PL190077B1 - Liposomowy preparat doksorubicyny, sposób jego wytwarzania oraz przeciwnowotworowa kompozycja farmaceutyczna zawierająca ten preparat - Google Patents

Abstract

1 . Liposomowy preparat doksorubicyny zawierajacy nosnik liposomowy i ewentualnie do- puszczalne farmaceutycznie substancje pomocnicze, znamienny tym, ze nosnik liposomowy stanowi mieszanina lecytyny jajecznej (PC), uwodornionej lecytyny jajecznej (HPC) i pochodnej rezorcynolowej (RL) w stosunku wagowym 1:1:2. 5. Sposób wytwarzania liposomowego preparatu doksorubicyny zawierajacego nosnik li- posomowy oraz dopuszczalne farmaceutycznie substancje pomocnicze, o stopniu enkapsulacji powyzej 95%, znamienny tym, ze roztwór doksorubicyny lub jej soli w rozpuszczalniku orga- nicznym laczy sie z roztworem skladników nosnika lipidowego obejmujacego lecytyne jajeczna (PC), uwodorniona lecytyne jajeczna (HPC) i pochodna rezorcynolowa (RL) w stosunku wago- wym 1:1:2, w tym samym lub innym rozpuszczalniku organicznym, odpedza sie rozpuszczalniki, warstwe lipidowa rozprowadza sie w rozpuszczalniku organicznym, wymraza i poddaje liofiliza- cji, po czym liofilizat kontaktuje sie z woda otrzymujac pierwotny preparat multilamelarnych liposomów, który stabilizuje sie poddajac go dodatkowym procesom fizycznym, otrzymujac za- wiesine kalibrowanych unilamelarnych liposomów o wielkosci 50 - 200 nm, korzystnie 100 - 200 nm, i stopniu enkapsulacji powyzej 95%, po czym zawiesine liposomów poddaje sie liofilizacji. 8. Przeciwnowotworowa kompozycja farmaceutyczna do podawania pozajelitowego, obejmujaca terapeutycznie skuteczna ilosc doksorubicyny w postaci preparatu liposomowego, znamienna tym, ze preparat liposomowy zawiera chlorowodorek doksorubicyny w proporcji wagowej od 1:5 do 1:15 w stosunku do skladników lipidowych nosnika liposomowego stanowia- cego mieszanine lecytyny jajecznej (PC), uwodornionej lecytyny jajecznej (HPC) i pochodnej rezorcynolowej (RL) w stosunku wagowym 1:1:2, i ewentualnie dodatkowe farmaceutycznie dopuszczalne nosniki i/lub substancje pomocnicze. PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest nowy liposomowy preparat doksorubicyny o wysokim stopniu enkapsulacji, sposób jego wytwarzania oraz przeciwnowotworowa kompozycja farmaceutyczna zawierająca ten preparat.

190 077

Doksorubicyna, (8S-cis)-10-[(3-amino-2,3,6-trideoksy-a-L-/zfo»-heksopiranozylo)-oksy]-7,8,9,10-tetrahydro-6,8,l l-trihydroksy-8-('hydroksyacciylo)-l-metoksy-5.12-naitaceno-dion, jest antybiotykiem antracyklinowym stosowanym w chemioterapii nowotworów, zwłaszcza białaczek, chłoniaków ziamiczych i nieziamiczych, raka sutka, drobnokomórkowego raka płuc i raka jajnika. W lecznictwie jest stosowany w formie iniekcji dożylnych roztworu chlorowodorku.

Użyteczność liposomów w farmacji i medycynie, jako nośników substancji leczniczych, była postulowana od wczesnych lat sześćdziesiątych, kiedy poznano zjawisko zamykania niektórych związków chemicznych w mikropęcherzykach lipidowych. Jednak dopiero w ostatnich kilku latach uzyskano obiektywne dowody terapeutycznej skuteczności tego sposobu podawania substancji farmaceutycznych i wprowadzono do lecznictwa pierwsze liposomowe formy leków. Aktualny stan wiedzy na temat zastosowań liposomów, w tym szczególnie zastosowań farmaceutycznych, znany jest z opracowań książkowych, na przykład D.D. Lasie, „Liposomes: from physics to applications”, Elsevier, Amsterdam 1995; D.D. Lasie, F. Martin „Stealth liposomes” CRC Press Boca Raton 1995).

Szeroki przegląd liposomowych form leków przeciwnowotworowych zawarty jest między innymi w publikacjach D. D. Lasie, Chem. Ind., 1996 (6), 210; R. PerezSoler, W. Priebe, Cancer Res., 50, 4260 (1990) i T.G. Burke, T.R. Tritton, Biochemistry, 24, 1768 i 5972 (1985).

Preparaty liposomowe doksorubicyny, sposoby ich wytwarzania i kompozycje zawierające te preparaty ujawniono na przykład w europejskim opisie patentowym EP 198765, opisach patentowych Stanów Zjednoczonych 4746516 i 5213804, opisach PCT WO 8806442, 8809168, 9105546, 9202208, 9405259, 9422429, 9422430 i 9614864, kanadyjskim opisie patentowym 1283050, europejskim opisie patentowym EP 546951 i japońskim JP 06254379. Kompozycje te zawierają składnik aktywny zamknięty w pęcherzykach liposomowych, będących kompozycją składników lipidowych, stabilizatory struktury pęcherzyka, rozpuszczalniki i ewentalnie inne dopuszczalne farmaceutycznie środki pomocnicze. Jako nośniki liposomowe stosuje się fosfolipidy pochodzenia naturalnego, jak na przykład lecytyny będące wynikiem rafinacji tiuszczów roślinnych, pochodne choliny, fosfolipidy syntetyczne, dostępne handlowo preparaty fosfolipidowe, w tym fosfolipid modyfikowane chemicznie przy zastosowaniu pochodnych glikoluetylenowego i pochodne cholesterolu.

Korzystne efekty enkapsulacji leków w mikrosferach lipidowych polegają na podwyższeniu biodostępności, obniżeniu toksyczności układowej i/lub narządowej, wydłużeniu okresu półtrwania, czyli w sumie na polepszeniu selektywności działania i indeksu terapeutycznego.

W przypadku jednak pewnych klas terapeutyków, do których należą leki przeciwnowotworowe z grupy antybiotyków antracyklinowych, zarówno efektywność enkapsulacji jak i trwałość liposomów (in vitro i in vivo) stanowią poważny problem techniczny. W przypadku preparatów otrzymywanych w standardowych warunkach wytrząsania roztworu substancji czynnej ze składnikami lipidowymi uzyskuje się zarówno niski stopień enkapsujlacji (ok. 35-55%), jak i ograniczoną trwałość liposomów, wynikającą 20 m.in. z „wyciekania” substancji aktywnej ze struktur lipidowych.

Sporządzenie liposomowej formy doksorubicyny o efektywnym stosunku lipid/lek wymaga stosowania specjalnych zabiegów takich jak na przykład opisane w opisie patentowym PCT WO 9202208 i europejskim opisie patentowym EP 546951 stosowanie dodatku ujemnie naładowanych fosfolipidów, ujawnione w japońskim opisie patentowym JP 06254379 dodawanie alkoholu wielowodorotlenowego i czwartorzędowych soli amoniowych, opisane w opisie WO 9422429 stabilizowanie liposomów prze otoczkę glikolu polietylenowego czy ładowanie substancji aktywnej do liposomów w gradiencie elektrolitu (opis patentowy EP 361894).

Udoskonalona forma liposomowa doksorubicyny, zapewniająca większą trwałość poprzez steryczną stabilizację powierzchni sfery lipidowej („stealth liposomes”), przeszła szerokie badania kliniczne na pacjentach z mięsakiem Kaposiego i została dopuszczona do obrotu w Stanach Zjednoczonych Ameryki pod nazwą Doxil, a w Europie pod nazwą Caelyx.

Celem wynalazku było opracowanie liposomowego preparatu doksorubicyny, który charakteryzowałby się korzystniejszym od znanych ze stanu techniki preparatów stosunkiem lipid/substancja aktywna, czyli umożliwiającego przenoszenie takiej samej ilości substancji

190 077 aktywnej przez mniejszą ilość lipidowego nośnika, a ponadto uzyskanie preparatu liposomowego przydatnego do wytwarzania środka farmaceutycznego, zwłaszcza podawanego parenteralnie, a więc charakteryzującego się przede wszystkim wysokim stopniem enkapsulacji i wysoką stabilnością.

Istotę wynalazku stanowi liposomowy preparat doksorubicyny, zawierający nośnik liposomowy i ewentualnie dopuszczalne farmaceutycznie substancje pomocnicze, charakteryzujący się tym, że nośnik liposomowy stanowi mieszanina lecytyny jajecznej (PC), uwodornionej lecytyny jajecznej (HPC) oraz niefosforanowej pochodnej rezorcynolowej (RL) w stosunku molowym 1:1:2.

Korzystne pochodne rezorcynolowe stanowią acylowe pochodne monosiarczanów lipidów rezorcynolowych (ASAR).

Korzystną acylową pochodną monosiarczanową lipidów rezorcynolowych stanowi wodorosiarczan 3-tridecylokarbonyloksy 5-pentadecylofenylu (MSAR), wodorosiarczan 3-pentadecylokarbonyloksy-5-pentadecylofenylu (PSAR) oraz wodorosiarczan 3-septadecylokakarbonyloksy- 5 -pentadecylofenylu (S SAR).

Szczególnie korzystną acylową pochodną monosiarczanowych lipidów rezorcynolowych stanowi wodorosiarczan 3-tridecylokarbonyloksy-5-pentadecylofenylu (MSAR).

Dodatkowo preparat może zawierać substancje zwiększające trwałość liposomów in vivo, takie jak np. l,2-diacylo-sn-g]icero-3-ibslbetanolamino-N-|poli(etyleno-gliko]) 2000 lub 5000], oraz substancje krioochronne, nie wpływające na obniżenie stopnia enkapsulacji.

Preparat może zawierać substancję czynną w postaci wolnej zasady lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli, korzystnie chlorowodorku.

W preparacie według wynalazku doksorubicyna zamknięta jest w pęcherzykach liposomowych w proporcji 1 część wagowa doksorubicyny na 5-15 części wagowych składników lipidowych.

Skład nośnika liposomowego według wynalazku zapewnia wysoki stopień enkapsulacji doksorubicyny (ok. 98%), podczas gdy skład lipidów stosowany w preparacie DaunoXome (zawierającym dimirystylofofatydyloglicerol) umożliwia uzyskanie maksymalnego stopnia enkapsulacji 55%.

Przedmiotem wynalazku jest ponadto sposób wytwarzania opisanego niniejszym preparatu liposomowego doksorubicyny o wysokim stopniu enkapsulacji, zwłaszcza o stopniu enkapsulacji powyżej 95%.

Sposób według wynalazku polega na tym, że roztwór doksorubicyny lub jej soli w rozpuszczalniku organicznym łączy się z roztworem składników nośnika lipidowego obejmującego lecytynę jajeczną (PC), uwodornioną lecytynę jajeczną (HPC) i pochodną rezorcynolową (RL) w stosunku wagowym 1:1:2, w tym samym lub innym rozpuszczalniku organicznym, odpędza się rozpuszczalniki, warstwę lipidową rozprowadza się w rozpuszczalniku organicznym, wymraża i poddaje liofilizacji, po czym liofilizat kontaktuje się z wodą otrzymując pierwotny preparat multilamełamych liposomów, który stabilizuje się poddając go dodatkowym procesom fizycznym, otrzymując zawiesinę kalibrowanych unilamelamych liposomów o wielkości 50 - 200 nm, korzystnie 100 - 200 nm, i stopniu enkapsulacji powyżej 95%, po czym zawiesinę liposomow poddaje się liofilizacji.

W alternatywnym sposobie najpierw sporządza się roztwór składników nośnika lipidowego w rozpuszczalniku organicznym, a substancję czynną wprowadza się do preparatu przed liofilizacją, przez wytrząsanie składników warstwy lipidowej rozprowadzonych w rozpuszczalniku organicznym, z wodnym roztworem chlorowodorku doksorubicyny.

Zgodnie z powyższym sposobem, składniki lipidowe i substancję aktywną rozpuszcza się na przykład w chloroformie lub cykloheksanie, ewentualnie z dodatkiem niższego alkanolu.

Otrzymany po odpędzeniu rozpuszczalnika(ów) cienki film lipidowy rozprowadza się w rozpuszczalniku organicznym, np. cykloheksanie z ewentualnym dodatkiem substancji krioochronnych, takich jak gliceryna lub węglowodany, wymraża i liofilizuje.

Właściwy liposomowy preparat substancji aktywnej otrzymuje się przez kontaktowanie liofilizatu z wodą, polegające na wytrząsaniu, mieszaniu mechanicznym, lub poddaniu preparatu działaniu ultradźwięków (sonikacji) w obecności wody, roztworu soli fizjologicznej, buforu i ewentualnie roztworu innych farmaceutycznie dopuszczalnych substancji.

190 077

Nieoczekiwanie okazało się, że hydratacja liofilizatu doksorubicyny o opisanym składzie w najprostszych warunkach (przez wytrząsanie składników lipidowych z wodnym roztworem chlorowodorku substancji czynnej) zapewnia uzyskanie liposomowego preparatu 0 wysokim stopniu enkapsulacji, przekraczającym 95%, korzystnie 98%.

Uzyskany hydratyzowany pierwotny preparat liposomowy składa się z liposomów wielo- i jednowarstwowych o średniej wielkości 80-1500 nm.

Pierwotny preparat liposomowy dodatkowo poddaje się stabilizacji poprzez zastosowanie odpowiednich procesów fizycznych, takich jak wymrażanie, ekstruzja lub sonikacja.

Korzystny proces fizyczny stanowi kilkukrotne wymrażanie w temperaturze ciekłego azotu (w tym przypadku stosuje się dodatek substancji krioochronnych) i rozmrażanie w temperaturze ok. 40°C. Czynności te powtarza się 7 do 10 razy. Badania przy użyciu elektronowego mikroskopu transmisyjnego Jeol 100C, przy powiększeniach 5000-100000 x wykazują że wielokrotne zamrażanie i rozmrażanie zawiesiny liposomowej powoduje dwie istotne z punktu widzenia zastosowań farmaceutycznych zmiany, a mianowicie zmniejszenie warstwowości liposomów oraz ujednolicenie ich rozmiarów.

Dodatkowa stabilizacja zawiesiny liposomów zawierających doksorubicynę, pozwala otrzymać preparat o korzystnych z punktu widzenia zastosowań farmaceutycznych właściwościach. Badania metodą elektronowego mikroskopu transmisyjnego potwierdzają zmniejszenie warstwowości liposomów oraz ujednolicenie ich rozmiarów. Otrzymuje się unilamelame liposomy o średniej wielkości 100 - 200 nm. Stabilizacja preparatu zapewnia równocześnie jego sterylizację.

Inny odpowiedni sposób stabilizowania pierwotnego preparatu liposomowego doksorubicyny stanowi kilkukrotna ekstruzja zawiesiny przez membranę poliwęglanową o określonej porowatości. W korzystnym wariancie sposobu według wynalazku, zawiesinę liofilizatu w rozcieńczalniku poddaje się ekstruzji przez membrany o średnicy porów wynoszącej 100 - 200 nm.

Zastosowanie ekstruzji zapewnia jednoczesne zmniejszenie warstwowości liposomów oraz ujednolicenie ich rozmiarów i sterylizację preparatu.

Podobne zadanie spełnia poddawanie zawiesiny liposomów krótkotrwałemu działaniu ultradźwięków (sonikacja).

Skład nośnika lipidowego i opracowany sposób wytwarzania liposomowego preparatu doksorubicyny zapewnia uzyskanie preparatu o korzystnym stosunku lipid/substancja aktywna, charakteryzującego się wysoką wydajnością zamykania substancji aktywnej i odpowiednią trwałością. W związku z tym, preparat liposomowy według wynalazku może być stosowany do wytwarzania przeciwnow-Otworowej kompozycji do podawania pozajelitowego.

Istotę wynalazku stanowi zatem także przeciwnowotworowa kompozycja farmaceutyczna do podawania pozajelitowego, obejmująca terapeutycznie skuteczną ilość doksorubicyny w postaci preparatu liposomowego, który to preparat liposomowy zawiera chlorowodorek doksorubicyny w proporcji wagowej od 1:5 do 1:15 w stosunku do składników lipidowych nośnika liposomowego stanowiącego mieszaninę lecytyny jajecznej (PC), uwodornionej lecytyny jajecznej (HPC) i pochodnej rezorcynolowej (RL) w stosunku wagowym 1:1:2, i ewentualnie dodatkowe farmaceutycznie dopuszczalne nośniki i/lub substancje pomocnicze.

Farmaceutycznie dopuszczalny dodatkowy nośnik może stanowić dowolna znana z praktyki farmaceutycznej substancja lub mieszanina substancji nośnikowych nie wywierających własnego działania farmakologicznego, rozcieńczalnik lub substancja pomocnicza, przeznaczone do podawania substancji biologicznie czynnych. Korzystne do stosowania w rozwiązaniu według wynalazku nośniki odpowiednie do podawania kompozycji drogą pozajelitową na przykład dożylnie, obejmują na przykład sterylne roztwory wodne, takie jak roztwór soli fizjologicznej, roztwory węglowodanów, np. glukozy, mannitolu, dekstrozy, laktozy i roztwory wodne buforów, na przykład buforu fosforanowego. Ponadto kompozycja może zawierać inne substancje pomocnicze, tradycyjnie stosowane w celu zapewnienia izoosmotyczności, przeciwutleniacze, substancje konserwujące i inne, nie wykazujące niezgodności z substancją aktywną i ze składnikami nośnika lipidowego.

Kompozycja farmaceutyczna może mieć postać zawiesiny liposomowego preparatu substancji przeciwnowotworowej gotowej do użycia, liofilizatu do odtwarzania ex tempore bądź

190 077 też koncentratu do sporządzania wlewów dożylnych. Liofilizat występuje w jednostkowej postaci dawkowania, korzystnie w ampułce, zawierającej terapeutycznie skuteczną ilość substancji aktywnej. Kompozycję w jednostkowych postaciach dawkowania otrzymuje się przez rozdysponowanie jałowej zawiesiny w sterylnych warunkach do ampułek, liofilizację i szczelne zamknięcie. Liofilizat odtwarza się wodą do iniekcji lub innym farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem bezpośrednio przed użyciem.

Liofilizowane kompozycje według wynalazku charakteryzują się wysoką trwałością przy przechowywaniu.

Rozwiązanie według wynalazku ilustrują, nie ograniczając jego zakresu, następujące przykłady.

Przykład 1.

W probówce szklanej o pojemności 50 ml umieszczono roztwory chloroformowe: lecytyny jajecznej, PC, f-my Lipid Products, Wielka Brytania, (37,5 mg/10 ml), uwodornionej lecytyny jajecznej HPC (37,5 mg/10 ml) i wodorosiarczanu 3-5 tridecylokarbonyloksy-5-pentadecylofenylu (MSAR) (75 mg/lOml) oraz 22 mg chlorowodorku doksorubicyny, a następnie odparowano rozpuszczalnik na wyparce obrotowej, pod zmniejszonym ciśnieniem lub strumieniem azotu. Do pozostałości po odparowaniu dodano 20 ml cykloheksanu i całość mieszano do rozpuszczenia.

Roztwór wymrażano w ciekłym azocie i liofilizowano. Liofilizat lipidowo/doksorubicynowy hydratowano roztworem soli fizjologicznej lub odpowiedniego buforu przez energiczne wytrząsanie w termostatowanej łaźni wodnej o temp. 40° C. Po tych operacjach całość substancji aktywnej jest zawarta w rozproszonej warstwie lipidowej. Badanie zawartości probówki po wytrząsaniu, przeprowadzone przy użyciu mikroskopu optycznego z głowicą kontrastowo-fazową, przy powiększeniu 1000 x wykazało obecność w preparacie struktur liposomowych, wypełnionych czerwoną zawartością. Po odwirowaniu (16 tys. obr./min., przez 6 min.) otrzymano bezbarwny roztwór wodny nie wykazujący w widmie UV maksimów absorbcji charakterystycznych dla pochodnych antracyklinowych. Sączenie molekularne zawiesiny liposomów przez kolumnę z wypełnieniem Sephadex G 50 Fine (Sigma, St. Louis, MO, USA) nie prowadzi do zatrzymania wykrywalnych ilości doksorubicyny na złożu, co dowodzi całkowitej enkapsulacji. Ilość substancji czynnej w liposomach oznaczano we frakcjach wycieku z kolumny, po rozbiciu struktur liposomowych przez użycie detergentu (np. Triton Xl00), mierząc ekstynkcję roztworu przy długości fali 489 nm. W wyniku niezależnego pomiaru zawartości fosforu (metoda z kwasem nadchlorowym, molibdenianem amonu i kwasem askorbinowym, przy pomiarze ekstynkcji przy 812 nm) oznaczono stopień enkapsulacji badanych próbek na poziomie 99,4 +/- 1,1%.

Przykład 2.

W probówce szklanej o pojemności 50 ml umieszczono roztwory cykloheksanowe: lecytyny jajecznej (PC), f-my Lipid Products, Wielka Brytania, (75 mg/10 ml), uwodornionej lecytyny jajecznej (HPC) (75 mg/10 ml) i wodorosiarczanu 3-pentadecylokarbonyloksy -5-pentadecylofenylu (PSAR) (50 mg/10 ml) oraz 30 mg chlorowodorku doksorubicyny, mieszano i poddano liofilizacji do suchej pozostałości pod zmniejszonym ciśnieniem w obniżonej temperaturze. Liofilizat wytrząsano, mieszano mechanicznie, lub poddawano działaniu ultradźwięków w obecności wody, roztworu soli fizjologicznej, buforu, lub roztworu innych soli. Wodną zawiesinę liposomów zawierających doksorubicynę, wymrażano przez zanurzenie w ciekłym azocie (uprzednio dodając do roztworu 0,2 ml gliceryny), a następnie gwałtownie rozmrażając przez zanurzenie kolby w łaźni wodnej o temperaturze 40° C. Czynności te powtarzano 7 do 10 razy, pobierając na płytki inwarowe próbki do zbadania metodą mikroskopii elektronowej. Próbki badano za po mocą elektronowego mikroskopu transmisyjnego Jeol 100C, przy powiększeniach od 5 do 100 tysięcy razy. Po kilku powtórzeniach obróbki termicznej otrzymano unilamelame liposomy, o średniej wielkości 160 nm, które umieszczono w fiolkach. Fiolki zamknięto pod próżnią w warunkach sterylnych i zakapslowano.

190 077

Przykład 3.

W probówce szklanej o pojemności 50 ml umieszczono roztwory cykloheksanowe: lecytyny jajecznej (PC), f-my Lipid Products, Wielka Brytania, (35 mg/10 ml), uwodornionej lecytyny jajecznej (HPC) (35 mg/10 ml) i wodorosiarczanu 3-tridecylokarbonyloksy-5-pentadecylofenylu (MSAR) (70 mg/lOml) oraz 20 mg chlorowodorku doksorubicyny, mieszano i poddano liofilizacji do suchej pozostałości pod zmniejszonym ciśnieniem w obniżonej temperaturze. Liofilizat poddano obróbce jak w przykładzie 2, a następnie 6 krotnej ekstruzji zawiesiny, przy zastosowaniu membrany o średnicy porów wynoszącej 200 nm. Otrzymano sterylny preparat o stopniu enkapsulacji doksorubicyny ok. 95% i wielkości liposomów ok. 250 nm, który zamykano w warunkach sterylnych w fiolkach.

190 077

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 2.00 zł.

Claims (8)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Liposomowy preparat doksorubicyny zawierający nośnik liposomowy i ewentualnie dopuszczalne farmaceutycznie substancje pomocnicze, znamienny tym, że nośnik liposomowy stanowi mieszanina lecytyny jajecznej (PC), uwodornionej lecytyny jajecznej (HPC) i pochodnej rezorcynolowej (RL) w stosunku wagowym 1:1:2.
2. 2. Liposomowy preparat doksorubicyny według zastrz. 1, znamienny tym, że pochodną rezorcynolową stanowi dwułańcuchowa wodorosiarczanowa pochodna acylowa lipidu rezorcynolowego (ASAR).
3. 3. Liposomowy preparat doksorubicyny według zastrz. 2, znamienny tym, że dwułańcuchową wodorosiarczanową pochodną acylową lipidu rezorcynolowego stanowi wodorosiarczan 3-tridecylokarbonyloksy-5-pentadecylofenylu (MSAR), wodorosiarczan 3-pentadecylokarbonyloksy-5-pentadecylofenylu (PSAR) lub wodorosiarczan 3-septadecylokakarbonyloksy-5-pentadecylofenylu (SSAR), korzystnie (MSAR).
4. 4. Liposomowy preparat doksorubicyny według zastrz. 1, znamienny tym, że stosunek wagowy doksorubicyny do nośnika liposomowego wynosi od 1:5 do 1:15.
5. 5. Sposób wytwarzania liposomowego preparatu doksorubicyny zawierającego nośnik liposomowy oraz dopuszczalne farmaceutycznie substancje pomocnicze, o stopniu enkapsulacji powyżej 95%, znamienny tym, że roztwór doksorubicyny lub jej soli w rozpuszczalniku organicznym łączy się z roztworem składników nośnika lipidowego obejmującego lecytynę jajeczną (PC), uwodornioną lecytynę jajeczną (HPC) i pochodną rezorcynolową (RL) w stosunku wagowym 1:1:2, w tym samym lub innym rozpuszczalniku organicznym, odpędza się rozpuszczalniki, warstwę lipidową rozprowadza się w rozpuszczalniku organicznym, wymraża i poddaje liofilizacji, po czym liofilizat kontaktuje się z wodą otrzymując pierwotny preparat multilamelamych liposomów, który stabilizuje się poddając go dodatkowym procesom fizycznym, otrzymując zawiesinę kalibrowanych unilamelamych liposomów o wielkości 50 - 200 nm, korzystnie 100 - 200 nm, i stopniu enkapsulacji powyżej 95%, po czym zawiesinę liposomów poddaje się liofilizacji.
6. 6. Sposób według zastrz. 5 albo 6, znamienny tym, że pierwotny preparat liposomowy poddaje się wielokrotnemu wymrażaniu w temperaturze ciekłego azotu i rozmrażaniu w temperaturze ok. 40°C.
7. 7. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że pierwotny preparat liposomowy poddaje się procesowi ekstruzji przez membrany o średnicy porów wynoszącej 50-200 nm.
8. 8. Przeciwnowotworowa kompozycja farmaceutyczna do podawania pozajelitowego, obejmująca terapeutycznie skuteczną ilość doksorubicyny w postaci preparatu liposomowego, znamienna tym, że preparat liposomowy zawiera chlorowodorek doksorubicyny w proporcji wagowej od 1:5 do 1:15 w stosunku do składników lipidowych nośnika liposomowego stanowiącego mieszaninę lecytyny jajecznej (PC), uwodornionej lecytyny jajecznej (HPC) i pochodnej rezorcynolowej (RL) w stosunku wagowym 1:1:2, i ewentualnie dodatkowe farmaceutycznie dopuszczalne nośniki i/lub substancje pomocnicze.