PL190078B1 - Liposomowy preparat mitoksantronu, sposób jego wytwarzania i przeciwnowotworowa kompozycja farmaceutyczna zawierająca ten preparat - Google Patents
Liposomowy preparat mitoksantronu, sposób jego wytwarzania i przeciwnowotworowa kompozycja farmaceutyczna zawierająca ten preparatInfo
- Publication number
- PL190078B1 PL190078B1 PL98328204A PL32820498A PL190078B1 PL 190078 B1 PL190078 B1 PL 190078B1 PL 98328204 A PL98328204 A PL 98328204A PL 32820498 A PL32820498 A PL 32820498A PL 190078 B1 PL190078 B1 PL 190078B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- liposome
- egg lecithin
- weight ratio
- mitoxantrone
- preparation
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 43
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 40
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 25
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 239000002502 liposome Substances 0.000 claims abstract description 61
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 40
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 239000008344 egg yolk phospholipid Substances 0.000 claims abstract description 29
- 150000005207 1,3-dihydroxybenzenes Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 claims description 34
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 21
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- -1 resorcinol lipid Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000007710 freezing Methods 0.000 claims description 4
- 230000008014 freezing Effects 0.000 claims description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 239000011148 porous material Substances 0.000 claims description 4
- 238000010257 thawing Methods 0.000 claims description 4
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N Resorcinol Natural products OC1=CC=CC(O)=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 abstract description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 abstract description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 5
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 230000000959 cryoprotective effect Effects 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 3
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 3
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 3
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- NINOAUBJTGHYOF-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCCCCCCCCC1=CC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)=CC(OS(O)(=O)=O)=C1 Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC1=CC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)=CC(OS(O)(=O)=O)=C1 NINOAUBJTGHYOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 2
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 229960005160 dimyristoylphosphatidylglycerol Drugs 0.000 description 2
- BPHQZTVXXXJVHI-AJQTZOPKSA-N ditetradecanoyl phosphatidylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@@H](O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC BPHQZTVXXXJVHI-AJQTZOPKSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 2
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical class OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001374 Invar Inorganic materials 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- APUPEJJSWDHEBO-UHFFFAOYSA-P ammonium molybdate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[O-][Mo]([O-])(=O)=O APUPEJJSWDHEBO-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 1
- 235000018660 ammonium molybdate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011609 ammonium molybdate Substances 0.000 description 1
- 229940010552 ammonium molybdate Drugs 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000003817 anthracycline antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 238000001493 electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000007670 refining Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000057 systemic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000007675 toxicity by organ Effects 0.000 description 1
- 231100000155 toxicity by organ Toxicity 0.000 description 1
- 238000004627 transmission electron microscopy Methods 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
- 239000002691 unilamellar liposome Substances 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
1 . Liposomowy preparat mitoksantronu zawierajacy nosnik liposomowy i ewentualnie dopuszczalne farmaceutycznie substancje pomocnicze, znamienny tym, ze nosnik liposomowy stanowi mieszanina lecy- tyny jajecznej (PC), uwodornionej lecytyny jajecznej (HPC) i pochodnej rezorcynolowej (RL) w stosunku wagowym 11.2 lub lecytyny jajecznej (PC) i pochodnej rezorcynolowej (RL) w stosunku wagowym 1 1 5 Sposób wytwarzania liposomowego preparatu mitoksantronu zawierajacego nosnik liposomowy oraz dopuszczalne farmaceutycznie substancje pomocnicze, o stopniu enkapsulacji powyzej 89%, znamienny tym, ze roztwór mitoksantronu w rozpuszczalniku organicznym laczy sie z roztworem skladni- ków nosnika lipidowego obejmujacego mieszanine lecytyny jajecznej (PC), uwodornionej lecytyny jajecz- nej (HPC) i pochodnej rezorcynolowej (RL) w stosunku wagowym 1:1.2 lub lecytyny jajecznej (PC) 1 po- chodnej rezorcynolowej (RL) w stosunku wagowym 1 1, w tym samym lub innym rozpuszczalniku orga- nicznym, odpedza sie rozpuszczalniki, warstwe lipidowa rozprowadza sie w rozpuszczalniku organicznym, wymraza 1 poddaje liofilizacji, po czym liofilizat kontaktuje sie z w oda otrzymujac pierwotny preparat wielowarstwowych liposomów, który stabilizuje sie poddajac go dodatkowym procesom fizycznym, otrzy- mujac zawiesine kalibrowanych unilamelarnych liposomów o wielkosci 100-300 nm, korzystnie 100 - 200 nm, 1 stopniu enkapsulacji powyzej 89%, po czym zawiesine liposomów poddaje sie liofilizacji 8 Przeciwnowotworowa kompozycja farmaceutyczna do podawania pozajelitowego, obejmujaca te- rapeutycznie skuteczna ilosc mitoksantronu w postaci preparatu liposomowego, znamienna tym, ze prepa- rat liposomowy zawiera mitoksantron w proporcji wagowej od 1:5 do 1.15 w stosunku do skladników lipi- dowych nosnika liposomowego stanowiacego mieszanine lecytyny jajecznej (PC), uwodornionej lecytyny jajecznej (HPC) 1 pochodnej rezorcynolowej (RL) w stosunku wagowym 1.1.2 lub mieszaniny lecytyny jajecznej (PC) 1 pochodnej rezorcynolowej (RL) w stosunku wagowym 1 · 1 , i ewentualnie dodatkowe farma- ceutycznie dopuszczalne nosniki i/lub substancje pomocnicze PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest nowy liposomowy preparat mitoksantronu, sposób wytwarzania liposomowego preparatu mitoksantronu o wysokim stopniu enkapsulacjii przeciwnowotworowa kompozycja farmaceutyczna zawierająca ten preparat.
190 078
Mitoksantron, l ,4-dihydroksy-5,8-bis(-i2-((2-hycłiOksyetylo)amino|etyIo}amino)ant.raceno-9,10-dion, jest syntetycznym cytostatykiem, stosowanym w chemioterapii nowotworów, zwłaszcza raka sutka i ostrych białaczek. W lecznictwie jest stosowany w formie iniekcji dożylnych roztworu chlorowodorku.
Użyteczność liposomów, jako nośników substancji leczniczych w farmacji i medycynie, jest znana od wczesnych lat sześćdziesiątych, kiedy poznano zjawisko zamykania niektórych związków chemicznych w mikropęcherzykach lipidowych. Jednak dopiero w ostatnich kilku latach uzyskano obiektywne dowody terapeutycznej skuteczności tego sposobu podawania substancji farmaceutycznych i wprowadzono do lecznictwa pierwsze liposomowe formy leków. Aktualny stan zastosowań liposomów, w tym szczególnie zastosowań farmaceutycznych, znany jest z opracowań książkowych, (np.: D.D. Lasie, „Liposomes : from physics to applications” , Elsevier, Amsterdam 1995; D.D. Lasie, F. Martin „Stealth liposomes” CRC Press Boca Raton 1995).
Korzystne efekty enkapsulacji leków w mikrosferach lipidowych polegają na podwyższeniu biodostępności, obniżeniu toksyczności układowej i/lub narządowej, wydłużeniu okresu półtrwania, czyli w sumie na polepszeniu selektywności działania i indeksu terapeutycznego.
Jednocześnie, dla pewnych klas terapeutyków, do których należą leki przeciwnowotworowe z grupy antybiotyków antra-cyklinowych, zarówno efektywność enkapsulacji jak i trwałość liposomów (in vitro i in vivo) stanowią poważny problem techniczny. W przypadku preparatów otrzymywanych w standardowych warunkach wytrząsania roztworu substancji czynnej ze składnikami lipidowymi uzyskuje się zarówno niski stopień enkapsulacji (ok. 35-55%) jak i ograniczoną trwałość liposomów, wynikającą m. in. z „wyciekania” substancji aktywnej ze struktur lipidowych.
Znane z literatury preparaty liposomowe mitoksantronu (D.D. Lasie, Chem. Ind., 2.996 (6), s.210 ; R. Perez Soler, W. Priebe, Cancer Res., 50, s.4260 (1990); T.G. Burke, T.R. Tritton, Biochemistry, 24, s.1768 i 5972 (1985)), zawierają składnik aktywny zamknięty w pęcherzykach liposomowych, będących kompozycją składników lipidowych, stabilizatory struktury pęcherzyka, rozpuszczalniki i ewentualnie inne dopuszczalne farmaceutycznie środki pomocnicze. Przez nośniki liposomowe rozumie się fosfolipidy pochodzenia naturalnego (np. lecytyny będące wynikiem rafinacji tłuszczów roślinnych), fosfolipidy syntetyczne, dostępne handlowo preparaty fosfolipidowe, w tym fosfolipidy modyfikowane chemicznie przy zastosowaniu pochodnych glikolu etylenowego, (np. l,2-diacylo-sn-glicero-3-fosfoetanolamino-N-[poli(etyleno-glikol) 2000 lub 5000] oferowane przez firmę Avanti Polar Lipids, Birmingham, ALA, USA), służące do bezpośredniego przygotowania liposomów stabilzowanych sferycznie (typu „stealth”).
Efektywność zamykania mitoksantronu w liposomach przygotowywanych klasycznymi metodami (P. Genne, N.O. Olsson, G. Gutierrez, O. Duchamp, B. Chauffert, Anti-Cancer Drug Design 9, 73 (1994)) jest niska i wynosi zwykle 54-67% przy stosunku nośnik liposomowy/substancja aktywna jak 300:1. Ulepszona forma liposomowa mitoksantronu uzyskana dzięki ładowaniu leku do liposomów w gradiencie elektrolitu (C.W. Chang, L. Barber, C. Ouyang, D. Masin, M.B. Bally, T.D. Madden, Brit. J. Cancer 75, 169 (1997)) zapewnia jedynie do 85% zamykania leku.
Celem wynalazku było opracowanie liposomowego preparatu mitoksantronu, który charakteryzowałby się korzystniejszym od znanych ze stanu techniki preparatów stosunkiem nośnik liposomowy/substancja aktywna, czyli umożliwiającego przenoszenie takiej samej ilości substancji aktywnej przez mniejszą ilość lipidowego nośnika. Celem było ponadto uzyskanie preparatu liposomowego przydatnego do wytwarzania środka farmaceutycznego, zwłaszcza podawanego pozajelitowo, a więc charakteryzującego się przede wszystkim wysokim stopniem enkapsulacji składnika aktywnego i wysoką stabilnością.
Istotę wynalazku stanowi liposomowy preparat mitoksantronu zawierający nośnik liposomowy i ewentualnie dopuszczalne farmaceutycznie substancje pomocnicze, charakteryzujący się tym, ze nośnik liposomowy stanowi mieszaninę lecytyny jajecznej (PC), uwodornionej lecytyny jajecznej (HPC) i pochodnej rezorcynolowej (RL) w stosunku wagowym 1:1:2 lub lecytyny jajecznej (PC) i pochodnej rezorcynolowej (Rl) w stosunku wagowym 1:1.
190 078
Korzystne pochodne rezorcynolowe stanowią acylowe pochodne wodorosiarczanowych lipidów rezorcynolowych (ASAR). Szczególnie korzystną pochodną stanowi wodorosiarczan 3-tridecylokarbonyloksy-5-pentadecylofenylu (MSAR).
Preparat liposomowy według wynalazku zawiera mitoksantron w postaci wolnej zasady lub farmaceutycznie dopuszczalnych soli, na przykład chlorowodorku.
W preparacie według wynalazku mitoksantron zamknięty jest w pęcherzykach liposomowych w proporcji 1 część wagowa mitoksantronu na 5-15 części wagowych nośników lipidowych, korzystnie 1 część wagowa mitoksantronu na 7 części wagowych składników lipidowych.
Dodatkowo preparat może zawierać substancje zwiększające trwałość liposomów in vivo, takie jak np. l,2-distc'aiOilo-sn-glicero-3-losf'oetanolaamino-N-|poli(glikol etylenowy 5000)], oraz substancje krioochronne, nie wpływające na obniżenie stopnia enkapsulacji.
Przedmiotem wynalazku jest ponadto sposób wytwarzania opisanego niniejszym preparatu liposomowego mitoksantronu o wysokim stopniu enkapsulacji, zwłaszcza o stopniu enkapsulacj i powyżej 89%.
Sposób według wynalazku polega na tym, że roztwór mitoksantronu w rozpuszczalniku organicznym łączy się z roztworem składników nośnika lipidowego obejmującego mieszaninę lecytyny jajecznej (PC), uwodornionej lecytyny jajecznej (HPC) i pochodnej rezorcynolowej (RL) w stosunku wagowym 1:1:2 lub lecytyny jajecznej (PC) i pochodnej rezorcynolowej (rl) w stosunku wagowym 1:1, w tym samym lub innym rozpuszczalniku organicznym, odpędza się rozpuszczalniki, warstwę lipidową rozprowadza się w rozpuszczalniku organicznym, wymraza i poddaje liofilizacji, po czym liofilizat kontaktuje się z wodą, otrzymując pierwotny preparat wielowarstwowych liposomów, który stabilizuje się poddając go dodatkowym procesom fizycznym, otrzymując zawiesinę kalibrowanych unilamelamych liposomów o wielkości 100-300 run, korzystnie 100 - 200 nm, i stopniu enkapsulacji powyżej 89%, po czym zawiesinę liposomów poddaje się liofilizacji.
W alternatywnym sposobie, najpierw sporządza się roztwór składników nośnika lipidowego w rozpuszczalniku organicznym, a substancję czynną wprowadza się do preparatu przed liofilizacja przez wytrząsanie składników warstwy lipidowej rozprowadzonych w rozpuszczalniku organicznym, z wodnym roztworem mitoksantronu.
Zgodnie z powyższym sposobem, składniki lipidowe i substancję aktywną rozpuszcza się na przykład w chloroformie lub cykloheksanie, ewentualnie z dodatkiem niższego alkanolu. Otrzymany po odpędzeniu rozpuszczalnika(ów) cienki film lipidowy rozprowadza się w rozpuszczalniku organicznym, np. cykloheksanie z ewentualnym dodatkiem substancji krioochronnych, takich jak gliceryna lub węglowodany, wymraza i liofilizuje.
Właściwy liposomowy preparat substancji aktywnej otrzymuje się przez kontaktowanie liofilizatu z wodą, polegające na wytrząsaniu, mieszaniu mechanicznym, lub poddaniu preparatu działaniu ultradźwięków (sonikacji) w obecności wody, roztworu soli fizjologicznej, buforu i ewentualnie roztworu innych farmaceutycznie dopuszczalnych substancji.
Hydratyzowany pierwotny preparat liposomowy składa się z liposomów wielo- i jednowarstwowych o średniej wielkości 80-1500 nm.
Pierwotny preparat liposomowy dodatkowo poddaje się stabilizacji poprzez zastosowanie odpowiednich procesów fizycznych, takich jak wymrażanie, ekstruzja lub sonikacja.
Korzystny proces fizyczny stanowi kilkukrotne wymrażanie w temperaturze ciekłego azotu (w tym przypadku stosuje się dodatek substancji krioochronnych) i rozmrazanie w temperaturze ok. 40°Ć. Czynności te powtarza się 7 do 10 razy. Badania przy użyciu elektronowego mikroskopu transmisyjnego Jeol 100C, przy powiększeniach 5000-100000 x wykazują ze wielokrotne zamrazanie i rozmrazanie zawiesiny liposomowej powoduje dwie istotne z punktu widzenia zastosowań farmaceutycznych zmiany, a mianowicie zmniejszenie warstwowości liposomów oraz ujednolicenie ich rozmiarów.
Inny odpowiedni sposób stabilizowania pierwotnego preparatu liposomowego mitoksantronu stanowi kilkukrotna lub kilkunastokrotna ekstruzja zawiesiny przez membranę poliwęglanową o określonej porowatości. W korzystnym wariancie sposobu według wynalazku, zawiesinę poddaje się 12-krotnej ekstruzji przez membrany o średnicy porów wynoszącej 100 - 200 nm.
190 078
Zastosowanie ekstruzji zapewnia jednoczesne zmniejszenie warstwowości liposomów oraz ujednolicenie ich rozmiarów i sterylizację preparatu.
Podobne zadanie spełnia poddawanie zawiesiny liposomów krótkotrwałemu działaniu ultradźwięków (sonikacja).
Dodatkowa stabilizacja zawiesiny liposomów zawierających mitoksantron, pozwala otrzymać preparat o korzystnych z punktu widzenia zastosowań farmaceutycznych właściwościach. Badania metodą elektronowego mikroskopu transmisyjnego potwierdzają zmniejszenie warstwowości liposomów oraz ujednolicenie ich rozmiarów. Otrzymuje się unilamelame liposomy o średniej wielkości 100 - 300 nm, korzystnie 2.00-200 nm. Stabilizacja preparatu zapewnia równocześnie jego sterylizację.
Skład nośnika Iiposomowego i opracowany sposób wytwarzania Iiposomowego preparatu mitoksantronu zapewnia uzyskanie preparatu o stopniu enkapsulacji składnika aktywnego ponad 89% przy stosunku lipid/substancja aktywna jak 7,5:1, podczas gdy dla klasycznych formulacji fosfolipidowych wartość ta nie przekracza 67% przy stosunku lipid/substancja aktywna jak 300:1. i odpowiednią trwałością. W związku z tym, preparat liposomowy według wynalazku może być stosowany do wytwarzania przeciwnowotwOrowej kompozycji do podawania pozajelitowego.
Istotę wynalazku stanowi zatem także przeciwnowotworowa kompozycja farmaceutyczna do podawania pozajelitowego, obejmująca terapeutycznie skuteczną ilość mitoksantronu w postaci preparatu Iiposomowego, który to preparat liposomowy zawiera mitoksantron w proporcji wagowej od 1:5 do 1:15 w stosunku do składników lipidowych nośnika liposomowego stanowiącego mieszaninę mieszaninę lecytyny jajecznej (PC), uwodornionej lecytyny jajecznej (HPC) i pochodnej rezorcynolowej (RL) w stosunku wagowym 1:1:2 lub lecytyny jajecznej (PC) i pochodnej rezorcynolowej (RL) w stosunku wagowym 1:1, i ewentualnie dodatkowe farmaceutycznie dopuszczalne nośniki i/lub substancje pomocnicze.
farmaceutycznie dopuszczalny dodatkowy nośnik może stanowić dowolna znana z praktyki farmaceutycznej substancja lub mieszanina substancji nośnikowych nie wywierających własnego działania farmakologicznego, rozcieńczalnik lub substancja pomocnicza, przeznaczone do podawania substancji biologicznie czynnych. Korzystne do stosowania w rozwiązaniu według wynalazku nośniki odpowiednie do podawania kompozycji drogą pozajelitową, na przykład dożylnie, obejmują na przykład sterylne roztwory wodne, takie jak roztwór soli fizjologicznej, roztwory węglowodanów, np. glukozy, mannitolu, dekstrozy, laktozy i roztwory wodne buforów, na przykład buforu fosforanowego. Ponadto kompozycja może zawierać inne substancje pomocnicze, tradycyjnie stosowane w celu zapewnienia izoosmotyczności, przeciwutleniacze, substancje konserwujące i inne, nie wykazujące niezgodności z substancją aktywną i ze składnikami nośnika lipidowego.
Kompozycja farmaceutyczna może mieć postać zawiesiny Iiposomowego preparatu substancji przeciwnowotworowej gotowej do użycia, liofilizatu do odtwarzania ex tempore bądź tez koncentratu do sporządzania wlewów dożylnych. Liofilizat występuje w jednostkowej postaci dawkowania, korzystnie w ampułce, zawierającej terapeutycznie skuteczną ilość substancji aktywnej. Kompozycję w jednostkowych postaciach dawkowania otrzymuje się przez rozdysponowanie jałowej zawiesiny w sterylnych warunkach do ampułek, liofilizację i szczelne zamknięcie. Liofilizat odtwarza się wodą do iniekcji lub innym farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem bezpośrednio przed użyciem.
Liofilizowane kompozycje według wynalazku charakteryzują się wysoką trwałością przy przechowywaniu.
Rozwiązanie według wynalazku ilustrują, nie ograniczając jego zakresu, następujące przykłady.
Przykład 1.
W probówce szklanej o pojemności 50 ml umieszczono roztwory chloroformowe: lecytyny jajecznej (PC), f-my Lipid Products, Wielka Brytania (37,5 mg/10 ml), uwodornionej lecytyny jajecznej (HPC) (37,5 mg/10 ml) i wodorosiarczanu 3-tridecylokarbonyloksy-5-pentadecylofenylu (MSAR) (75 mg/10ml) 5 oraz 20 mg mitoksantronu, a następnie odparowano rozpuszczalnik na wyparce obrotowej, pod zmniejszonym ciśnieniem lub strumieniem azotu. Do pozostałości po odparowaniu dodano 20 ml cykloheksanu i całość mieszano do rozpusz6
190 078 czenia. Roztwór zamrażano w ciekłym azocie i liofilizowano. Liofilizat lipidowo/mitoksantronowy hydratowano roztworem soli fizjologicznej lub odpowiedniego buforu przez energiczne wytrząsanie w termostatowanej łaźni wodnej o temp. 40° C. Badanie zawartości probówki po wytrząsaniu, przeprowadzone przy użyciu mikroskopu optycznego z głowicą kontrastowo-fazową, przy powiększeniu 1000 x wykazało obecność w preparacie struktur liposomowych, wypełnionych barwną zawartością. Sączenie molekularne zawiesiny liposomów przez kolumnę z wypełnieniem Sephadex G 50 Fine (Sigma, St. Louis, MO, USA) prowadzi do zatrzymania jedynie niewielkich ilości mitoksantronu na złożu, co dowodzi prawie całkowitej jego enkapsulacji w liposomach. Ilość substancji czynnej w liposomach można oznaczyć we frakcjach wycieku z kolumny sefadeksowej, po rozbiciu struktur liposomowych przez użycie detergentu (np. Triton XI00), przez zmierzenie ekstynkcji roztworu przy długości fali 489 nm. Niezależny pomiar zawartości fosforu (metoda z kw. nadchlorowym, molibdenianem amonu i kwasem askorbinowym z pomiarem ekstynkcji przy 812 nm), pozwolił oznaczyć stopień enkapsulacji badanych próbek na poziomie 89 +/- 3,9 %. Po 12-krotnej ekstruzji zawiesiny, przy zastosowaniu membrany o średnicy porów wynoszącej 200 nm uzyskano sterylny preparat o wielkości liposomów 255 +/-25 nm. Preparat zamykano w warunkach sterylnych w fiolkach.
Przykład 2.
W probówce szklanej o pojemności 50 ml umieszczono roztwory chloroformowe; lecytyny jajecznej (PC), f-my Lipid Products, Wielka Brytania (75 mg/10 ml) i wodorosiarczanu 3-tridecylokarbonyloksy-5-pentadecylofenylu (MSAR) (75 mg/10 ml) oraz 20 mg mitoksantronu, a następnie odparowano rozpuszczalnik na wyparce lub strumieniem azotu. Pozostałe operacje przeprowadzono analogicznie jak w przykładzie 1, poddając preparat 12 krotnej ekstruzji przez memebrany o wielkości porów 200 nm. Otrzymano preparat o stopniu enkapsulacji mitoksantronu 90 +/-2,5 %, oraz wielkości liposomów 240 +/- 15 nm. Uzyskany sterylny preparat zamykano w fiolkach.
Przykład 3.
W probówce szklanej o pojemności 50 ml umieszczono roztwory cykloheksanowe: lecytyny jajecznej (PC), firmy Lipid Products, Wielka Brytania (40mg/10ml), dimirystoilofosfatydyloglicerol (DMPG), firmy Lipid Products, Wielka Brytania (30mg/10ml) i alkiłorezorcynołi izolowanych z materiału zbożowego (RL) (30 mg/10 ml) oraz 10 mg mitoksantronu, mieszano i poddano liofilizacji pod zmniejszonym ciśnieniem w obniżonej temperaturze. Do liofilizatu dodano 0,2 ml gliceryny i preparat poddano obróbce poprzez zanurzenie w ciekłym azocie, a następnie gwałtowne rozmrożenie poprzez zanurzenie kolby w łaźni wodnej o temperaturze 40°C. Czynności te powtórzono 7-10 razy, pobierając na płytki inwarowe próbki do zbadania metodą mikroskopii elektronowej (elektronowy mikroskop transmisyjny Jeol 100C, powiększenia od 5 do 100 tysięcy razy). Otrzymano unilamelame liposomy, o średniej wielkości 260 +/- 12 nm. Preparat umieszczono w fiolkach, zamknięto je pod próżnią w warunkach sterylnych i zakapslowano.
Departament Wydawnictw UP RP Nakład 50 egz Cena 2,00 zł.
Claims (8)
- Zastrzeżenia patentowe1. Liposomowy preparat mitoksantronu zawierający nośnik liposomowy i ewentualnie dopuszczalne farmaceutycznie substancje pomocnicze, znamienny tym, ze nośnik liposomowy stanowi mieszanina lecytyny jajecznej (PC), uwodornionej lecytyny jajecznej (HPC) i pochodnej rezorcynolowej (RL) w stosunku wagowym 1:1:2 lub lecytyny jajecznej (PC) i pochodnej rezorcynolowej (RL) w stosunku wagowym 1:1.
- 2. Liposomowy preparat mitoksantronu według zastrz. 1, znamienny tym, że pochodną rezorcynolową stanowi dwułańcuchowa wodorosiarczanowa pochodna acylowa lipidu rezorcynolowego (ASAR).
- 3. Liposomowy preparat mitoksantronu według zastrz. 2, znamienny tym, że dwułańcuchową wodorosiarczanową pochodną acylową lipidu rezorcynolowego stanowi wodorosiarczan 3-tridecylokarbonyloksy-5-pentadecylofenylu.
- 4. Liposomowy preparat mitoksantronu według zastrz. 1, znamienny tym, że stosunek wagowy mitoksantronu do nośnika liposomowego wynosi od 1:5 do 1:15, korzystnie 1:7.
- 5. Sposób wytwarzania liposomowego preparatu mitoksantronu zawierającego nośnik liposomowy oraz dopuszczalne farmaceutycznie substancje pomocnicze, o stopniu enkapsulacji powyżej 89%, znamienny tym, że roztwór mitoksantronu w rozpuszczalniku organicznym łączy się z roztworem składników nośnika lipidowego obejmującego mieszaninę lecytyny jajecznej (PC), uwodornionej lecytyny jajecznej (HPC) i pochodnej rezorcynolowej (RL) w stosunku wagowym 1:1:2 lub lecytyny jajecznej (PC) i pochodnej rezorcynolowej (RL) w stosunku wagowym 1:1, w tym samym lub innym rozpuszczalniku organicznym, odpędza się rozpuszczalniki, warstwę lipidową rozprowadza się w rozpuszczalniku organicznym, wymraża i poddaje liofilizacji, po czym liofilizat kontaktuje się z wodą, otrzymując pierwotny preparat wielowarstwowych liposomów, który stabilizuje się poddając go dodatkowym procesom fizycznym, otrzymując zawiesinę kalibrowanych unilamelamych liposomów o wielkości 100-300 nm, korzystnie 100 - 200 nm, i stopniu enkapsulacji powyżej 89%, po czym zawiesinę liposomów poddaje się liofilizacji.
- 6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, ze pierwotny preparat liposomowy poddaje się wielokrotnemu wymrażaniu w temperaturze ciekłego azotu i rozmrażaniu w temperaturze ok. 40°C.
- 7. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że pierwotny preparat liposomowy poddaje się procesowi ekstruzji przez membrany o średnicy porów wynoszącej 100-300 nm, korzystnie 100-200 nm.
- 8. Przeciwnowotworowa kompozycja farmaceutyczna do podawania pozajelitowego, obejmująca terapeutycznie skuteczną ilość mitoksantronu w postaci preparatu liposomowego, znamienna tym, ze preparat liposomowy zawiera mitoksantron w proporcji wagowej od 1'5 do 1:15 w stosunku do składników lipidowych nośnika liposomowego stanowiącego mieszaninę lecytyny jajecznej (PC), uwodornionej lecytyny jajecznej (HPC) i pochodnej rezorcynolowej (RL) w stosunku wagowym 1:1:2 lub mieszaniny lecytyny jajecznej (PC) i pochodnej rezorcynolowej (RL) w stosunku wagowym 1:1, i ewentualnie dodatkowe farmaceutycznie dopuszczalne nośniki i/lub substancje pomocnicze.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL98328204A PL190078B1 (pl) | 1998-08-24 | 1998-08-24 | Liposomowy preparat mitoksantronu, sposób jego wytwarzania i przeciwnowotworowa kompozycja farmaceutyczna zawierająca ten preparat |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL98328204A PL190078B1 (pl) | 1998-08-24 | 1998-08-24 | Liposomowy preparat mitoksantronu, sposób jego wytwarzania i przeciwnowotworowa kompozycja farmaceutyczna zawierająca ten preparat |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL328204A1 PL328204A1 (en) | 2000-02-28 |
| PL190078B1 true PL190078B1 (pl) | 2005-10-31 |
Family
ID=20072706
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL98328204A PL190078B1 (pl) | 1998-08-24 | 1998-08-24 | Liposomowy preparat mitoksantronu, sposób jego wytwarzania i przeciwnowotworowa kompozycja farmaceutyczna zawierająca ten preparat |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL190078B1 (pl) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012117385A2 (en) | 2011-03-03 | 2012-09-07 | WROCŁAWSKIE CENTRUM BADAŃ EIT+ Sp z o.o. | Liposome formulation comprising an anti-tumour active substance, method for its preparation and pharmaceutical compositions comprising it |
-
1998
- 1998-08-24 PL PL98328204A patent/PL190078B1/pl not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012117385A2 (en) | 2011-03-03 | 2012-09-07 | WROCŁAWSKIE CENTRUM BADAŃ EIT+ Sp z o.o. | Liposome formulation comprising an anti-tumour active substance, method for its preparation and pharmaceutical compositions comprising it |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL328204A1 (en) | 2000-02-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Gabizon et al. | Prolongation of the circulation time of doxorubicin encapsulated in liposomes containing a polyethylene glycol-derivatized phospholipid: pharmacokinetic studies in rodents and dogs | |
| JP2958774B2 (ja) | アンホテリシンｂリポソームの改良調整法 | |
| CN100415210C (zh) | 共冷冻干燥法制备肽/脂类络合物 | |
| CA2704258C (en) | Novel thermosensitive liposomes containing therapeutic agents | |
| CN101138550B (zh) | 多种表面活性剂联合使用制备的混合胶束药物制剂及其制备方法 | |
| JPS60155109A (ja) | リポソ−ム製剤 | |
| US20030059465A1 (en) | Stabilized nanoparticle formulations of camptotheca derivatives | |
| HUP0301921A2 (hu) | Elnyújtott hatóanyag-leadású készítmények hidrofil vegyületek parenterális adagolására | |
| PT1443900E (pt) | Composições de veículo lipídico com estabilidade melhorada no sangue | |
| FI107696B (fi) | Lipidipartikkelinmuodostusmatriisi ja menetelmä sen valmistamiseksi | |
| JP2011529042A (ja) | 安定した注射可能な水中油型ドセタキセルナノエマルション | |
| HUP0004583A2 (hu) | Eljárás liposzómába zárt, taxán tartalmú gyógyszerkészítmény előállítására | |
| JP2002507966A (ja) | 薬学的組成物の調製 | |
| EP0380584A1 (en) | Polyene macrolide pre-liposomal powders. | |
| JP2005532355A (ja) | ステルス脂質ナノカプセル、その製造方法、およびその、活性要素用キャリヤーとしての使用 | |
| CN101579312B (zh) | 替尼泊甙脂质体及其制备方法 | |
| EP3138558A1 (en) | Liposome composition and production method therefor | |
| JP2008534525A (ja) | リン脂質のポリエチレングリコール誘導体に包み込まれたアンスラサイクリン系抗腫瘍抗生物質のナノミセル製剤 | |
| IE911231A1 (en) | Long-acting liposome peptide pharmaceutical products and¹processes for the preparation thereof | |
| BRPI0619565A2 (pt) | composições lipossÈmicas | |
| Badri et al. | A review on niosomes as novel drug delivary system | |
| JPH02502719A (ja) | 薬理学的剤‐脂質溶液製剤 | |
| AU2005235430A1 (en) | Cholinesterase inhibitors in liposomes and their production and use | |
| PL190078B1 (pl) | Liposomowy preparat mitoksantronu, sposób jego wytwarzania i przeciwnowotworowa kompozycja farmaceutyczna zawierająca ten preparat | |
| Kandpal et al. | An updated review on niosomes: a promising drug carrier |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20070824 |