JPH0574573B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPH0574573B2 JPH0574573B2 JP19775485A JP19775485A JPH0574573B2 JP H0574573 B2 JPH0574573 B2 JP H0574573B2 JP 19775485 A JP19775485 A JP 19775485A JP 19775485 A JP19775485 A JP 19775485A JP H0574573 B2 JPH0574573 B2 JP H0574573B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- acetyl
- liposome
- chitin
- oligomers
- tumor
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 239000002502 liposome Substances 0.000 claims description 41
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 claims description 36
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims description 17
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 16
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 20
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 13
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 10
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 10
- FUHDMRPNDKDRFE-LPUYKFNUSA-N n-[(2s,3r,4r,5s,6r)-2-[(2r,3s,4r,5r,6s)-5-acetamido-6-[(2r,3s,4r,5r,6s)-5-acetamido-6-[(2r,3s,4r,5r,6s)-5-acetamido-6-[(2r,3s,4r,5r,6s)-5-acetamido-6-[(2r,3s,4r,5r)-5-acetamido-1,2,4-trihydroxy-6-oxohexan-3-yl]oxy-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxy- Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](NC(C)=O)[C@H](O[C@@H]([C@H](O)[C@H](C=O)NC(=O)C)[C@H](O)CO)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O[C@H]4[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O4)NC(C)=O)[C@@H](CO)O3)NC(C)=O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](CO)O1 FUHDMRPNDKDRFE-LPUYKFNUSA-N 0.000 description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000006268 Sarcoma 180 Diseases 0.000 description 5
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- -1 sphingomyelin Chemical compound 0.000 description 4
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- LRDDKCYRFNJZBX-WHFMPQCRSA-N Tri-N-acetylchitotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](NC(C)=O)[C@H](O[C@@H]([C@H](O)[C@H](C=O)NC(=O)C)[C@H](O)CO)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LRDDKCYRFNJZBX-WHFMPQCRSA-N 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 3
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 3
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 3
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PLJAKLUDUPBLGD-VLWZLFBZSA-N N-acetyl-beta-D-glucosaminyl-(1->4)-N-acetyl-aldehydo-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1NC(C)=O PLJAKLUDUPBLGD-VLWZLFBZSA-N 0.000 description 2
- DPTYILOGADPXRZ-RXDSZOQSSA-N Penta-N-acetylchitopentaose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](NC(C)=O)[C@H](O[C@@H]([C@H](O)[C@H](C=O)NC(=O)C)[C@H](O)CO)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)NC(C)=O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](CO)O1 DPTYILOGADPXRZ-RXDSZOQSSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000010408 film Substances 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- UKZKHAFAYSQVFL-MBGZTGDNSA-N n-[(2s,3r,4r,5s,6r)-2-[(2r,3s,4r,5r,6s)-5-acetamido-6-[(2r,3s,4r,5r,6s)-5-acetamido-6-[(2r,3s,4r,5r,6s)-5-acetamido-6-[(2r,3s,4r,5r,6s)-5-acetamido-6-[(2r,3s,4r,5r,6s)-5-acetamido-6-[(2r,3s,4r,5r)-5-acetamido-1,2,4-trihydroxy-6-oxohexan-3-yl]oxy-4-hydroxy Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](NC(C)=O)[C@H](O[C@@H]([C@H](O)[C@H](C=O)NC(=O)C)[C@H](O)CO)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O[C@H]4[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O[C@H]5[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O5)NC(C)=O)[C@@H](CO)O4)NC(C)=O)[C@@H](CO)O3)NC(C)=O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](CO)O1 UKZKHAFAYSQVFL-MBGZTGDNSA-N 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQWAHKMIYCERGA-UHFFFAOYSA-N (2-nonanoyloxy-3-octadeca-9,12-dienoyloxypropoxy)-[2-(trimethylazaniumyl)ethyl]phosphinate Chemical compound CCCCCCCCC(=O)OC(COP([O-])(=O)CC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC JQWAHKMIYCERGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 0.000 description 1
- PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 0.000 description 1
- UYHAERNXVVKSCT-PGUFJCEWSA-N 1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphoethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC UYHAERNXVVKSCT-PGUFJCEWSA-N 0.000 description 1
- NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000019462 Colpodium versicolor Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007093 Leukemia L1210 Diseases 0.000 description 1
- 208000008342 Leukemia P388 Diseases 0.000 description 1
- DUKURNFHYQXCJG-UHFFFAOYSA-N Lewis A pentasaccharide Natural products OC1C(O)C(O)C(C)OC1OC1C(OC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)C(NC(C)=O)C(OC2C(C(OC3C(OC(O)C(O)C3O)CO)OC(CO)C2O)O)OC1CO DUKURNFHYQXCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000186781 Listeria Species 0.000 description 1
- 206010027906 Monocytosis Diseases 0.000 description 1
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 1
- PFZKWTWCVGDJQC-VNVOTFTJSA-N N,N',N'',N'''-tetraacetylchitotetraose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](NC(=O)C)C(O)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)NC(C)=O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](CO)O1 PFZKWTWCVGDJQC-VNVOTFTJSA-N 0.000 description 1
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 1
- REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N Octadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N [1-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-3-hexadecanoyloxypropan-2-yl] (9e,12e)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000009876 antimalignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- QLTSDROPCWIKKY-PMCTYKHCSA-N beta-D-glucosaminyl-(1->4)-beta-D-glucosamine Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](N)[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 QLTSDROPCWIKKY-PMCTYKHCSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- RQFQJYYMBWVMQG-IXDPLRRUSA-N chitotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](N)[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)[C@@H](CO)O1 RQFQJYYMBWVMQG-IXDPLRRUSA-N 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNPXCFINMKSQPQ-UHFFFAOYSA-N dicetyl hydrogen phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOP(O)(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC RNPXCFINMKSQPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093541 dicetylphosphate Drugs 0.000 description 1
- FRKBLBQTSTUKOV-UHFFFAOYSA-N diphosphatidyl glycerol Natural products OP(O)(=O)OCC(OP(O)(O)=O)COP(O)(O)=O FRKBLBQTSTUKOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGLRDKLJZLEJCY-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogenphosphate dodecahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O DGLRDKLJZLEJCY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940050906 magnesium chloride hexahydrate Drugs 0.000 description 1
- DHRRIBDTHFBPNG-UHFFFAOYSA-L magnesium dichloride hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Mg+2].[Cl-].[Cl-] DHRRIBDTHFBPNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- WVJKHCGMRZGIJH-UHFFFAOYSA-N methanetriamine Chemical compound NC(N)N WVJKHCGMRZGIJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 1
- 229940042880 natural phospholipid Drugs 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 238000002525 ultrasonication Methods 0.000 description 1
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
（産業上の利用分野）
本発明は、抗腫瘍活性および抗感染活性を有す
るキチンオリゴマー、キトサンオリゴマーおよび
キチンオリゴマー部分脱アセチル体より選ばれる
少なくとも一つの物質を含有するリポソームに関
するものである。 （従来の技術） 近年、抗悪性腫瘍剤として、各種の菌体あるい
は菌生産物から得られる多糖体を有効成分とする
ものが提案され、例えばシイタケ子実体より抽出
される多糖体、レンチナンを有効成分とする抗腫
瘍剤（特公昭47−37002号公報、特公昭49−484号
公報）、カワラタケから抽出される蛋白多糖体を
有効成分とする抗腫瘍剤（特公昭55−23271号公
報，特公昭57−40159号公報）、人型結核菌から抽
出されるリポ多糖体を有効成分とする抗腫瘍剤
（特開昭57−18619号公報）等が提供されている。
本発明者らも、先に、天然界に多量に存在するＮ
−アセチルグルコサミン分子が多数結合してなる
多糖体であるキチンを有効成分とする抗腫瘍剤を
提供した（特開昭59−27826号公報）。他方、医薬
物質をリポソーム（liposome）中に内包させた
製剤にすることは知られている（特開昭59−
76021号、特開昭59−163315号及び特開昭59−
216894号公報参照）。 （発明が解決しようとする問題点） しかしながら、前記のキチンを有効成分とする
抗腫瘍剤はすぐれた抗腫瘍活性を有するが、キチ
ンが水不溶性の高分子であるために、注射剤等の
製剤化が困難なこと、静脈内投与ができないこと
等、実用面において問題点があり、実用的な抗腫
瘍剤として未だ充分満足できるものではない。 （問題点を解決するための手段及び発明の作用） 本発明者らは、抗腫瘍剤として用いられるキチ
ンの有する問題点を解決して実用的な抗腫瘍剤を
提供すべく鋭意研究を重ねた結果、キチンを加水
分解すると製造し得ることが知られている水溶性
のキチンオリゴマー（Ｎ−アセチルキトオリゴ糖
ともいう）およびキトサンオリゴマー（キトオリ
ゴ糖ともいう）が意外にも抗腫瘍活性および抗感
染活性をもち且つ抗腫瘍剤および抗感染症剤とし
てすぐれた特性を有することを見出した（本出願
人の出願に係る特願昭59−252761号及び特願昭60
−50618号明細書参照）。本発明者らは、更に鋭意
研究を重ね、キチンオリゴマー、キトサンオリゴ
マーおよびキチンオリゴマー部分脱アセチル体よ
り選ばれる少なくとも一つの物質をリポソーム
（liposome）に含有させてリポソーム整剤化する
ことにより、格段に前記の抗腫瘍活性及び抗感染
活性を増強できることを見出し、本発明を完成す
るに至つた。 従つて、本発明の要旨とするところは、キチン
オリゴマー、キトサンオリゴマーおよびキチンオ
リゴマー部分脱アセチル体より選ばれる少なくと
も一つの物質を含有するリポソームにある。本発
明のリポソームは、リン脂質等からなる皮膜で形
成された単ラメラ小胞（nuilamellar vesicle）又
は多重ラメラ小胞（multilamellar vesicle）の形
のリポソームの内部に、キチンオリゴマー、キト
サンオリゴマーおよびキチンオリゴマー部分脱ア
セチル体より選ばれる少なくとも一つの物質が有
効成分として内包された構造を有する。 本発明で用いるリポソームの皮膜を形成するリ
ン脂質は、公知のものであることができ、特にそ
の例としては、ホスフアチジルコリン（レシチン
ともいう）、ホスフアチジルエタノールアミン、
ホスフアチジルセリン、ホスフアチジルイノシト
ール、ホスフアチジルグリセロール、ジホスフア
チジルグリセロール、スフインゴミエリン等の天
然リン脂質、ジパルミトイルホスフアチジルコリ
ン、ジステアロイルホスフアチジルコリン、ジパ
ルミトイルホスフアチジルエタノールアミン等の
合成リン脂質、等が挙げられる。これらのリン脂
質には、安定化等のために慣用の添加剤、例えば
コレステロール類、ジセチルホスフエート、ホス
フアチジン酸、ステアリルアミン等の荷電脂質類
またはα−トコフエロール等を適宜に添加、配合
してもよい。 本発明のリポソーム中に用いる抗腫瘍活性およ
び抗感染活性を有する有効成分物質としてのキチ
ンオリゴマーの具体例としては、ジ−Ｎ−アセチ
ル−キトビオース、トリ−Ｎ−アセチル−キトト
リオース、テトラ−Ｎ−アセチル−キトテトラオ
ース、ペンタ−Ｎ−アセチル−キトペンタオー
ス、ヘキサ−Ｎ−アセチル−キトヘキサオース、
ヘプタ−Ｎ−アセチル−キトヘプタオースがあ
る。またキトサンオリゴマーの具体例としては、
キトビオース、キトトリオース、キトテトラオー
ス、キトペンタオース、キトヘキサオース、キト
ヘプタオース等がある。更に、キチンオリゴマー
部分脱アセチル体の具体例としては、ジ−Ｎ−ア
セチル−キトビオース、トリ−Ｎ−アセチル−キ
トトリオース、テトラ−Ｎ−アセチル−キトテト
ラオース、ペンタ−Ｎーアセチル−キトペンタオ
ース、ヘキサ−Ｎ−アセチル−キトヘキサオー
ス、ヘプタ−Ｎ−アセチル−キトヘプタオースの
アセチル基の一部が脱アセチルしたものが挙げら
れる。特に好ましい有効成分としてヘキサ−Ｎ−
アセチル−キトペンタオース、ヘキサ−Ｎ−アセ
チル−キトヘキサオース等のキチンオリゴマーが
挙げられる。 本発明によりキチンオリゴマー、キトサンオリ
ゴマーおよびキチンオリゴマー部分脱アセチル体
より選ばれる少なくとも一つの物質を含有するリ
ポソームは、常法により製造することができる。 すなわち、前記のようなリポソーム膜形成物質
をクロロホルム、エタノール等の有機溶媒に溶解
した溶液を、適当な容器に入れ、減圧下に溶媒の
一部又は全部を留去して容器内壁面にリポソーム
膜形成物質の薄膜を形成させ、その後、該容器に
キチンオリゴマー、キトサンオリゴマーおよびキ
チンオリゴマー部分脱アセチル体より選ばれる少
なくとも一つの有効成分物質を溶解した溶液、例
えば水溶液を加え、全体を攪拌又は振とうするか
または超音波処理すると、目的とするリポソーム
の懸濁液を形成できる。得られたリポソームはそ
れを含む懸濁液として取扱うことができる。尚、
前記のキチンオリゴマー、キトサンオリゴマーお
よびキチンオリゴマー部分脱アセチル体より選ば
れる少なくとも一つの物質を溶解した水溶液を調
製する際に用いる溶媒は、水、生理食塩水、リン
酸緩衝液、トリスアミノメタン緩衝液等の緩衝
液、ブドウ糖、ソルビトール等の水溶液又はこれ
らの混合液であり得る。 また、本発明のリポソーム製剤は、リポソーム
膜形成物質をジエチルエーテル、ジイソプロピル
エーテル等の有機溶媒に溶解した溶液に対して、
キチンオリゴマー、キトサンオリゴマーおよびキ
チンオリゴマー部分脱アセチル体より選ばれる少
なくとも一つの物質を溶解した溶液、例えば水溶
液を加え、得られた混合液を超音波処理等によつ
て乳化させ、その後に、減圧下に有機溶媒の一部
又は全部を留去することによつても製造すること
ができる。その他、本発明のリポソーム製剤は界
面活性剤除去法、エーテル注入法等の公知のリポ
ソーム製剤化技術によつても製造できる。 このようにして製造された本発明のリポソーム
は、遠心分離のような常法によりリポソームの
個々の粒子を液体媒質から単離でき、単離された
リポソーム粒子は、これをキチンオリゴマー、キ
トサンオリゴマーおよびキチンオリゴマー部分脱
アセチル体より選ばれる少なくとも一つの物質の
溶解用の水性溶媒に再分散させた後、遠心分離す
ることによつて精製することもできる。またセフ
アデツクスカラムを用いたゲル過によつて精製
することもできる。 このようにして得られる本発明のリポソーム
は、懸濁液として得られた形のまま、または適当
な溶媒中に再懸濁させた形で、もしくは一旦凍結
乾燥したリポソーム粒子を適当な溶媒中に再分散
させて得た分散液の形で常法により注射剤として
使用に供する。本発明のリポソーム製剤は、抗腫
瘍剤として用いる場合に、その１日、体重１Kg当
りのリポソーム有効投与薬量はキチンオリゴマ
ー、キトサンオリゴマーおよびキチンオリゴマー
部分脱アセチル体より選ばれる少なくとも一つの
有効成分物質の量に換算して、10〜500mg、好ま
しくは50〜150mgである。 本発明のリポソーム製剤を抗腫瘍剤として用い
る場合に、これが有効である腫瘍細胞の例には、
マウスガン細胞、サルコーマ180、エールリツヒ
カルシノーマ、ロイケミアＬ−1210、ロイケミア
Ｐ−388、MM−46およびMeth−Ａがある。 また、本発明のリポソーム製剤は抗感染症剤と
して用いる場合には、カンジダ・アルビカンス等
の真菌、ならびに黄色ブドウ球菌及び単球症リス
テリア菌の如きグラム陰性菌、グラム陽性菌等の
各種の菌に対しすぐれた抗感染効果を示し、その
有効薬量は体重Kg当り有効成分物質の量に換算し
て10〜100mgである。 （本発明の効果） 本発明のリポソームは、その中に含有される有
効成分物質は天然に存在するキチンを加水分解し
て得られるキチンオリゴマー、キトサンオリゴマ
ーおよびキチンオリゴマー部分脱アセチル体より
選ばれる少なくとも一つの物質であるので、毒性
が実質的になく、またキチンオリゴマー、キトサ
ンオリゴマーおよびキチンオリゴマー部分脱アセ
チル体がそれ自体有する抗腫瘍活性および抗感染
活性を格段に増強された活性効果を示す等の優れ
た特性を有する。 （実施例） 実施例１ リポソーム製剤の製造 卵黄レシチン（ホスフアチジルコリン）の14mg
（17.5μモル）、ホスフアチジルセリンの６mg
（7.5μモル）およびコレステロールの15mg（15μモ
ル）をクロロホルムの５mlに溶解した溶液にトコ
フエロール１滴を加え、これを50mlナス形コルベ
ンに入れ、減圧下にエバポレーターでクロロホル
ムの全部を留去した後、再び少量のクロロホルム
を加えて溶解し、更に電磁式攪拌器でよく攪拌下
にクロロホルムを留去してコルベン内壁面に、レ
シチンを主体とする薄膜を形成させる。次いで、
前記コルベンに、ヘキサ−Ｎ−アセチル−キトヘ
キサオースの20mgをリン酸緩衝塩類溶液２mlに溶
解した水性溶液を加えた。後者の水性溶液の添加
量は、この水性溶液の１ml当りに使用脂質の量が
20μモルに相当するような量とした。更に、電磁
式攪拌器で攪拌すると、白濁したリポソーム懸濁
液を得た。この懸濁液中にリポソームは電子顕微
鏡で観察すると、多重層リポソームであり、その
直径は約１〜10μであつた。このリポソームの内
部には、ヘキサ−Ｎ−アセチル−キトヘキサオー
ス水性溶液が含有されていた。 尚、前記のリン酸緩衝塩類溶液は塩化ナトリウ
ム0.8ｇ、塩化カリウム0.2ｇ、塩化カルシウム0.1
ｇ、塩化マグネシウム６水和物0.1ｇ、リン酸水
素二ナトリウム12水和物2.9ｇおよびリン酸二水
素カリウム0.2ｇを蒸留水に溶解し全量1000mlと
したものである。 実施例２ ザルコーマ180に対する抗腫瘍活性試
験 ddY，SPFマウス（雄、４週令、１群６匹）の
左鼠径部皮下にザルコーマ180腫瘍細胞５×106個
を移殖し、腫瘍移殖７日目に、すなわち腫瘍がマ
ウスに完全に生着した日に、前記実施例１で得た
リポソーム懸濁液の必要量（0.1〜0.3ml）をマウ
ス尾静脈内に投与した。腫瘍移殖後30日目に、各
マウスの腫瘍を取り出して腫瘍重量を測定し、対
照試験に比べて腫瘍阻止率を求めた。得られた試
験結果を次表に示す。 尚、前記ヘキサ−Ｎ−アセチル−キトヘキサオ
ース含有リポソーム懸濁液に代えてリン酸緩衝塩
類溶液のみを投与して同様に腫瘍重量を測定した
場合を対照試験とした。またヘキサ−Ｎ−アセチ
ル−キトヘキサオースの水溶液を投与して同様に
腫瘍阻止率を求めた場合を比較試験例１とし、ま
たヘキサ−Ｎ−アセチル−キトヘキサオースを含
まず単にリン酸緩衝塩類溶液を含有するリポソー
ム懸濁液を投与して同様に腫瘍阻止率を求めた場
合を比較試験例２とし、夫々の試験結果も次表に
示した。
るキチンオリゴマー、キトサンオリゴマーおよび
キチンオリゴマー部分脱アセチル体より選ばれる
少なくとも一つの物質を含有するリポソームに関
するものである。 （従来の技術） 近年、抗悪性腫瘍剤として、各種の菌体あるい
は菌生産物から得られる多糖体を有効成分とする
ものが提案され、例えばシイタケ子実体より抽出
される多糖体、レンチナンを有効成分とする抗腫
瘍剤（特公昭47−37002号公報、特公昭49−484号
公報）、カワラタケから抽出される蛋白多糖体を
有効成分とする抗腫瘍剤（特公昭55−23271号公
報，特公昭57−40159号公報）、人型結核菌から抽
出されるリポ多糖体を有効成分とする抗腫瘍剤
（特開昭57−18619号公報）等が提供されている。
本発明者らも、先に、天然界に多量に存在するＮ
−アセチルグルコサミン分子が多数結合してなる
多糖体であるキチンを有効成分とする抗腫瘍剤を
提供した（特開昭59−27826号公報）。他方、医薬
物質をリポソーム（liposome）中に内包させた
製剤にすることは知られている（特開昭59−
76021号、特開昭59−163315号及び特開昭59−
216894号公報参照）。 （発明が解決しようとする問題点） しかしながら、前記のキチンを有効成分とする
抗腫瘍剤はすぐれた抗腫瘍活性を有するが、キチ
ンが水不溶性の高分子であるために、注射剤等の
製剤化が困難なこと、静脈内投与ができないこと
等、実用面において問題点があり、実用的な抗腫
瘍剤として未だ充分満足できるものではない。 （問題点を解決するための手段及び発明の作用） 本発明者らは、抗腫瘍剤として用いられるキチ
ンの有する問題点を解決して実用的な抗腫瘍剤を
提供すべく鋭意研究を重ねた結果、キチンを加水
分解すると製造し得ることが知られている水溶性
のキチンオリゴマー（Ｎ−アセチルキトオリゴ糖
ともいう）およびキトサンオリゴマー（キトオリ
ゴ糖ともいう）が意外にも抗腫瘍活性および抗感
染活性をもち且つ抗腫瘍剤および抗感染症剤とし
てすぐれた特性を有することを見出した（本出願
人の出願に係る特願昭59−252761号及び特願昭60
−50618号明細書参照）。本発明者らは、更に鋭意
研究を重ね、キチンオリゴマー、キトサンオリゴ
マーおよびキチンオリゴマー部分脱アセチル体よ
り選ばれる少なくとも一つの物質をリポソーム
（liposome）に含有させてリポソーム整剤化する
ことにより、格段に前記の抗腫瘍活性及び抗感染
活性を増強できることを見出し、本発明を完成す
るに至つた。 従つて、本発明の要旨とするところは、キチン
オリゴマー、キトサンオリゴマーおよびキチンオ
リゴマー部分脱アセチル体より選ばれる少なくと
も一つの物質を含有するリポソームにある。本発
明のリポソームは、リン脂質等からなる皮膜で形
成された単ラメラ小胞（nuilamellar vesicle）又
は多重ラメラ小胞（multilamellar vesicle）の形
のリポソームの内部に、キチンオリゴマー、キト
サンオリゴマーおよびキチンオリゴマー部分脱ア
セチル体より選ばれる少なくとも一つの物質が有
効成分として内包された構造を有する。 本発明で用いるリポソームの皮膜を形成するリ
ン脂質は、公知のものであることができ、特にそ
の例としては、ホスフアチジルコリン（レシチン
ともいう）、ホスフアチジルエタノールアミン、
ホスフアチジルセリン、ホスフアチジルイノシト
ール、ホスフアチジルグリセロール、ジホスフア
チジルグリセロール、スフインゴミエリン等の天
然リン脂質、ジパルミトイルホスフアチジルコリ
ン、ジステアロイルホスフアチジルコリン、ジパ
ルミトイルホスフアチジルエタノールアミン等の
合成リン脂質、等が挙げられる。これらのリン脂
質には、安定化等のために慣用の添加剤、例えば
コレステロール類、ジセチルホスフエート、ホス
フアチジン酸、ステアリルアミン等の荷電脂質類
またはα−トコフエロール等を適宜に添加、配合
してもよい。 本発明のリポソーム中に用いる抗腫瘍活性およ
び抗感染活性を有する有効成分物質としてのキチ
ンオリゴマーの具体例としては、ジ−Ｎ−アセチ
ル−キトビオース、トリ−Ｎ−アセチル−キトト
リオース、テトラ−Ｎ−アセチル−キトテトラオ
ース、ペンタ−Ｎ−アセチル−キトペンタオー
ス、ヘキサ−Ｎ−アセチル−キトヘキサオース、
ヘプタ−Ｎ−アセチル−キトヘプタオースがあ
る。またキトサンオリゴマーの具体例としては、
キトビオース、キトトリオース、キトテトラオー
ス、キトペンタオース、キトヘキサオース、キト
ヘプタオース等がある。更に、キチンオリゴマー
部分脱アセチル体の具体例としては、ジ−Ｎ−ア
セチル−キトビオース、トリ−Ｎ−アセチル−キ
トトリオース、テトラ−Ｎ−アセチル−キトテト
ラオース、ペンタ−Ｎーアセチル−キトペンタオ
ース、ヘキサ−Ｎ−アセチル−キトヘキサオー
ス、ヘプタ−Ｎ−アセチル−キトヘプタオースの
アセチル基の一部が脱アセチルしたものが挙げら
れる。特に好ましい有効成分としてヘキサ−Ｎ−
アセチル−キトペンタオース、ヘキサ−Ｎ−アセ
チル−キトヘキサオース等のキチンオリゴマーが
挙げられる。 本発明によりキチンオリゴマー、キトサンオリ
ゴマーおよびキチンオリゴマー部分脱アセチル体
より選ばれる少なくとも一つの物質を含有するリ
ポソームは、常法により製造することができる。 すなわち、前記のようなリポソーム膜形成物質
をクロロホルム、エタノール等の有機溶媒に溶解
した溶液を、適当な容器に入れ、減圧下に溶媒の
一部又は全部を留去して容器内壁面にリポソーム
膜形成物質の薄膜を形成させ、その後、該容器に
キチンオリゴマー、キトサンオリゴマーおよびキ
チンオリゴマー部分脱アセチル体より選ばれる少
なくとも一つの有効成分物質を溶解した溶液、例
えば水溶液を加え、全体を攪拌又は振とうするか
または超音波処理すると、目的とするリポソーム
の懸濁液を形成できる。得られたリポソームはそ
れを含む懸濁液として取扱うことができる。尚、
前記のキチンオリゴマー、キトサンオリゴマーお
よびキチンオリゴマー部分脱アセチル体より選ば
れる少なくとも一つの物質を溶解した水溶液を調
製する際に用いる溶媒は、水、生理食塩水、リン
酸緩衝液、トリスアミノメタン緩衝液等の緩衝
液、ブドウ糖、ソルビトール等の水溶液又はこれ
らの混合液であり得る。 また、本発明のリポソーム製剤は、リポソーム
膜形成物質をジエチルエーテル、ジイソプロピル
エーテル等の有機溶媒に溶解した溶液に対して、
キチンオリゴマー、キトサンオリゴマーおよびキ
チンオリゴマー部分脱アセチル体より選ばれる少
なくとも一つの物質を溶解した溶液、例えば水溶
液を加え、得られた混合液を超音波処理等によつ
て乳化させ、その後に、減圧下に有機溶媒の一部
又は全部を留去することによつても製造すること
ができる。その他、本発明のリポソーム製剤は界
面活性剤除去法、エーテル注入法等の公知のリポ
ソーム製剤化技術によつても製造できる。 このようにして製造された本発明のリポソーム
は、遠心分離のような常法によりリポソームの
個々の粒子を液体媒質から単離でき、単離された
リポソーム粒子は、これをキチンオリゴマー、キ
トサンオリゴマーおよびキチンオリゴマー部分脱
アセチル体より選ばれる少なくとも一つの物質の
溶解用の水性溶媒に再分散させた後、遠心分離す
ることによつて精製することもできる。またセフ
アデツクスカラムを用いたゲル過によつて精製
することもできる。 このようにして得られる本発明のリポソーム
は、懸濁液として得られた形のまま、または適当
な溶媒中に再懸濁させた形で、もしくは一旦凍結
乾燥したリポソーム粒子を適当な溶媒中に再分散
させて得た分散液の形で常法により注射剤として
使用に供する。本発明のリポソーム製剤は、抗腫
瘍剤として用いる場合に、その１日、体重１Kg当
りのリポソーム有効投与薬量はキチンオリゴマ
ー、キトサンオリゴマーおよびキチンオリゴマー
部分脱アセチル体より選ばれる少なくとも一つの
有効成分物質の量に換算して、10〜500mg、好ま
しくは50〜150mgである。 本発明のリポソーム製剤を抗腫瘍剤として用い
る場合に、これが有効である腫瘍細胞の例には、
マウスガン細胞、サルコーマ180、エールリツヒ
カルシノーマ、ロイケミアＬ−1210、ロイケミア
Ｐ−388、MM−46およびMeth−Ａがある。 また、本発明のリポソーム製剤は抗感染症剤と
して用いる場合には、カンジダ・アルビカンス等
の真菌、ならびに黄色ブドウ球菌及び単球症リス
テリア菌の如きグラム陰性菌、グラム陽性菌等の
各種の菌に対しすぐれた抗感染効果を示し、その
有効薬量は体重Kg当り有効成分物質の量に換算し
て10〜100mgである。 （本発明の効果） 本発明のリポソームは、その中に含有される有
効成分物質は天然に存在するキチンを加水分解し
て得られるキチンオリゴマー、キトサンオリゴマ
ーおよびキチンオリゴマー部分脱アセチル体より
選ばれる少なくとも一つの物質であるので、毒性
が実質的になく、またキチンオリゴマー、キトサ
ンオリゴマーおよびキチンオリゴマー部分脱アセ
チル体がそれ自体有する抗腫瘍活性および抗感染
活性を格段に増強された活性効果を示す等の優れ
た特性を有する。 （実施例） 実施例１ リポソーム製剤の製造 卵黄レシチン（ホスフアチジルコリン）の14mg
（17.5μモル）、ホスフアチジルセリンの６mg
（7.5μモル）およびコレステロールの15mg（15μモ
ル）をクロロホルムの５mlに溶解した溶液にトコ
フエロール１滴を加え、これを50mlナス形コルベ
ンに入れ、減圧下にエバポレーターでクロロホル
ムの全部を留去した後、再び少量のクロロホルム
を加えて溶解し、更に電磁式攪拌器でよく攪拌下
にクロロホルムを留去してコルベン内壁面に、レ
シチンを主体とする薄膜を形成させる。次いで、
前記コルベンに、ヘキサ−Ｎ−アセチル−キトヘ
キサオースの20mgをリン酸緩衝塩類溶液２mlに溶
解した水性溶液を加えた。後者の水性溶液の添加
量は、この水性溶液の１ml当りに使用脂質の量が
20μモルに相当するような量とした。更に、電磁
式攪拌器で攪拌すると、白濁したリポソーム懸濁
液を得た。この懸濁液中にリポソームは電子顕微
鏡で観察すると、多重層リポソームであり、その
直径は約１〜10μであつた。このリポソームの内
部には、ヘキサ−Ｎ−アセチル−キトヘキサオー
ス水性溶液が含有されていた。 尚、前記のリン酸緩衝塩類溶液は塩化ナトリウ
ム0.8ｇ、塩化カリウム0.2ｇ、塩化カルシウム0.1
ｇ、塩化マグネシウム６水和物0.1ｇ、リン酸水
素二ナトリウム12水和物2.9ｇおよびリン酸二水
素カリウム0.2ｇを蒸留水に溶解し全量1000mlと
したものである。 実施例２ ザルコーマ180に対する抗腫瘍活性試
験 ddY，SPFマウス（雄、４週令、１群６匹）の
左鼠径部皮下にザルコーマ180腫瘍細胞５×106個
を移殖し、腫瘍移殖７日目に、すなわち腫瘍がマ
ウスに完全に生着した日に、前記実施例１で得た
リポソーム懸濁液の必要量（0.1〜0.3ml）をマウ
ス尾静脈内に投与した。腫瘍移殖後30日目に、各
マウスの腫瘍を取り出して腫瘍重量を測定し、対
照試験に比べて腫瘍阻止率を求めた。得られた試
験結果を次表に示す。 尚、前記ヘキサ−Ｎ−アセチル−キトヘキサオ
ース含有リポソーム懸濁液に代えてリン酸緩衝塩
類溶液のみを投与して同様に腫瘍重量を測定した
場合を対照試験とした。またヘキサ−Ｎ−アセチ
ル−キトヘキサオースの水溶液を投与して同様に
腫瘍阻止率を求めた場合を比較試験例１とし、ま
たヘキサ−Ｎ−アセチル−キトヘキサオースを含
まず単にリン酸緩衝塩類溶液を含有するリポソー
ム懸濁液を投与して同様に腫瘍阻止率を求めた場
合を比較試験例２とし、夫々の試験結果も次表に
示した。
【表】
実施例 ３
実施例２のヘキサ−Ｎ−アセチル−キトヘキサ
オース含有リポソームに代えトリ−Ｎ−アセチル
−キトトリオース含有リポソームを投与した以外
は実施例２と同様に抗腫瘍試験を行つた結果、ザ
ルコーマ180に対する腫瘍阻止率約50％であつた。 実施例 ４ ヘキサ−Ｎ−アセチル−キトヘキサオース含有
リポソーム懸濁液の静脈注射で投与される１日当
り有効成分投与量を４mg／Kg×１回に代えた以外
は実施例２と同様に試験して、ザルコーマ180腫
瘍に対する抗腫瘍阻止率を求めた。得られた試験
結果を次表に示す。
オース含有リポソームに代えトリ−Ｎ−アセチル
−キトトリオース含有リポソームを投与した以外
は実施例２と同様に抗腫瘍試験を行つた結果、ザ
ルコーマ180に対する腫瘍阻止率約50％であつた。 実施例 ４ ヘキサ−Ｎ−アセチル−キトヘキサオース含有
リポソーム懸濁液の静脈注射で投与される１日当
り有効成分投与量を４mg／Kg×１回に代えた以外
は実施例２と同様に試験して、ザルコーマ180腫
瘍に対する抗腫瘍阻止率を求めた。得られた試験
結果を次表に示す。
【表】
実施例５ MM−46に対する抗腫瘍活性試験
SPF−C3H／Heマウス（雄、５週令、１群６
匹）の左鼠蹊部皮下にMM−46腫瘍細胞１×106
個を移殖し、腫瘍移殖７日目に、すなわち腫瘍が
マウスに完全に生着した日から連日３日、前記実
施例１で得たリポソーム懸濁液の必要量をマウス
尾静脈内に投与した。腫瘍移殖後24日目に各マウ
スの腫瘍を取り出して腫瘍重量を測定し、対照試
験に比べて腫瘍阻止率を求めた。得られた結果を
次表に示す。 尚、前記ヘキサ−Ｎ−アセチル−キトヘキサオ
ース含有リポソーム懸濁液に代えてリン酸緩衝塩
類溶液のみを投与して同様に腫瘍重量を測定した
場合を対照試験とした。またヘキサ−Ｎ−アセチ
ル−キトヘキサオースの水溶液を投与して同様に
腫瘍阻止率を求めた場合を比較試験例３とし、そ
の結果も次表に示した。
匹）の左鼠蹊部皮下にMM−46腫瘍細胞１×106
個を移殖し、腫瘍移殖７日目に、すなわち腫瘍が
マウスに完全に生着した日から連日３日、前記実
施例１で得たリポソーム懸濁液の必要量をマウス
尾静脈内に投与した。腫瘍移殖後24日目に各マウ
スの腫瘍を取り出して腫瘍重量を測定し、対照試
験に比べて腫瘍阻止率を求めた。得られた結果を
次表に示す。 尚、前記ヘキサ−Ｎ−アセチル−キトヘキサオ
ース含有リポソーム懸濁液に代えてリン酸緩衝塩
類溶液のみを投与して同様に腫瘍重量を測定した
場合を対照試験とした。またヘキサ−Ｎ−アセチ
ル−キトヘキサオースの水溶液を投与して同様に
腫瘍阻止率を求めた場合を比較試験例３とし、そ
の結果も次表に示した。
Claims (1)
- １ キチンオリゴマー、キトサンオリゴマーおよ
びキチンオリゴマー部分脱アセチル体より選ばれ
る少なくとも一つの物質を含有するリポソーム。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19775485A JPS6259215A (ja) | 1985-09-09 | 1985-09-09 | キチンオリゴマ−、キトサンオリゴマ−含有リポソ−ム |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19775485A JPS6259215A (ja) | 1985-09-09 | 1985-09-09 | キチンオリゴマ−、キトサンオリゴマ−含有リポソ−ム |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6259215A JPS6259215A (ja) | 1987-03-14 |
| JPH0574573B2 true JPH0574573B2 (ja) | 1993-10-18 |
Family
ID=16379786
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP19775485A Granted JPS6259215A (ja) | 1985-09-09 | 1985-09-09 | キチンオリゴマ−、キトサンオリゴマ−含有リポソ−ム |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6259215A (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9706195D0 (en) * | 1997-03-25 | 1997-05-14 | Univ London Pharmacy | Particulate drug carriers |
| JP2001031575A (ja) * | 1999-07-16 | 2001-02-06 | Fujibio Co Ltd | キチン・キトサンによる５−フルオロウラシルの副作用防止方法及びそのための配合剤 |
| JP2001031577A (ja) * | 1999-07-16 | 2001-02-06 | Fujibio Co Ltd | キチン・キトサンによるシスプラチンの副作用防止方法及びそのための配合剤 |
| JP4827592B2 (ja) * | 2006-04-11 | 2011-11-30 | 本田技研工業株式会社 | 内燃機関の制御装置 |
-
1985
- 1985-09-09 JP JP19775485A patent/JPS6259215A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6259215A (ja) | 1987-03-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1261264A (en) | Immunopotentiating agents and method | |
| KR950013747B1 (ko) | 폴리엔 항진균성 항생제를 캡술화한 인지질 입자의 제조 방법 및 이 인지질 입자로 이루어진 제약 조성물 | |
| CA1339008C (en) | Amphotericin b liposome preparation | |
| CA1335350C (en) | Liposome composition and production thereof | |
| US4241046A (en) | Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles | |
| AU2009248673B2 (en) | Liposomes for drug delivery and methods for preparation thereof | |
| EP0225130A2 (en) | Liposome composition | |
| JPH0761947B2 (ja) | リン脂質ミセル粒子に被包されたアントラサイクリン抗腫瘍薬 | |
| EP0161445A1 (en) | Water soluble drug complex and method for production of same | |
| JPH11507369A (ja) | プレリポソーム凍結乾燥体から得られるサブミクロンリポソーム懸濁液 | |
| JP2798302B2 (ja) | リポソームおよび脂質複合体組成物の調製 | |
| CN109432009A (zh) | 一种头孢匹胺钠脂质体及其制备方法和应用 | |
| JPH07507542A (ja) | 負の過剰電荷を有するリポソーム | |
| JPH0574573B2 (ja) | ||
| JPH06345663A (ja) | バンコマイシン含有リポソーム製剤 | |
| JP2641472B2 (ja) | 感染症治療剤 | |
| JP4669665B2 (ja) | 細胞毒性のないポリカチオン修飾リポソームおよびその製造方法 | |
| JP4804702B2 (ja) | アムホテリシンｂ構造化エマルション | |
| JPS6362490B2 (ja) | ||
| JPH0314292B2 (ja) | ||
| JPH01175944A (ja) | 虚血性疾患予防及び治療剤 | |
| JPH0446129A (ja) | 新規なリポソーム形成助剤 | |
| AU2001280084A1 (en) | Amphotericin B structured emulsion | |
| JP2000302685A (ja) | 抗腫瘍薬含有リポソーム製剤 | |
| JPH04169532A (ja) | 脂溶性白金錯体含有リポソーム製剤 |