で生成するＬＵＶＥＴＳ
のユニラメラ（unilamellar）特性を示す凍結破壊顕微
鏡写真図；および（ｄ）ミセル構造を示す、ｐＨ９．０
における等方性運動平均を示す31Ｐ−ＮＭＲスペクトル
（図２）。この多形相作用はｐＨ約８．５での疎水性物
質のミセルの可溶化を行うものであり、そして、より低
いｐＨでは二分子膜（bilayer）を形成するものであ
る。本発明者らは、又、ｓｎ−１−１８：２ｃｉｓ−Ｐ
Ｅ及びｓｎ−１−１８：３ｃｉｓ−ＰＥのような二重結
合を２又は３個有するリゾホスファチジルエタノールア
ミンが種々の温度変化に応じて多形相作用を示すことを
見出した。０℃以下で、両方の脂質は、１つのピークが
後に付いている低い肩の分野で示される全体のラメラ組
織を示す31Ｐ−ＮＭＲスペクトル立ち上がりを与えてい
る（図３）。ｓｎ−１−１８：２ｃｉｓ−ＰＥ及びｓｎ
−１−１８：３ｃｉｓ−ＰＥの両者は０−１℃で六角形
構造を示す。しかしながら、１０−２０℃及びそれ以上
では、両脂質は（反転せる）ミセル又はＨI状態であ
る。
【０００９】本発明においては、脂質フィルムと疎水性
物質とが水性媒体中で混合され、その結果、その疎水性
物質を溶解するものである。この可溶化は、いくつかの
方法で達成することができる。ＬＯＰＥが使用される可
溶化脂質である場合には、その疎水性物質は、それを溶
解するに充分な量でＬＯＰＥと組合せ、両者を容器中で
有機溶媒から乾燥してフィルムとした。適当な有機溶媒
は、種々の極性及び誘電特性を有するものであり、例え
ばクロロホルム、アセトン、メチレンクロライド、ジエ
チルエーテル及び石油エ−テル類、及びクロロホルムと
メタノールの混合物が挙げられる。上記溶媒のすべてが
リン脂質を溶解する。その後、その乾燥フィルムは約
８．２と約１４．０の間のｐＨで水性媒体により水和さ
れる。あるいは、ＬＯＰＥの乾燥フィルムは、約８．２
と約１４．０の間のｐＨで水性媒体により水和され、次
いで疎水性物質が添加される。最後に、疎水性物質を含
有するｐＨ約８．２と約１４．０の間の水性媒体をＬＯ
ＰＥの乾燥フィルムを水和するのに用いる。その疎水性
物質は生物活性剤であることができる。好ましい実施態
様では、脂質と疎水性物質が真空下でクロロホルムから
薄いフィルムに乾燥される。ついで、この乾燥フィルム
は、ｐＨ８．５〜１４．０の範囲、最も好ましくは約ｐ
Ｈ８．５で、ホウ酸塩、ＨＥＰＥＳ、又はグルタル酸カ
リウム（KGlu）のような水性緩衝剤で水和される。通常
８．５〜１４．０のｐＨ領域で、リゾホスファチジルエ
タノールアミンはミセル状態を取る。約８．０及びそれ
以下のｐＨでは、ＬＯＰＥはラメラ状態にある。上記疎
水性物質は、撹拌しながら及び／又は渦巻き混合により
水性媒体中で、脂質と共に再水和される。疎水性物質の
濃度は好ましくは緩衝剤ｍｌ当り約５〜２５ｍｇの範囲
であることができる。該ＬＯＰＥ分散液はミセル化に好
都合とするため約４℃に２〜３時間静置される。次い
で、この分散液を押出し装置を用いて約７００ｐｓｉの
圧力下で約１０回繰り返し押出しを行なうこともでき
る；この方法及び“ＬＵＶＥＴ”装置は１９８４年７月
２０日付で出願された出願中の出願番号（Serial No.）
622,690号、ピーター アール、クリス等の“ユニラメ
ラ小胞体を製造するための押出し技術”に記載されてお
り、参考のためにその関連部分をここに引用している。
試料は、沈殿がないことによって証明される完全な可溶
化を確証するため、約２０〜３０℃、好ましくは約２５
℃で１６〜１８時間静置された。この溶解された生成物
は、人間のような哺乳動物を含む被験者に、例えば静脈
内、筋肉内又は皮下に投与される注射し得る生成物とし
て用いることができる。該生成物は、生理溶液を作るた
めに、例えば十分な塩類又はグルコースのような他の溶
質を含有してもよい無菌の水溶液の形態で用いるのが最
も好ましい。
物質とが水性媒体中で混合され、その結果、その疎水性
物質を溶解するものである。この可溶化は、いくつかの
方法で達成することができる。ＬＯＰＥが使用される可
溶化脂質である場合には、その疎水性物質は、それを溶
解するに充分な量でＬＯＰＥと組合せ、両者を容器中で
有機溶媒から乾燥してフィルムとした。適当な有機溶媒
は、種々の極性及び誘電特性を有するものであり、例え
ばクロロホルム、アセトン、メチレンクロライド、ジエ
チルエーテル及び石油エ−テル類、及びクロロホルムと
メタノールの混合物が挙げられる。上記溶媒のすべてが
リン脂質を溶解する。その後、その乾燥フィルムは約
８．２と約１４．０の間のｐＨで水性媒体により水和さ
れる。あるいは、ＬＯＰＥの乾燥フィルムは、約８．２
と約１４．０の間のｐＨで水性媒体により水和され、次
いで疎水性物質が添加される。最後に、疎水性物質を含
有するｐＨ約８．２と約１４．０の間の水性媒体をＬＯ
ＰＥの乾燥フィルムを水和するのに用いる。その疎水性
物質は生物活性剤であることができる。好ましい実施態
様では、脂質と疎水性物質が真空下でクロロホルムから
薄いフィルムに乾燥される。ついで、この乾燥フィルム
は、ｐＨ８．５〜１４．０の範囲、最も好ましくは約ｐ
Ｈ８．５で、ホウ酸塩、ＨＥＰＥＳ、又はグルタル酸カ
リウム（KGlu）のような水性緩衝剤で水和される。通常
８．５〜１４．０のｐＨ領域で、リゾホスファチジルエ
タノールアミンはミセル状態を取る。約８．０及びそれ
以下のｐＨでは、ＬＯＰＥはラメラ状態にある。上記疎
水性物質は、撹拌しながら及び／又は渦巻き混合により
水性媒体中で、脂質と共に再水和される。疎水性物質の
濃度は好ましくは緩衝剤ｍｌ当り約５〜２５ｍｇの範囲
であることができる。該ＬＯＰＥ分散液はミセル化に好
都合とするため約４℃に２〜３時間静置される。次い
で、この分散液を押出し装置を用いて約７００ｐｓｉの
圧力下で約１０回繰り返し押出しを行なうこともでき
る；この方法及び“ＬＵＶＥＴ”装置は１９８４年７月
２０日付で出願された出願中の出願番号（Serial No.）
622,690号、ピーター アール、クリス等の“ユニラメ
ラ小胞体を製造するための押出し技術”に記載されてお
り、参考のためにその関連部分をここに引用している。
試料は、沈殿がないことによって証明される完全な可溶
化を確証するため、約２０〜３０℃、好ましくは約２５
℃で１６〜１８時間静置された。この溶解された生成物
は、人間のような哺乳動物を含む被験者に、例えば静脈
内、筋肉内又は皮下に投与される注射し得る生成物とし
て用いることができる。該生成物は、生理溶液を作るた
めに、例えば十分な塩類又はグルコースのような他の溶
質を含有してもよい無菌の水溶液の形態で用いるのが最
も好ましい。
【００１０】ｓｎ−１−１８：２ｃｉｓ−ＰＥ又はｓｎ
−１−１８：３ｃｉｓ−ＰＥ（類）が可溶化脂質として
用いられる場合には、疎水性物質は可溶化するために十
分な量で、脂質と組合わされ、両者は容器中で有機溶媒
からフィルムになるまで乾燥される。次いで、この乾燥
フィルムは、該脂質のラメラ相に好都合な約６．０と
８．０の間のｐＨで水性媒体により水和され、そして約
−９０℃から０℃までの温度、好ましくは約−２０℃に
静置される。あるいは乾燥脂質フィルムは、約６．０と
８．０の間のｐＨで水性媒体で水和され、次いで疎水性
物質の添加又は組合せが行なわれる。その可溶性生成物
は、貯蔵寿命を高めるためにラメラ相脂質中に上記の低
温で貯蔵される。
−１−１８：３ｃｉｓ−ＰＥ（類）が可溶化脂質として
用いられる場合には、疎水性物質は可溶化するために十
分な量で、脂質と組合わされ、両者は容器中で有機溶媒
からフィルムになるまで乾燥される。次いで、この乾燥
フィルムは、該脂質のラメラ相に好都合な約６．０と
８．０の間のｐＨで水性媒体により水和され、そして約
−９０℃から０℃までの温度、好ましくは約−２０℃に
静置される。あるいは乾燥脂質フィルムは、約６．０と
８．０の間のｐＨで水性媒体で水和され、次いで疎水性
物質の添加又は組合せが行なわれる。その可溶性生成物
は、貯蔵寿命を高めるためにラメラ相脂質中に上記の低
温で貯蔵される。
【００１１】
【実施例】本発明を次の実施例で例証するが、本発明の
範囲はそれらに限定されるものではない。本実施例で用
いられた材料及び方法は以下の通りである。ジオレオイ
ルホスファチジルエタノールアミン（ＤＯＰＥ）はコン
フリウス、ピー等のバイオフィジク・バイオケミカル・
アクタ（Biophys.Biochem.Acta.）、488、36-42(1977)
により確立された方法によって、ジオレオイルＰＣから
調製された。リゾホスファチジルエタノールアミンは次
のプロトコルによって調製された；ＤＯＰＥ ５００ｍ
ｇを無水ジエチルエーテル５０ｍｌ中に溶解し、それ
に、０．５Ｍトリス／ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）１０
ｍｌ、２．５ｍＭ ＣａＣｌ2 １０ｍｌ及び北米産のク
ロタルス アダマンテウス（Crotalus adamanteus）の毒
液（シグマ ケミカル社、セント ルイス ＭＯ）１０
０ｍｇが加えられた。この反応容器を窒素で充満、密封
し、アルミニウムで覆った後に室温で激しく撹拌した。
該混合物はジエチルエ−テルとクロロホルムメタノール
２：１ Ｖ／Ｖで、続いてクロロホルムで抽出された水
性相とを除去するために、減圧下でロートエバポレータ
ーにて蒸発処理した。この調製物を、ウォーターズプレ
プ（Waters prep）５００ＬＣユニットを用いて液体ク
ロマトグラフで精製した。純度を、さらにＨ−ＮＭＲで
確認した。
範囲はそれらに限定されるものではない。本実施例で用
いられた材料及び方法は以下の通りである。ジオレオイ
ルホスファチジルエタノールアミン（ＤＯＰＥ）はコン
フリウス、ピー等のバイオフィジク・バイオケミカル・
アクタ（Biophys.Biochem.Acta.）、488、36-42(1977)
により確立された方法によって、ジオレオイルＰＣから
調製された。リゾホスファチジルエタノールアミンは次
のプロトコルによって調製された；ＤＯＰＥ ５００ｍ
ｇを無水ジエチルエーテル５０ｍｌ中に溶解し、それ
に、０．５Ｍトリス／ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）１０
ｍｌ、２．５ｍＭ ＣａＣｌ2 １０ｍｌ及び北米産のク
ロタルス アダマンテウス（Crotalus adamanteus）の毒
液（シグマ ケミカル社、セント ルイス ＭＯ）１０
０ｍｇが加えられた。この反応容器を窒素で充満、密封
し、アルミニウムで覆った後に室温で激しく撹拌した。
該混合物はジエチルエ−テルとクロロホルムメタノール
２：１ Ｖ／Ｖで、続いてクロロホルムで抽出された水
性相とを除去するために、減圧下でロートエバポレータ
ーにて蒸発処理した。この調製物を、ウォーターズプレ
プ（Waters prep）５００ＬＣユニットを用いて液体ク
ロマトグラフで精製した。純度を、さらにＨ−ＮＭＲで
確認した。
【００１２】〔実施例１〕２１−アセトキシプレグネノ
ロン（シグマ ケミカル社、セント ルイス ＭＯ）５
ｍｇと組合わされたＬＯＰＥ ５０μｍｏｌを回転蒸発
させ、試験管の内部側面上にクロロホルムからの乾燥フ
ィルムとした。１ｍｌのホウ酸塩緩衝液（１００ｍＭ
ＮａＨＣＯ3、５０ｍＭ ホウ酸塩）、ｐＨ８．５、が試
験管に加えられ、脂質を渦運動により分散させた。渦運
動による分散後、その調製物を４℃に２〜３時間静置し
た。該分散液を１００ｎｍポリカーボフィルターの２つ
を積重ねて装備されたＬＵＶＥＴ装置の圧力室中に移さ
れた。正の圧力が、標準窒素シリンダーにより、５００
ｐｓｉにその加圧室に適用された。その圧力は、その膜
フィルターが詰まることなく試料を完全に押出すことが
できるように２００〜９００ｐｓｉの範囲内に調節され
た。圧力を適用することにより、そのフィルターを通し
て、試料を押出すことができる。各試料は総回数で十回
押出された。上記操作は、２１−アセトキシプレグネノ
ロンの１０、１５、２０及び２５ｍｇを用いて繰り返さ
れた。これらの試料は２５℃で１６〜１８時間静置さ
れ、この時間経過後には、全ての試料は透明であり、２
１−アセトキシプレグネノロン含有量が増加するにつれ
て粘度が増加するものであった。
ロン（シグマ ケミカル社、セント ルイス ＭＯ）５
ｍｇと組合わされたＬＯＰＥ ５０μｍｏｌを回転蒸発
させ、試験管の内部側面上にクロロホルムからの乾燥フ
ィルムとした。１ｍｌのホウ酸塩緩衝液（１００ｍＭ
ＮａＨＣＯ3、５０ｍＭ ホウ酸塩）、ｐＨ８．５、が試
験管に加えられ、脂質を渦運動により分散させた。渦運
動による分散後、その調製物を４℃に２〜３時間静置し
た。該分散液を１００ｎｍポリカーボフィルターの２つ
を積重ねて装備されたＬＵＶＥＴ装置の圧力室中に移さ
れた。正の圧力が、標準窒素シリンダーにより、５００
ｐｓｉにその加圧室に適用された。その圧力は、その膜
フィルターが詰まることなく試料を完全に押出すことが
できるように２００〜９００ｐｓｉの範囲内に調節され
た。圧力を適用することにより、そのフィルターを通し
て、試料を押出すことができる。各試料は総回数で十回
押出された。上記操作は、２１−アセトキシプレグネノ
ロンの１０、１５、２０及び２５ｍｇを用いて繰り返さ
れた。これらの試料は２５℃で１６〜１８時間静置さ
れ、この時間経過後には、全ての試料は透明であり、２
１−アセトキシプレグネノロン含有量が増加するにつれ
て粘度が増加するものであった。
【００１３】〔実施例２〕ＬＯＰＥ及びＤＯＰＣを
１：１ の割合で用い、実施例１の操作及び物質を使用
し、２１−アセトキシプレグネノロン１０ｍｇを可溶化
した。ＬＵＶＥＴ処理に続いて、溶液は２５℃で１６〜
１８時間静置し、そして２００ｐｓｉ圧力で５０ｎｍフ
ィルターを用いるＬＵＶＥＴろ過をさらに行なった。こ
の処理の後では、特別の物質はそのフィルター上には観
察されず、その調製物は半透明であった。緩衝液１．０
ｍｌ中にステロイド２０ｍｇを可溶化する試みは不成功
であった。
１：１ の割合で用い、実施例１の操作及び物質を使用
し、２１−アセトキシプレグネノロン１０ｍｇを可溶化
した。ＬＵＶＥＴ処理に続いて、溶液は２５℃で１６〜
１８時間静置し、そして２００ｐｓｉ圧力で５０ｎｍフ
ィルターを用いるＬＵＶＥＴろ過をさらに行なった。こ
の処理の後では、特別の物質はそのフィルター上には観
察されず、その調製物は半透明であった。緩衝液１．０
ｍｌ中にステロイド２０ｍｇを可溶化する試みは不成功
であった。
【００１４】〔実施例３〕１−オレオイルリゾホスファ
チジルエタノールアミン（ＬＯＰＥ）の溶血特性がｐＨ
７．０及び８．５の両者において試験され、そして、１
−オレオイルリゾホスファチジルコリン（ＬＯＰＣ）及
びジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン（Ｄ
ＰＰＥ）の特性と比較された。ＬＯＰＥ、ＬＯＰＣ及び
ＤＰＰＥの貯蔵溶液をｐＨ７．０及び８．５でホウ酸塩
緩衝液５０ｍＭ中１２−１３ｍｇ／ｍｌを含む溶液で作
られた。続いて、ヘパリン化された全血液の部分標本
１．０ｍｌに、これらの化合物の１つの貯蔵溶液０．１
ｍｌを加え、溶血活性が５５０ｎｍでの遠心分離上澄液
の分光測光法則定により分析された。図４は、全血液に
加えた時、ＬＯＰＣと比較してｐＨ７．０と８．５の両
者において、ＬＯＰＥの溶血活性が減少することを示
す。ＬＯＰＣは、そのほとんどのヘモグロビンを放出し
て、最大量の赤血球の溶解を生ぜしめた。最小の溶解が
生ずるＤＰＰＥと比較して、高濃度のＬＯＰＥが溶解を
生ぜしむる（図５）。ｐＨ７．０と８．５の両者におけ
るホウ酸塩緩衝液単独での対照実験は赤血球の溶解は生
じなかった。
チジルエタノールアミン（ＬＯＰＥ）の溶血特性がｐＨ
７．０及び８．５の両者において試験され、そして、１
−オレオイルリゾホスファチジルコリン（ＬＯＰＣ）及
びジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン（Ｄ
ＰＰＥ）の特性と比較された。ＬＯＰＥ、ＬＯＰＣ及び
ＤＰＰＥの貯蔵溶液をｐＨ７．０及び８．５でホウ酸塩
緩衝液５０ｍＭ中１２−１３ｍｇ／ｍｌを含む溶液で作
られた。続いて、ヘパリン化された全血液の部分標本
１．０ｍｌに、これらの化合物の１つの貯蔵溶液０．１
ｍｌを加え、溶血活性が５５０ｎｍでの遠心分離上澄液
の分光測光法則定により分析された。図４は、全血液に
加えた時、ＬＯＰＣと比較してｐＨ７．０と８．５の両
者において、ＬＯＰＥの溶血活性が減少することを示
す。ＬＯＰＣは、そのほとんどのヘモグロビンを放出し
て、最大量の赤血球の溶解を生ぜしめた。最小の溶解が
生ずるＤＰＰＥと比較して、高濃度のＬＯＰＥが溶解を
生ぜしむる（図５）。ｐＨ７．０と８．５の両者におけ
るホウ酸塩緩衝液単独での対照実験は赤血球の溶解は生
じなかった。
【００１５】〔実施例４〕２１−アセトキシプレグネノ
ロン５ｍｇと組合わされたｓｎ−１−１８：２ｃｉｓ−
ＰＥ ５０μｍｏｌが回転蒸発され、試験管の内部側面
上にクロロホルムから乾燥フィルムとされる。ホウ酸塩
緩衝液、ｐＨ７．０ １ｍｌが該試験管に加えられ、そ
して、脂質が渦巻き混合により分散される。分散後、そ
の懸濁液は−２０℃に冷却され、ＬＵＶＥＴの圧力室に
移され、実施例１の操作方法を用いて押出される。
ロン５ｍｇと組合わされたｓｎ−１−１８：２ｃｉｓ−
ＰＥ ５０μｍｏｌが回転蒸発され、試験管の内部側面
上にクロロホルムから乾燥フィルムとされる。ホウ酸塩
緩衝液、ｐＨ７．０ １ｍｌが該試験管に加えられ、そ
して、脂質が渦巻き混合により分散される。分散後、そ
の懸濁液は−２０℃に冷却され、ＬＵＶＥＴの圧力室に
移され、実施例１の操作方法を用いて押出される。
【００１６】
【発明の効果】本発明の組成物によって、疎水性物質、
特に生物活性物質の可溶化を、毒性のない方法で行なう
ことでき、有効な薬剤投与法を提供することができる。
特に生物活性物質の可溶化を、毒性のない方法で行なう
ことでき、有効な薬剤投与法を提供することができる。
【図１】ｐＨ７．０、−２０℃と９０℃の間の温度にお
ける１−オレオイルリゾホスファチジルエタノールアミ
ン（ＬＯＰＥ、即ちｓｎ−１−１８：１ｃｉｓ−ＰＥ）
の水性分散液の８１ＭＨＺ31Ｐ−ＮＭＲスペクトルであ
る。
ける１−オレオイルリゾホスファチジルエタノールアミ
ン（ＬＯＰＥ、即ちｓｎ−１−１８：１ｃｉｓ−ＰＥ）
の水性分散液の８１ＭＨＺ31Ｐ−ＮＭＲスペクトルであ
る。
【図２】ＬＯＰＥの多形相の作用（Polymorphic phase
behavior）に対するｐＨの変化の効果を示す31Ｐ−ＮＭ
Ｒスペクトルである。
behavior）に対するｐＨの変化の効果を示す31Ｐ−ＮＭ
Ｒスペクトルである。
【図３】（Ａ）ｓｎ−１−１８：２ｃｉｓ−ＰＥ及び
（Ｂ）ｓｎ−１−１８：３cis−ＰＥの多形相の作用に
対する、種々の温度の効果を示す31Ｐ−ＮＭＲスペクト
ルである。
（Ｂ）ｓｎ−１−１８：３cis−ＰＥの多形相の作用に
対する、種々の温度の効果を示す31Ｐ−ＮＭＲスペクト
ルである。
【図４】種々のリン脂質の溶血特性を示すグラフであ
る。
る。
【図５】種々のリン脂質の溶血特性の拡大目盛でのグラ
フである。
フである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 クリス，ピーター，アール. カナダ国 ブリティッシュ コロンビア 州 ブイ６ジェー ３アール２，バンク ーバー，ウォルナット ストリート 1329 (72)発明者 ホープ，ミカエル，ジェー カナダ国 ブリティッシュ コロンビア 州 ブイ６アール ２ケイ２，バンクー バー，ウェスト イレブンス アベニュ ー 3550 (72)発明者 ジャノフ，アンドリュー，エス アメリカ合衆国 ペンシルバニア州 19067，ヤードレイ，サウス クレッセ ント ブールバード 1807
Claims (16)
- 【請求項１】（ａ）疎水性物質、および次の式： 又は （式中、Ｒは約１１と２１個の間の炭素原子及び約２か
ら６個の二重結合を有する炭化水素鎖である。）で示さ
れるリゾホスファチジルエタノールアミンの疎水性物質
−可溶化有効量を含有する組成物が溶解されている有機
溶媒を除去してフィルムを得る工程； （ｂ）そのフィルムを約６．０から約８．０の間のｐＨ
で水性媒体により水和する工程；及び （ｃ）その水性媒体中に分散された脂質を約０℃以下の
温度に冷却する工程；を含有する疎水性物質の可溶化方
法。 - 【請求項２】疎水性物質が生物活性剤である請求項１記
載の方法。 - 【請求項３】工程（ｂ）に続いて、疎水性物質を付加す
る工程を有するものである請求項１記載の方法。 - 【請求項４】工程（ｂ）でフィルムを水和する工程より
前に、疎水性物質と、水性媒体とを結合させるものであ
る請求項２記載の方法。 - 【請求項５】その水性媒体が約ｐＨ７．０である請求項
１記載の方法。 - 【請求項６】リゾホスファチジルエタノールアミンが一
般式Ｉを有するものである請求項１記載の方法。 - 【請求項７】式中、Ｒが約１３から１９個の炭素原子を
有する請求項６記載の方法。 - 【請求項８】式中、Ｒが約１５から１７個の間の炭素原
子及び２又は３個の二重結合を有する請求項６記載の方
法。 - 【請求項９】式中、ＲＣＯ2が１−オレイルである請求
項１記載の方法。 - 【請求項１０】工程（ｃ）の分散脂質をろ過する工程を
更に含有する、請求項１記載の方法。 - 【請求項１１】その組成物が更にリン脂質を含有する請
求項１記載の方法。 - 【請求項１２】そのリン脂質が少なくとも１つの、約１
２と２２個の間の炭素原子及び１から６個の二重結合を
有する不飽和脂肪酸鎖を含有する請求項１１記載の方
法。 - 【請求項１３】その不飽和リン脂質の第二脂肪酸鎖が炭
素原子約１２と２２個の間の炭素原子及び０から６個の
二重結合を有するものである請求項１２記載の方法。 - 【請求項１４】そのリン脂質が卵ホスファチジルコリ
ン、大豆ホスファチジルコリン、及びジオレオイルホス
ファチジルコリンからなる群から選ばれる請求項１３記
載の方法。 - 【請求項１５】疎水性物質を溶解するために有効な量の
式 又は （式中、Ｒは１１から２１個の間の炭素原子及び二重結
合２から６個を有する炭化水素鎖である。）。のリゾホ
スホリピドを含有するｐＨ約６．０から約８．０の間の
水性溶液を含有し、その組成物の温度が約−２０℃から
約０℃の間である、疎水性物質溶解組成物。 - 【請求項１６】疎水性物質を含有する請求項１５記載の
組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US821366 | 1986-01-22 | ||
| US06/821,366 US4923854A (en) | 1986-01-22 | 1986-01-22 | Solubilization of hydrophobic materials using lysophospholipid |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62501050A Division JP2543114B2 (ja) | 1986-01-22 | 1987-01-22 | リゾホスホリピドを用いる疎水性物質の可溶化 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0899907A JPH0899907A (ja) | 1996-04-16 |
| JP2533755B2 true JP2533755B2 (ja) | 1996-09-11 |
Family
ID=25233191
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62501050A Expired - Fee Related JP2543114B2 (ja) | 1986-01-22 | 1987-01-22 | リゾホスホリピドを用いる疎水性物質の可溶化 |
| JP7146082A Expired - Fee Related JP2533755B2 (ja) | 1986-01-22 | 1995-06-13 | リゾホスホリピドを用いる疎水性物質の可溶化 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62501050A Expired - Fee Related JP2543114B2 (ja) | 1986-01-22 | 1987-01-22 | リゾホスホリピドを用いる疎水性物質の可溶化 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4923854A (ja) |
| EP (1) | EP0256090B1 (ja) |
| JP (2) | JP2543114B2 (ja) |
| AT (1) | ATE77748T1 (ja) |
| CA (1) | CA1303990C (ja) |
| DE (1) | DE3780100T2 (ja) |
| WO (1) | WO1987004347A1 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| US5041581A (en) * | 1985-10-18 | 1991-08-20 | The University Of Texas System Board Of Regents | Hydrophobic cis-platinum complexes efficiently incorporated into liposomes |
| EP0355331A3 (en) * | 1988-07-01 | 1991-08-14 | G.D. Searle & Co. | Poly(aminoalkyl)aminocarbonyl aminoacyl aminodiol amino acid derivatives as anti-hypertensive agents |
| IL90825A0 (en) * | 1988-07-01 | 1990-01-18 | Searle & Co | Aminoalkylaminocarbonyl aminodiol amino acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| US5234912A (en) * | 1989-02-14 | 1993-08-10 | Incyte Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising recombinant BPI proteins and a lipid carrier and uses thereof |
| EP0458894B1 (en) * | 1989-02-17 | 1996-05-15 | The Liposome Company, Inc. | Lipid excipient for nasal delivery and topical application |
| JPH02273536A (ja) * | 1989-04-13 | 1990-11-08 | Yakult Honsha Co Ltd | 界面活性剤およびその製造法 |
| GB2237143A (en) * | 1989-09-15 | 1991-04-24 | Philips Electronic Associated | Two-terminal non-linear devices and their fabrication |
| US6165997A (en) * | 1997-11-20 | 2000-12-26 | Statens Serum Institut | Phospholipids having antimicrobial activity with or without the presence of antimicrobials |
| KR100472297B1 (ko) * | 2001-09-27 | 2005-03-07 | 주식회사 두산 | 리소인지질의 수용성 조성물 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2009343C3 (de) * | 1970-02-27 | 1980-10-23 | Max-Planck-Gesellschaft Zur Foerderung Der Wissenschaften E.V., 3400 Goettingen | Verwendung von Lysolecithinen als immunologische Adjuvantien |
| FR2374910A1 (fr) * | 1976-10-23 | 1978-07-21 | Choay Sa | Preparation a base d'heparine, comprenant des liposomes, procede pour l'obtenir et medicaments contenant de telles preparations |
| JPS54117034A (en) * | 1978-02-28 | 1979-09-11 | Nippon Shoji Kk | Treating agent for consciousness and perception motion disorder |
| GB2046092B (en) * | 1979-03-05 | 1983-11-02 | Toyama Chemical Co Ltd | Pharmaceutical composition containing a lysophospholid and a phospholipid |
| JPS57179114A (en) * | 1981-04-25 | 1982-11-04 | Green Cross Corp:The | Acetylsalicylic acid liposome preparation |
| DE3374837D1 (en) * | 1982-02-17 | 1988-01-21 | Ciba Geigy Ag | Lipids in the aqueous phase |
| US4485054A (en) * | 1982-10-04 | 1984-11-27 | Lipoderm Pharmaceuticals Limited | Method of encapsulating biologically active materials in multilamellar lipid vesicles (MLV) |
| JPS59163315A (ja) * | 1983-03-09 | 1984-09-14 | Mitsui Pharmaceut Inc | カルモフ−ル含有リポソ−ム |
| US4588578A (en) * | 1983-08-08 | 1986-05-13 | The Liposome Company, Inc. | Lipid vesicles prepared in a monophase |
| US4622219A (en) * | 1983-06-17 | 1986-11-11 | Haynes Duncan H | Method of inducing local anesthesia using microdroplets of a general anesthetic |
| WO1985000968A1 (en) * | 1983-09-06 | 1985-03-14 | Health Research, Inc. | Liposome delivery method for decreasing the toxicity of an antitumor drug |
-
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- 1986-01-22 US US06/821,366 patent/US4923854A/en not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-01-21 CA CA000527856A patent/CA1303990C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-22 DE DE8787901210T patent/DE3780100T2/de not_active Expired - Fee Related
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- 1987-01-22 EP EP87901210A patent/EP0256090B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-01-22 WO PCT/US1987/000143 patent/WO1987004347A1/en active IP Right Grant
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- 1995-06-13 JP JP7146082A patent/JP2533755B2/ja not_active Expired - Fee Related
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